Sunteți pe pagina 1din 32

Anexa 18

Ghidul EFNS de tratament farmacologic n durerea neuropatic


N. Attala,b, G. Cruccua,c, M. Haanpa,d, P. Hanssona,e, T.S. Jensena,f, T. Nurmikkog, C. Sampaioh, S. Sindrupi, P. Wienj a EFNS Panel Neuropathic Pain; bINSERM U-792, Centre dEvaluation et de Traitement de la Douleur, Hpital Ambroise Par, AP-HP and Universit Versailles-Saint-Quentin, Boulogne-Billancourt, France; c Department of Neurological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy;
d Departments eof Anaesthesiology and Neurosurgery, Clinic, Helsinki Hospital, Helsinki, Department of Molecular Medicine andPain Surgery, Sec tion ofUniversity Clinical Pain Research and Pain Finland; Center, Department of Neurosurgery, Karolinska Ins ti tute, University Hospital, Stockholm, Sweden;

Department g of Neurology and Danish Pain Research Center, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; Pain Ins titute, Division ofti Neurological Science, School of Clinical Sciences, University ofResearch Liverpool, Liverpool, UK; hIns tuto de Farmacologia e Terapeu tica Geral, i Lisbon School of Medicine, University of Lisbon, Portugal; Department of Review Neurology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; and jLisbon, Cochrane Pain & Pallia tive Care Group, Oxford, UK
f

Cuvinte cheie: durere central, durere neuropatic, simptome de durere, neuropatie dureroas, trata- ment farmacologic, nevralgie postherpetic, calita- tea vieii, nevralgie trigeminal. Tratamentul durerii neuropatice rmne nesatisfctor, dei a crescut mult numrul studiilor n acest domeniu. Comitetul de Redac- ionare EFNS a urmrit s evalueze dovezile deja existente despre tratamentul farmacologic al durerii neuropatice. Studiile au fost clasificate dup etiolo- gia afeciunilor. S-a apelat la studii de clasa I i II, dar sau luat n considerare i studii de clas mai mic n condiiile n care nu existau alte dovezi. Au fost eva- luate doar terapiile realizabile pentru un pacient ambulator. Au fost cutate efectele asupra semnelor i simptomelor durerii, calitii vieii i comorbiditilor. Majoritatea studiilor randomizate controlate au inclus pacieni cu nevralgie postherpetic i polineuropatie dureroas, n special de cauz diabetic. Aceste studii au oferit dovezi de nivel A pentru eficacitatea antidepresivelor triciclice, gabapentinei, pregabalinei i opioidelor, cu un numr mare de studii de clasa I, urmate de Lidocaina topic i anti- depresivele mai noi, Venlafaxina i Duloxetina. Un numr mic de studii controlate s-au concentrat asu- pra durerii centrale, nevralgiei trigeminale, altor cauze periferice de durere neuropat i durerii neuropate de etiologie multipl. Principalele cauze periferice de durere neuropat rspund similar la antidepresive triciclice, gabapentin i pregabalin, dar unele afeciuni, cum ar fi neuropatia HIV sunt mai refractare. Sunt prea puine studii despre dure- rea central, terapia de combinare i comparaii directe. Pentru studiile viitoare, noi recomandm urmrirea calitii vieii i a semnelor i simptomelor durerii cu metode standardizate. GENERALITI I OBIECTIVE 1

n ciuda numrului n cretere de studii rando- mizate placebo-controlate despre durerea neuropa- t n ultimii ani, tratamentul medical al acesteia es- te departe de a fi satisfctor, mai puin de jumtate dintre pacieni atingnd un beneficiu semnificativ sub terapie farmacologic [1,2]. Studiile controlate randomizate (RC) n general au inclus pacieni clasificai n funcie de etiologie. Majoritatea stu- diilor s-au concentrat pe nevralgia postherpetic i polineuropatia dureroas, n timp ce foarte puine s-au ocupat de alte dureri neuropate, cum ar fi: nevralgia trigeminal, durerea central, radiculopatii dureroase (despre aceast ultim patologie nu exist nici un studiu randomizat controlat). Recent au fost propuse terapii care vizeaz mecanismele durerii [3,4], dar rmn n continuare destul de dificil de aplicat n practica clinic [57]. Dei meta-analizele sau bilanurile sistematice despre tratamentul n durerea neuropat au fost recent publicate [1,2,8-11], exist nc o lips a con- sensurilor privind ghidurile de terapie n durerea neuropat. Acest lucru se poate datora heterogeni- tii acestui tip de durere datorit etiologiei, simpto- melor, semnelor i mecanismelor de producere. Obiectivele Comitetului de Redacionare au fost: (1) s examineze toate studiile randomizat con- trolate efectuate n diferite condiii privind durerea neuropat; (2) s evalueze efectele medicamentelor asupra simptomelor, calitii vieii i somnului determinate de durere, precum i reaciile adverse; (3) s propun recomandri bazate pe rezultatele acestor studii cu scopul de a ajuta clinicienii n alegerea lor terapeutic pentru diferite tipuri de durere neuropat; (4) s propun noi studii care ar putea clarifica aspectele nerezolvate. METODE Am consultat biblioteca Cochrane, iar atunci cnd aceasta nu ne-a putut furniza informaiile necesare legate de o anumit condiie a durerii neuropate sau un medicament presupus a fi activ n durerea neuropat, am extins cutrile cu MEDLINE verificnd meta-analize, articole i raportri clinice. Pentru a ne folosi de cele mai noi informaii, am cerut companiilor farmaceutice productoare de medicamente cu importan n aceast patologie s ne furnizeze studii nc nepublicate (Anexa A). Pentru a putea furniza neurologilor indicaii clare privind tratamentul pentru cele mai studiate tipuri de durere neuropat, Comitetul de Redacio- nare a decis s redacteze capitole separate pentru polineuropatiile dureroase, nevralgia postherpetic, nevralgia trigeminal, durerea de tip central, inju- riile mduvei spinrii, durerea poststroke i scleroz multipl, dar s furnizeze informaii i despre cele- lalte tipuri de durere neuropat mai puin studiate (posttraumatic, postchirurgical, durerea mem- brului fantom, sindromul Guillan-Barre). Fiecare capitol a fost atribuit pentru doi autori ai Comitetului de Redacionare. Clasificarea dovezilor Clasificarea dovezilor i recomandrilor au fost n acord cu standardele EFNS [12]. 2

n particular, clasa I se refer nu doar la studii adecvate prospective randomizate controlate, ci i la bilanuri siste- matice. Criterii de includere i excludere Studiile incluse au ndeplinit urmtoarele crite- rii: (1) studii randomizate sau nonrandomizate controlate de clasa I sau II; (2) diminuarea durerii a fost considerat scopul primar i a fost evaluat cu scale de validitate; (3) minim 10 pacieni inclui; (4) durata tratamentul i urmrirea pacienilor clar spe- cificate; (5) evaluarea tratamentului pentru cel puin 1 sptmn; (6) tratament fezabil pentru un pacient ambulator (administrarea intravenoas, subcutanat sau intratecal sau blocurile nervoase nu au fost luate n considerare); (7) evaluarea medi- camentelor utilizate curent sau a celor aflate n faza clinic III de dezvoltare; (8) includerea pacienilor cu durere secundar unei leziuni/boli definite a sistemului nervos [13] sau nevralgie trigeminal idiopatic; (9) traducerea complet a lucrrii n englez, francez, danez, finlandez, german, italian, portughez, spaniol. Criteriile de excludere au fost: serii duplicate de pacieni, studii necontrolate, durere fr eviden- ierea unei leziuni nervoase (cum ar fi durerea facial atipic, CRPS tip I sau lombalgia), rezultate nevalidate sau neconvenionale, intervenii nonfarmacologice, terapii care acioneaz direct asupra bolii. Informaii selectate din studii Am extras din articolele care au ndeplinit crite- riile noastre de cutare, informaii despre eficacitatea terapiilor i reaciile adverse, dar i efectele lor asupra simptomelor i semnelor durerii, calitii vieii, strii afective. Am fcut referin la meta- analizele recente atunci cnd aceste studii nu au furnizat informaii legate de aceste aspecte. Am folosit numrul necesar de pacieni ce trebuie tra- tai (NNT) pentru a obine rspunsul la un medicament, cu un interval de confiden de 95% pentru studiile de clasa I sau II pentru a ctiga informaii privind eficacitatea unui medicament. Aceste valori au fost calculate pentru noile studii sau extrase din metaanalizele recente realizate de membrii Comitetului de Redactionare [2,9,14] sau din baza de date Cochrane [11,15-17]. Nu am utilizat i numrul de pacieni ce trebuie vtmai datorit lipsei de criterii uniforme pentru stabilirea evenimentelor de lezare [2]. REZULTATE Polineuropatia dureroas Polineuropatia dureroas este o cauz comun de durere neuropat. Polineuropatia diabetic este exemplul clasic. Pacienii se prezint n general cu dureri spontane sau provocate de diveri stimuli cu o distribuie simetric i distal [18]. Dei unul sau mai multe simptome dureroase caracteristice neuropatiei apar la majoritatea pacienilor, cel mai frecvent simptom a fost durerea profund [18]. Polineuropatia dureroas diabetic i non-diabetic au simptomatologie i rspuns terapeutic asemntoare (clasa I) [19]. Singurele excepii sunt neuropatia 3

