Buletin de Farmacovigilen

Nr. 3/An 4 (2013)/ Trimestrul 3

Interaciunile medicamentoase ale digoxinului Administrarea intravenoas a produselor cu fier i reaciile grave de hipersensibilitate: noi recomandri pentru managementul i minimalizarea riscurilor Retragerea autorizaiei de punere pe pia pentru formele farmaceutice orale cu ketoconazol Metoclopramid restrngerea indicaiilor ca urmare a reaciilor adverse neurologice Nitrofurantoina la pacienii cu insuficien renal: risc de ineficacitate terapeutic Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic Afectarea neurologic indus de medicamente

Cuprins
Informaii privind sigurana medicamentelor Interaciuni medicamentoase
Interaciunile medicamentoase ale digoxinului.................................................................................................................................................... 3

Atenionri
Administrarea intravenoas a produselor cu fier i reaciile grave de hipersensibilitate: noi recomandri pentru managementul i minimalizarea riscurilor.............................................................................................................. 5 Retragerea autorizaiei de punere pe pia pentru formele farmaceutice orale cu ketoconazol........................................................ 6 Metoclopramid restrngerea indicaiilor ca urmare a reaciilor adverse neurologice......................................................................... 7 Nitrofurantoina la pacienii cu insuficien renal: risc de ineficacitate terapeutic............................................................................... 9

Educaional
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic Afectarea neurologic indus de medicamente................................................................................................................................................... 10

Manifestri tiinifice viitoare............................................................................................................................................................................................. 12 Link-uri utile..................................................................................................................................................................................................................................... 12

Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i constituie un material informativ i educaional n domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim s venim n sprijinul profesionitilor din domeniul sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a medicamentelor n interesul sntii pacienilor. Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat on-line la www.cim.umfcluj.ro

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului are ca obiectiv principal promovarea utilizrii raionale a medicamentelor prin furnizarea informaiei despre medicament, informaie tiinific, obiectiv, actualizat, procesat i evaluat corect. Acest obiectiv este realizat prin: Publicarea i diseminarea de informaii din domeniul medicamentului n rndul profesionitilor din domeniul sntii i/sau a pacienilor; Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de medicamente, adresate de ctre profesionitii din domeniul sntii, folosind o baz de date i o surs de referin de nalt calitate; Iniierea i desfurarea de programe educaionale i de cercetare n domeniul farmacovigilenei.

Informaii privind sigurana medicamentelor

Interaciuni medicamentoase Interaciunile medicamentoase ale digoxinului
Digoxinul, un glicozid cardiotonic, este indicat, conform rezumatului caracteristicilor produsului n insuficiena cardiac congestiv cu disfuncie sistolic, n insuficiena cardiac cronic asociat cu fibrilaie atrial i n tahiaritmii supraventriculare. Cu toate acestea, utilizarea sa a fost mult restrns i din cauza potenialului crescut de reacii adverse. Digoxinul inhib Na+K+ATP-aza la nivelul celulei cardiace, ceea ce crete concentraia intracelular de sodiu, conducnd la creterea concentraiei intracelulare de calciu. Acest mecanism are ca rezultat, pe lng efectul inotrop pozitiv i toxicitatea crescut a digoxinului n caz de hipokaliemie. Biodisponibilitatea oral a digoxinului este de aproximativ 75%, iar legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 25%. Afectarea biodisponibilitii digoxinului sau a proporiei de legare de poteinele plasmatice poate de asemenea s conduc la scderea eficacitii/creterea toxicitii digoxinului [1,2]. Toxicitatea digoxinului se poate manifesta prin aritmii, anorexie, greuri, vrsturi, diaree, confuzii, slbiciune, tulburri de vedere. Fiind un medicament cu indice terapeutic mic, succesul terapiei cu digoxin const n mare parte n monitorizarea pacientului i recunoaterea semnelor toxicitii [2]. Administrarea concomitent a altor medicamente poate modifica farmacocinetica digoxinului (ex. coadministrarea de amiodaron, chinidin) sau aciunea lui asupra inimii prin interaciuni farmacodinamice (ex. administrarea concomitent de diuretice tiazidice). n tabelele 1 i 2 sunt prezentate interaciunile medicamentoase majore i moderate ale digoxinului [3].

