Sunteți pe pagina 1din 86

Anemii - generalitati

Dr. Anca Colita

= scaderea masei de eritrocite circulante (MEC) sub limita care asigura o eliberare adecvata de oxigen la nivelul tesuturilor Evaluari: Numararea Er (1012/L) Hematocritul (%) Determinarea hemoglobinei (g/dl) Studiul NHANES II (National Health and Nutrition Examination Survey) 1976 1980 11.547 subiecti adulti, de ambele sexe, selectati dintr-o populatie fara anomalii ale VEM, ale PEL, ale saturatiei Tf. si non-purtatori ai unei Hb-patii ereditare

ANEMIE

Limita inferioara a valorilor normale ale Hb 13,2 g/dl 11,7 g/dl (Dallman P.R. Colab, Am J Clin Nutr, 1984, 39(3), 437)

Valori ale Hb, Ht si MCV functie de varsta


Vrsta (ani) 0,5 -1,9 2-4 5-7 8-11 12-14 F M Hb (g/dl) Ht (%) MCV (3)

Media
12,5 12,5 13 13,5 13,5 14 14 15 14 16

Limita inferioar
11 11 11,5 12 12 12,5 12 13 12 14

Media
37 38 39 40 41 43 41 46 42 47

Limita inferioar
33 34 35 36 36 37 36 38 37 40

Media
77 79 81 83 85 84 87 86 90 90

Limita inferioar
70 73 75 76 78 77 79 78 80 80

15-17 F M
18-49 F M

Clasificarea pe baza mecanismului fiziopatologic

Afeciuni ale produciei de Er n care rata de producie este mai sczut dect nivelul cerut de gradul anemiei
Insuficien medular

anemie aplastic Congenital Dobndit aplazie eritroid pur Congenital sindrom Diamond-Blackfan sindrom Aase Dobndit eritroblastopenia tranzitorie a copilului infiltraie medular Maligniti Osteopetroz Mielofibroz boli renale cronice deficit de vitamina D sdr Kostmann (insuficien pancreatic + hipoplazie medular)
boli renale cronice hipotiroidism, hipopituitarism boli inflamatorii cronice malnutriie proteic Hb mutante cu scderea afinitii pentru oxigen

Afectarea produciei de eritropoietin


Clasificarea pe baza mecanismului fiziopatologic

Afeciuni ale maturrii eritrocitare i eritropoiez ineficient


Anomalii ale maturrii citoplasmatice

Deficit de fier Sindroame talasemice Anemii sideroblastice Intoxicaie cu plumb Deficit de vitamina B12 Deficit de acid folic Anemia megaloblastic care rspunde la tiamin Anomalii ereditare n metabolismul folailor Aciduria orotic

Anomalii ale maturrii nucleului


Anemii diseritropoietice primitive Protoporfiria eritropoietic Anemia sideroblastic refractar cu vacuolizarea precursorilor pancreatici i disfuncie pancreatic

Clasificarea pe baza mecanismului fiziopatologic

Anemii hemolitice

Defecte ale Hb

Mutani structurali Mutani sintetici (sindroame talasemice)

Defecte de membran eritrocitar Defecte ale metabolismului eritrocitar Imune Injuriu mecanic asupra eritrocitului Injuriu termic asupra eritrocitului Injuriu oxidativ asupra eritrocitului Injuriu infecios asupra eritrocitului HPN Anomalii ale membranei eritrocitere induse de lipidele plasmatice

Clasificarea anemiilor pe baza dimensiunilor eritrocitului

Anemii microcitare

Anemia feripriv Intoxicaia cronic cu plumb Sindroamele talasemice Anemia sideroblastic Anemia din bolile inflamatorii cronice Anumite anemii hemolitice congenitale cu Hb instabile

Clasificarea anemiilor pe baza dimensiunilor eritrocitului

Anemii macrocitare

Cu mduv megaloblastic

Deficit de B 12 Deficit de acid folic Aciduria orotic ereditar Anemia cu rspunds la tiamin
Anemia aplastic Anemia Diamond-Blackfan Hipotiroidism Boli hepatice Infilatrare medular Anemii diseritropoietice

Fr mduv megaloblastic

Clasificarea anemiilor pe baza dimensiunilor eritrocitului

Anemii normocitare

Anemii hemolitice congenitale Anemii hemolitice dobndite Anemii posthemoragice acute Sechestrare splenic Boal renal cronic

Hipocromia
Semnal al scaderii sintezei hemoglobinei Exprimare: eritrocite (Er) hipocrome
- cu centrul palid larg ( anulocite) - in semn de tras la tinta HEM < 25 pg CHEM < 32 g/dl

Asociere frecventa cu microcitoza


( VEM < 80 fl)

Exceptii: A din infectii/inflamatii cronice, artrita reumatoida

ANEMII HIPOCROME
A. PRIN TULBURAREA SINTEZEI HEMULUI
A.1.: SECUNDARA ANOMALIILOR METABOLISMULUI FIERULUI - PRIN DEFICIENTA DE FIER Anemia feripriva - FARA DEFICIENTA DE FIER Anemia din bolile cronice (infectii, inflamatii, cancere) A.2.: SECUNDARA ANOMALIILOR SINTEZEI PROTOPORFIRINEI Anemii sideroblastice