HIV i neuropatia indus de chimioterapie, care sunt descrise separat. Antidepresivele Antidepresivele au fost recent revizuite n dou meta-analize de clasa I pentru durerea neuropat, incluznd polineuropatia dureroas. Dovezi legate de eficacitatea antidepresivelor triciclice (Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, Tabelul 1) exist nc de acum 30 de ani, cnd au fost introduse pentru prima dat n terapia plineuropatiei dure- roase. Majoritatea datelor survin din studii mici ncruciate de clasa I sau II, care pot supraestima eficacitatea lor.
Tabelul 1. Mecanismele de aciune predominante ale principalelor medicamente Medicament Mecanism de aciune Amitriptilina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea de monoamine Capsaicina (topic) Depolarizeaz membrana nervoas printr-un receptor vaniloid de tip 1, iniial stimuleaz apoi blocheaz fibrele nervoase din piele Carbamazepina Blocheaz canalele de sodiu voltaj-dependente Clomipramina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea de monoamine Desipramina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea de noradrenalin Dextrometorfan Antagonist NMDA Duloxetina Inhib recaptarea de serotonin-noradrenalin Se leag de subunitatea 2 a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente Gabapentina cu reducerea eliberrii presinaptice de mediatori Imipramina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea de monoamine Lidocaina (topic) Blocheaz canalele de sodiu periferice Lamotrigina Inhib canalele de sodiu voltaj-dependente presinaptice i reduce eliberarea presinaptic de mediatori Memantina Antagonist NMDA Nortriptilina Inhib recaptarea de noradrenalin Oxcarbazepina Blocheaz canalele de sodiu i calciu voltaj-dependente Oxicodona Agonist al receptorilor opioizi Se leag de subunitatea 2 a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente Pregabalina cu reducerea eliberrii presinaptice de mediatori Tetrahidrocanabino Agonist al receptorilor canabinoizi CB1 i CB2 Topiramat Blocheaz canalele de sodiu voltaj-dependente i inhib eliberarea glutamatului prin aciune asupra receptorilor AMPA/kainat Tramadol Agonist al receptorilor opioizi i inhibitor al recaptrii de monoamine Valproat Crete eliberarea de GABA la nivelul creierului Venlafaxina SNRI, inhib recaptarea de serotonin-noradrenalin

NNT pentru antidepresivele triciclice n polineuropatia dureroas este 2.1 (CI 1.8-2.6) pentru medicamente care inhib recaptarea de sero- tonin i noradrenalin i 2.5 (CI 1.9-3.6) [14]. ntr-un studiu, Amitriptilina a fost uor, dar semnificativ mai eficient dect Maprotilina (clasa I) [20], n timp ce un alt studiu a euat s arate diferene ntre Clomipramina i Desipramina (clasa I) [21]. Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRI) sau Mianserina determin efect clinic minor sau insuficient de diminuare a durerii n 4 studii de clasa I [11,14], n timp de inhibitorii de recaptare de se- rotonin-noradrenalin (SNRI), cum ar fi Venlafaxina (150-225mg/zi)(clasa I:22,23) sau Duloxetina (60120mg/zi)(clasa I:24,25), sunt eficieni, dei efectele lor sunt moderate. ntr-un studiu comparativ de 33 de pacieni, Venlafaxina a fost mai puin eficient dect Imipramina n ceea ce privete proporia de pacieni ce au rspuns (clasa I: 23). Cu doze adecvate, NNT a fost 4.6 (CI 2.9-10.6) pentru Venlafaxina (150-225 mg/zi) i 5.2 (CI 3.7-8.5) pentru Duloxetina (60- 120 mg/zi). Antiepilepticele Dou studii mici dublu-orb ncruciate, publicate acum 30 de ani, au raportat un important efect al Carbamazepinei n polienuropatia dureroas diabe- tic, dar metodele nu se ridic la standardele de astzi (clasa III: 26,27). Un studiu mic dublu-orb cu 16 pacieni raporteaz eficacitate similar ntre Carbamazepina i Nortriptilin-Flufenazina, dar nu- mrul de pacieni este prea mic pentru a arta o diferen (clasa II: 28). Datele despre Oxcarbazepina au fost evazive n polineuropatia dureroas judecnd dup abstractele congresului EFNS din 2004, cu cteva studii negative nepublicate. Cu toate acestea, un studiu recent dublu-orb controlat placebo cu durata de 16 sptmni, arta c Oxcarbazepina (300-1800 mg/zi) a avut un efect benefic modest, dar semnificativ pen- tru pacienii cu polineuropatie dureroas diabetic cu NNT=5.9 (CI 3.2-42.2) (clasa II:29). Lamotrigina are eficien semnificativ cu NNT=4.0 (CI 2.1-42) la pacienii cu polineuropatie dure- roas diabetic (clasa I: 30). Topiramatul a euat n a ameliora durerea din polineuropatia diabetic n 3 studii controlate mari (clasa I: 31), iar un altul a artat un efect modest cu NNT=7.4 (4.2-28.5) (clasa I: 32). Pentru ca datele despre Valproat sunt controversate cu 2 studii pozitive (NNT=1.5; CI 1.2-2.2) (clasa II: 33,34) i unul negativ (clasa I: 35), potenialul lui n polineuropatia dureroas trebuie clarificat. Antiepilepticele cu cele mai bune dovezi pentru eficacitatea n polineuropatia dureroas sunt Gaba- pentinul (1200-3600 mg/zi) i Pregabalinul (150-600mg/zi) (clasa I:36-39]. Aceste medicamente ame- lioreaz durerea din polineuropatia diabetic con- sistent de-a lungul mai multor studii (NNT=3.9, CI 3.2-5.1). Majoritatea studiilor iniiale despre Pregabalin au fost negative pentru c ele au inclus pacieni neresponsivi la Gabapentin, dar alte 2 studii recente de clasa I randomizate controlate, fr acest criteriu, au raportat eficacitate similar 5

[40,41]. Un singur studiu a comparat Gabapentinul (1800 mg/zi) cu Amitriptilina (75 mg/zi). Datorit numrului prea mic de pacieni, diferena de eficacitate i tolerabilitate ntre aceste dou medicamente nu a putut fi stabilit (clasa II: 42). ntr-un studiu nepublicat care a comparat Pregabalina i Amitriptilina cu placebo, Amitriptilina, i nu Pregabalina, a fost semnificativ mai eficient dect placebo (clasa II). Opioidele Oxicodona (doza medie 37-60 mg/zi cu limite 10-99 mg/zi), singurul opioid folosit n polineuropatia dureroas, este eficient cu NNT=2.6 (CI 1.9-4.1) (clasa I: 43,44). Pacienii care au mai primit opioide n antecedente au putut participa la aceste studii, ceea ce e posibil s fi crescut proporia de rspunsuri pozitive i s fi redus rata efectelor adverse. Trama- dolul 200-400 mg/zi, cu efecte opioide i monoaminergice, are eficacitate n polineuropatia dureroas cu NNT=3.4 (CI 2.3-6.4) (clasa I: 45,46). Altele Mexiletina (antiaritmic) nu a artat un efect semnificativ n 4 studii de clasa I-II n polineuropatia dureroas. Capsaicina aplicat local a furnizat rezultate discrepante de-a lungul a 5 studii de clasa I-II care nu au evideniat ameliorarea durerii semni- ficativ [2]. Senzaia intens de arsur la locul aplicrii scade destul de mult compliana. Memantina (anata- gonist NMDA) nu a artat eficacitate convingtoare n polineuropatia dureroas (clasa I: 47), n timp ce ameliorare n durere a artat Dextrometorfanul n 2 studii mici (clasa II: 47,48). Eficacitatea Levodopei a fost raportat ntr-un studiu mic randomizat controlat (clasa II: 49). Alte medicamente ncercate n poli- neuropatia dureroas (Aspirina, AINS, Clonidina aplicat local) au eficacitate limitat sau absent pe baza studiilor de clas I-II. Neuropatia asociat cu infecia HIV i neuropatia indus de chimioterapie Dou studii randomizate controlate nu au artat beneficiu terapeutic din parte Lamotriginei (300600 mg/zi) la pacienii cu neuropatie HIV-asociat, exceptnd subgrupurile de pacieni care primeau concomitent agent antiretroviral (clasa I/II: 50,51): studiul cu cel mai mare numr de pacieni (227) care a folosit randomizare stratificat, a artat eficacitate pentru grupul care primea agent antire- troviral i a artat efect placebo nalt n grupul care nu primea agent antiretroviral [51], n timp ce studiul mai mic a demonstrat efecte benefice n grupul care nu primea agent antiretroviral [50]. ntr-un studiu ncruciat randomizat controlat, Gabapentina (pn la 2400 mg/zi) a ameliorat durerea i somnul n aceeai msur ca i placebo (clasa II: 52). Exist dovezi, din studii de clasa I/II, c Amitriptilina [53,54], Lidocaina local [55], Mexiletina [54,56] i Capsaicina nu au eficacitate. Un studiu de clasa II randomizat controlat, efec- tuat pentru pacienii cu neuropatie 6

indus de Cis- platin, a raportat un mic beneficiu din partea Notriptilinei (100mg/zi) asupra durerii i paresteziilor, dar marea limitare a acestui studiu este distincia dificil ntre durere i parestezii [58]. Terapii combinate Dou studii randomizat controlate au studiat terapia combinat. Cel mai mare, care a inclus i pa- cieni cu nevralgie postherpetic, a demonstrat efectele sinergice ale Gabapentinului i Morfinei, cu instalarea analgeziei la doze mai mici din fiecare medicament, dar efectul adiional al combinaiei a fost sczut (clasa I: 59). Un alt studiu a artat superioritatea combinaiei Gabapentin-Venlafaxin asupra durerii, strii afective i calitii vieii n comparaie cu Gabapentin plus placebo, dar studiul a avut un numr prea mic de pacieni (11) (clasa II: 39). Recomandri Terapiile cu eficacitate stabilit pe baza studiilor de clasa I n polineuropatia dureroas (exceptnd neuropatia HIV-asociat) sunt antidepresivele tri- ciclice, Duloxetina, Venlafaxina, Gabapentinul, Pre- gabalinul, opioidele i Tramadolul (nivel A de recomandare). Antidepresivele triciclice (Amitrip- tilina i Imipramina) n doze adecvate par s aib cea mai mare eficacitate pe baza NNT, dar multe dintre studiile mici pot supraaprecia eficacitatea. Noi recomandm antidepresivele triciclice sau Gabapentinul c prima alegere. SNRI (Duloxetina i Venlafaxina) sunt considerate terapii de linia a doua pentru c au eficacitate moderat, dar sunt mai sigure i au mai puine contraindicaii dect antide- presivele triciclice i ar trebui preferate acestora la pacienii cu factori de risc cardiovascular. Opioidele i Lamotrigina sunt terapii de linia a doua sau a treia. Terapiile cu eficacitate minim sunt: Capsaicina, Mexiletina, Oxcarbazepina, SSRI, Topiramatul (nivelul A), Memantina, Mianserina i Clonidina local (nivelul B). n ceea ce privete Carbamazepina, oveile sunt limitate (nivelul C), la fel i pentru Dextrometorfan i Levodopa. Pentru Valproat pn acum s-au obinut rezultate discrepante. Polineuropatia HIV-asociat a fost refractar la majoritatea acestor medicamente. Acest aspect probabil c se datoreaz unui mecanism aparte de producere a durerii sau unui rspuns placebo nalt, observat n majoritatea studiilor. Doar Lamotrigina a fost raportat ca fiind eficient la pacienii care primesc agent antiretroviral ntr-un studiu de clasa I, dar un alt studiu mai mic de clasa II a raportat rezultate total opuse (nivel B). Nevralgia postherpetic Nevralgia postherpetic este o consecin du- reroas a herpesului zoster. Cei mai importani factori de risc pentru nevralgia postherpetic sunt vrsta naintat i durerea acut sever. Pacienii cu nevralgie postherpetic descriu durere cu carac- ter 7