Tabel I. Interaciuni medicamentoase majore ale digoxinului [2] Medicament/clas

Amiodaron, Dronedaron

Efect
riscul de toxicitate a digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace)

Observaii
Dac este necesar terapia cu ambele medicamente, se reduce doza de digoxin cu 50%

Antibiotice macrolide (eritromicin, claritromicin), tetraciclin, doxiciclin

nivelul plasmatic de digoxin i toxicitatea digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace)

Apare dup cteva zile de la administrarea asocierii din cauza scderii inactivrii digoxinului de ctre flora intestinal

Antivirale (saquinavir, telaprevir, ritonavir)

nivelul plasmatic de digoxin

Se monitorizeaz atent nivelul plasmatic al digoxinului i se reduce doza acestuia Dac este necesar terapia concomitent se monitorizeaza nivelul potasemiei (se recomand chiar administrarea de suplimente cu potasiu) Se monitorizeaza atent nivelul plasmatic al digoxinului i se reduce doza acestuia Se reduce doza de digoxin cu 50% chiar de la iniierea terapiei cu chinidin Poate fi nevoie de reducerea dozei de digoxin

Diuretice tiazidice

riscul de toxicitate al digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace)

Verapamil

nivelul plasmatic de digoxin i toxicitatea digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace) nivelul plasmatic de digoxin

Chinidin

Itraconazol

riscul de toxicitate a digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace)

Medicament/clas
Indometacin (administrare sistemic)

Efect
riscul de toxicitate a digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace)

Observaii
Prin scderea eliminrii renale a digoxinului

Alprazolam, Diazepam

riscul de toxicitate a digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace) riscul de toxicitate a digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace)

Prin scderea eliminrii renale a digoxinului

Spironolacton

Prin inhibarea secreiei tubulare a digoxinului

Propantelin

nivelul plasmatic de digoxin

Prin creterea absorbiei digoxinului consecutiv scderii motilitii intestinale determinat de propantelin Prin scderea eliminrii i a distribuiei digoxinului

Propafenon

riscul de toxicitate a digoxinului (grea, vrsturi, aritmii cardiace)

Calciu carbonat Ulipristal

riscul de aritmii severe nivelul plasmatic de digoxin

Apare rapid n cazul administrrii i.v. de calciu Se monitorizeaza atent nivelul plasmatic al digoxinului i se reduce doza acestuia Prin efect aditiv cardiac Este necesar monitorizarea pacienilor pentru depistarea toxicitii cardiace

Fingolimod Dopamin

Poate determina bradicardie sever sau bloc AV riscul de cardiotoxicitate (aritmii)

IM, interaciune medicamentoas; bloc AV, bloc atrio-ventricular

Interaciunile medicamentoase moderate ale digoxinului pot avea ca rezultat creterea riscului de toxicitate a acestuia (manifestat prin grea, vrsturi, aritmii cardiace) sau scderea eficacitii digoxinului (Tabel 2). Tabel II. Interaciuni medicamentoase majore ale digoxinului [2] Medicamente care cresc riscul de toxicitate a digoxinului
Captopril, BCC, Trimetoprim, Fluoxetin, Flecainid, Colchicin, Trazodon, IPP, beta-blocante, Diltiazem, Nefazodon, Telmisartan, Ranolazin, Bepridil, Lornoxicam, statine, Tramadol, Ticagrelor, Gatifloxacin, Amfotericina B, Acetazolamid, Ketoconazol, Etodolac, Bumetanid, Diclofenac

Medicamente care scad eficacitatea digoxinului

Antiacide, Penicilamin, Amilorid, Hormoni tiroidieni, Crbune medicinal, Ciclofosfamid, Exenatid, Sulfasalazin, Neomicin, Sucralfat, Colestipol, Colestiramin, Rifampin, Metoclopramid, Vincristin

BCC, blocante ale canalelor de calciu = Nifedipin, Nitrendipin, Nisoldipin; IPP, inhibitori ai pompei de protoni = Omeprazol, Rabeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol; statine = atorvastatin, simvastatin

Referine: 1. Hauptman PJ, Kelly RA. Digitalis. Circulation 1999; 99:1265-1270. 2. Micromedex Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. 3. Campbell TJ, Williams KM. Therapeutic drug monitoring: antiarrhythmic drugs. DR. J Clin Pharmacol, 2001; 52: 21S34S.