B. PRIN TULBURAREA PRODUCTIEI DE GLOBINA


Sindroame talasemice

Clasificarea actuala a anemiilor


Anemii hiporegenerative Rt < 50 x 109/l Anemia aplastica PRCA MDS Deficite nutritionale

Anemii regenerative Rt > 100 x 109/l Hemoliza


Imuna Non-imuna

Fe vitamine

Infiltratie MO fiboza Anemia inflamatorie Scaderea productiei de Epo

Congenitala: membranopatii, SS, thalasemii, enzimopatii, Hb instabile Dobandita: HPN, medicamente, microangiopatie, hipersplenism

Hemoragie

Abordarea practica a bolnavului anemic


Anamneza
Istoric Etnie Debut Sangerare Infectii:

Exam fizic
Paloare,

Laborator
Leucocite,

familial de anemie

parvovirus, hep, HIV Flebotomie Icter, urina hipercroma Simptome asociate (SNC, gastrita) Adenopatii, tumora Consum de alcool Dieta Pica Medicamente Transfuzii anterioare

icter Purpura, petesii Febra Adenopatii Splenomegalie Tahicardie, hTA

trombocite (AA) Reticulocite(PRCA) MCV (AF, Ameg, Thal) Morfologie ER -Dubla populatie Er(transfuzie, anemie sideroblastica, HbF ) -Aglutinare Er (aglutinine la rece) -Schizocite (microangiopatie) -Sferocite (hemoliza imuna) Br, LDH, hapto, Coombs (hemoliza) Probe renale (Def de Epo) Sangerari oculte in scaun PCR (inflamatie) Studii de Fe si Vitamine (sideremie, feritina, CTLF, B12, folati) in functie de MCV

ANEMII SECUNDARE ANOMALIILOR METABOLISMULUI FIERULUI


Cele mai frecvente anemii din patologia generala Anemia feripriva = cea mai raspandita forma de anemie de pe glob *~ 500-600 106 (DeMayer E & colab., World Health Stat Q, 1985, 38, 302) *NHANES III (Looker A.C.& colab., JAMA, 1997,277,973) Hiposideremie Anemie feripriva < 50 ani: 1% ~ 1% > 50 ani: 2-4% premenopauza: 9-11% 2-5% postmenopauza: 5-7% Anemia din boli cronice = 52% dintre subiectii cu anemie cronica internati succesiv intr-un serviciu de medicina interna (au fost exclusi pacientii cu sangerari active, cu boala hemolitica sau hemopatii maligne) (Cash J.M, Sears D.A., Am J Med, 1989, 87, 638) =58% dintre pacientii reumatici =28% dintre pacientii renali dializati, tratati cu Er.Po = 21-60% dintre pacientii cu hipotiroidie

Anemia feripriva
Dr. Anca Colita

Anemia feripriva

Definitie: AF este o anemie hipocroma in care deficitul de sinteza al Hb are drept cauza scaderea cantitatii totale de Fe din organism. cea mai frecventa forma de anemie de pe glob si afecteaza in mod special copii, femeile si persoanele denutrite. Deficitul de Fe este comun copiilor in primii 2 ani de viata si scade in incidenta dupa 5 ani. = problema de sanatate deoarece afecteza peste jumatate de miliard de persoane. In cazul adultilor, pierderea de sange este aproape cauza exclusiva a anemiei feriprive. Necesitatile crescute de Fe in cursul perioadei neonatale si a adolescentei pot determina aparitia AF, dar pierderea de sange ramane cauza majora si la aceasta grupa de varsta.

Etiologia AF
A.

Aport insuficient de Fe din tractul GI


1.
2. 3.

4.
5.

Biodisponibilitate scazuta Inhibitori ai absorbtiei Fe Afectarea integritatii mucoasei GI Afectarea functiei intestinale Aport insuficient de Fe la nn si sugar Pierderi gastrointestinale Pierderi genito-urinare Pierderi pulmonare

B.

Pierderi crescute de Fe
1.
2. 3.

biodisponibilitate redusa

Tot Fe din univers este produs in nucleele steleor si de catre supernove print-un proces denumit nucleosinteza (Ferris, 1997). Desi este al 2-lea element ca abundenta in scoarta terestra, solubilitatea sa foarte redusa face ca achizitia pentru procesele metabolice sa fie o problema. Majoritatea Fe din mediu se gaseste sub forma de saruri insolubile. Aciditatea gastrica transforma aceste saruri insolubile in saruri solubile, dar eficienta procesului este limitata. Multe plante produc chelatori puternici, cum ar fi fitatii (polifosfati organici) din cereale care reduc mult absorbtia Fe.

Iron: second most ubiquitous element in the earths crust ..