de arsur constant, durere intermitent cu caracter lancinant i alodinie (n peste 90% dintre cazuri). Pentru fiecare individ, oricare din compo- nente poate fi mai evident [60]. Antidepresivele Amitriptilina (65-100 mg/zi), Nortriptilina (89 mg/zi), Desipramina (65-73 mg/zi) sunt eficiente n nevralgia postherpetic pe baza a trei studii de clasa I-II placebocontrolate cu NNT=2.6 (CI 2.1-3.5) (clasa I: 8,9). n dou studii mici comparative, antidepresivul Maprotilina a fost gsit ca fiind mai puin eficient dect Amitriptilina (clasa II: 61) i Nortriptilina la fel de eficient c Amitriptilina, dar mai bine tolerat (clasa II: 62). Nu exist studii randomizate controlate despre eficacitatea SSRI sau SNRI n nevralgia postherpetic. Antiepilepticele Gabapentina (1800-3600 mg/zi) (clasa I: 63,64) i Pregabalina (150-600 mg/zi) (clasa I: 65,66) s-au artat constant a fi eficiente n nevralgia postherpetic cu un NNT de 4.4 (CI 3.3-6.1) pentru Gabapentin i 4.9 (CI 3.7-7.6) pentru Pregabalin (clasa I: 9). Recent, au fost raportate foarte bune rezultate cu Valproatul cu un NNT=2.1 (CI 1.44.2) (clasa II:66). Terapii topice Aplicaii repetate de Lidocain patch (5%) au de- monstrat eficacitate n nevralgia postherpetic cu alodinie n trei studii placebo-controlate, toate cu durat scurt de desfurare (pn la 3 sptmni) (clasa II: 68-70). Un studiu cu 32 de pacieni nu a raportat nivelele bazale de durere i a utilizat o n- rolare mbogit (doar pacienii cu ameliorare cli- nic la tratamentul deschis (open-label) cu lidoca- in topic au fost i recrutai). Dou studii [69,70] au fost analize post-hoc cu informaii provenite din studii mai largi care au inclus multiple etiologii de durere neuropat (clasa II: 71) inclusiv nevralgia postherpetic [68]. Capsaicina aplicat topic 0.075% a fost gsit ca fiind eficient, dei ntr-un grad mic, n dou studii paralele randomizate controlate i cauzeaz frecvent senzaie de arsur (clasa I: 72,73). Opioide Oxicodona, Morfina i Metadona au avut eficaci- tate n nevralgia postherpetic n dou studii ncru- ciate placebo-controlate randomizate (clasa I: 74,75). Un studiu paralel necontrolat placebo a raportat eficacitate mai mare a dozelor mari de Levorfanol comparativ cu dozele mici la pacienii cu nevralgie postherpetic (clasa I:76). NNT pentru opioidele puternice n nevralgia postherpetic este 2.7 (CI 2.1-3.7) (clasa I: 9). ntr-un studiu care a comparat Morfina cu eliberare lent (91 mg/zi, li- mite 15-225 mg/zi) i Metadon (15 mg/zi) cu anti- depresivele triciclice i placebo, ameliorarea durerii a fost semnificativ mai mare cu Morfina comparativ cu Nortriptilina, n timp ce efectul analgezic al Metadonei a fost asemntor cu al antidepresivelor triciclice [75]. Au fost mai multe ntrerupri de tratament pentru opioide dect pentru antidepresive triciclice, dar deteriorarea 8

cognitiv a fost observat doar pentru antidepresivele triciclice. Tramadolul (doz medie 275 mg/zi pn la 400 mg/zi) a artat eficacitate moderat cu NNT=4.8 (CI 2.6-26.9) (clasa I: 77), studiu n care au fost inclui doar pacienii cu durere de mai puin de un an, de aceea unii pacieni s-au ameliorat spontan, ceea ce a crescut rata de rspuns placebo. Alte terapii Antagonitii NMDA (Dextrometorfan, Memanti- na) i benzodiazepinele (Lorazepam) sunt ineficiente n nevralgia postherpetic (clasa I/II: 47,48,78,79). Recomandri Medicamentele eficiente n nevralgia postherpetic sunt: antidepresivele triciclice, Gabapentina, Pregabalina i opioidele (nivel A, clasa I). Medicamente cu eficacitate mai mic sunt: Capsaicina, Tramadolul, Lidocaina topic i Valproatul (nivel B). Noi recomandm antidepresivele triciclice sau Gaba- pentina /Pregabalina ca prima linie terapeutic. Lidocaina aplicat topic a fost evaluat doar la pacienii cu alodinie n studii de scurt durat, care au utilizat o recrutare mbogit sau au fost analize posthoc derivate din studii mai mari. Datorit tolerabilitii foarte bune, acest tratament poate fi preferat la vrstnici, mai ales la cei cu alodinie i arie restrns de durere. Opioidele ar trebui recomandate c terapie de linia a doua din cauza reaciilor adverse. Mexiletina, Lorazepamul i antagonitii NMDA au eficacitate slab sau sunt ineficiente (nivel A). Nevralgia trigeminal Nevralgia trigeminal (NT) tipic se caracterizeaz prin durere paroxistic cu atacuri scurte, aprute brusc, asemntoare ocurilor electrice. Durerea poate fi spontan sau determinat de diferii stimuli care acioneaz la nivel facial sau intraoral (zone trigger). NT se mparte n: clasic (cnd este secundar unei compresii vasculare a nervului trigemen la nivelul unghiului cerebelopontin sau cnd nu se poate depista o cauz a durerii) i simptomatic (cnd exist o leziune la nivelul unghiului cerebelopontin: mas tumoral, scleroz multipl). Pacienii cu NT simptomatic rspund mai puin la terapie [80] Antiepilepticele Fenitoina a fost primul medicament folosit n NT, cu rezultate pozitive, dar exist doar studii de clasa IV despre acest aspect [81]. Carbamazepina (200-1200 mg/zi) a fost studiat n urm cu 40 de ani n trei studii placebo-controlate, care au inclus un total de 150 de pacieni, cu un NNT=1.8 (1.32.2), studii de clasa II-III [16,81] i a avut efect att pe frecvena, ct i pe intensitatea paroxismelor [82]. Utilizarea Carbamazepinei este complicat de farmacocinetica ei i uneori de reaciile adverse severe, n special la vrstnici. Cu toate acestea, 9

eficacitatea ei foarte bun n NT compenseaz tolerabilitatea sczut. Oxcarbazepina este folosit ca tratament iniial n NT [83]. Este preferat Carbamazepinei datorit tolerabilitii mai mari (clasa I: 84). Trei studii dublu- orb randomizate controlate au comparat Oxcarba- zepina (doza medie 1083 mg/zi) cu Carbamazepina (doza medie 734 mg/zi) (Novartis, Basel, Switzerland). Doar unul din ele a fost publicat n extenso (clasa II: 85). n meta-analizele acestor studii, incluznd 130 de pacieni, rezultatele au fost similare pentru cele dou medicamente (88% dintre pacieni au obinut o reducere a atacurilor cu > 50%) (clasa II: 86). Aceste studii nu au fost controlate placebo i doar unul publicat in extenso este n acord cu criteriile EFNS. Eficacitatea Carbamazepinei i Oxcarbazepinei scade cu timpul (clasa I: 81). Lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficient ca tera- pie adiional pe un index compozit de eficacitate la 14 pacieni (clasa II: 87). Nu s-au obinut rezultate statistice n ceea ce privete intensitatea i frecvena paroxismelor. Alte antiepileptice (Clonazepam, Gabapentin, Valproat) au fost raportate ca fiind eficiente n studii mici necontrolate de clasa IV. Alte medicamente Studii mici de clasa II (10-15 pacieni) au artat c Baclofenul reduce numrul de atacuri [88,89]. Tocainida i Pimozida au fost raportate ca fiind la fel de eficiente sau mai eficiente dect Carbamazepina (clasa II: 90,91), dar ele nu se mai folosesc. Terapii ineficiente Include anestezia topic oftalmic (clasa I: 92) i Capsaicina topic (clasa III: 93). Tizanidina este mai puin eficient dect Carbamazepina (clasa II/III: 94,95).

