HOMEOSTAZIA Definiie - capacitatea organismului supravieuirea celulei i organismului de a regla i menine mediul intern, esenial pentru

Walter Cannon (1932) The Wisdom of the Body schimbrile n mediul extern induc modificri ale parametrilor (variabile) mediului intern senzorii deceleaz modificrile variabilelor integratorul este centrul de control ce compar valoarea actual a unei variabile cu valoarea normal (set point) i induce un rspuns prin intermediul sistemului efector sistemul efector mecanism ce acioneaz asupra variabilei

Feed-back mecanism prin care variabila reglat influeneaz activitatea centrului de comand Feed-back negativ - determin modificarea variabilei n sens opus - ex.: creterea nivelului hormonilor periferici inhib secreia de liberine hipotalamice i tropi hipofizari ce stimuleaz glandele endocrine periferice Feed-back pozitiv - amplific modificarea variabilei - ex.: creterea estradiolului peste un nivel prag determin descrcare de pulsuri frecvente de GnRH cu peak de LH ovulaie Feed-forward de anticipaie SISTEMUL ENDOCRIN Homeostazia organismului este meninut prin activitatea - sistemului nervos - sistemului endocrin - sistemului imun Sistemul endocrin - celule specializate: -secret hormoni -constituie -glandele endocrine, sistemul endocrin difuz

- hormoni mesageri chimici ce acioneaz reglator - sistem de transport - receptori hormonali

Sistemul endocrin controleaza: - creterea i dezvoltarea - reproducerea - metabolismul - proliferarea celular

Mecanisme de semnalizare Reglare endocrin hormonii ajung n snge i acioneaz pe celule int la distan Reglare paracrin semnalul provenit de la o celul regleaz celulele nvecinate - unii hormoni acioneaz i endocrin i paracrin: - testosteronul endocrin efecte androgenice paracrin spermatogeneza - IGF1 endocrin creterea liniar paracrin proliferare celular Reglare autocrin asupra celulei secretoare Glandele endocrine Agregri de celule secretoare Nu au lumen Au vase cu endoteliu fenestrat favorizeaz trecerea hh prin spaiul interstiial n snge Deriv din - ectoderm hipofiza,pineala, MSR - mezoderm CSR, O , T - endoderm TYR, PT Sistemul neuroendocrin difuz Celulele APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) - deriv din creasta neural Exemple: - tract gastrointestinal gastrin, CCK, secretin, Ghrelin - tiroid celule C secret calcitonin Hormonii Clasificare chimic - peptide (GnRH, TRH etc.), proteine(GH, PRL, ACTH, etc.), glicoproteine(TSH, FSH, LH) - monoamine i derivai de aa (hh tiroidieni, catecolamine) - steroizi (hh CSR, gonadici, vit. D) Hormonii proteici pot fi secretai sub form de precursori

ex.: POMC din care deriv ACTH, MSH, lipotropina (precursor pentru opiacee endogene) - procesai de peptidaze (sistemul proconvertazelor) Nivelul plasmatic depinde de rata sintezei i secreiei, activare, utilizare, degradare, Transport plasmatic legai de proteine, fraciunea liber ex.: TBG, CBG, SHBG, albumin Metabolizare hepatic i renal Excreie renal i biliar Receptorii hormonali Asigur transducia semnalului Rspunsul celular condiionat de: - numr - specificitate - saturare - mecanismul de transducie a semnalului (rapid la cei membranari, lent la cei nucleari) Modularea receptivitii: - down regulation internalizare, degradare, desensibilizare - up regulation (ex. estrogenii induc receptori pentru progesteron) Localizare - membranari pentru hh. aminici i proteici - citoplasmatici i nucleari steroizi, hh. tiroidieni Pot exista mai muli receptori pentru un hh. ex.: receptori TR i , ER i , PR A i B Acelai receptor poate media aciunea mai multor hh - receptorul mineralocorticoid (MR) are afinitate pentru aldosteron dar i pentru cortizol - receptorul androgenic (AR) leag DHT i testosteronul Mecanismul de activare al hh ce acioneaz pe receptori citoplasmatici i nucleari Liganzi hh tiroidieni, CSR, gonadici, vit. D, acid retinoic Intr n celule pasiv - difuziune prin membrana celular - uneori sunt transportai de proteine membranare (ex.: oatp3 mediaz intrarea hh tiroidieni n celule) Unii sunt activai la nivel citoplasmatic - ex.: testosteronul sub aciunea 5reductazei DHT Localizare nuclear cu excepia GR i PR ce se gsesc n citoplasm cuplai cu molecule excreie

chaperon (hsp-heat shock proteins) Hormonul se leag de receptor complex hormon receptor Modificri conformaionale dimerizare - homodimeri ex.: estrogenii - heterodimeri cu receptorul pentru acid retinoic (RXR): TR, AR, VDR Legarea de ADN la nivelul elementelor de rspuns hormonal (HRE) Recrutarea de coactivatori corepresori Activarea transcripiei (ARNm) translaie (ARNt)