Tabel 1. factori care influenteaza absorbtia Fe Statusul fizic (biodisponibilitate) heme > Fe2+> Fe3+ hemigastrectomie, vagotomie, anemia pernicioasa histamine H2 receptor blockers, calciumbased antacids

pH gastric crescut

Afectarea integritatii mucoasei Boala Crohn, celiachie (non-tropical intestinale sprue) Inhibitori Competitori Facilitatori fitati, tanninuri, supraicarcarea cu Fe Co, Pb, strontium Acid ascorbic, citrat, aminoacizi, deficitul de Fe

Biodisponibilitate scazuta

Ph gastric crescut reduce solubilitatea formelor anorganice de Fe si diminueaza absorbtia. Interventiile chirurgicale precum vagotomia si hemigastrectomia pentru boala ulceroasa au reprezentat pentru multi ani cauza pricipala a AF secundare scaderii aciditatii gastice. Antiacidele pe baza de carbonat de Ca produc AF mai frecvent decat de pe baza de hidroxid de aluminiu si hidroxid de magneziu. Utilizarea dozelor mari de blocanti receptori H2 poate reduce absorbtia Fe, dar determina rareori AF. Afectarea functiei celulelor parietale asociata cu anemia pernicioasa reduce atat productia de FI, dar scade si aciditatea gastrica, cu modificarea secundara a absorbtiei. De asemenea enterocitele megaloblastice absorb cu dificultate Fe. Anemia feripriva poate acompania anemia megaloblastica prin deficit de vitamina B 12. Hemina, varianta cea mai absorbabila a Fe, derivata din proteinele animale, este absorbita independent de ph-ul gastric. Deficitul de carne din alimentatie este cauza principala a AF carentiale.

Alimente cu biodisponibiliate crescuta

Organe (splina, ficat) Germenii de grau Patrunjel

Alimente cu biodisponibiliate medie

Carnea Ou Cereale stafide


Lapte vaca cauza anemiei feriprive la sugarii care nu primesc programe de alimenatie cu lapte fara supliment de Fe

Alimente cu biodisponibilitate redusa

Prezenta de inhibitori ai absorbtiei Fe


inhibitori : fitati, taninuri, (ex spanac, fainoase) competitori : cobalt, cupru, strontiu. In mod special intoxicatia cu Pb se asociaza cu AF

Afectarea integritatii mucoasei intestinale

boala Cronh poate afecta segmente extinse de intestin subtire; invazia submucoasei de celule inflamatorii afecteaza mult absorbtia si la aceasta se dauga si sangerarea oculta. AF reultata este complicata si de ACS asociata. De asemenea afectarea frecventa a ileonului terminal determina si aparitia defictului de B12. Boala celiaca determina degenerarea celulelor epiteliale cu inflamatie cronica si afectarea absorbtiei Fe. Asociaza ACS si carenta de Fe secundara malabsorbtiei.

afectarea functiei intestinale

sindromul de intestin scurt secundar rezectiilor intestinale importante reduce suprafata de absorbtie a Fe. Disfunctia sistemului gastrointestinal de absorbtie este o cauza rara de deficit de Fe.

Prototipul acestei afectiuni a fost demonstrat la soareci mk/mk care nu absorb si nu incorporeaza Fe legat de transferina la nivelul normoblastilor medulari. Cauza acestei anemii feriprive severe este deficitul de sinteza al unei proteine transportoare de Fe, denumita initial NRAMP2 si ulterior redenumita DMT1. Aceasta afectiune a fost identificata si la oameni (cel putin o familie) la care s-a detectat deficitul de sinteza al NRAMP2

Aport insuficient la n.n si sugar

n.n are 80 mg/kgC Fe. Pentru sustinerea hematopoiezei in primul an, nn la termen necesita 160 mg de Fe iar prematurul 240 mg de Fe. Din hemoliza fiziologica din prima saptamana de viata rezulat 50 mg de Fe, restul trebuie suplinit de alimentatie. Aportul insuficient apare in special:

Prematuri rezervele de fier se constituie in ultimele 2 luni de viata Gemeni sindromul transfuzat-transfuzor Copii care provin din mame cu carenta de Fe: sarcini prea apropiate in timp, lipsa aportului corespunszator de Fe in cursul sarcinii

sangerare gastrointestinala 1. defecte structurale

diverticul Meckel (persistenta de duct omphalomesenteric): dureri abdominale, uneori obstructie intestinala. malformatii arteriocolonice in special la varstnici, sunt foarte greu de diagnosticat, necesita arteriografie Teleangiectazia (Osler-Weber-Rendu syndrome) leziuni specifice pot fi observate la nivelul mucoasei orofaringiene Ulcerul duodenal cauza frecventa de sangerare Hernie hiatala se poate asocia si cu esofagita eroziva

2. Alergia la proteinele din laptele de vaca

Proteinele din laptele de vaca pot irita celulele intestinale in special la sugari, ducand la mici hemoragii care pot produce anemie feripriva. Laptele de vaca contine Fe in aceeasi concentratie ca si laptele uman dar, biodisponibilitatea este mult scazuta

Asocierea pierderii de Fe secundar sangerarilor oculte, cu absorbtia mai redusa a Fe datorita imaturitatii tractului GI si cu necesarul foarte mare de Fe la sugari face ca anemia feripriva sa fie o problema de sanatate frecventa la sugarii alimentati cu lapte de vaca integral.
Procedeele industriale prin care se prepara laptele praf din lapte de vaca reduc semnificativ riscurile de aparitie a alergiei la proteina LV Evitarea alimentatiei cu LV integral (American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition, 1992).