Terapii de combinare Terapiile combinate pot fi eficiente, politerapia cu mono- terapia [96].

dar nu exist studii care s compare

Nevralgia trigeminal simptomatic Lamotrigina, Gabapentina i Topiramatul au fost raportate ca fiind eficiente n studii de clasa IV n NT asociat cu SM. Toate studiile legate de NT sn- dar unei tumori de unghi cerebelopontin au indicat tratamentul chirurgical. Recomandri Cele dou medicamente cel mai frecvent folo- site n NT idiopatic sunt Carbamazepina (200-1200 mg/zi) (nivel A) i Oxcarbazepina (600-1800 mg/zi) (nivel B). Oxcarbazepina are mai puine dovezi dect Carbamazepina, dar este mai sigur. Baclofenul i Lamotrigina au doar dovezi de nivel C. Noi reco- mandm ca prim 10

opiune terapeutic Carba- mazepina sau Oxcarbazepina. Pentru c NT de obicei dureaz toat viaa cu perioade de remisiune complet sau parial i perioade de recurent, pacienii trebuie educai s-i adapteze dozele frecvenei atacurilor. Nu exist dovezi c terapia de combinare este avantajoas. La pacienii non-res- ponsivi la tratamentul medical, interveniile chirur- gicale au avut rezultate excelente. Muli pacieni nu tolereaz testarea farmacologic cu durata de cteva sptmni i au nevoie de tratament neurochirurgical. Baclofenul i Lamotrigina sunt recomandate atunci cnd pacienii sunt refractari la Carbamazepina sau Ox- carbazepina sau cnd refuz intervenia chirurgical. ncurajm studiile controlate n NT simpto- matic. Durerea central Durerea central sau durerea neuropatic de tip central se datoreaz unei leziuni n sistemul ner- vos central. Poate fi consecina unui accident vas- cular cerebral, sclerozei multiple, traumatismelor spinale sau altor etiologii [97]. Durerea poate avea diferite caractere: arsur, neptur, apsare i deseori se nsoete de disestezie, hiperalgezie sau alodinie, mai ales la periat sau rece [97,98]. Antidepresivele triciclice Amitriptilina a fost studiat n durerea post-AVC i post-traumatisme spinale. La 15 pacieni cu durere post-AVC, Amitriptilina 75 mg/zi a fost superioar efectului placebo (NNT=1.7; CI 1.2-3.1) i Carbamazepinei (800 mg/zi), aceasta din urm avnd efect asemntor cu cel placebo (clasa I:99). ntrun studiu larg de pacieni cu durere posttrauma- tisme spinale (n=84), Amitriptilina (doza medie de 55 mg/zi) a fost ineficient, dar lipsa efectului se poate datora evalurii inadecvate a durerii neuro- patice (clasa I: 100): scopul primar a fost durerea global, i doar analiza prin regresie s-a utilizat pentru a aprecia dac efectul amitriptilinei a fost influenat de prezena durerii neuropatice. Antiepilepticele ntr-un studiu de clasa I cu 30 de pacieni cu durere post-AVC, Lamotrigina (200 mg/zi) a redus semnificativ intensitatea durerii comparativ cu placebo [101]. La pacienii cu traumatisme ale mduvei spinrii, Lamotrigina (pn la 400 mg/zi) nu a determinat un efect semnificativ asupra durerii spontane sau provocate, dar un efect a fost observat ntr-o analiz post-hoc la pacienii cu traumatisme incomplete ale mduvei spinrii (clasa I: 102). ntr-un studiu mic ncruciat de 20 de pacieni cu durere n urma traumatismelor mduvei spinrii, Gabapentina (pn la 3600 mg/zi) a avut eficien semnificativ (clasa II: 103). Pregabalina (doza medie 460 mg/zi) a fost semnificativ eficient ntrun studiu larg (n=137) de clasa I paralel randomizat controlat (Pfizer). ntr-un studiu randomizat controlat legat de tra- umatismele mduvei spinrii, nu a fost vreo dife- ren ntre Valproat (pn la 2400 mg/zi timp de 3 sptmni) i placebo (clasa II: 104). 11

Opioidele Exist un singur studiu randomizat controlat despre opioide, n afeciuni ale sistemului nervos central sau periferic care determin durere (etiologii multiple); Levorfanol n doz mare (8.9 mg/zi) a fost mai eficient dect n doza mic (2.7 mg/zi) la pacienii cu durere central, dar nu a existat un grup placebo (clasa I: 76). Nu au existat diferene pentru pacienii cu traumatisme spinale, scleroz multipl, nevralgia postherpetic sau polineuropatia dure- roas, dar pacienii cu leziuni cerebrale au renunat mai frecvent la medicaie din cauza efectelor ad- verse. Altele ntr-un studiu mic ncruciat cu 11 pacieni cu traumatisme spinale, Mexiletina (450 mg/zi) nu a fost mai bun dect placebo (clasa II: 105). Dozele prea mici i numrul redus de pacieni ar putea juca un rol n rezultatele acestui studiu. Tratamentul canabinoid a fost studiat recent n dou studii randomizate controlate despre durere la pacienii cu scleroz multipl. ntr-un studiu cu 24 de pacieni, Dronabinol (tetrahidrocanabinol, THC) 5-10 mg/zi, timp de 3 sptmni, a fost superior efectului placebo cu un NNT=3.4 (CI 1.8-23.4) (clasa I: 106) asupra durerii i paroxismelor dureroase, dar nu i asupra mecanismelor alodiniei. Canabinoidele administrate sub form de spray oral (2.7 mg THC i 2.5mg Canabidiol) sunt ntr-un studiu clinic de faza III pentru durerea din SM. Un studiu paralel placebo- controlat care a inclus 66 de pacieni a artat efecte benefice asupra durerii i somnului (doza medie de administrri ale spray-ului 9.6, limite 2-25) cu un NNT=3.7 (CI 2.2-13) (clasa I: 107). Pacienii inclui au avut fie durere neuropatic, fie durere determi- nat de spasm, iar analizele post-hoc au indicat un efect mai bun pentru pacienii cu spasme musculare dureroase. Recomandri Lund n considerare numrul mic de studii ran- domizat-controlate n durerea central i numrul mic de pacieni inclui, tratamentul se bazeaz pe principii generale ale durerii neuropatice periferice. Exist dovezi de nivel B pentru utilizarea Lamotriginei, Gabapentinei, Pregabalinei (studiu nepublicat) sau antidepresivelor triciclice pentru durerea post- AVC sau durerea din traumatisme spinale. Nivelul de eviden este sczut pentru opioide n lipsa studiilor cu control placebo (nivel C). Exist dovezi de nivel B n ceea ce privete ineficiena Valproatului i Mexiletinei n durerea din traumatismele spinale. n durerea central asociat cu SM, canabinoidele au artat eficien semnificativ (nivel A), dar pot ridica probleme legate de siguran. De aceea, noi recomandm ncercarea iniial a altor medicamente eficiente n durerea central. Condiii de durere neuropatic mai puin studiate Studiile randomizat controlate despre condiiile neuropatice mai puin studiate s-au referit la can- cere infiltrative, membrul fantom, leziune nervoas postchirurgical sau posttraumatic, sindromul 12

Guillan-Barre sau etiologii multiple ale durerii neuropatice. Dei multe studii randomizate controlate au fost efectuate n domeniul lombalgiei, nici unul nu a considerat durerea radicular ca obiectiv primar. n ceea ce privete sindroamele cronice de durere radicular, majoritatea studiilor au inclus pacieni cu CRPS I sau au utilizat blocada nervilor simpatici (clasa I: 108). Durerea neuropatic datorat infiltrrii canceroase Gabapentina (pn la 1800 mg/zi) asociat cu opioide au indus efecte benefice modeste asupra durerii i disesteziei ntrun studiu mare (n=121) de clasa I randomizat controlat [109]; Gabapentina a fost n general bine tolerat, fr diferene fa de placebo atunci cnd a fost retras. Un studiu RC cu doz mic de Amitriptilin (30-50 mg/zi) n combi- naie cu opioide pentru 10 zile a raportat un efect modest asupra durerii maxime dar nu i asupra durerii medii. Durerea neuropatic postchirurgical sau posttraumatic Trei studii au fost efectuate n durerea postmas- tectomie i unul n durerea mixt postchirurgical legat de cancer. Un studiu mic (n=15) de clasa II a artat eficiena Amitriptilinei (25-100 mg/zi) n durere, somn i activiti zilnice [111]; efectele adverse au cauzat patru retrageri i majoritatea pacienilor au ntrerupt tratamentul dup studiu. ntr-un studiu mic (n=13) de clasa II RC, carac- terizat printr-un remarcabil rspuns placebo, doze mici de Venlafaxin (37.5-75mg/zi) a avut efect pe durerea maximal, dar nu pe durerea medie [112]. Capsaicina topic (0.075%) a fost raportat ca fiind n general eficient ntr-un studiu larg de clasa I n durerea postchirurgical [113], n timp ce ntr-un studiu mic de clasa II cu pacieni cu durere post- mastectomie, a avut efecte negative asupra durerii persistente i efecte pozitive asupra durerii exacerbate i intensitii durerii [114]. Amndou studiile au folosit placebo, ceea ce poate determina o eroare sistematic datorit senzaiei de arsur pe care o induce Capsaicina. Exist dovezi n ceea ce privete ineficiena Propranololului n leziunile nervoase posttraumatice (clasa II: 115) sau a spray-ului canabinoid n durerea din leziunile prin smulgere a plexului brahial (clasa I: 116). Durerea membrului fantom ntr-un studiu mic (n=19) de clasa II TC, Gabapentina titrat pn la 2400 mg/zi a fost eficienta pe durere, dar nu i pe starea afectiv, somn sau activiti zilnice [117]. Morfina sulfatat (70-300 mg/zi) a fost eficient ntr-un studiu mic (n=12) de clasa II RC, dar majoritatea pacienilor i terapeuilor au recunoscut tratamentul activ, ceea ce a descoperit controlul orb al studiului. Exist dovezi n ceea ce privete ineficiena Memantinei 30 mg/zi (clasa I: 119) sau Amitriptilinei 125 mg/zi (clasa II: 120). 13

