Sunteți pe pagina 1din 6

Notiuni introductive privind studiile clinice

In 1962, FDA a introdus noi reglementari privind autorizarea medicamentelor pentru punerea pe piata. U.S. Federal Food, Drug and Cosmetic Act a instituit necesitatea dovezilor substantiale privind eficacitatea si siguranta medicamentelor atunci cand sunt prescrise pentru anumite indicatii, adica un medicament trebuie sa prezinta efecte benefice mai importante decat cele potential nocive pentru pacient un raport beneficiu / efecte nocive (risc) in favoarea beneficiului. Acelasi criteriu se aplica si pentru dispozitivele medicale sau proceduri de diagnostic. Scopul tratamentului? In general, se stabilesc 3 obiective care asigura succesul unui tratament: pacientul sa se simta mai bine reducerea riscului unor complicatii ulterioare imbunatatirea supravietuirii

La acestea se adauga un al patrulea obiectiv, beneficiul economic al pacientului si societatii (intoarcerea la locul de munca, intretinerea familiei, platirea impozitelor, reducerea solicitarilor de tip medical din partea pacientului). Beneficiul economic reprezinta consecinta logica a indeplinirii primelor 3 obiective. Desi un tratament poate fi eficace, acesta poate sa nu atinga cele 3 obiective concomitent. Un analgezic sau un antivomitiv pot sa imbunatateasca semnificativ starea pacientului dar nu au beneficii pe termen lung. Dar un antihipertensiv reduce riscul pe termen lung al complicatiilor cardiovasculare dar fara niciun beneficiu vizibil pentru pacient (HTA este de multe ori asimptomatica iar pacientul nu percepe modificari vizibile ale starii sale generale). Unele medicamente reusesc sa indeplineasca toate cele 3 obiective concomitent: de ex., antibioticele administrate in meningita acuta bacteriana amelioreaza semnificativ simptomatologia, reduc riscul complicatiilor neurologice ulterioare si scad mortalitatea pe termen scurt. Cum se demonstreaza beneficiul unui tratament / medicament? prin studii clinice - care de obicei sunt controlate randomizate

Studiile clinice realizate pentru stabilirea beneficiului in ceea ce priveste supravietuirea sau reducerea riscului unor complicatii majore non-fatale necesita inrolarea a mii de pacienti tratati timp de cativa ani (cu exceptia afectiunilor cu mortalitate crescuta ex. cancer pancreatic).

Aceste studii sunt foarte costisitoare si consumatoare de timp cu obtinerea de rezultate dupa perioade mari de timp. Studiile clinice privind tratamentele simptomatice sunt cele mai ieftine dar este greu de realizat o corelatie intre imbunatatirea simptomatologiei unei boli si riscul de complicatii ulterioare / supravietuirea pe termen lung. Responsabilitatea demonstrarii beneficiului terapeutic al unui medicament revine PRODUCATORULUI care in studiile clinice poarta denumirea de SPONSOR. Deoarece evaluarea supravietuirii sau a riscului complicatiilor este scumpa si complicata, cele mai multe studii se bazeaza pe utilizarea unor parametri surogat (de obicei markeri biologici). De exemplu, producatorul unui medicament hipocolesterolemiant nu demonstreaza ca medicamentul sau scade riscul de evenimente cardiovasculare (IMA, AVC) ci demonstreaza doar ca reduce LDL-colesterolul pentru care exista studii ca creste riscul de evenimente cardiovasculare. Foarte multe medicamente sunt aprobate doar pe baza efectelor lor benefice asupra factorilor de risc ai unei boli si nu asupra beneficiului direct asupra supravietuirii sau complicatiilor bolii. Cum este demonstrata siguranta medicamentului? Toate medicamentele prezinta reactii adverse. Inregistrarea reactiilor adverse se realizeaza atat in timpul studiilor cat si dupa autorizarea medicamentului in timpul comercializarii sale. Chiar si reactiile adverse usoare (fara urmari) cum ar fi uscaciunea gurii determinata de parasimpatolitice, pot fi foarte neplacute pentru pacient si pot determina reducerea compliantei la tratament. Majoritatea studiilor clinice urmaresc pe langa inregistrarea reactiilor adverse si calitatea vietii pacientului (chestionare) astfel incat sa se poata aprecia cat mai exact consecintele tratamentului. Alteori medicamentele au reactii adverse severe (reactii alergice, hepatita, aritmii cardiace, etc) dar corelarea reactiei adverse cu medicamentul poate fi uneori dificila datorita altor tratamente urmate de pacient sau afectiuni concomitente. Studiile clinice sunt realizate pe mii de pacienti dar totusi profilul de siguranta al medicamentului nu este pe deplin cunoscut la lansarea pe piata. Se estimeaza ca fiecare medicament in momentul lansarii pe piata are cel putin o reactie adverse severa necunoscuta, care nu a aparut in studiile clinice ceea ce determina un raport beneficiu / risc distorsionat in favoarea beneficiului. In plus, in studiile clinice pacientii sunt selectati, urmeaza anumite tratamente concomitente, gradul de control al administrarii medicamentului testat este astfel foarte mare. Dar in momentul lansarii pe piata, un numar foarte mare de pacienti cu diferite