3. Paraziti
-

cauza cea mai frecventa a sangerarilor intestinale Cei mai frecventi paraziti incriminati sunt Necator americanus /Ancylostoma duodenale infectia este endemica si afecteaza in special copii si este cel mai adesea asimptomatica .

Trichuris trichiura, - afecteaza in special copii intre 2 10 ani, poate asocia si retard mental

Pierderea de sange la nivel genitourinar

Este o cauza relativ rara de AF Boala Berger episoade recurente de hematurie micro sau macroscopica. Afecteaza in special copii mai mari si adultii tineri. Depozitele mezangiale de IgA sunt caracteristice acestei afectiuni Ocazional, sdr Goodpasture produce pierdere sangvina importanta. Imunofluprescenta probeleor de biopsie renala arata specific prezenta atc antimembrana bazala glomerulara Pierderea de sange la nivel urinar este cel mai frecvent asociata cu ITU, dar rareori determina AF. Pacientii cu siclemie pot prezenta sangerari la nivel renal

Pierderea de sange la nivel pulmonar


Cauza rara de sangerare Hemoptizii repetate Hemosideroza pulmonara idiopatica

Epidemiologie

<1 an Anemia prin deficit de Fe


1975 - 7.8% 1985 - 2.9%

1987 - Populatia urbana fara supliment de Fe


19.7% - Fe deficient = ferritina scazuta 8.2% - anemie feripriva = Hgb < 11.0

Formule de lapte cu supliment de Fe


1.0% - Fe deficient 0.0% - anemie feripriva

Epidemiologie - 0 - 1 ani

Scaderea incidentei:
Suplimenatrea cu Fe a formulelor de lapte si de cereale Cresterea consumului de lapte formula Incurajarea alimentatiei la san Screeningul pentru anemie feripriva Educatia mamelor / cresterea ingrijorarii mamelor ???

Epidemiologie - 1 - 3 ani

Cresterea incidentei anemiei feriprive:


Trecerea de la formule sau alimentaie la san la alimentatia cu lapte de vaca integral Utilizarea de cereale de tip adult, fara supliment de Fe Cresterea consumului de sucuri, apa minerala, pop-corn, etc

Screening chestionar

1) mai putin de 5 mese/saptamana pentru oricare din urmatoarele: cereale, carne, fructe, vegetale 2) > 500 ml de lapte pe zi 3) consum crescut de alimente fast-food, dulciuri, pop-corn

Nu la toate intrebarile = valoare predictiva negativa 97% pentru AF

Functiile Fe in organism
Fe are functii vitale Transporta O2 de la plaman la tesuturi Transport de electroni intre celule Co-factor al unor reactii enzimatice esentiale :
Neurotransmisie Sinteza de hormoni steroizi Sinteza de saruri biliare Detoxificarea hepatica

METABOLISMUL FE

Fe este un element esenial ntr-o varietate de sisteme moleculare de la mici complexe solubile la proteine macromoleculare prezente n membrana i organitele celulare. Proteinele care conin Fe sunt:

proteine care conin gruparea Hem: hemoglobin, mioglobin, citocromul a, b, c, citocromul P-450, triptofan 1,2 dioxigenaza, catalaze, mieloperoxidaze enzime Fe dependente: aldehide oxidaza, NADH dehidrogenaza, tirozin hidroxilaza, succinat dehidrogenaza, prolil hidroxilaza, triptofan hidrolaza, xanti oxidaza, ribonucleotide reductaza, aconitaza, fosfoenolpiruvat carboxikinaza

Utilitatea biologic a Fe este secundar capacitii sale de a exista n 2 stari de oxidare stabile: Fe 2+ (Fe feros) --------- Fe3+ (Fe feric). Aceast proprietate permite Fe s acioneze ca un catalizator pentru oxigenare i hidroxilare donnd sau acceptnd electroni.

Fe din organism este foarte bine conservat Din cele 3 - 4 g de Fe pe care le are un adult, doar 0.03% (~1 mg) se pierde intr-o zi, in general prin celule mucoase exfoliate, bila si celule rosii extravazate. Pentru mentinerea balantei se absoarbe o cantitate echivalenta din dieta Schimburile reduse de Fe dintre organism si mediu contrasteaza cu schimburile foarte mari de Fe intre compartimentele organismului. MO utilizeaza in fiecare zi 24 mg de Fe pentru a produce peste 200 bilioane de eritrocite. Fe este reciclat din eritrocitele imbatranite prin intermediul macrofagelor SRE

utilizare
Fe alimentar 1-2 mg/zi

utilizare
MO 300 mg

Mioglobina 300 mg

Transferina plasmatica 3 mg

Eritrocite 1800 mg

Ficat 1000 mg

Descuamare epiteliala 1-2 mg/zi

Splina 600 mg

COMPARTIMENTELE FUNCTIONALE ALE FIERULUI

RECICLARE
Mcf. (SRE)
Er.senescente (~ 20 mg) ~500mg

STOCARE
Ficat
~250 mg (Tf) ~ 1 mg/zi Plasma ( Tf = 4 mg) (~20 mg) (Tf)

ABSORBTIE
Hrana
15-20 mg/zi

Jejun

Er. 2500 mg Ebl.