Farm. Dr. Camelia Buca

Administrarea intravenoas a produselor cu fier i reaciile grave de hipersensibilitate: noi recomandri pentru managementul i minimalizarea riscurilor
Preparatele farmaceutice care conin fier sunt utilizate de obicei pe cale oral, pentru tratamentul anemiei feriprive sau pentru corectarea deficitului de fier al organismului. n cazurile n care administrarea oral nu este posibil sau nu se dovedete a fi eficient, se utilizeaz calea intravenoas. Agenia European a Medicamentului a emis atenionri privind sigurana utilizrii pe cale intravenoas a produselor care conin fier. Atenionarea vine ca urmare a semnalrii riscului n Frana de apariie a reaciior grave de hipersensibilitate, aprute la administrarea pe cale intravenoas a produselor care conin fier, n special la femeile gravide. Pentru a preveni apariia acestor reacii, se recomanda ca n prealabil pacientul s primeasc o doz test din produsul care urma s fie administrat, astfel determinndu-se dac este sau nu alergic. Deoarece la aceast testare, pacienii prezentau reacii negative, iar ulterior, la administrarea dozei prescrise, reaciile de hipersensibilizare erau prezente, aceast metod nu mai este folosit. Ca urmare a acestor informaii, s-au emis noi recomandri pentru profesionitii din domeniul sntii i de asemenea, sfaturi privind administrarea produselor i monitorizarea pacienilor.

Recomandri pentru profesionitii din domeniul sntii: Produsele cu fier nu ar trebui administrate pe cale intravenoas la pacienii care au prezentat n trecut reacii de hipersensibilitate la fier sau excipienii produsului; de asemenea, nu ar trebui folosite la pacienii care au prezentat reacii grave de hipersensibilitate la alte produse care conin fier, administrate pe cale intravenoas Riscul de apariie a acestor reacii de hipersensibilitate este crescut la pacienii care: au prezentat n trecut alergii (inclusiv alergii medicamentoase), sufer de boli imune sau inflamatorii (ex: lupus eritematos sistemic, artrit reumatoid), au suferit sau sufer de astm sever, eczeme, sau alte tipuri de alergii atopice. n cazul acestor pacieni ar trebui ca administrarea pe cale intravenoas a produselor cu fier s se fac doar dup o atent evaluare a balanei beneficiu/risc n cazul gravidelor, administrarea intravenoas a produselor care conin fier ar trebui s se fac doar dac este absolut necesar i n trimestrele 2 sau 3 de sarcin; de asemenea, administrarea s se fac dup o atent evaluare a balanei beneficiu/risc Profesionitii din domeniul sntii ar trebui s informeze pacienii asupra riscurilor fiecrei administrri intravenoase a fierului, dar i asupra simptomelor care ar putea s apar n cazul unor reacii de hipersensibilitate, astfel nct s anune n cel mai scurt timp posibil personalul medical

Administrarea mediamentului i monitorizarea pacienilor: Administrarea pe cale intravenoas a produselor cu fier ar trebui fcut conform posologiei descrise n prospectul fiecrui produs (ar putea aprea diferene ntre productori) Administrarea acestor produse ar trebui s se fac doar n uniti special amenajate, avnd personal capabil s intervin, s evalueze i s trateze reaciile anafilactice sau anafilactoide care ar putea s apar La fiecare doz de fier administrat intravenos, pacientul ar trebui atent monitorizat, chiar dac la administrrile anterioare nu a prezentat reacii alergice; de asemenea pacienii ar trebui atent monitorizai cel puin 30 de minute dup administrarea intravenoas a fiecrei doze de fier.
Referine: 1. European Medicines Agency. New recommendations to manage risk of allergic reactions with intravenous iron-containing medicines. [online] 2013 June 28 [cited 2013 September 05]. Available from: http://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/06/news_ detail_001833.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 2. Drug safety update. Intravenous iron and serious hypersensitivity reactions: new strengthened recommendations to manage and minimise risk. [online] 2013 August [cited 2013 September 05]. Available from: http://www.mhra. gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON300398

Retragerea autorizaiei de punere pe pia pentru formele farmaceutice orale cu ketoconazol