afectiuni asociate si tratamente concomitente vor incepe utilizarea noului medicament iar acesti pacienti vor fi foarte diferiti de cei selectati pentru studiile clinice. Astfel se vor inregistra noi reactii adverse si in special interactiuni medicamentoase. In 1997, FDA a aprobat utilizarea mibefradil (blocant de canale de calciu propus pentru tratamentul anginei pectorale) dar a dispus retragerea acestuia doar dupa 1 an datorita numeroaselor interactiuni medicamentoase, in special cu simvastatinul (un hipocolesterolemiant utilizat la pacientii cu angina pectorala). Alta situatie particulara este determinata de administrarea medicamentelor la pacientii cu boli asimptomatice cum este HTA. Daca pacientul nu are nicio simptomatologie, administrarea preventiva a medicamentelor determina aparitia de reactii adverse nu neaparat legate de medicament in sine ci mai mult de ideea ca sunt bolnavi (efectul nocebo). Utilizarea off-label a medicamentelor Multe medicamente sunt prescrise pentru indicatii off-label (indicatii neaprobate de autoritati deoarece nu s-au efectuat studii clinice pentru acele indicatii). Producatorii sunt obligati sa mentioneze in prospecte si RCP-uri (rezumatul caracteristicilor produsului) doar indicatiile aprobate de autoritati dar medicii pot prescrie medicamentele si pentru alte indicatii daca apreciaza ca acest lucru ar fi in interesul pacientului. Un studiu american privind prescrierea medicamentelor a aratat ca 21% din medicamente sunt prescrise pentru indicatii off-label chiar daca nu exista suportul stiintific pentru aceste indicatii si mai ales nu exista date privind eficacitatea si dozele necesare pentru indicatia terapeutica off-label ceea ce creeaza un risc ce nu poate fi apreciat. In general, utilizarea off-label a medicamentelor este descurajata de catre autoritati cu exceptia medicamentelor utilizate in oncologie unde pacientii nu au timp sa astepte finalizarea studiilor clinice privind toate tipurile de tumori in care un anticanceros este eficace.

There are two sides to a coin


Studiul clinic este intotdeauna prospectiv deoarece pacientii sunt inrolati in studiu si se urmareste evolutia lor ulterioara nu cea anterioara. In general, se considera ca obiectivul principal al unui studiu clinic este evaluarea eficacitatii unui tratament comparativ cu un alt tratament sau placebo. Cele mai multe studii sunt randomizate dar randomizarea nu este

obligatorie la fel ca si pentru blinding. Cele mai solide (reliable) studii sunt studiile clinice randomizate dublu-orb controlate. Inainte de inceperea unui studiu clinic, protocolul de studiu trebuie scris, discutat si aprobat de catre o Comisie de Etica relevanta (Comisia de Etica a Spitalului sau Comisia Nationala de Etica). Protocolul contine obiectivele primare si secundare, criteriile de includere / excludere, conditiile de administrare ale medicamentului studiat, evaluarile realizate in cadrul studiului clinic si conditiile privind raportarea reactiile adverse si conduita in cazul reactiilor adverse severe. De asemenea, pentru fiecare studiu se concepe un consimtamant informat (informed consent) un document ce trebuie semnat de pacient obligatoriu inainte de inceperea unui studiu. Acest document se concepe in concepe in conformitate cu reglementarile in vigoare si permite prelucrarea datelor colectate de la pacient in vedere indeplinirii obiectivelor studiului. Colectarea prospectiva de date creste foarte mult calitatea datelor si permite monitorizarea studiilor conform GCP Good Clinical Practice si evitarea erorilor sau corectarea lor imediata. Obiectivele majore ale tratamentului sunt reducerea simptomatologiei, incetinirea progresiei bolii sau limitarea complicatiilor ulterioare. Evolutia naturala a celor mai multe boli este imprevizibila pentru fiecare pacient in parte. Multe afectiuni acute sunt autolimitante (ex. raceala comuna) iar altele ca scleroza multipla poate prezinta episoade intermitente de remisiuni inexplicabile. Timpul de aparitie al complicatiilor unor conditii degenerative ca ateroscleroza este greu de apreciat chiar daca se pot face diferente de genul pacient cu risc inalt sau cu risc redus de a dezvolta complicatii. Consecutiv acestora, este dificil de diferentiat efectele tratamentului de cele ale evolutiei naturale a bolii. Prin utilizarea grupurilor control se incearca cuantificarea acestei diferente si estimarea efectele benefice sau negative ale tratamentului.