EXCRETIE
~1mg/zi Exfolieri

Eritron

150 mg

Tesuturi
Enzime cu Fe = 150 mg Mioglobina = 300 mg

Descuamari Sudoratie Menstre (Leclair S.J., 1997)

1 ml Er 1 mg Fe

Uzura zilnica a Er.: ~ 1% = ~ 25 ml/ ~ 25 mg Fe Provenienta Fe de inlocuire: dieta ~ 5% (~ 1 mg) reciclare ~ 95%

Repartitia Fe in organism:

B 50 mg/kgC, F 40 mg/kgC nn 80 mg/kgC

F (mg/kgC) = 40 mg/kgC
Fe functional - Hb - Mg - Enzime heminice - Enzime nonheminice 28 4 1 1

B (mg/kgC) = 50 mg/kgC

31 5 1 1

Fe circulant - transferina

<1

<1

Fe stocat - feritina 4 - hemosiderina 2

8 4

1) absorbtia Fe

Absorbtia Fe se realizeaza in special la nivelul epiteliului mucoasei duodenale. Fe din dieta se gaseste sub 2 forme:

Fe din hem din Hb, Mg din proteine animale: sistemul de absorbtie nu este pe deplin cunoscut Fe non-heminic din vegetale : se gaseste sub forma de Fe 3+ (Fe feric), dar trebuie absorbit ca Fe 2+ (Fe feros). La nivelul marginii in perie se gaseste o Fe reductaza (Dcyt b) din familia citocromului b 561. Fe 2+ este transportat in enterocit prin intermediul DMT 1 (DCT 1, NRAMP2). DMT1 (divalent metal transporter) este implicat in transportul mai multor cationi metalici. La nivelul enterocitului Fe2+ poate fi stocat sub forma de feritina sau poate fi exportat in circulatie.

La nivelul membranei basolaterale a enterocitului se gasesc sistemele de export :

Ferroportina (IREG1, MTP1) realizeaza transportul in circulatie. Este reprezentata si la nivel placentar permitand transportul Fe da la mama la fat.

Tot la acest nivel se afla si Hephaestina, molecula cu rol de feroxidaza care transforma Fe 2+ in Fe3+.

CELLULAR IRON METABOLISM

} }

IMPORT (not including phagocytosis and heme absorption)

STORAGE/UTILIZATION

EXPORT

Hentze MW, Cell 2004

ABSORBTIA INTESTINALA A FIERULUI


Proteina D cyb Structura Asemanatoare cu citocromul b Localizare Marginea in perie a enterocitelor Functie Reductaza ferica

DCT1 (DMT1, N.ramp 2)


SFT

GP monocatenara ( 2 izoforma: IRE+ si IRE-)


GP monocatenara

Enterocite, eritroblasti, alte tesuturi


Enterocite vilozitare

Transportor de cationi bivalenti: Fe++, Cu++, Zn++, Mn++, Co++, Cd++


Capteaza Fe netransferinic

Ferroportin 1
Hephaestina

GP monocatenara
Homologie cu ceruloplasmina

Enterocite vilozitare (mb. bazolaterala); cel Kupffer


Enterocite vilozitare (m b. bazolaterala si perinucleara)

Exportul Fe din celule


Feroxidaza; exportul Fe din celule

Fe+++ (non heminic) Dcyb Fe


++

Feritina Hephaestina Fe++ Ferroportin 1 (Apical) (Bazolateral)

Fe+++

Transferina (Tf 2 Fe)

N.ramp2 ?

Fe++
Legenda Dcyb= duodenal cytochrome b DCT1= divalent cation transporter SFT= stimulator of Fe transport N.ramp2= natural resistanceassociated macrophage protein 2

Fe heminic

Enterocit matur

MODULAREA ABSORBTIEI FIERULUI


Absorbtia Fe Factori luminali
+/++ pH acid Chelatori solubili ai Fe (aminoacizi, glucide, vitamina C) Fe hemic Produse animale /pH alcalin Complexe insolubile cu Fe (fitati, tanati din ceai, tarate)