Comitetul pentru Produse Medicinale de Uz Uman (CHMP) din cadrul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) a recomandat suspendarea autorizaiei de punere pe pia a formelor farmaceutice orale cu ketoconazol. Aceast recomandare urmeaz a fi analizat n scurt timp de ctre Comisia European. Recomandarea CHMP survine n urma analizrii datelor disponibile cu privire la sigurana formelor farmaceutice orale cu ketoconazol, care au artat c incidena i gravitatea afectrii hepatice produse la administrarea oral de ketoconazol este superioar celorlalte antifungice. Printre cazurile raportate de hepatotoxicitate la ketoconazol se numr: hepatita, ciroza hepatic i chiar insuficiena hepatic grav care, fie a fost fatal, fie a necesitat transplant hepatic. Aceste efecte adverse pot aprea dup 1-6 luni de la nceputul tratamentului la doze terapeutice de 200 mg zilnic, ns pn n prezent nu s-au identificat msuri adecvate de reducere a acestui risc.

Asist. Univ. Drd. Snziana Cetean

Agenia European a Medicamentului a emis urmtoarele recomandri pentru pacieni: - Pacienii aflai sub tratament cu ketoconazol administrat oral sunt sfatuii s programeze o consultaie de rutin la medicul prescriptor pentru a discuta opiunile de tratament n cazul retragerii ketoconazolului - Pacienii aflai sub tratament cu ketoconazol administrat topic pot continua tratamentul, deoarece cantitatea de ketoconazol absorbit la nivel cutanat nu pune n pericol sntatea pacientului Agenia European a Medicamentului a emis urmtoarele recomandri pentru profesionitii din domeniul medical: - Nu se recomand prescrierea ketoconazolului n administrare oral pentru tratamentul infeciilor fungice - Medicii prescriptori ar trebui s ia legtura cu pacienii aflai sub tratament cu ketoconazol oral pentru a opri acest tratament i a oferi alternative - Formulrile topice cu ketoconazol pot fi utilizate n continuare datorit ratei sczute de absorbie cutanat a ketoconazolului - Ketoconazolul poate fi utilizat off-label n continuare n sindromul Cushing; aceti pacieni vor putea avea acces la ketoconazol oral.

Metoclopramid restrngerea indicaiilor ca urmare a reaciilor adverse neurologice

Metoclopramidul este o substan medicamentoas prescris ca antiemetic i prokinetic. Acesta prezint un mecanism de aciune complex, acionnd, n principal, prin blocarea receptorilor dopaminergici D localizai n centrul vomei de la nivelul SNC. Acest mecanism este completat de efectul agonist pe receptorii serotoninergici 5-HT, respectiv antagonist pe 5-HT precum i agonist la nivel colinergic. Metoclopramidul este o substan cu un istoric lung de utilizare n terapie, fiind autorizat pentru comercializare n toate rile membre ale UE. Indicaiile sale, precum i formele farmaceutice sub care este comercializat difer ns, de la o ar la alta.

Referine: 1. European Medicines European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole. [online] 2013 July 26 [cited 2013 September 04]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001855. jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 2. Drug safety update. Oral ketoconazole: do not prescribe or use for fungal infectionsrisk of liver injury outweighs benefits. [online] 2013 August [cited 2013 September 04]. Available from: http://www.mhra.gov.uk/ Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON300403

Asist. Univ. Drd Cristina Pop

Investigaia la nivel european a fost declanat la finele anului 2011 de ctre Agenia francez a medicamentului. Rezultatele investigaiei au confirmat existena unor reacii adverse neurologice bine cunoscute, cum ar fi tulburrile extrapiramidale i diskinezia tardiv. Concluzia acestei investigaii este c, n cazul administrrii cronice, a prescrierii de doze mari, precum i n cazul administrrii la copii i la vrstnici, balana beneficiu risc nu mai este favorabil acestei substane. Pentru a reduce riscul de producere a reaciilor adverse neurologice severe, Agenia European a Medicamentului recomand restrngerea indicaiilor metoclopramidului, dup cum urmeaz: - Metoclopramidul trebuie utilizat pe durate scurte de timp (max 5 zile). - Utilizarea metoclopramidului la copiii mai mici de 1 an este interzis. - La copiii ntre 1-18 ani, metoclopramidul este indicat doar ca terapie de rezerv, pentru prevenirea senzaiei de grea i vom induse de chimioterapie sau postoperator. - La aduli, metoclopramidul rmne indicat n: prevenirea senzaiei de grea i vom postoperatorii, tratamentul vomei induse de chimioterapie, radioterapie precum i tratamentul simptomatic al vomei, inclusiv voma care poate nsoi migrenele acute. Metoclopramidul nu va mai fi indicat in tratamentul afeciunilor cronice cum ar fi: sindromul dispeptic, refluxul gastro-esofagian sau gastropareza diabetic. Pacienii aflai sub tratament cronic cu acest medicament