Sindromul Guillan-Barre Dou studii de clasa II RC de durat scurt (7 zile) au utilizat Gabapentina combinat cu opioidele. Gabapentina a fost superioar efectului placebo ntr-un studiu (n=18; 121) i superior Carbamazepinei ntr-un altul (n=36; 122), cu reducere rapid (2-3 zile) a durerii i consumului de opioide. O cercetare sistematic a unui grup de consens susine utilizarea Gabapentinei sau Carbamazepinei n unitile de terapie intensiv n faz acut a bolii, n timp ce opioidele pot fi folosite, dar necesit monitorizare atent a efectelor adverse [123] Durerile neuropatice de etiologie multipl Studii despre durerea neuropatic de etilogie multipl au inclus o proporie mare de pacieni cu CRPS (complex regional pain syndrome) sau radiculopatie. Pentru pacienii cu durere neuropatic periferic exist dovezi pentru eficacitatea antidepresivelor Bupropion 150 mg (clasa I: 124), Clomi- pramina (clasa II: 125,126), Nortriptilina (clasa II: 125); Carbamazepina (clasa II: 127) i Lidocaina topic [71]. Rezultate discrepante au fost raportate pentru Mexiletina (clasa I: 128,129) cu efecte pozi- tive asupra mecanismelor alodiniei [129]. Rezultatele cu anatagonistul NMDA, Riluzol, au fost negative ntr-un studiu (clasa II: 130). Un alt studiu a artat rezultate negative pentru doze fixe de Morfin (clasa II: 127). Patru studii RC au examinat efectele opioidelor [76], Dextromorfanului (rezulate negative; clasa II: 131), Gabapentinei (clasa II: 132) sau canabinoidului CT3 (rezultate pozitive; clasa I: 133) la pacienii curere neuropatic de etiologie multipl periferic sau central. Studiul cu Gabapentin a fost pozitiv doar n unele aspecte ale durerii cu caracter de arsur i hiperalgeziei, dar nu i asupra durerii lancinante; aceste rezultate slabe se pot datora includerii unui grup larg de pacieni fr dovezi de leziune nervoas (CRPS tip I), care pot fi refractari la acest medicament. n dou studii de clasa III, n care etiologia nu a fost menionat deloc, unul cu Lamotrigina 200 mg/zi a fost negativ, iar cellalt cu Capsaicina singur sau n combinaie cu Doxepina topic a avut rezultate pozitive pe cteva dintre simptomele dureroase [134,135]. Recomandri Cele cteva condiii neuropatice mai puin studiate (durerea membrului fantom, durerea neuropatic postchirurgical, sindromul Guillan-Barre) par s aib rspuns terapeutic similar pentru majoritatea medica- mentelor folosite n celelalte condiii neuropatice (ex: antidepresivele triciclice, Gabapentina, opioidele), dar rezultatele se bazeaz pe un numr mic de studii de clasa IIRC cu puini pacieni (nivel B). Durerea neuro- patic datorat infiltrrii canceroase pare a fi cea mai refractar la terapia medicamentoas, probabil pentru c este o afeciune progresiv. Efecte asupra semnelor i simptomelor durerii Dei majoritatea studiilor iniiale au considerat durerea neuropatic ca fiind o 14

entitate uniform, studiile noi au evaluat diferite simptome i semne ale durerii provocate. Antidepresivele triciclice i SNRI au aciune similar asupra durerii persistente i paroxistice n polineuropatia dureroas i ne- vralgia postherpetic (clasa I/II: 23,24,61,62). Efectele antidepresivelor asupra semnelor i simpto- melor durerii provocate sunt controversate, cu efecte slabe asupra alodiniei comparativ cu durerea spontan (clasa I/II: 23,25,136,137), dar efecte pozitive asupra durerii provocate de periat (clasa II: 61,62) sau presiune (clasa I: 23). Oxicodona i Tramadolul au fost raportate ca ameliornd durerea continu, durerea paroxistic i simptomele durerii provocate (de atingere) n trei studii controlate n polineuropatia dureroas i nevralgia postherpetic (clasa I: 43,46,74). Lamotrigina a fost raportat ca fiind eficiena pe alodinia provocat de frig, dar nu i asupra alodinieimecanice din durerea central post-AVC (clasa I: 101). Efectele Gabapentinei asupra simptomelor distincte de durere au fost investigate ntr-un studiu larg cu pacieni cu multiple etiologii de durere neuropat, dar studiul a avut mai multe limitri (vezi Condiiile de durere neuropat mai puin studiate). n nevralgia trigeminal, Carbamazepina a fost eficient att n atacurile spontane, ct i n cele provocate (clasa II: 82), iar Carbamazepina i Oxcarbazepina au avut eficien egal asupra durerii determinat de triggeri, cum ar fi mncatul sau butul (clasa I: 138). Un bilan sistematic al studiilor RC raporteaz c dei Oxcarbazepina a redus numrul de atacuri spontane la majoritatea pacienilor, nu a influentat durerea provocat de triggeri n 42% dintre cazuri (clasa I SR: 139). Eficacitatea Lidocainei topice a fost raportat pentru diverse simptome (arsur, durere surd, durere provocat de stimuli tactili) (clasa II: 69), cu un efect slab pe semnele alodiniei mecanice com- parati cu durerea n desfurare (clasa II: 71). Surprinztor, acest medicament s-a dovedit recent ca fiind mai eficient n alodinia pacienilor cu nevralgie postherpetic i afectarea funciei nociceptive comparativ cu cei fr afectare senzitiv (clasa II: 70). Din moment ce numeroase medicamente par s aib eficacitate diferit pe variate simptome i semne ale durerii neuropatice (date obinute n general din studii mici), aceste date trebuie con- firmate de studii largi cu metode de validare standardizate [140]. Efecte asupra calitii vieii i comorbiditilor n general, calitatea vieii este afectat la pacienii cu durere neuropatic. Doar studii recente au examinat adecvat efectele diferitelor medica- mente asupra calitii vieii, somnului i comorbi- ditilor (Fig.1). Efecte semnificative asupra calitii vieii, inclusiv somnul, au fost raportate pentru Gabapentina i Pregabalina ntr-un studiu larg de clasa I n polineuropatia dureroas, nevralgia post- herpetic sau traumatismele spinale [36-39,59,63-66,132; Pfizer], pentru Duloxetina n polineuropatia dureroas [24], (clasa I) i pentru canabinoide n SM [106, clasa I] (nivel A). Un alt studiu nu a nregistrat efecte semnificative asupra calitii vieii prin utili- zarea Pregabalinei, 15

dar a notat efecte pozitive asupra somnului [40, clasa I]. Pregabalina)
Pregabalin GBP Cannabinoids Duloxetine Opioids Oxcarbayepine 1 2 3 4 5 6 7 Number of RCTs 8 9 10 Negativ Pozitiv

Figura 1. Calitatea vieii/comorbiditi. Numrul studiilor randomizate, controlate de clasa I i II, care au artat rezultate pozitive (alb) sau negative (negru) cu privire la msurtori ale calitii vieii/dispoziiei. Dou studii cu pregabalin (40) sau oxcarbazepin (29) au avut rezultate negative privind cele mai multe modaliti de msurare ale calitii vieii/dispoziiei, dar au artat efecte pozitive asupra somnului. Trei studii adiionale cu lidocain aplicat topic (71), pregabalin (41) sau canabinoizi (107) au evaluat doar somnul (nu sunt artate aici.

Gabapentina au avut efecte pozitive asupra strii afective (clasa I: 36,38,63,66) (nivel A). Opioidele puternice sau Tramadolul nu au m- buntit calitatea vieii sau starea afectiv n studii RC (clasa I: 44,45,74,76,77) cu excepia a dou studii (clasa I: 43,59) (nivel B). Un studiu cu Oxicodon n polineuropatia dureroas nu a raportat efecte asupra calitii vieii sau strii afective, dar a avut efecte pozitive asupra somnului [29, clasa II]. Un studiu cu Lidocaina topic [71, clasa II] nu a nregistrat efecte benefice asupra calitii somnului n durerea neuropa- tic de etiologie multipl (nivel B). Reacii adverse i indicaii de utilizare n aceast seciune, am prezentat cele mai im- portante efecte adverse ale medicamentelor utili- zate observate n mai multe studii despre durerea neuropatic i indicaii practice pentru utilizare. Antidepresivele triciclice Cele mai comune reacii adverse sunt: uscciunea mucoasei bucale, constipaie, transpiraie, ameeal, tulburri de vedere, palpitaii, hipotensiune ortostatic, sedare i tulburri de miciune. Antidepresive triciclice mai selective, cum ar fi Nortriptilina, sunt mai bine tolerate dect cele neselective, cu mai puine efecte anticolinergice i sedative ( clasa II ; 62 ). A fost semnalat o posibil legatur ntre antidepresivele triciclice i moarte subit cardiac ; un studiu epidemiologic recent a artat o uoar cretere a riscului de moarte subit la cei care au primit antidepresive triciclice peste 100 mg/ zi [141]. De aceea, se recomand atenie n utiliyarea acestora la vrstnici i la cei cu factori de risc cardiovascular [1,14]. Antidepresivele triciclice ar trebui iniiate la doze mici (10-25 mg/zi n doz unic seara la culcare) i titrate lent, pe msura toleranei. Dozele eficiente variaz de la un pacient la altul, doza medie pentru Amitriptilin fiind de 75 mg/zi. Exist controverse n ceea ce privete dozarea nivelului plasmatic al antidepresivelor triciclice (clasa I SR: 14,137, clasa II: 142). 16