Factori dietari

Dieta saraca in produse animale

Starea stocurilor tisulare ale Fe

Stocuri D cyt b N.ramp 2 Ferroportina 1

Stocuri D cyt b N.ramp 2 Ferroportina 1


Pippard M.J., Hoffbrand A.V., 2002, modificat

2. transportul Fe
a) transferina : principala proteina transportoare, sintetizata de ficat, leaga Fe3+, dar si alte metale Al, Mn, Cd, Cu (ceea ce explica anemia feripriva asociata cu diverse intoxicatii cu metale. 1 molecula de transferina leaga 2 atomi de Fe. Nivelul seric al transferinei : 250 ng/dl Transferina :

solubilizeaza Fe 3+ leaga Fe cu mare afinitate impiedicand existenta sa in stare libera, care este foarte toxica interactioneaza cu RTfR 1 si 2 si ofera astfel Fe celulelor pentru utilizare. Fe transportat legat de transferina este esential pentru eritropoieza.

b) exista o cale alternativa de transport, demonstrata la pacientii cu atransferinemie congenitala, care pot absorbi Fe din intestin si il incorporeaza la nivel celular, cu exceptia celulelor hematopoietice.

Cantitatea totala de transferina = CTLF = 250 ng/dl Sideremie = 1/3 din transferina (transferina legata cu Fe) = 80ng/dl CTLF= sideremie + CLLF (capacitate latenta de legare a Fe- rezerva functionala pentru preluarea rapida din circulatie a Fe excedentar : de ex in cazul unei hemolize brutale) CS (coeficient de saturatie) = sideremie/CTLF = 30%

TRANSFERUL Fe PRIN FLUIDELE BIOLOGICE


Proteina
Transferina (Tf)

Structura
GP monocatenara cu 2 situsuri de atasare a Fe+++,cu structura bine conservata (2 Tyr, 1 Asp, 1 His)

Localizare
Ficat Plasma

Functii
Solubilizarea Fe+++ Atasarea Fe+++ Transportul prin plasma Aprovizionarea celulelor via R.Tf

Afinitatea pentru Fe: maxima la pHul plasmei Poate capta Fe si alti atomi (Al, Mg, Cu, Cd) Captarea Fe = efect detoxifiant (previne formarea radicalilor liberi) Cantitatea totala (plasma + fluide extravasculare): 240 mg/kg Semidurata de viata: 8 zile capteaza i elibereaza Fe de 100 200 ori Tf. plasmatica - determinare indirecta: CTLF (250~ 300 360 g/dl) - CTLF 0,007 = transferinemia (g/L) Saturatia Tf. (%) = sideremia 100/ CTLF ( ~ 20 50%)

3) utilizarea celulara a Fe
Ciclul transferinei 1. transferina legata de Fe (Fe2+-Tf) se cupleaza cu TfR pe suprefata cel Er precursoare. Aceste complexe formeaza o vezicula (endosom) care intra in citoplasma

2. o pompa protonica scade pH in endosom, si permite modificari structurale care duc la eliberarea Fe din complex. Transportorul de Fe DMT1- transporta Fe prin membrana endosomului in citoplasma. 3. Complexul transferin (Apo-Tf) si TfR receptor sunt reciclate suprafata celulei unde vor fi folosite pentru alte cicluri. In celulele eritrode Fe intra in mitocondrii si este incorporat in protoporfirina pentru sinteza hem In celulele nonertroide, Fe este depozitat ca feritina sau hemosiderina.

Complexul trasferina - Fe2+ se leaga de receptorii celulari cu o mare afinitate.

TfR1 proteina membranara exprimata pe toate celulele cu exceptia eritrocitului matur.


Gena codanta este localizata pe Cz 3. Receptorul este reprezentat in cantitati mari pe celulele cu rata mare de diviziune, pe hepatocite si pe celulele placentare. La nivelul Rt se gasesc 300.000/celula. Complexul transferina diferica TfR1 este internalizat sub forma unei vezicule, in interiorul careia se gaseste un pH acid (mentinut cu ajutorul unei pompe de protoni) si care permite disocierea Fe de transferina. Complexul apo-transferina (transferina fara Fe)- receptor este transportat la exteriorul celulei unde la pH neutru apotransferina este eliberata si devine disponibila pentru un nou ciclu. TfR1 este asociat cu o proteina denumita HFE care poate scadea transferul intracelular al Fe prin scaderea legarii transferinei de TfR. HFE apartine proteinelor HLA clasa I si formeaza un heterodimer cu 2 microglobulina; nu se leaga de Fe si nu transporta Fe, dar poate determina scaderea absorbtiei intestinale de Fe. Pacientii cu hemocromatoza ereditara au mutatii la nivelul genei care codifica HFE.

TfR2 codificat pe cz 7, exprimat doar pe hepatocite si celule eritroide.


TfR3 sTfR receptor seric

Lactoferina este o alta molecula capabila sa lege cu mare afinitate Fe, dar rolul sau principal in metabolismul Fe nu consta in transportul Fe, ci in sechestrarea sa la anumite compartimente. Lactoferina are multe roluri biologice : absorbtia si transportul Fe, antioxidant, antimicrobian, antiviral, antiinflamator, antitumoral. Afinitatea pentru Fe a lactoferinei este de 250 de ori mai mare decat a transferinei si are o stabilitate mult mai mare in mediu acid. Lactoferina se gaseste in concentartie mare in laptele uman (1-2mg/dl) si in special in colostru (>7mg/dl), spre deosebire de laptele de vaca unde conc. este 0.1 mg/ml. Aceasta explica frecventa mai redusa a anemiei feriprive la sugarii alimentati natural.

