Sunteți pe pagina 1din 40

MANAGEMENTUL HIPERGLICEMIEI IN DIABETUL ZAHARAT TIP 2

ALGORITM DE INITIERE SI AJUSTARE A TRATAMENTULUI

Opiuni de tratament n funcie de locul de aciune


PANCREAS

Tratament: Biguanide Tiazolidindione

FICAT

PRODUCIE CRESCUT DE GLUCOZ

SECREIE REDUS DE INSULIN

Tratament: Insulin Sulfoniluree Meglitinide

HIPERGLICEMIE
INTESTIN

Tratament: Inhibitori de alpha-glucozidaz

CAPTARE PERIFERIC SCZUT A GLUCOZEI ESUT ADIPOS

ABSORBIA GLUCOZEI MUCHI

Tratament: Tiazolidindione (Biguanide)

Bosenberg LH. JEMDSA 2008;13(3):80-88

Consensul ADA/EASD 2009


Linia 1: opiuni de tratament - confirmate de practica ndelungat
La diagnostic: Modificarea stilului de via + Metformin Modificarea stilului de via + Metformin + Insulin bazal Modificarea stilului de via + Metformin + Insulinoterapie intensificat

Modificarea stilului de via + Metformin + Sulfonilureice

Treapta 1

Treapta 2

Treapta 3
Modificarea stilului de via + Metformin + Pioglitazon + Sulfoniluree Modificarea stilului de via + Metformin + Insulin bazal

Linia 2: opiuni de tratament confirmate de practica recent


Modificarea stilului de via + Metformin + Pioglitazon
(fr hipoglicemie, /edeme (ic)/ pierdere de mas osoas)

(fr hipoglicemie /pierdere n greutate /grea /vrsturi )

Modificarea stilului de via + Metformin + Agoniti GLP-1

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

Linia 1: Iniial
Intervenii

Algoritmul consensual ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei n DZ tip 2, 2008


Reducerea estimat HbA1c (%) 12

Avantaje Pre de cost sczut, multiple beneficii

Dezavantaje Eueaz preponderent n primul an

Stilul de via n vederea scderii ponderale i creterii activitii fizice Metformin

12

Efect neutru pe greutate, pre de cost sczut Fr limitarea dozei, pre de cost sczut, profil lipidic mbuntit Pre de cost sczut Profil lidic mbuntit Potenial reducere a riscului de IM

Evenimente adeverse gastrointestinale , rar acidoz lactic

Linia 2: Terapii adiionale


Insulin Sulfoniluree Tiazolidindione (glitazone) 1.53.5 12 0.51.4 Injecii ,monitorizare glicemii, hipoglicemii, creterea ponderal Cretere ponderal, hipoglicemii
*

Retenie hidric, risc de 2x pt IC risc potential crescut de IM profil lipidic aterogen cretere ponderal, pre de cost

Pioglitazon

Rosiglitazon

Nathan MD et al. Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175

Algoritmul consensual ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei nDZ tip2 2008


Linia 2: Terapii adiionale (cont.)
Reducerea estimat HbA1c (%) 0.50.8

Alte medicamente Inhibitorii de glucozidaz Exenatid

Avantaje Efect neutru pe greutatea corporal Scdere ponderal

Dezavantaje Evenimente adverse gastro-intestinale frecvente, administrare de 3 ori /zi, pre de cost crescut Administrare injectabil, evenimente adverse gastro-intestinale frecvente , pre de cost ridicat, experien insuficient

0.51.0

Glinide

11.5

Durat scurt de aciune


Efect neutru pe greutatea corporal

Administrare de 3 ori/ zi, pre de cost ridicat, hipoglicemii


Experien insuficient , pre de cost crescut

Sitagliptin

0.5-0.8

Nathan MD et al. Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175

Triada Glucozei in managementul DZ


HbA1c
Media nivelelor glicemice pe termen lung

Glicemia bazala

Glicemia postprandiala

HbA1c = Hemoglobina Glicozilata

Sulfonilureice Generaia I

Reprezentani Acetohexamid Clorpropramid Tolazamid Tolbutamid

inel fenil + substituent simplu + lan alifatic Generaia II-a


lanul alifatic a fost nlocuit cu un radical ciclohexil creterea afinitii pentru SUR

Glibenclamid Glipizid Gliclazid Gliquidon


Glimepirid

Generaia III-a

Farmacocinetic.Farmacodinamie
Absorie complet i rapid;

Diferene de absorie n funcie de preparat:


-abs. Glibenclamidului nu este influenat de alimentaie(necesit 30-60 min pentru atingerea nivelului plasmaticadministrare nainte de mas; -abs. Glipizidului ntrziat cu 30 min la administrarea concomitent cu masa;