Atentia crescuta acordata pacientilor inrolati in studiu poate de asemenea influenta rezultatele obtinute. Acest fapt a fost demonstrat in 1920 printr-un experimentat realizat la Hawthorne Works of the Western Electric Company din Chicago. Muncitorii din aceasta fabrica au fost de acord sa participe intr-un studiu privind influenta luminii asupra performantelor lor. Surprinzator, productivitatea tuturor muncitorilor a crescut indiferent de intensitatea luminii (crescuta, medie sau redusa). Faptul ca muncitorii au stiut ca participa la un studiu i-a determinat sa fie mai harnici. Astfel s-a definit efectul Hawthorne ca tendinta oamenilor de a-si modifica comportamentul atunci cand stiu ca beneficiaza de atentie sporita. Acesta este inca un motiv

pentru care se utilizeaza grupurile control pentru a se putea elimina efectul Hawthorne din calcul (atat pacientii tratati cat si cei din grupul control vor fi supusi efectului Hawthorne). Randomizarea reprezinta procesul de alocare al unui pacient intr-unul din cele 2 grupuri la noroc (prin programe de calculator care impart pacientii random in cele 2 sau mai multe grupuri de tratament / control). Pentru a proteja integritatea datelor nici pacientul, nici medicul (in cazul studiilor clinice medicul se numeste investigator) nu sunt implicati in alocarea pacientului la un anumit grup deoarece apar dezechilibre prin tendinta investigatorului de a include pacienti mai multi in grupul tratat cu medicamentul studiat decat in grupul control. In plus, nici pacientii, nici investigatorii nu trebuie sa stie tratamentul alocat pacientului ideal studiile trebuie sa fie dublu-orb deoarece iarasi s-au constatat ca medicul isi modifica comportamentul in functie de tratamentul alocat pacientului: este mai atent cu pacientii care primesc tratamentul studiat decat fata de cei din grupul control cei ce duce la discrepante in ponderea datelor inregistrate pentru fiecare grup. Diverse probleme pot apare datorita asteptarilor pacientilor si medicilor. Acest lucru este ilustrat si de studiul realizat de catre National Institutes of Health din SUA privind rolul vitaminei C in preventia si tratamentul racelii comune. Angajatii NIH au primit randomizat si blinded medicatie pentru raceala comuna iar rezultatele au aratat ca vitamina C ar reduce durata racelii comune. La o analiza mai atenta a datelor s-a constatat ca angajatii facusera analize ale medicatiei pe care o primisera si o parte din angajati a stiut daca primeste vitamina C sau placebo. Cei care stiau ca primesc vitamina C au raportat o durata mai scurta a racelii pe baza ideii preconcepute ca vitamina C trebuie sa fie buna pentru raceala. Ulterior, alte studii care au controlat atent factorii de eroare au demonstrat ca vitamina C nu scurteaza durata racelii comune.

Key Points Studiile randomizate controlate dublu-orb reprezinta gold standard pentru stabilirea eficacitatii unui medicament Studiile clinice sunt prospective ceea ce permite un control bun al calitatii datelor. Utilizarea grupurilor control este esentiala pentru analiza si eliminarea factorilor de eroare De obice, autoritatile solicita efectuarea de studii randomizate controlate pentru aprobarea unui medicament nou.

In orice studiu inregistrarea reactiilor adverse este obligatorie. In studiile clinice inregistrarea reactiilor adverse prezinta cateva deficiente majore. Reactiile adverse severe cu o incidenta mai mica de 1 la 1000 nu sunt detectate. Unele reactii adverse care apar dupa utilizare indelungata nu pot fi identificate deoarece majoritatea studiilor clinice au o durata medie de 1-5 ani. Astfel, urmarire ulterioara a unui nou medicament din punct de vedere al sigurantei sale este vitala pentru conturarea profilului real de siguranta uneori cu consecinte drastice pana la retragerea medicamentului de pe piata. Un exemplu clasic il constituie cazul talidomidei (utilizata ca sedativ si mai ales pentru combaterea gretei si varsaturilor matinale la gravide) introduse pe piata in 1957. Pana in 1961 mai multi obstetricieni au raportat nasterea de copii cu diferite malformatii (cel mai frecvent focomelie) de catre mame care urmasera tratament cu talidomida. Din nefericire, a fost nevoie de un numar de 10.000 de copii cu astfel de malformatii pana la confirmarea definitiva a asocierii dintre administrarea de talidomida la gravida si dezvoltarea malformatiilor.

TEMA http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00092534?order=1 Gardasil Vaccine

Bibliografie: Evaluating clinical research Not all that glitters is gold Furberg BD, Furberg CD, Springer 2007