CAPTAREA Fe DE CATRE CELULE


Proteina R1Tf Structura GP dimerica transmembranara cu 2 situri pt legarea Tf; ARNm/IRE+ Asemanatoare; ARNm/IRE? Localizare Toate celulele nucleate Predomina in Ebl si hepatocite Tubii renale proximali Functie Mediaza endocitoza complexului Fe/Tf Catabolismul intracelular al Tf

R2Tf R3Tf

Tf.Fe

Ciclul Tf. in Ebl (3 5)


Endozom N.Ramp 2

Fe
Apo.Tf

*sR.Tf = monomer trunchiat al R.Tf membranar


Sursa principala: Ebl Nivele crescute in deficienta de Fe

Feritina

Mitocondrie (hem)

(dupa Vulpe C, Gitschier J., Nat Genet, 1997,16,319)

Fig. 2. The IRE/IRP regulatory sistem

4. stocarea Fe

Feritina este o proteina cu structura similara la bacterii, plante, animale, om. Are o dipozitie sferica, formata din 24 de subunitati care inconjura o cavitate centarla care poate stoca peste 4500 mol Fe3+. Sinteza de feritina este stimulata de factori inflamatori, de aceea determinarea feritinei releva fidel rezervele de Fe ale oragnismului, cu exceptia situatiilor in care se asociaza boli inflamatorii acute sau cronice.

STOCAREA SI DETOXIFIEREA Fe
Proteina Feritina (Fer.) Structura Localizare Functie Stocare reversibila a Fe. Monomerii H:oxidarea Fe Monomerii L: organizarea miezului de Fe Regleaza sinteza globinei Sfera ( 12 nm) cu cavitate Toate centrala in care pot fi celulele gazduiti 4500 atomi de Fe+++. Organizare: 24 subunitati compuse din 12 dimeri H + L

Sinteza reglata in functie de stocurile celulare ale Fe Mobilizarea Fe+++ 1. reducere (Fe++) + difuziune in citosol 2. exportul Fe din celula 2.1: oxidarea Fe: * in membrana externa (hephaestin) * in plasma (ceruloplasmina) 2.2: atasarea pe Tf. in plasma Catabolism hemosiderina digestie + eliberarea Fe reutilizare Secretia Fer. proportionala cu cantitatea totala de Fer. tisulara reflecta starea depozitelor de Fe Nivele plasmatice: 20 250 g/dl; 10 120 g/dl

1 g Fer. plasmatica reprezinta ~ 8 mg Fe tisular

5. Homeostazia Fe

Hepcidina, este probabil cel mai important reglator al homeostaziei Fe. Hepcidina functioneaza ca un inhibitor al absorbtiei Fe si al eliberarii Fe din macrofage Sinteza de hepcidina este crescuta in incarcarea cu Fe si in starile inflamtorii si este scazuta in cazul deficitului de Fe. Totusi in cazul deficitului de Fe, mecanisme compensatorii foarte puternice ( cresterea activitatii proteinelor de transport si inhibitorii hepcidinei) sunt activate in incercarea de a restabili balanta Fe. Aceste mecanisme sunt doar partial eficiente, iar anemia feripriva ramane cea mai frecventa problema hematologica in practica medicala.

Hepcidin- Peptid antimicrobial urinar sintetizat in ficat


Park CH, J Biol Chem 2001; 276:7806-10

HEP-(atic) CIDIN (antimicrobial)

IRON FLOWS ARE REGULATED BY THE HEPCIDIN/FERROPORTIN INTERACTION

FERROPORTINA
singura molecula exportatoare de Fe la vertebrate duoden, hepatocite, macrofage, placenta

Liu X, Blood Cell Mol Dis 2005

HEPCIDINA se leaga de FERROPORTINA

the binding blocks iron export from the cells

FP = Hepcidin receptor

The effect of the hepcidin-ferroportin interaction on cellular iron export

Hematology 2006;2006:505-516
Copyright 2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

REGULATION OF HEPCIDIN PRODUCTION


ANEMIA HYPOXIA

INFLAMMATION

IRON

hepcidin

Fe++
N.ramp2 Dcyt b Fe++ HFE/2m
Semnale de

Fe
Endozom

reglare

R.Tf/ Tf Absorbtie

Hepcidina
Mcf. Mobilizare
(dupa Beaumont C & colab, Hmatologie, 2003, 9, 27, modificat)

Fe

Anemie Hipoxie Fe Inflamatie

HEPCIDIN REGULATION
INFLAMMATION

IRON SIGNAL

ERYHTROPOIETIC SIGNAL

Consecintele deficitului de Fe
anemia - cel mai frecvent asociata Disfunctii cognitive la copii mici