SNRI Inhibitorii recaptrii de serotonina i noradrenalin (Duloxetina, Venlafaxina) sunt mai siguri dect anti- depresivele triciclice i sunt o opiune mai bun dect acestea la pacienii cu boal cardiac. Riscul relativ pentru efecte adverse este mai mic i nu este nevoie de monitorizarea nivelului plasmatic. Cele mai comune reacii adverse ale Duloxetinei au fost: grea, vrstur, constipaie, somnolen, uscciu- nea mucoasei bucale, transpiraie, anorexie, slabiciu- ne [24,25, clasa I]. Dei imediata eliberare a Venlafa- xinei este asociat cu reacii adverse ale SNC i simptome somatice, cum ar fi agitaie, diaree, cre- terea enzimelor hepatice, hipertensiune, hipona- tremie (clasa I SR: 143), formulele cu eliberare prelungit sunt mai uor de tolerat, principalele reacii secundare fiind cele gastrointestinale (clasa I: 22,23). ntr-un studiu de comparaie, Venlafaxina (225 mg/zi) nu a fost superioar Imipraminei (150 mg/zi) innd cont de tolerabilitate i reacii adverse [23]. Doza optim pentru Duloxetina este 60 mg/zi; doza de 120 mg/zi nu este mai eficient dect cea de 60 mg/zi, iar doza de 20 mg/zi este ineficient [24,25]. Doze mari de Venlafaxin (150-225 mg/zi) au fost raportate ca fiind eficiente n timp ce dozele mici (75 mg/zi) nu au eficien (clasa I/II: 76,112). Carbamazepina/Oxcarbazepina Carbamazepina determin frecvent reacii adverse care include sedare, ameeal, tulburri de mers. Enzimele hepatice, celulele sangiune, plache ele i natremia trebuie monitorizate cel puin nprimul an de terapie din cauza riscului de hepatit, de reacii anaplazice sau de hiponatremie. Inducia sistemului enzimatic microzomal poate influena metabolizarea altor medicamente. n contrast cu Carbamazepina, Oxcarbazepina nu determin inducie enzimatic i exist risc sczut de alergie cutanat ncruciat. n primele luni de tratament trebuie monitorizat natremia, pentru c i Oxcarbazepina induce hiponatremie, mai ales la btrni (6% din 54 de pacieni) (clasa I SR: 84). n ceea ce privete alte efecte adverse, dei Oxcarbazepina are o toleran mai bun [86,138, 139] nu exist dovezi consistente de clasa I. ntr-un studiu recent cu pacieni cu polineuropatie dure- roas diabetic, 27,5% dintre pacienii care primeau Oxcarbazepin au ntrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare centrale i gastrointestinale (comparativ cu 8% n grupul placebo) (clasa II: 29). Ambele medicamente trebuie iniiate n doze mici i lent crescute pn devin eficiente sau nu mai pot fi tolerate. Dozele eficiente sunt: 200-1200 mg/ zi pentru Carbamazepin i 600-1800 mg/zi pentru Oxcarbazepin. Gabapentina/Pregabalina Cele mai comune reacii adverse sunt: ameeal, somnolen, edemul periferic, uscciunea mucoa- selor (frecvena similar pentru ambele medicamente). n timp ce Gabapentina este tolerat i la doze mari (>2400 mg/zi) (clasa I SR: 15,17), efectele secundare ale Pregabalinei se schimb mult cu doza: la 150-300mg/zi 17

are acelai efect ca i placebo (clasa I: 37,40), n timp ce la 600 mg/zi rata de ntrerupere a terapiei ajunge la 20% (clasa I: 42,65). Dozele eficiente pentru Gabapentin sunt 12003600 mg/zi, iar pentru Pregabalina 150-600 mg/zi. Gabapentina necesit titrare individual lent cu o doz iniial de 300mg/zi (sau mai puin la vrstnici), n timp ce Pregabalina poate fi titrat mai rapid i are un debut mai precoce al efectului (<1 spt- mn). Gabapentina se administreaz de 3 ori/zi, n timp de Pregabalina se administreaz de 2 ori/zi. Lamotrigina Lamotrigina este n general bine tolerat. Reaciile adverse includ: ameeal, grea, cefalee i oboseal (clasa I:30,39,101,102). Poate produce reacii alergice cutanate severe. ntr-o meta-analiz ce a colectat informaii de la 572 de pacieni, 9% au ntrerupt medicaia din cauza efectelor adverse majore (cel mai comun rash-ul) (clasa I: 144). Pentru a minimaliza apariia rash-ului cutanat, se reco- mand titrarea lent a dozelor i trebuie evitat asocierea cu Valproatul. Terapia se ncepe cu 25 mg/ zi i se crete cu 25mg /sptmn. Dozele analge- zice ale Lamotriginei sunt 200-400 mg/zi. Opioidele/Tramadolul Cele mai comune reacii adverse ale opioidelor sunt constipaia, sedarea, greaa, ameeala i vrs- tura. Riscul de deteriorare cognitiv a fost raportat c fiind neglijabil (clasa I: 75,76), dei Morfina afec- teaz atenia la doze foarte mari (pn la 300 mg/ zi) (clasa II: 118). Profilul reaciilor adverse ale opioi- delor n durerea neuropat a fost raportat ca fiind bun, mai ales pentru Oxicodon (clasa I: 43,44,74-76), uneori, n mod surprinztor, cu o rat de ntrerupere a medicaiei similar cu cea a grupului placebo. Cu toate acestea, mai puin de 20% dintre pacieni continu opioidele dup 1 an, din cauza balanei ne- favorabile ntre eficacitate i efecte adverse (clasa I SR: 5), iar studiile RC au fost prea scurte pentru a furniza dovezi despre toleran i dependen. n acord cu recomandrile europene recente, opioidele trebuie considerate terapie de a doua linie pentru pacienii cu durere cronic non-canceroas [145]. Dozele trebuie titrate individual n funcie de eficien i reacii secundare. Dozele eficiente au fost de 10120 mg/zi pentru Oxicodon i 15-300 mg/zi pentru Morfin. Tramadolul poate determina ameeal, usc- ciunea mucoaselor, grea, constipaie, somnolen, cu mult mai multe ntreruperi de terapie dect placebo (clasa I: 46,76). Exist un risc crescut de crize epileptice la pacienii cu istoric de epilepsie sau cei care primesc medicaie antiepileptic. Sin- dromul serotoninergic (variate combinaii de mioclo- nus, rigiditate, hiperreflexie, tremor, confuzie, agita- ie, com, instabilitate autonom, febr, grea, diaree, flush i rar rabdomioliz i moarte) poate aprea dac Tramadolul este utilizat n combinaie cu alte medicamente serotoninergice (n particular SSRI). Tramadolul trebuie iniiat n doze mici, mai ales la pacienii vrstnici 18

(50 mg/zi) i apoi titrat n limita toleranei. Dozele eficiente sunt de 200-400 mg/zi. Utilizarea Lidocainei patch este foarte sigur cu absorbie sistemic redus i efecte adverse localeuoare (reacii cutanate) (clasa II: 68,69). Pentru a acoperi aria dureroas pot fi folosite pn la 4 patchuri/zi. Titrarea nu este necesar. Canabinoidele au fost n general bine tolerate n doze mici (10 mg/zi pentru Dronabinol) i cu titrare lent. Reaciile adverse sunt ameeal, uscciunea mucoaselor i sedarea (clasa I: 106,107). Exist un studiu care a nregistrat afectarea semnificativ a memoriei dup utilizarea canabinoidelor sub form de spray [107]. Prin utilizarea pe termen lung, crete riscul de dependen fizic i toleran. Recomandri finale Alegerea medicaiei de prim linie n durerea neuropat trebuie s in seama nu numai de eficacitatea relativ bazat pe studiile de comparaie direct ntre medicamente, dar i de raportul efi- cien/siguran. Efectul asupra diferitelor simpto- me ale durerii, comorbiditilor i calitii vieii trebuie documentat. Aceste aspecte au fost studiate n puine studii i pentru puine medicamente, iar evaluarea semnelor i simptomelor a folosit uneori metode inadecvate i nevalidate [140]. Efectele medicamentelor n afeciuni periferice neuropate diferite pot avea similariti, exceptnd polineuropatia HIV i nevralgia trigeminal. Durerea central a fost mai puin studiat. De aceea, urm- toarele recomandri se refer n special la durerea neuropatic periferic. Recomandrile privind alte condiii pot fi gsite n Tabelul 2. Medicamentele recomandate ca prim linie de terapie sunt antidepresivele triciclice, gabapentina i pregabalina (nivel A, mai multe studii de clasa I). Antidepresivele triciclice par mai eficiente judecnd dup NNT, dar este posibil ca aceste date s fi fost supraestimate, iar superioritatea lor nu a fost confir- mat de studii comparative. Ele pot avea efecte secundare cardiace i trebuie folosite cu atenie la pacienii vrstnici. Terapia de linia a doua include: Lidocaina topic, SNRI (Venlafaxina i Duloxetina), Lamotrigina i Tramadolul. Lidocaina topic poate fi preferat la unii pacieni cu nevralgie postherpetic sau neuropatie focal, mai ales la vrstnici. Contrar aspectelor legate de eficacitatea lor slab n durerea neuropatic [147], opioidele s-au dovedit eficiente n mai multe studii de clasa I n diferite condiii neuropate (nivel A), dar ar trebui propuse doar ca terapie de linia a doua sau a treia n durerea cronic noncanceroas [145]. Nu exist suficiente dovezi despre utilizarea Carbamazepinei, Oxcarbazepinei (cu excepia nevralgiei trigeminale), Capsaicinei (exceptnd nevralgia postherpetic), Mexiletinei, anatgonistilor NMDA, SSRI, Topiramatului. n ciuda folosirii de lung durat a Valproatului n epilepsie, studii RC recente de clasa II au prezentat rezultate controversate despre utilizarea lui n durerea ne- uropat. Valproatul are nevoie de alte studii pentru a stabili nivelurile de recomandare. n ceea ce privete comorbiditile i calitatea vieii, doar Gabapentina, Pregabalina i Duloxetina au fost adecvat studiate cu efecte pozitive i de aceea ar 19