Dup absorie se leag de proteinele plasmatice 90-99% ;

SU generaia I se elimin predominant prin rinichi;


SU generaia II-a se elimin prin rinichi i ficat ;

Sulfonilureice Tolbutamid Clorpropramid Gliclazid Glipizid Glipizid GTS

T (ore) 7 36-48 8 2-4

Durat de aciune(ore) 6-10 24-72 6-12 16-24 nivel const dup cteva zile 5-8 20-24

Metabolii Inactivi Activi sau nemodificat Inactivi Inactivi Inactivi Inactivi

Eliminare Renal Renal Renal 75% Bil 25% Renal 80% Bil 20%

Gliquidon
Glibenclamid

1,3-1,5
15-20

Inactivi
Inactivi sau slab activi Inactivi sau slab activi 2 metaboliiunul activ

Renal 5% Bil 95% Renal 50% Bil 50%

Glibenclamid micronizat
Glimepirida

1,5-3,3
7

20-24

12-24

Renal 60% Bil 40%

Mecanism de actiune - Sulfonilureice


La nivel pancreatic
secreia de insulin prin legare de SUR si inchiderea canalului de K ;

Extrapancreatic :
n corelaie probabil cu aciunea antidiabetic: potenarea aciunii insulinei de preluare a glucozei n esutul muscular i adipos; potenarea aciunii insulinei de activare a GS hepatice si sinteza glicogen; potenarea aciunii insulinei asupra lipogenezei hepatice; n corelaie posibil cu aciunea antidiabetic: efecte directe la nivelul ficatului: glicolizei, gluconeogenezei i oxidarea AG cu lan lung; efecte directe la nivelul muchiului scheletic: transportului AA; Independente de aciunea antidiabetic: efecte directe n esutul adipos: inhibarea lipolizei; efecte directe asupra esutului miocardic: contractilitii, consumului de oxigen i transportului de glucoz, a glicolizei i oxidrii piruvatului.

Indicaii monoterapie :
Pacieni normoponderali cu DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de viata;(intoleranta la biguanide) In cazul existenei unei rezerve funcionale pancreatice ; Glicemie bazal <300mg/dl; Asocieri frecvente

Efecte glicemice si clinice :


SU glicemia a jeun i glicemia pp; UKPDS : - SU HbA1c cu 1,5% ; - risc scazut de evenimente cardiovasculare;

Efecte adverse ale SU :


UKPDS : incidena hipoglicemiilor majore 0,4-0,6% ; hipoglicemiile severe (vrstnici, boli intercurente, malnutriie, alcoolism, insuficien renal, insuficien hepatic, adrenal,hipofizar); creterea n greutate ~ 2 Kg la initierea tratamentului; Tulburri hematologice: anemie hemolitic, trombocitopenie, rar agranulocitoz; Greuri, disconfort abdominal ;modificarea testelor hepatice; Cefalee, vertij, astenie.

Contraindicatii DZ tip 1 Cetoacidoz Insuficien renal Hepatopatii Sarcin, lactaie Intervenii chirurgicale
majore Infecii severe Infarct miocardic acut Vrstnici >60 ani ( precautie) Alergie la SU

Ineficiena primar: lipsa rspunsului la introducerea tratamentului cu SU (10-20% din pacieni); cazuri de DZ tip 1 sau DZ tip 2 cu deficit sever de insulin; Ineficienta secundara: agravarea insuficienei beta celulare; glucotoxicitatea; sensibilitii la SU dup expunere cronic; doze i titrare necorespunztoare; interaciuni medicamentoase (steroizi, diuretice, betablocante)

DCI Clorpropramid

Denumire comercial Clorpropramid

Form de prezentare cp 250 mg

Doz mg/zi 250

Nr. prize 1

Tolbutamid Glibenclamid
Glibenclamid MR

Tolbutamid Glibenclamid
Maninil; Glibenclamid LPH ;

cp 500mg cp 5 mg
cp 1,75 i3,5 mg

1-2 g 1,25-10
2,5-15

3 1-2(3)
1-2

Gliclazida

Diabrezide; Diaprel; Esquel ; Glidiet ; Diaprel MR; Diaprel LPH MR

cp 80 mg ; Cp 80 mg ; Cp 80 mg; Cp 80 mg; cp 30 mg; Cp 30 mg;

80-320

2-3

Gliclazida MR

30-120

1-2(4)