trebuie s se adreseze medicului pentru modificarea schemei terapeutice. De asemenea, reducerea riscului reaciilor adverse se realizeaz i prin respectarea strict a posologiei: doza maxim va fi de 0.5 mg/kg corp/24 de ore, fracionat n 3 administrri. Substana se va administra parenteral n bolus lent, pe parcursul a 3 minute. Soluiile de uz oral, pentru copii, vor fi administrate cu ajutorul unei seringi gradate. Pentru a evita riscul de supradozare, formele farmaceutice cu concentraii ridicate de substan, cum sunt soluiile de uz oral cu concentraii >1 mg/ml, soluiile injectabile cu concentraii >5 mg/ml, precum i supozitoarele de 20 mg vor fi retrase de la comercializare.
Referine: 1. Drugs Affecting Gastrointestinal Function: Chapter 46: Treatment of Disorders of Bowel Motility and Water Flux; Anti-Emetics; Agents Used in Biliary and Pancreatic Disease. In Brunton L, editor. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12thedition. New York: McGrraw-Hill; 2012. 2. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends changes to the use of metoclopramide. [online] 2013 July 26 [cited 2013 September 04]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001854. jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 3. Drug safety update. Metoclopramide: risk of neurological adverse effects restricted dose and duration of use. [online] 2013 August [cited 2013 September 04]. Available from: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/ DrugSafetyUpdate/CON300404

Asist. Univ. Drd. Araniciu Ctlin

Nitrofurantoina la pacienii cu insuficien renal: risc de ineficacitate terapeutic

Agentia Britanic a Medicamentului (Medicines Healthcare products Regulatory Agency - MHRA) atrage atenia asupra utilizrii medicamentului nitrofurantoin la pacienii cu insuficien renal. Nitrofurantoina este un antibiotic oral recomandat n tratamentul infeciilor tractului urinar, iar eficacitatea antibacterian n astfel de infecii depinde de secreia tubular a acestui antibiotic la nivel renal. La pacienii cu insuficien renal, secreia renal fiind redus, riscul ca tratamentul s fie ineficace este crescut. De aceea, nitrofurantoina este contraindicat la pacienii ce prezint un clearance al creatininei mai mic de 60 ml/min. Din ianuarie 2012, la MHRA au fost raportate 11 cazuri ale unor pacieni cu insuficien renal crora li s-a prescris n mod inadecvat nitrofurantoina, la unii dintre acetia cu lipsa eficacitii terapeutice. Profesionitilor din domeniul sntii li se reamintete necesitatea evalurii funciei renale n momentul prescrierii nitrofurantoinei, mai ales la pacienii vrstnici, dar n acelai timp i a riscurilor nitrofurantoinei menionate n rezumatul caracteristicilor produsului, printre care: toxicitate pulmonar, toxicitate hepatic, neuropatie periferic, contraindicaie n caz de porfirie acut sau de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz. Nu trebuie uitat nici modul corect de utilizare a antibioticelor pentru mpiedicarea apariiei rezistenei. Nitrofurantoina (Nitrofurantoina Arena) a fost autorizat pe piaa din Romnia n anul 2004 i prezint indicaii n tratamentul infeciilor urinare acute necomplicate (cistite, pielonefrite) i profilaxia de durat a infeciilor urinare recurente produse de germeni sensibili. Doza uzual de nitrofurantoin recomandat la aduli este de 50-100 mg de 3-4 ori pe zi, administrare oral la intervale egale de timp. Pentru profilaxie, se recomand o doz de 50-100 mg n fiecare sear, timp ndelungat.
Referine: 1. Drug safety update. Nitrofurantoin: reminder on precautions for use, especially renal impairment in (elderly) patients. [online] 2013 August [cited 2013 September 04]. Available from: http://www.mhra.gov.uk/ Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON300402