putea fi recomandate pacienilor cu im- pact sever al durerii asupra calitii vieii sau comor- biditilor (nivel A). Opioidele nu au avut efect asupra acestor aspecte. n ceea ce privete semnele i simptomele durerii, doar antidepresivele i opioidele/Tramadolul au fost eficiente pe durerea continu sau paroxistic, n timp ce efecte pe alo- dinia indus de periaj au fost raportate pentru Lidocaina topic i opiozi/Tramadol (nivel B). Utili- zarea Lidocainei topice poate fi preferat la pacienii cu alodinie mecanic. Terapiile combinate pot fi propuse atunci cnd monoterapia nu este satisfctoare i trebuie pre- ferate medicamentele cu mecanisme de aciune complementare. Pn acum s-a dovedit eficient combinaia Gabapentin/Morfin (nivel A). Am propus urmtoarele strategii pentru studiile viitoare: (1) Eficacitatea ar trebui urmrit prin cri- terii standardizate i acceptate internaional [138]; (2) trebuie obinute criterii universale i identice n ceea ce privete efectele duntoare; (3) studii comparative pentru diferite medicamente i diferite mecanisme i tipuri de durere permit alctuirea unui algoritm pentru terapia durerii; (4) raiunea terapiei combinate urmeaz a fi stabilit. Vrem s mulumim urmtoarelor companii pen- tru c ne-au furnizat documentare despre studiile efectuate pentru diverse medicamente: Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen&Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwartz Pharma, UCB Pharma i Wyeth. Avem cunotin c mai multe studii importante sunt n curs de desfurare i se ateapt apariia unor noi medicamente cu dovezi adecvate. Ne propunem s rennoim aceste ghiduri peste 2 ani.
Tabelul 2. Clasificarea dovezilor despre medicamentele folosite n polineuropatia dureroas, nevralgia postherpetic, nevralgia trigeminal i durerea central, cu recomandrile de prima i a doua linie terapeutic
Condiia durereoas Nivelul A Nivelul B Nivelul C sau rezultate slabe/ discrepante pentru nivelul A/B Capsaicina topic Carbamazepina Levodopa Mexiletina Antagoniti NMDA Oxcarbazepina SSRI Topiramat Valproat Antagoniti NMDA Lorazepam, Mexiletina Recomandri de prim linie terapeutic Recomandri de linia a doua terapeutic

Polineuropatia Gabapentina Lamotrigina dureroas Opioide Pregabalina SNRI ATC Tramadol

Gabapentina Lamotrigina Pregabalina ATC Opioide SNRI Tramadol

Nevralgia postherpetic

Gabapentina Opioide Pregabalina ATC Carbamazepina

Nevralgia trigeminal

Capsaicina topic Lidocaina topic Tramadol, Valproat Oxcarbazepina

Gabapentina Pregabalina Lidocaina topic ATC Baclofen Lamotrigina Oxcarbazepina Carbamazepina

Capsaicina Opioide Tramadol Valproat Chirurgie

20

Durerea central

Canabinoide Gabapentina Pregabalina Amitriptilina Lamotrigina

Mexiletina, Opioide

Amitriptilina Gabapentina Pregabalina

Canabinoide Lamotrigina Opioide

DECLARAA CONFLICTELOR DE INTERESE Urmtorii autori au efectuat studii sau au fost consultai de urmtoarele companii farmaceutice: NA: GlaxoSmithKline, Grunenthal, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, SanofiAventis; GC: GlaxoSmithKline, Lundbeck, Janssen, Novartis, Pfizer; MH: Janssen- Cilag, Merck, Mundipharma, Organon, Orion, Pfizer, Sanofi; PH: Bioschwartz, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Pfizer; TSJ: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Neurosearch, Pfizer; TN: Allergan, Astra- Zenaca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp, Novartis, Pfizer, Renovis, SchwartzPharma; SS: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Novartis, Pierre Fabre, UCB Pharma. Ceilali autori nu au nimic de declarat. Anexa A: Monitorizarea companiilor farmace- utice care au fost contactate (v. metodologie): Cephalon, Elan, Endo, Forest Pharmaceuticals, GSK, GW Pharma, Janssen & Johnson, Lilly, Lundbeck, Newron, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, SigmaTau, UCB Pharma, Wallace Laboratories, Wyeth. Companii care au avut materiale relevante pe care le-au trimis autorilor: Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen&Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, UCB Pharma, Wyeth. Anexa B: Lista de acronime AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; CBZ,carbamazepine; CI, confidence intervals; CP, central pain; CRPS, complex regional pain syndrome; EMLA, eutectic mixture of local anaesthetics (lido- caine and prilocaine); GABA, gamma-aminobutyric acid; GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; MS, multi- ple sclerosis; NMDA, N-methyl-Daspartate; NNH, number needed to harm; NNT, number needed to treat; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; OXC, oxcarbazepine; PHN, postherpetic neuralgia; PPN, painful polyneuropathy; RCT, randomized controlled trial; SCI, spinal cord injury; SNRI, serotoninnoradrenalin reuptake inhibitor antidepressants; SR, systematic review or metaanalysis; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants; TCA, tricyclic antide- pressants; TN, trigeminal neuralgia; VAS, visual analogue scale. BIBLIOGRAFIE 21

1. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Archives of Neurology 2003a; 60: 15241534. 2. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289305. 3. Baron R. Neuropathic pain. The long path from mechanisms to mechanism-based treatment. Anaesthetist 2000; 49: 373386. 4. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology 2001; 95: 241249. 5. Attal N. Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. Clinical Journal of Pain 2000; 16(Suppl. 3): S118S130. 6. Hansson P. Difficulties in stratifying neuropathic pain by mechanisms. European Journal of Pain 2003; 7: 353357. 7. Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102: 18. 8. Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami Z, et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: treatment of postherpetic neuralgia: an evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004; 63: 959965. 9. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, et al. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Medicine 2005; 2: 628644. 10. Adriaensen H, Plaghki L, Mathieu C, et al. Critical review of oral drug treatments for diabetic neuropathic pain-clinical outcomes based on efficacy and safety data from placebo-controlled and direct comparative studies. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2005; 21: 231240. 11. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systemic Reviews 2005; 20: CD005454. 12. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces revised recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 577581. 13. Rasmussen PV, Sindrup SH, Jensen TS, et al. Symptoms and signs in patients with suspected neuropathic pain. Pain 2004; 110: 461469. 14. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic and Clinical Pharmacology and Therapy 2005; 96: 399409. 15. Wiffen P, McQuay H, Edwards J, et al. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005a; 20: CD005452. 16. Wiffen P, McQuay H, Moore R. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005b; 20: CD005451. 17. Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005c; 20: CD001133. 22

18. Otto M, Bak S, Bach FW, et al. Pain phenomena and possible mechanisms in patients with painful polyneuropathy. Pain 2003; 101: 187192. 19. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915920. 20. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, et al. A comparison a amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clinical Journal of Pain 1997; 13: 313323 (class I). 21. Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, et al. Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind cross-over study. British Journal of Clinical Pharmacology 1990; 30: 683691 (class I). 22. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, et al. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004; 110: 697706 (class I). 23. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy. A randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 12841289 (class I). 24. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109118 (class I). 25. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine 2005; 6: 346356 (class I). 26. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, et al. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5: 215218 (class III). 27. Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. South African Medical Journal 1974; 48: 869872 (class III). 28. Gomez-Perez FJ, Choza R, Rios JM, et al. Nortriptyline- fluphenazine vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Archives of Medical Research 1996; 27: 525529 (class II). 29. Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, et al. Oxcarbazepine in painful diabetic neuropathy: a randomized, placebocontrolled study. European Journal of Pain 2005; 9: 543554 (class II). 30. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505509 (class I). 31. Thienel U, Neto W, Schwabe SK, et al. Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 110: 221231. 32. Raskin P, Donofrio PD, Rosenthal NR, et al. Topiramate vs placebo in painful diabetic polyneuropathy: analgesic and metabolic effects. Neurology 2004; 63: 865 873 (class I). 23

33. Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, et al. Sodium valproate in the management of painful polyneuropathy in type 2 diabetes a randomized placebo controlled study. Acta Neurologica Scandinavica 2002; 106: 248252 (class II). 34. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomised double-blind placebo-controlled study. The Quarterly Journal of Medicine 2004; 97: 3338 (class II). 35. Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al. Valproic acid has no effect on pain in polyneuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 62: 285288 (class I). 36. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association 1998; 280: 1831 1836 (class I). 37. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. Neurology 2004; 63: 21042110 (class I). 38. Rosenstock J, Tuchmann M, LaMoreaux L, et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628638 (class I). 39. Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2001; 3: 5362 (class II). 40. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, et al. Relief of diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomised placebo-controlled trial. Journal of Pain 2005; 6: 253260 (class I). 41. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebocontrolled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254263 (class I). 42. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Archives of Internal Medicine 1999; 159: 19311937 (class II). 43. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized ontrolled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 7178 (class I). 44. Gimbel JS, Richrds P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy.Arandomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927934 (class I). 45. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 18421846 (classI). 46. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85 90 (class I). 47. Sang CN, Booher S, Gilron I, et al. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic 24

neuralgia. Efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 10531061 (class I). 48. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 12121218 (class I). 49. Ertas M, Sagduyu A, Arac N, et al. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 1998; 75: 257259 (class II). 50. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIVassociated neuropathy. Neurology 2000; 54: 21152119 (class II). 51. Simpson DM, McArthur JC, Olney R, et al. Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies: a placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1508 1514 (class I). 52. Hahn K, Arendt G, Braun JS. German Neuro-AIDS Working Group. A placebocontrolled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. Journal of Neurology 2004; 251: 12601266 (class II). 53. Shlay JC, Chaloner K, Max MB, et al. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HIV-related peripheral neuropathy: a randomized controlled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 15901595 (class I). 54. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Protocol Team. Neurology 1998; 242: 16821688 (class I). 55. Estanislao L, Carter K, McArthur J, et al. The Lidoderm-HIV Neuropathy Group. Lidocaine gel for HIV-associated distal symmetric polyneuropathy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 2004; 5: 15841586 (class II). 56. Kemper CA, Kent G, Burton S, Deresinski SC. Mexiletine for HIV-infected patients with painful peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled, crossover treatment trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1998; 19: 367 372 (class I). 57. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, et al. Topical capsaicin in the management of HIV-associated peripheral neuropathy. Journal of Pain and Symptom Management 2000; 19: 4552 (class I). 58. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Pain 2002; 98: 195203 (class II). 59. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2005; 352: 13241334 (class I). 60. Nurmikko T, Bowsher D. Somatosensory findings in postherpetic neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 135141. 61. Watson CP, Chipman M, Reed K, et al. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48: 2936 (class II). 25