Gliquidon Glipizid Glipizid XL Glimepirid

Glurenorm Minidiab Glipizid LPH Glucotrol Amaryl Amyx Meglimid Glimepirid LPH Glibomet Glucovance

cp 30 mg cp 5 mg cp 5 i 10 mg cp 1, 2 i 3 mg; Cp 1,2 mg; cp 1,2,3,4 mg; Cp 1,2,3 mg; 400mg/2,5 mg ; 500 mg/5 mg ; 500 mg /2,5 mg

15-120 2,5-20 5-20 1-8

2-3 2-3 1 1-2

Glibenclamid + Metformin

2-5 cp

2-3

Meglitinide Insulinosecretagoge reglatoare ale glicemiei prandiale sau postprandiale precoce


DCI Denumire comercial NovoNorm Form de prezentare cp 0,5 mg cp 1 i 2mg cp Doz mg/zi 1-16 Nr prize

Repaglinid

2-3

Nateglinid

Starlix

60-180

Acioneaz prin legare de SUR1(situs diferit de al SU)

Meglitinide

Repaglinida : - acid acilaminobenzoic derivat din regiunea nonsulfonilureic a glibenclamidului -absorie rapid dup administrare oral; -conc. plasmatic max la 1h; T 1/2 de 1h; -metabolizare hepatic; -eliminare prin bil 94% i 6% renal; Nateglinida : - derivat al fenilalaninei, structur diferit de SU; - absorie rapid dup administrarea oral ; - legare de proteinele plasmatice 99%; - T1/2 =1,5h ; - 10% se metabolizeaz n ficat i se elimin prin rinichi.

Meglitinide
Indicatii:

DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de via ; Pacieni cu stil de via activ, cu orar variabil al meselor ; Hiperglicemie postprandial ; Hipoglicemii la alte ADO ; Efecte glicemice i clinice:

UKPDS HbA1c cu 0,5 0,8% ;

HGPP corelat cu morbiditatea i mortalitatea cardiovascular


Repaglinida efect benefic asupra riscului cardiovascular ?

Meglitinide
Efecte adverse : Hipoglicemiile (mai puin frecvente comparativ cu SU); Cretere n greutate (UKPDS) ; Greuri(3-5%), diaree(4-5%),constipaie; Artralgii,cefalee.
Contraindicatii: DZ tip 1; Cetoacidoza diabetic; Hipersensibilitate la repaglinid ; Insuficien hepatic i renal ; Sarcin i alptare ; Copii (eficacitatea i siguran nedovedite).

Biguanide
DCI Metformin Denumire comercial Siofor Diaformin Gluformin; Metfogamma; Metformin AL Meguan Medifor Metformin LPH Glucophage Form de prezentare cp 500/850/1000mg Cp 850 mg; Cp 850 mg; Cp 500 /850 mg; Cp 500 /850 mg; Cp 850 mg ; Cp 500 /850 mg; Cp 850 mg ; Cp 500/850/1000 mg Doz mg/zi 1000-2550 Nr prize 2 -3

Buformin

Silubin Diabiten

cp 100 mg

100-400

1-2

Farmacocinetica biguanide : Absorie ntarziat de alimentaie cu 35-40 minute; Nu se leag de proteinele plasmatice; Conc.plasmatic max la 1,5 h ; T 1/2= 2-5h; Nu se metabolizeaz n ficat; Eliminare renal prin FG i secreie tubular; Mecanism de actiune : produciei hepatice de glucoz cu 25-40% (glicogenolizei i gluconeogenezei); Stimuleaz captarea muscular a glucozei mediat de insulin ; utilizarea splanhnica a glucozei ; absoria intestinal a glucozei ; Inhib lipoliza si AGL .

Indicatii biguanide :

Pacieni supraponderali sau obezi cu DZ tip 2 la care optimizarea stilului de


via a fost ineficient ; Efecte glicemice i clinice : Conform UKPDS n monoterapie metforminul HbA1c cu 1,5% ; Scadere ponderala modesta /fara influenta pe greutate ; TG i VLDL, moderat LDLc i hiperlipemia postprandial ; insulinemia, proinsulina i moleculele proinsulin-like cu rol aterogen ; PAI1 cu activitii fibrinolitice ; agregarea plachetar i sinteza de TxA2 ; Amelioreaz disfuncia endotelial ; Inhib proliferarea celulelor musculare netede ;

NB : metforminul este singurul antidiabetic oral care a determinat reducerea semnificativ a complicaiilor macrovasculare (IMA, AVC, mortalitate de cauz coronariana).

