FARMACOLOGIE CURS 19

Tratamentul hipertensiunii arteriale(HTA) Efectul antihipertensiv se poate datora: - diminuarii tonusului simpatic periferic , ca urmare a afectarii functiei unor formatiuni centrale implicate in controlul vasomotor ( aa acioneaz clonidina , metildopa , i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice) - paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici ( ganglioplegicele ) - paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina , rezerpina ). - blocarea receptorilor adrenergici (prin Prazosin) sau adrenergici (prin Propranolol). - blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil). - aciune direct asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid, Nitroprusiat de Na). - creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton). - interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin).

I.

ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICE

PRIN ACTIUNE CENTRAL aceasta grup conine medicamente care acioneaz asupra SNC i determin scderea tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scderea tensiunii arteriale; totodat, scderea tonusului S periferic determin i scderea secreiei de renin , ducnd din nou la scderea TA Clonidina este un derivat imidazolic , agonist selectiv al unor receptori 1 , 2 adrenergici presinaptici; stimuleaz rec. 1 adrenergici din creier( nc.tractului solitar i zona incerta) i determin scderea tonusului S periferic. Intervine i un mecanism periferic: stimularea rec. 1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de catecolamine n periferie. Administrat oral , are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid ( 10 min). Scderea TA este precedat de o cretere a valorilor tensionale , datorit faptului c medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori i la concentraii mari poate s stimuleze i receptorii 1 postsinaptici prin vasoconstricie determin acest vrf de HTA. Durata efectului este variabil 4-24 h ; difer de la un pacient la altul, dar este constant pentru acelai pacient. De obicei, se testeaz durata efectului cnd se incepe tratamentul. Dac tratamentul se oprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound i crete TA la valori mai mari dect cele de la nceputul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt mai puin importante dac clonidina se asociaz cu alte antihipertensive. Reacii adverse : uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie. Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderat, folosit n tratamentul formelor medii i severe de HTA , adesea n asociaie cu altele. Mai este folosit i n tratamentul urgenelor hipertensive. Se administreaz oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se incepe cu doze mici ). 1

Alfa metildopa - acioneaz ca analog metabolic al Dopa, ptrunznd n creier i transformndu-se n metil Noradrenalin. Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist mai puternic dect Adrenalina, acioneaz asupra receptorilor adrenergici din creier i scade tonusul simpatic periferic ; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic ; fluxul sanguin renal se menine. Latena este mai lung (peste 2 ore ) i durata de aciune este mai mare dect cea a Clonidinei (12-24 ore). Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile a dverse sunt rare. REACII ADVERSE - uscciunea gurii - constipaie - sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale. - fenomene de impoten sexual la brbai. Eficacitatea este moderat. Metil Dopa este indicat la bolnavii cu HTA moderat sau sever, de obicei n asociaii ( de ex. cu Furosemid i Hidralazin). Se administreaz oral cte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se folosete n urgenele hipertensive. 2. Ganglioplegice Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor i cardiostimulator. Blocnd ganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpatic. Reprezentani: Pentoliniu i Trimetafan. EFECTE : - scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic - scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier , splin) - antihipertensive foarte puternice Frecvena mare a reaciilor adverse, datorit paraliziei neselective a ggl. vegetativi i caracterul brutal al hipotensiunii, cu scderea aportului sanguin n anumite teritorii importante, limiteaz mult utilizarea terapeutic a lor. Se administreaz i.v. cu efect rapid ( 1-2 minute) i durat sczut a efectului (aproximativ 10 min.). n tratamentul urgenelor hipertensive se utilizeaz n perfuzie i.v continu, iar ritmul perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arterial. Perfuzia se menine pn cnd un alt antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze. Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate n timpul unor intervenii chirurgicale sngernde, n urgenele hipertensive i pentru tratamentul edemului pulmonar acut. CONTRAINDICAII Este contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie folosit cu mult pruden n caz de ateroscleroz, insuficien renal, boli cardiace i hepatice. 3. Blocantele terminaiilor simpatice Blocantele terminaiilor simpatice inhib terminaiile simpatice periferice interfernd disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos. GUANETIDINA - mpiedica eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic realiznd o denervare simpatic a aparatului cardiovascular.
2