Asist. Univ. Drd. Irina Cazacu

10

Educaional
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic Afectarea neurologic indus de medicamente
Efectele adverse neurologice pot trece neobservate, mimnd bolile obinuite, fiind astfel adesea greu de stabilit rolul cauzativ al unui medicament din terapia pacientului. Multe reacii adverse neurologice sunt de tip A, doz dependente, predictibile, explicabile din profilul farmacologic al medicamentului, dei unele reacii pot fi de tip B, idiosincrazice, datorate unui mecanism imunologic. Este necesar de cele mai multe ori precauie la administrarea medicamentelor ce pot induce tulburri neurologice, cu evalurea atent a balanei beneficiu-risc. De exemplu, n epilepsie dozele sunt titrate n mod cresctor pentru a maximiza efectul terapeutic i a evita apariia reaciilor adverse; n cazul apariiei reaciilor adverse, dozele vor fi reduse. n anumite afeciuni, medicamentele pot exacerba n mod predictibil boli neurologice preexistente. Astfel de exemple includ: apariia convulsiilor n epilepsie prin scderea pragului convulsivant; agravarea bolii Parkinson prin blocarea transmisiei dopaminergice; exacerbarea miasteniei gravis prin ntreruperea transmisiei neuromusculare.Totodat, trebuie inut cont de factorii de risc precum afectarea hepatic sau renal preexistent a pacienilor n cazul reaciilor de tip A doz-dependente, ce poate contribui la acumularea medicamentului datorit scderii metabolismului sau a eliminrii. De exemplu, neurotoxicitatea indus de penicilin poate fi asociat cu administrarea unor doze crescute pacienilor cu funcie renal compromis. De asemenea, n cazul tulburrilor cognitive, bolile psihice prezente sau anterioare, afectarea funciei cerebrale (n cazul vrstnicilor, de exemplu), consumul de alcool sau abuzul de medicamente, sunt factori ce predispun pacienii la apariia reaciilor adverse. Recunoaterea unor astfel de factori de risc pentru afectarea neurologic, poate reduce din complicaii sau din magnitudinea toxicitii. [1]. n continuare prezentm 2 cazuri de reacii adverse neurologice detectate n practica clinic. Cazul 1 Pacient n vrst de 76 de ani cunoscut cu demen senil, accident vascular cerebral sechelar, hipertensiune arterial i insuficien cardiac, se prezint cu rigiditate muscular, tulburri de vorbire i stare de contien alterat. Pacienta se afl sub tratament cu memantin, nitrazepam, nicergolin, indapamid i de dou sptmni

11
Cazul 2 Pacient n vrst de 54 de ani, cunoscut cu cardiopatie ischemic cronic, angin pectoral de efort, hipertensiune arterial i boal artrozic se interneaz cu palipitaii i dureri retrosternale ce au aprut brusc n urma unei situaii conflictuale. Pacienta se afl de 2 ani sub tratament cu metoprolol 50mg 1/zi, isosorbid dinitrat 20mg 2/zi, aspirin 75mg 1/zi, i quinapril 10mg 1/zi. La internare este diagnosticat cu tulburare organic labil-emoional i se iniiaz tratament cu zopiclon 7,5mg o tablet seara i cu tianeptin 12,5mg 2/zi. A doua zi dup nceperea tratamentului pacienta acuz uscciunea gurii, gust amar, somnolen i sedare rezidual cu afectarea funciilor psihomotorii. Toate acestea se consider reacii adverse la tratamentul cu zopiclon i tianeptin, ns nu se ntrerupe tratamentul. Discuii Uscciunea gurii apare la 20% dintre pacienii tratai cu tianeptin. Foarte rar poate s apar gust amar. Gustul amar este ns cea mai frecvent reacie advers la nivel digestiv a zopiclonei, fiind raportat la 15-30% dintre pacieni. Gustul amar se datoreaz excreiei salivare a zopiclonei i corespunde nivelului de saliv. Cei mai muli pacieni continu ns terapia n ciuda apariiei acestei reacii adverse. Somnolena rezidual nsoit de alterarea funciei psihomotorii a fost raportat ocazional la pacienii tratai cu zopiclon 7,5mg seara. Se consider c efectele reziduale apar mai rar comparativ cu benzodiazepinele cu aciune de lung durat (flurazepam, clorazepat) sau medie-intermediar (nitrazepam, flunitrazepam). Cu toate acestea, anumite studii clinice au raportat o frecven i o severitate similare sau mai mari ale alterrii funciei psihomotorii pentru zopiclon, comparativ cu nitrazepamul. Dei nu este contraindicat coadministrarea antidepresivelor cu benzodiazepinele, trebuie s se in seama de asocierea acestora din cauza riscului de deprimare a sistemului nervos central cu potenarea reaciilor adverse. Toate aceste reacii sunt considerate a fi reacii adverse uoare ca severitate, inevitabile i probabile conform algoritmului Karch-Lasagna.