Reactii adverse biguanide:


Acidoza lactic : rar(3cazuri/100.000 persoane tratate /an) ; Reacii gastrointestinale: 10-20% din pacieni la nceputul tratamentului ; Alte reacii adverse: disgeuzie(3%), rar rash, dermatite, nivelului de vit. B12 ( excepional anemie megaloblastic) ;

Contraindicatii biguanide: IR (creatinin 1,4mg/dl la femei, 1,5mg/dl la brbai ; Cl creat 70ml/min); Insuficien cardiac congestiv cls III IV NYHA; Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depesc de 3 ori valoarea superioar a

normalului; Sarcin i lactaie; DZ tip 1,cetoacidoz; Traumatisme severe, infecii sistemice, oc; Deficit de vitamina B12.

Tiazolidindione
DCI Denumire comercial Form de prezentare Doz mg/zi Nr prize

Rosiglitazon Avandia Rosiglitazona + Avandamet metformin

cp. 4 mg; cp.1mg/500mg; 4mg/1000mg

4-8

1-2

Pioglitazon

Actos

cp 15,30,45mg

15-45

Troglitazona (scos din uz datorit efectelor hepatotoxice).

Farmacocinetica.Farmacodinamica : Structura tiazolidin 2,4-diona comun, difer lanul lateral care confer particularitile farmacologice i profilul efectelor adverse ; Absorie influenat nesemnificativ de alimente ; Legare 99% de proteinele plasmatice ; Metabolizarea pe calea citocromului P450 ; T1/2=3 ore; Eliminare : -pioglitazona 55% fecale, 45%renal; -rosiglitazona 30% fecale, 70%renal; Mecanism de actiune : insulinorezistena la nivelul esutului adipos, ficat i muchi scheletic; Acioneaz prin activarea unui receptor nuclear (PPAR=receptorul activat de proliferare a peroxizomului); Tiazolidindionele - agoniti cu selectivitate crescut pentru isoforma a PPAR ; Pioglitazona selectivitate relativ pentru isoforma alfa .

Tiazolidindione Mecanism de actiune


Efecte asupra metabolismului glucidic : expresia genelor GLUT1 i GLUT4 ; preluarea i utilizarea hepatic a glucozei ; producia deTNF i neutrosfingomielinaz ;

Efecte asupra metabolismului lipidic: Stimuleaz la nivel adipocitar expresia genelor LPL i gena transportorului proteic al AG prelurii i utilizrii LP bogate n TG; Pioglitazona prin activarea PPAR producia hepatic de VLDL, HDLc; Efecte asupra adipogenezei : Stimuleaz adipogeneza -diferenierea preadipocitelor n adipocite mature, mici i insulinosensibile; -apoptoza adipocitelor mature mari i insulinorezistente cu remodelarea esutului adipos; Activarea PPAR limiteaz procesele inflamatoare i aterotromoza .

Indicatii tiazolidindione: Pacienii obezi,supraponderali (insulinorezisten) la care metforminul nu este


tolerat sau este contraindicat; Asociere cu alte ADO
Efecte glicemice si clinice : TZD HbA1c cu 0,5 -1,4% ; Pioglitazona TG, HDLc cu efect neutru pe LDLc i colesterol total ; Efecte adverse : Cretere ponderal: Hb cu 1g% i Ht cu 4% n primele 2 luni de tratament; ALAT, ASAT tranzitor, fr semnificaie patologic ; CPK, LDH ; Edeme periferice ; Rar: - cefalee, fatigabilitate, ameeli , tulb digestive , artralgii,mialgii; Contraindicatii : Hipersensibilitate la TZD; DZ tip 1 , sarcin. Boal hepatic activ ,Istoric de afectare hepatic, alcoolism cronic; ICC clasa I-IV NYHA

Inhibitori de alfa glucozidaz


DCI Acarboza Denumire comercial Glucobay disponibil n Romnia Form de pezentare Cp 50 i 100 mg Doz mg/zi 75-300 Nr prize 3

Miglitolul

Glyset (SUA)

Cp 25-50-100 25-300 mg

ADO care hiperglicemia postprandial prin ntrzierea absoriei carbohidrailor simpli la nivelul intestinului subire

Inhibitorii de alfa glucozidazfarmacocinetic,farmacoterapie


Absorie mic dup administrare oral(acarboza0,5-1%; 3-5%
vogliboza)

ACARBOZA;

Legare foarte redus de proteinele plasmatice; Concentraie plasmatic max.dup 1h; eliminare renal;
MIGLITOLUL:

absorie din intestin print-un mecanism activ; Concentraie plasmatic max. dup 3h; T1/2=2-3h; Eliminare nemodificat prin rinichi;