EFECTE - este un antihipertensiv foarte intens ; hipotensiunea produs are pronunat caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scderea debitului cardiac, diminuarea slab a rezistenei periferice. -scade fluxul plasmatic cerebral i renal. Denervarea simpatic a cordului, crete sensibilitatea cordului la catecolaminele circulante crete riscul de aritmii i poate agrava cardiopatia ischemic. Absorbia digestiv este incomplet, iar disponibilitatea prezint variaii mari de la o persoan la alta ( 3-30 % din doza administrat). Este antihipertensiv de rezerv folosit n cazurile de HTA sever sau cnd nu avem o alt soluie. De obicei se asociaz cu alte antihipertensive. Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe de la doze mici n mg i dozele se cresc progresiv n funcie de valoarea TA msurate n ortostatism. REACII ADVERSE - sunt frecvente : - ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz - lipotimie - colaps ortostatic - inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului - retenie hidrosalin - congestie nazal - diaree - bradicardie CONTRAINDICAII - aritmii - cardiopatie ischemic - ateroscleroz - deficite de pomp cardiac - astm bronic - feocromocitom REZERPINA (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia. EFECTE - blocheaz recaptarea catecolaminelor din citoplasm n granulele de depozit; n timp, se ajunge la epuizarea depozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului i tensiunea arterial. Efectul hipotensiv se datoreaz predominant interferrii funciei sinapselor simpatice terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic la nivelul terminaiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior. - diminuarea depozitelor sinaptice de dopamin i serotonin n SNC explic alte efecte ale Rezerpinei : sedare, depresie, tulburri extrapiramidale. Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 sptmni de la prima administrare i se menine timp ndelungat (aproximativ 2 sptmni dup oprirea tratamentului ). Dac se administreaz doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dat efectul este mai rapid (aproximativ 1 or). n cazul injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat. REACII ADVERSE - uscciunea gurii - congestie nazal - diaree - sedare, somnolen, depresie
3

- poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal ; la cinele de experien produce ulcer. CONTRAINDICAII - ulcer, colit ulceroas - insuficien cardiac - insuficien renal sever - epilepsie - sarcin, alptare. Se folosete n tratamentul formelor moderate i severe de HTA n asociaii cu alte antihipertensive. n urgene hipertensive se administreaz i.m. Dozele obinuite : 0,25-0,5 mg oral o dat pe zi. 4. Blocante -adrenergice TOLAZOLINA i FENTOLAMINA sunt derivai imidazolinici, neselectivi, ce blocheaz receptorii 1 postsinaptici provocnd vasodilataie i crescnd reflex tonusul simpaticului (datorit blocrii 2 presinaptice) se produce o descrcare de catecolamine i prin stimularea receptorilor 1 adrenergici determin tahicardie i creterea debitului cardiac ; pe de alt parte crete secreia de renin care compenseaz tendina de scdere a TA secundar vasodilataiei. Nu sunt practic antihipertensive. Scad TA n feocromocitom (tumor secretant de catecolamine). Efectul este caracteristic, fiind folosite ca test de diagnostic. INDICAII - feocromocitom - n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai . - pentru prevenirea crizelor hipertensive n cursul interveniilor chirurgicale din feocromocitom. PRAZOSIN (Minipress) - derivat de chinazolin. EFECTE - blocheaz receptorii 1 postsinaptici - provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale ; circulaia renal nu este influenat . - nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz receptorii 2 presinaptici acetia pot fi acionai de noradrenalina eliberat din terminaiile simpatice, ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului. Prazosinul scade TA n toate cazurile. REACII ADVERSE - hipotensiune ortostatic, mai puin intens dect cea dat de ganglioplegice i Guanetidin; dar, hipotensiunea ortostatic este foarte important la primul contact al pacientului cu medicamentul (fenomen de prim doz) prima oar se administreaz sub control medical . - poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai. Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei. Se administreaz de regul n asociaii, n formele moderate i severe. Se ncepe cu doze mici (0,5 mg) care cresc progresiv. Doza util obinuit este 510 mg/zi. Dac fenomenele de hipotensiune se repet se recomand administrarea seara la culcare. 5. Beta blocante
4