Anemia

Scaderea productiei de hemoglobina: 1. Deficit latent de Fe :rezervele sunt scazute dar fara modificari in Ht sau nivel seric de Fe Ca raspuns la balanta negativa a Fe, se mobilizeaza Fe din depozite. hemosiderina medulara scazuta feritina serica scazuta sideremie normala Acest stadiu al deficitului de Fe este rar depistat

2. stadiu de eritropoieza Fe deficienta


sideremie scazuta (fct de val laboratorului) CTLF crescut >350 ng/dl Hb, Ht normal CS scazut < 16% Fara modificari pe frotiu Depistare ocazionala, prin determinarea saturatiei transferinei

3. Anemie feripriva
Microcitoza, hipocromie anemie Hb, Ht, nr Er, MCV scazute CHEM scazut RDW crescut Rt usor crescuta sau N poichilocitoza

Deficitul de Fe
normal eritrocite functional absolut

Depozite Fe

Ser ferritina (ng/ml) Tf sat %

> 100 > 20

> 100 < 20

< 100 < 20

Alterarea eliberarii de O2 la nivel celular: slabiciune, fatigabilitate, palpitatii, cefalee = sindrom anemic

Retard de crestere si dezvoltare

deficitul de Fe cu sau fara anemie feripiva afecteza cresterea si dezvoltarea Mecanismul nu este complet cunoscut; multe enzime implicate in maturarea neuronala necesita Fe. Reversibilitea acestui proces ?

Modificari epiteliale

Tract gastrointestinal reflecta capacitatea proliferativa intensa


Stomatita angulara, glosita, atrofie linguala F. rar - Plummer-Vinson ( postcrycoid oesophageal web) Unghiile sunt foarte subtiri si presiunea exercitata in cursul unor activitati obisnuite scrisul determina deformare concava . Aspectul de lingurita este extrem de rar, koilonichia este in general mult mai discreta cel mai frecvent se observa doar una sau mai multe depresiuni transverse pe unghie.

koilonichia

Aspecte clinice particulare ale AF


Sdr. Plummer Vinson: Oesophageal Web

Cheilita angulara

Pica
trombocitoza ( 500,000 - 700,000 /mmc).

Diagnosticul de laborator al AF
Scade nr Er circulante Microcite (< 80 fl), hipocrome Transferina crescuta cu 50 -100% fata de nivelul bazal Sideremie scazuta (cu aprox 90%) Saturatia transferinei < 10 % Feritina scazuta sub 10% din nivelul bazal

Frotiu: anulocite, : AF tinte, incluzii bazofilice : thalasemie

Algoritm de investigare a anemiilor hiporegenerative, microcitare


Rt < 50 x 109/l, MCV
RBC RBC N/

CRP N

CRP

Ferr N

Ferr < 20

Ferr < 50

Electroforeza Hb

Anemie feripriva

Ferr 50 - 150

A2 sau F

Beta talasemie Ferr N


sTR/Ferr >1,55

N Exam MO sideroblasti inelari

sTR/Ferr < 1,55


Studii familiale, del 16, Alfa talasemie

Anemie sideroblastica Ferr >150

ACS

Tratamentul AF a) tratament profilactic

trebuie inceput prin administrarea corecta a Fe la gravide cu Hb < 12g/dl; se administreaza 50100 mg Fe elemental/zi ligatura CO la nn se face dupa incetarea pulsatiilor, microprfuzie de 60-70 ml la sugarii alimentati artificial utilizare de preparate de lapte cu supliment de Fe, eventual diversificare precoce prematuri, dismaturi, nn din mame cu carenta, nn cu hemoragii la nastere se administreaza profilactic 0,5-1mg/kgc/zi, de la varsta de 2 l pana la 1 an.

b) Tratament curativ
Identificarea cauzei AF Terapia martiala

Administrarea orala
Doza 5-6 mg/kgc/zi, timp de 2 luni, dupa care tratament cu doza profilactica minim 4 luni pentru umplerea rezervelor de Fe La 5 7 zile de la inceperea tratamentului criza reticulocitara (Rt 20%).

Poor Response to Oral Iron Non Compliance On-going Blood Loss Insufficient Duration of Therapy High Gastric pH antacids histamine H-2 blockers vagotomy Inhibitors of Iron Absorption/Utilization lead aluminum intoxication (hemodialysis patients) chronic inflamation neoplasia

Incorrect Diagnosis thalssemia sideroblastic anemia

ferrous sulphate (Tardyferon, Ferrumgradumet) Toleranta relativ scazuta

Ferrous gluconate (TotHema) Mai bine suportat - preferabil ca tratament initial acid ascorbic creste absorbtia

Fumarat feros (Ferrum Hausmann) solutie si picaturi este foarte folosit in practica pediatrica

Polysaccharide-iron complex (Maltofer) Toleranta excelenta

Iv Fe
FE dextran sau FE saccharide (ferric polymaltose) . Fe dextran toleranta scazuta Indicatii

i) toleranta orala scazuta, ii) corectare rapida impusa iii) absorbtie gastrointestinala scazuta