Mecanism de actiune inhibitori de alfa glucoxidaza : Se leag reversibil de enzimele alfa glucozidazice din marginea n perie a Reduc peak-ul postprandial al nivelului plasmatic al glucozei; eliberarea indus de ingestia alimentar a GIP(gastric inhbitory polypeptid); nivelul postprandial tardiv al glucagon like peptid 1; Indicatii: pacieni cu DZ tip 2 insuficient controlai prin diet , cu hiperglicemie postprandial Efecte glicemice si clinice:
- UKPDS : HbA1c cu 0,5-1% ; Efecte nonglicemice : -uoar a TG i modest a HDLc ; -scdere ponderal modest ;
enterocitelor( sucraza ,maltaza, izomaltaza, glucoamilaza)mpiedic scindarea oligo/dizaharidelor n monozaharide cu absoriei acestora;

Efecte adverse inhibitori de alfa glucoxidaza Efecte gastrointestinale: flatulen, meteorism, disconfort abdominal la 2/3 din pacieni ntrzierea absoriei carbohidrailor nu determin scdere ponderal sau malnutriie; Efecte hepatice: - transaminazelor la doze >200mg/zi; -monitorizarea enzimelor hepatice ; Contraindicatii inhibitori de alfa glucoxidaza : Diabet zaharat tip 1,cetoacidoz diabetic; Afeciuni gastrointestinale(boal Crohn, RUH,ulceraii colonice, boli cr. cu tulburri de digestie i absorie); Hipersensibilitate la acarboz sau miglitol; Sarcin i alptare; Ciroz hepatic; creatinin>2mg%, cleareance al creatininei<25ml/min.

Analogi de GLP1
EXENATIDA(Byetta)- versiunea sintetica a analogului natural al GLP1 exendin4 Dispozitive preumplute(inj.) 5;10 g inj. sc.
Indicatii: DZtip2 necontrolat, la pacienti obezi , cu durata nu foarte indelungata a bolii, in asociere cu ADO Contraindicatii: DZ tip 1 Hipersensibilitate la produs Precautii in insuficienta renala, nu la clearance creatinina< 30 ml/min Sarcina Efecte adverse: greata, varsaturi, diaree hipoglicemii mai ales in asociere cu SH

Inhibitori ai DPP4
SITAGLIPTIN (cp. 100 mg)
Mecanism de actiune: inhiba enzima DPP4 ce degradeaza GLP1 Indicatii: DZ tip2 necontrolat, in asociere cu Metf., SH, sau TZD Efecte glicemice Efecte nonglicemice

Hba1c Glicemia preprandiala Glicemia postprandiala (la 1-2 ore dupa masa) TA (mmHg) LDL c TG

< 7%

ADA

90 130 mg/dl < 180 mg/dl

<130 /80 mmHg < 100 mg/dl < 150 mg/dl

HDLc

> 40 mg/dl

Atitudine terapeutica Modificarea stil viata

Reducerea Avantaje HbA1c 12% 1,5 % Cost redus

Dezavantaje Abandon

Metformin

Insulina

Cost redus Nu influenteaza greutatea Fara limita de doza Cost/beneficiu 1,5 -2,5% Amelioreaza profilul
lipidic

Efecte GI Rar acidoza lactica Administrarea inj Monitorizarea Hipoglicemia Castig ponderal

Sulfoniluree

1,5%

Cost redus
Amelioreaza profilul lipidic Nu influenteaza greutatea

Tiazolidindione 0,5 -1,4%

Crestere ponderala Hipoglicemie Retentie lichide Crestere ponderala;cost


crescut

Inhibitori de 0,5 -0,8% glucoxidaza

Efecte GI administare de 2-3/zi

TREAPTA I

TREAPTA II Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge (Sulfonilureice, Glinide) Modificarea stilului de via + Biguanide + Tiazolidindione

TREAPTA III

Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge + Tiazolidindione sau Inhibitori de DPP4 sau Agoniti de GLP-1

Modificarea stilului de via + Biguanide (Metformin, Buformin)

Modificarea stilului de via + Biguanide + Agoniti GLP-1 Modificarea stilului de via + Biguanide + Inhibitor de DPP4 Modificarea stilului de via + Biguanide + Insulin bazal Modificarea stilului de via + Biguanide + Iniierea/Intensificarea insulinoterapiei

Farmacoterapia controlului glicemic pe baza consensului ADA/EASD aplica principiul fundamental conform caruia diabetul zaharat este o boala progresiva si ca atare farmacoterapia va fi si ea progresiva, raportata permanent la realizarea/nerealizarea controlului glicemic. Consensul ADA/EASD recomanda ca momentul care obliga la actiune in sensul initierii sau schimbarii terapiei sa fie prezenta unei HbA1c >7%.

Va multumesc !