EFECTE - blocarea receptorilor adrenergici din creier determin scderea tonusului simpatic periferic. - blocarea receptorilor 1 adrenergici de la nivelul cordului determin scderea forei de contracie, a frecvenei cordului i a debitului cardiac. - blocarea receptorilor 1(??) adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea secreiei de renin. Efectul blocantelor este un efect de sumaie algebric ntre tendina de a scade i tendina de a crete tensiunea. blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial. Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite n toate formele de hipretensiune arterial singure sau n asociaie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive. REACII ADVERSE - agravarea blocurilor AV - decompensarea insuficienei cardiace. - agravarea astmului bronic - arterite sau ishemie periferic - tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici Sunt considerate antihipertensive de prim alegere. ALTE INDICAII - crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu blocante) - angin pectoral - aritmii ectopice CONTRAINDICAII - astm bronic - insuficien cardiac necontrolat - bloc AV de grad mare - bradicardie marcat - afeciuni vasculospastice. ntreruperea brusc a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemic, aritmii severe. II. ANTIHIPERTENSIVE CARE ACIONEAZ DIRECT PE FIBRELE MUSCULARE ALE VASELOR Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct. HIDRALAZINA i DIHIDRALAZINA (Hipopresol) sunt compui cu structur hidrazino-ftalazinic. Scad TA prin vasodilataie. Hipotensiunea corespunde scderii rezistenei vasculare periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare. Micorarea TA declaneaz o reacie simpatic cu tahicardie, creterea debitului cardiac i hipersecreie de renin. De asemenea, prin sistemul reninangiotensin-aldosteron se produce vasoconstricie i reinere de Na i ap. Toate aceste reacii reflexe nu contracareaz complet efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade. Tahicardia reflex produs de administrarea Hidralazinei poate fi important (crete tendina de consum de O2 a miocardului ) i poate agrava o cardiopatie ischemic ; putem contracara, ns, tahicardia reflex asociind Hidralazin cu blocant. De asemenea, reinerea secundar de Na i ap, poate determina edeme ; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cu diuretice. De exemplu, asocierea Hidralazin cu blocant i diuretic este avantajoas pentru c: are efect mai mare fa de efectele luate separat, asupra TA, iar n plus, i
5

compenseaz reciproc reaciile adverse. Acest tip de asociere rezolv peste 90% din cazurile de HTA Fluxul sanguin este crescut n teritoriile : splanhnic, renal, coronarian i cerebral. Mrirea circulaiei renale este avantajoas la bolnavii cu insuficien renal. Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mic (30-50%) datorit metabolizrii la primul pasaj hepatic . Epurarea se face predominant prin N acetilare ; activitatea enzimei acetilante prezint variaii individuale mari. Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg de 2 ori pe zi i dozele se cresc progresiv pn la cel mult 200 mg pe zi ; administrat oral, efectul apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore. REACII ADVERSE sunt relativ frecvente : - cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte intens, cu caracter pulsatil, cu aspect migrenoid i se impune renunarea la medicament. - ameeli, tahicardie, palpitaii. - grea - tremor, parestezii - congestie nazal, lacrimaie. - edeme Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil. Hidralazina se folosete n asociaii, foarte rar ca tratament de prim intenie n monoterapie. MINOXIDILUL este vasodilatator musculotrop mai intens dect Hidralazina . Nu se folosete niciodat singur, deoarece are risc crescut de reinere de ap i Na, i de agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz (probabil datorit vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de HTA, n diverse asociaii i de obicei nlocuiete Hidralazina cnd aceasta s-a dovedit ineficace. NITROPRUSIATUL de Na (Nitrofericianura de Na) are efect foarte intens prin vasodilataie direct, cu scderea marcat a TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie reflex intens. Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efec tului este scurt (2-10 minute). Se folosete n tratamentul urgenelor, n perfuzie i.v. continu cu debit reglabil care se menine pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul. REACII ADVERSE : - tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic. - se poate transforma n tiocianai (substane methemoglobinemiante) astfel nct durata perfuziei nu trebuie s fie foarte lung. - dozele mari pot produce confuzie mintal. DIAZOXIDUL se aseamn cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectului este variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunat. Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare . REACII ADVERSE tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice.
6