sub tratament la domiciliu cu haloperidol soluie oral 2mg/ml (mod de administrare: 10-10-7 picturi 20 de picturi din soluia oral conin 2mg haloperidol). Se presupune c se administreaz barbiturice (automedicaie) datorit examenului toxicologic pozitiv pentru barbiturice. Analizele de laborator evideniaz la internare creatinin fosfokinaza 9259 (normal 5-200), lactat dehidrogenaza 1373 (normal 100-190), citoliz hepatic (AST 242, ALT 242) i leucocitoz (leucocitele 12.400). Tomografia cranian nu evideniaz focare hemoragice sau alte leziuni focale cerebrale. Se consider sindrom neuroleptic malign i se oprete administrarea de haloperidol. Pacienta se recupereaz treptat (n decursul a dou sptmni) de la ntreruperea haloperidolului, ns rmne cu rabdomioliz (la externare creatinin fosfokinaza 6089). Discuii Sindromul neuroleptic malign este o reacie advers potenial fatal la antipsihotice, inclusiv la haloperidol. Poteniali factori de risc pot fi deshidratarea i boala organic cerebral pre-existent. Simptomele se dezvolt rapid, n 24-72 de ore, i pot s apar de la cteva zile pn la luni de la nceperea tratamentului. Unii cercettori consider c sindromul neuroleptic malign este extrema unor efecte extrapiramidale asociate antipsihoticelor. Nu s-a gsit ns nici o corelaie cu doza administrat sau cu durata terapiei. De aceea se poate considera c este o reacie rar, idiosincrazic, de tip B. Pentru evitarea i controlul reaciilor adverse, administrarea haloperidolului se face sub supraveghere medical, cu creterea treptat a dozelor. Dup obinerea unui rspuns favorabil (de obicei n decurs de 3 sptmni), doza minim eficace trebuie stabilit prin scderea gradat pn la cea mai mic valoare a dozei care produce un rspuns clinic favorabil, conform recomandrilor existente pentru haloperidol. La pacienii vrstnici este necesar administrarea unor doze de aproximativ jumtate din doza adultului i creterea acestora lent, la 2-3 zile, pn la obinerea efectului dorit. Pacienilor cu stare general alterat li se vor administra iniial 0,5-1,5 mg pe zi, fracionat. Este o reacie advers sever i grav n acelai timp, cauznd spitalizarea i punnd n pericol viaa pacientei. Recuperarea este parial, pacienta rmne cu sechele (rabdomioliz). Este o reacie advers potenial evitabil (monitorizare inadecvat a terapiei, existena alternativelor de tratament pentru agitaie) i conform algoritmului Karch-Lasagna, datorit faptului c reexpunerea nu este justificat i ar presupune riscuri suplimentare pentru pacient, este o reacie advers doar probabil.

Referine bibliografice: 1. Lee A. Adverse Drug Reactions. Second edition. London: Pharmaceutical Press; 2006. p 293-326

CSIII Dr. Andreea Farca

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului

V st la dispoziie cu informaii obiective despre medicamente pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la rubrica Adreseaz o ntrebare de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro ncurajeaz raportarea de reacii adverse la rubrica Raporteaz un efect advers pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

Echipa de redacie
Redactor ef
Prof. Dr. Marius Boji

Consiliul redacional/tiinific
Conf. Dr. Cristina Mogoan Conf. Dr. Mariana Palage ef lucrri Dr. Oliviu Votinaru

Echipa redacional

CS III Dr. Andreea Farca Farm. Dr. Camelia Buca Asist.Univ. Drd. Irina Cazacu Asist.Univ. Drd. Cristina Pop Asist.Univ. Drd. Anamaria Cozma Asist.Univ. Drd. Ctlin Araniciu Asist.Univ. Drd. Snziana Cetean

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI

Str. Louis Pasteur Nr. 6 / 400349 / Cluj-Napoca, Tel/fax: 0264 430368 e-mail: cim@umfcluj.ro, www.cim.umfcluj.ro

Editura Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca Buletin de Farmacovigilen ISSN 2069-1270