Mecanismul de activare al hh ce acioneaz pe receptori membranari Clasificare: - receptori cuplai cu proteine G (GPCR) hormoni proteici, glicoproteici, PTH, glucagon, adrenergici, colinergici muscarinici - receptori cytokinici (GH, PRL, leptin) - receptori tirozinkinazici (insulin, IGF-1) - receptori cu canale ionice (colinergici nicotinici) - receptori guanilat ciclazici (atrial natriuretic peptide) - receptori serintreoninki nazici (activine, inhibine) Receptori cuplai cu proteina G Pentru monoamine, aminoacizi, neurotransmitori, hh. peptidici i proteici Au 7 domenii transmembranare Legarea agonistului determin activarea subunitaii alfa i disocierea de dimerul Activarea subunitii presupune schimbarea GDP cu GTP Unii receptori dimerizeaz GTP- activeaz mesageri secunzi - adenilciclaza - fosfolipaza C - canale ionice GPCR cuplai cu - Gs activeaz protein kinaza A (PKA) - Gq activeaz protein kinaza C (PKC) PK fosforizeaz proteinele - induc rspuns - desensibilizeaz receptorii

REGLAREA SISTEMUL ENDOCRIN Reglarea secreiei hormonale - control nervos - feedback - bioritmuri Reglarea receptivitii Control genetic al funciei endocrine (sinteza ADN, transcripia, translaia, procesare, postranscripional i postranslaional) - factori transcripionali n organogeneza glandei endocrine - Pit1 HF gonade i CSR SF-1, DAX-1

- gene ce codific receptorii i cile de semnalizare - gene ce codific enzime implicate n biosinteza hh Controlul nervos SNC integreaz stimulii metabolici i din mediul extern - controleaz HT prin sistemul dopaminergic, sistemul serotoninergic, noradrenergic sistemul colinergic, sistemul peptidergic HT secret liberine (GHRH, CRH, TRH, GnRH) i statine (somatostatin, dopamin) ce controleaz secreia hormonilor adenohipofizari Reglarea prin feedback Hormonii glandelor periferice controleaz secreia de neurohormoni HT i tropi HF Feedback negativ nivelul hormonului sau un marker metabolic scade producia - ex. creterea T3, T4 scade TRH, TSH Feedback pozitiv creterea nivelului hormonal determin creterea produciei - ex. creterea E2 peste un anumit prag declaneaz pulsuri frecvente de GnRH peak LH Feedback de anticipaie (feedforward) ex. GIP stimuleaz insulina n funcie de lungimea buclei fb - lung - scurt - ultrascurt hh periferici HT hh HF - HT autocrinie

Reglarea prin bioritmuri Bioritmurile rspunsuri adaptative la stimuli externi (ex. lumina, orarul meselor, ciclul lunar), controlate de ceasul circadian endogen Asigur o funcionare temporal optim i coordonat a diverselor aparate i sisteme

Disfuncia ceasului endogen tulburri de somn, tulburri psihologice, boli cardiovasculare, scderea duratei de via Cu vrsta apar modificri de faz (shift) i scderea amplitudinii Ceasul circadian nucleii suprachiasmatici hipotalamici lumina tract retinohipotalamic - SCN Bioritmurile hormonale Clasificarea bioritmurilor 1. Frecvena nalt (sub 30 min.) activitatea electric a creierului, enzime, ritm cardiac, respirator 2. Frecvena medie (30 min. 2,5 zile); circadiene hormonale exemplul tipic cortizolul) - ultradiene (pn la 20 ore) GH, PRL, FSH, LH 3. Frecven joas - circaseptane respingere transplant - circatrigintane ciclul ovarian - circanuale - multianuale aprox. 24 ore (majoritatea ritmurilor