hipotensiune arterial mult prea sever. are proprieti hiperglicemiante (inhib secreia de insulin) fiind contraindicat la diabetici. Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate. III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU Vasodilataia produs este datorat blocrii ptrunderii ionilor de Ca n celulele musculare netede ale arteriolelor, determinnd relaxarea fibrelor musculare. Exist 3 categorii de medicamente : A. Dihidropiridine grupa Nifedipinelor : Nifedipina, Nisalitina Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra cordului B. Grupa VERAPAMILULUI au structur fenil-alchil-aminic ; au aciune intens asupra cordului i sczut asupra vaselor. Exemple : Verapamil, Tiopamil, Galapamil. C. Grupa DILTIAZEMULUI au structur benzotiazepinic. Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i pe vase (efect mai slab dect Nifedipina). Fiecare grup de medicamente se fixeaz pe receptori specifici. Numrul situsurilor de legare a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul de repaus este mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vor fi foarte puine situsuri pentru Nifedipin , care practic nu acioneaz pe cord. Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace. Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosit . Dihiroxipiridinele au mai puine reacii adverse i nu produc bradicardie excesiv, nu produc bloc AV, nu decompenseaz insuficiena cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex. Nifedipina sublingual are efect n 20 min. iar oral, la 1 or de la administrare. Durata efectului este de aproximativ 8 ore se administreaz de 3 ori pe zi. Se folosete ca tratament de prim intenie n forme moderate i severe, ca monoterapie sau n asociaii. IV. DIURETICELE Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na este un factor important n patologia HTA. Scderea concentraiei Na din organism determin ntotdeauna scderea TA. Medicamentele care scad Na din organism au efect n timp la 1-2 sptmni de la nceputul tratamentului.Se administreaz de obicei discontinuu , cel mai frecvent de 2 ori pe sptmn. Sunt larg folosite , ca medicaie de nceput , n formele uoare de HTA i n asociaie cu celelalte antihipertensive n formele moderate i severe. Alte diuretice acioneaz pe sistemul renin-angiotensin-aldosteron , inhib secreia de renin i deci scad producia de aldosteron , iar eliminarea de Na i ap crete. Hidroclorotiazida( Nefrix )- se administreaz oral , 25 mg de 1-2 ori pe zi REACII ADVERSE : scderea kaliemiei , hiperuricemie , hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cu gut i la diabetici.
7

Furosemid- este util si la pacienii cu insuficien renal; injectat i.v. este folosit n urgene . Spironolactona- diuretic antialdosteronic , este util la pacienii la care hidroclorotiazida nu poate fi administrat. V. ANTIANGIOTENSINELE

A. INHIBITORII ENZIMELOR DE CONVERSIE (IEC) IEC scad producia de angiotensin II i deci, scad tensiunea arterial. Renina, o enzim proteolitic secretat sub influena diverilor factori, acioneaz asupra angiotensinogenului ( globulin produs de ficat) formnd angiotensin I. Aceasta, sub aciunea enzimelor de conversie formeaz angiotensin II. Angiotensina II, cel mai puternic vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron. CAPTOPRILUL este un derivat de prolin, ce inhib peptidil dipeptidaza (enzima de conversie) i mpiedic formarea de angiotensin II. Deficitul de angiotensin II determin vasodilataie arteriolar i venoas cu scderea presiunii arteriale. De asemenea, este combtut hiperaldosteronismul producndu-se pierdere de Na i reinere de K. n plus, la efectul vasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie de kininaz), ca i formarea de PGE2 i prostaciclin (care este stimulat de bradikinin). n afara scderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizeaz regresia hipertrofiei ventriculare stngi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n HTA ct i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria i alte tulburri ale funciei renale. Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat att n monoterapie, ca medicament de prim alegere, ct i n asociaii. Se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv. REACII ADVERSE uneori, scdere excesiv a TA ; fenomenul este favorizat de deficitul de Na, de aceea, administrarea diureticelor trebuie evitat la nceputul tratamentului. tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei) hiperkaliemie (nu se asociaz cu spironolacton, nu se suplimenteaz K). rareori, leucopenie, chiar agranulocitoz (favorizat de doze mari i de insuficien renal), i afectarea rinichiului. ENALAPRIL este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat i cu efect mai durabil. B. ANTAGONITI AI ANGIOTENSINEI II SARALAZINA este o octapeptid analoag cu angiotensina II ; introdus n perfuzie i.v. scade HTA ; se folosete n scop diagnostic. LOSARTANUL (Cozaar) blocheaz receptorii angiotensinei II. Are proprieti antihipertensive asemntoare Captoprilului. Spre deosebire de IEC, nu provoac tuse i edem angioneurotic.
8