62. Watson CP, Vernich L, Chipman M, et al. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998; 51: 11661171 (class II). 63. Rowbotham MC, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 18371843 (class I). 64. Rice ASC, Maton S. Post Herpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin in postherpetic neuralgia; a randomised, double-blind, controlled study. Pain 2001; 94: 215224 (class I). 65. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003b; 60: 12741283 (class I). 66. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109: 2635 (class I). 67. Kochar DK, Garg P, Bumb RA et al. Divalproex sodium in the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo-controlled study. Quarterly Journal of Medicine 2005; 98: 2934 (class II). 68. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, et al. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80: 533538 (class II). 69. Galer BS, Jensen MP, Ma T, et al. The lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clinical Journal of Pain 2002; 5: 297301 (class II). 70. Wasner G, Kleinert A, Binder A, et al. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is effective in nociceptordeprived skin. Journal of Neurology 2005; 252: 677686 (class II). 71. Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Pain 2003; 106: 151158 (class II). 72. Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, et al. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. Journal of the American Academy of Dermatology 1989; 21: 265270 (class II). 73. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR, et al. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clinical Therapeutics 1993; 15: 510526 (class I). 74. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 18371841 (class I). 75. Raja SN, Haythornwaite JA, Pappagallo M, et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia. Neurology 2002; 59: 10151021 (class I). 26

76. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2003; 348: 12231232 (class II). 77. Boureau F, Legallicier P, Kabir-Ahmadi M. Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2003; 104: 323331 (class I). 78. Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, et al. The NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia: a doubleblind, placebo-controlled study. European Journal of Pain 1998; 2: 321327 (class II). 79. Max MB, Schafer SC, Culnane M, et al. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: 14271432 (class II). 80. Cruccu G, Truini A. Trigeminal neuralgia and orofacial pains. In: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. New York: McGraw-Hill, 2005: 401414. 81. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clinical Journal of Pain 2002; 18: 2227. 82. Campbell FG, Graham JG, and Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine (tegretol) in trigeminal neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1966; 29: 265267. 83. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. European Journal of Pain 2002; 6(Suppl. A): 6168. 84. Kutluay E, McCague K, DSouza J, et al. Safety and tolerability of oxcarbazepine in elderly patients with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2003; 4: 175 180. 85. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine in der Behandlung der Trigeminus neuralgie. Nervenheilkunde 2001; 20: 461465 (class II). 86. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results of randomized, doubleblind trials. Pharmacotherapy 2000; 20: 152S158S. 87. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (lamictal) in refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223230 (class II). 88. Fromm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Annals of Neurology 1984; 15: 240244 (class II). 89. Fromm GH, Terrence CF. Comparison of L-baclofen and racemic baclofen in trigeminal neuralgia. Neurology 1987; 37: 17251728 (class II). 90. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: 4550 (class II). 91. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Archives of Neurology 1989; 46: 960963 (class II). 92. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, et al. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia in patients with trigeminal neuralgia. A randomized 27

doubleblind placebo-controlled trial. Journal of Neurosurgery 1994; 80: 993997 (class I). 93. Epstein JB, Marcoe JH. Topical application of capsaicin for treatment of oral neuropathic pain and trigeminal neuralgia. Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology 1994) 77: 135140 (class III). 94. Vilming ST, Lyberg T, Lataste X. Tizanidine in the management of trigeminal neuralgia. Cephalalgia 1986; 6: 181182 (class III). 95. Fromm GH, Aumentado D, Terrence CF. A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine in trigeminal neuralgia. Pain 1993; 53: 265 271 (class I). 96. Nurmikko TJ, Eldridge PR. Trigeminal neuralgia pathophysiology, diagnosis and current treatment. British Journal of Anaesthesia 2001; 87: 117132. 97. Boivie J. Central pain. In: MacMahon SB, Koltzenburg M (eds), Wall and Melzacks Textbook of Pain. Churchill Livingstone: Elsevier, 2005: 10571075. 98. Attal N, Bouhassira D. Central neuropathic pain. In: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. McGraw-Hill, New York, 2005: 301319. 99. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 2736 (class I). 100. Cardenas DD, Warms CA, Turner JA, et al. Efficacy of amitriptyline for relief of pain in spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 365373 (class I). 101. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184190 (class I). 102. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, et al. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 375383 (class I). 103. Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O, et al. Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain in spinal cord injury. Spine 2004; 29: 743751 (class II). 104. Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injury. A double-blind cross-over study. Paraplegia 1994; 32: 565569 (class II). 105. Chiou-Tan FY, Tuel SM, Johnson JC, et al. Effect of mexiletine on spinal cord injury dysesthetic pain. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1996; 75: 8487 (class I). 106. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. The cannabinoid dronabinol reduces central pain in Multiple Sclerosis. A randomised double-blind placebo controlled cross-over trial. British Medical Journal 2004; 329: 253261 (class I). 107. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Randomized, controlled trial of cannabisbased medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: 812819 (class I). 108. Kingery WS. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997; 73: 123139. 28

109. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: 29092917. 110. Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, et al. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002; 88: 239242 (class II). 111. Kalso E, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996; 64: 293302 (class II). 112. Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. European Journal of Pain 2002; 6: 1724 (class II). 113. Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, et al. Phase III placebocontrolled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain in cancer patients. Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 29742980 (class I). 114. Watson CP, Evans RJ. The postmastectomy pain syndrome and topical capsaicin: a randomized trial. Pain 1992; 51: 375379 (class II). 115. Scadding JW, Wall PD, Parry CB, et al. Clinical trial of propranolol in posttraumatic neuralgia. Pain 1982; 14: 283292 (class II). 116. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain 2004; 112: 299306 (class I). 117. Bone M, Critchley P, Buggy DJ. Gabapentin in postamputation phantom limb pain: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002; 27: 481486 (class II). 118. Huse E, Larbig W, Flor H, Birbaumer N. The effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorganization. Pain 2001; 90: 4755. Journal of Clinical Oncology; 22: 29092917 (class II). 119. Maier C, Dertwinkel R, Mansourian N, et al. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine in patients with chronic phantom limb pain results of a randomized double-blinded, placebo-controlled trial. Pain 2003; 103: 277283 (class I). 120. Robinson LR, Czerniecki JM, Ehde DM, et al. Trial of amitriptyline for relief of pain in amputees: results of a randomized controlled study. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 85: 16 (class II). 121. Pandey CK, Bose N, Garg G, et al. Gabapentin for the treatment of pain in GuillainBarre syndrome: a doubleblinded, placebo-controlled, crossover study. Anesthesia and Analgesia 2002; 95: 17191723 (class II). 122. Pandey CK, Raza M, Tripathi M, et al. The comparative evaluation of gabapentin and carbamazepine for pain management in Guillain-Barre syndrome 29

patients in the intensive care unit. Anesthesia and Analgesia 2005; 101:220225 (class II). 123. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al. Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barre syndrome. Archives of Neurology 2005; 62: 11941198. 124. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: 15831588 (class I). 125. Panerai AE, Monza G, Movilia P, et al. A randomized, within-patient, crossover, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline in central pain. Acta Neurologica Scandinavica 1990; 82: 3438 (class II). 126. Langohr HD, Stohr M, Petruch F. An open and doubleblind cross-over study on the efficacy of clomipramine (Anafranil) in patients with painful mono- and polyneuropathies. European Neurology 1982; 21: 309317 (class II). 127. Harke H, Gretenkort P, Ladleif HU, Rahman S, Harke O. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study. Anesthesia and Analgesia 2001; 92: 488495 (class II). 128. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513517 (class I). 129. Wallace MS, Magnuson S, Ridgeway B. Efficacy of oral mexiletine for neuropathic pain with allodynia: a doubleblind, placebo-controlled, crossover study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2000; 25: 459467 (class I). 130. Galer BS, Twilling LL, Harle J, et al. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2005; 55: 971975 (class II). 131. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, et al. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a doubleblind randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design. Pain 1994; 59: 127133 (class II). 132. Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557566 (class II). 133. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy I, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2003; 290: 17571762. 134. McCleane GJ. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83:105107 (class III). 30

135. McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Clinical Pharmacology 2000; 49: 574579 (class III). 136. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, et al. Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebocontrolled trial. Pain 1991; 45: 39 (class I). 137. Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, et al. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clinical Pharmacology and therapeutics 1990; 47: 305312 (class II). 138. Beydoun A. Clinical use of tricyclic anticonvulsants in painful neuropathies and bipolar disorders. Epilepsy & Behavior 2002; 3: S18S22. 139. Carrazana E, Mikoshiba E. Rationale and evidence for the use of oxcarbazepine in neuropathic pain. Journal of Pain and Symptom Management 2003; 25: S31S35. 140. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153162. 141. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, et al. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 75: 234241. 142. Watson CP, Evans RJ, Reed K, et al. Amitryptiline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: 671673 (class II). 143. Degner D, Grohmann R, Kropp S et al. Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the German multicenter drug surveillance program AMSP. Pharmacopsychiatry 2004; 37(Suppl. 1): S39S45. 144. Betts T, Goodwin G, Withers RM, et al. Human safety of lamotrigine. Epilepsia 1991; 32(Suppl. 2): S17S21. 145. Kalso E, Allan L, Dellemijn PL et al. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. European Journal of Pain 2003; 7: 381386. 146. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of action. Pain 1999; 83: 389400. 147. McQuay HJ. Neuropathic pain: evidence matters. European Journal of Pain 2002; 6(Suppl. A): 1118.

31

32