FARMACOLOGIE GENERALA

CURS NR.2

CONTINUTUL CURSULUI
I. ABSORBTIA;
I1. CAILE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR; I2. INCETINIREA ABSORBTIEI.

II. DISTRIBUTIA; III. BIOTRANSFORMAREA SAU METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR; IV. ELIMINAREA.

FARMACOCINETICA.ETAPELE FARMACOCINETICII
II. DISTRIBUTIA;
Factorii care influenteaza distributia: - irigarea sanguina a diferitelor organe; - tipul capilarelor determina viteze diferite de difuziune ( ex. Bariera hematoencefalica, bariera placentara); - pH-ul local; - coeficientul de repartitie si continutul de lichide al diferitelor tesuturi; - legarea substantelor active de constituenti macromoleculari ( ex. legarea de proteinele plasmatice, legarea de albuminele plasmatice, legarea de proteinele din tesuturi); - redistributia (ex. Narcoticele i.v.).

III. BIOTRANSFORMAREA SAU METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR;

- reprezinta totalitatea transformarilor chimice pe care le sufera medicamentele in organism; - aceste modificari ale proprietatilor biologice si fizico-chimice ale medicamentelor influenteaza si eficacitatea acestora, respectiv activitatea.

Tipuri de modificari ale activitatii medicamentelor in organism:

- Medicament activ Medicament inactiv; - Medicament compus inactiv Metabolit activ terapeutic; - Medicament activ Metabolit cu acelasi efect terapeutic; - Medicament activ Metabolit cu efect terapeutic crescut; - Medicament activ Metabolit cu alt efect terapeutic; - Medicament compus inactiv Compus toxic.

Nivele de metabolizare (localizari ale proceselor de biotransformare): presistemic; in cursul distributiei la nivelul: - ficatului; - plamanilor; - rinichilor. Reactiile de biotransformare sunt catalizate de enzime.

FARMACOCINETICA.ETAPELE FARMACOCINETICII
Tipuri de enzime: garnitura microsomala: - sunt enzimele oxidative; - prezinta slaba specificitate de substrat. enzime specifice ale metabolismului celular localizate in citosol, mitocondrii: - nu au specificitate de substrat; - sunt adaptabile la cerintele organismului prin fenomene de inductie enzimatica (prin derepresie). Inductori enzimatici foarte activi: fenobarbitalul, alte somnifere. Tipuri de reactii de biotransformare:
reactii de faza I: prin care se produc modificari structurale in molecula substantei medicamentoase: 1. Oxidari: - hidroxilare alifatica sau aromatica; - oxidare ( N - oxidare sau S - oxidare); - dezalchilare oxidativa (demetilari); - dezaminari oxidative. 2. Dehidrogenari: - este tot o reactie de oxidare insa extramicrosomiala. 3. Reactii de reducere: - nitroreducere; - cetoreducere. 4. Hidroliza: reactie prin care sunt metabolizati esterii (esteraze), amidele (amidaze), peptidele (peptidaze). 5. Ciclizari sau desfacerea unor cicluri; 6. Dehalogenari.

Tipuri de reactii de biotransformare: reactiile fazei a II-a: se numesc conjugari sau reactii de sinteza: - glucuronoconjugarea; - glicocolconjugarea; - sulfoconjugarea; - acetilarea; - metilarea. Derivatii conjugati rezultati sunt lipsiti de activitate biologica, devenind astfel mai usor eliminabili, ducand la epurarea organismului. Factorii care influenteaza procesele de biotransformare: - factorii genetici (ex. deficitele enzimatice); - factorii endocrini (ex. hormonii androgeni cresc rata metabolizarii); - varsta (ex. metabolizarea diferita la nou-nascuti si copiii mici, respectiv la varstnici); - alimentatia.

IV. ELIMINAREA
- excretie sau epurare; - rata globala a eliminarii medicamentelor din organism se poate exprima prin notiunea de clearance (Cl) care cifric se exprima prin Cl plasmatic total (Clt):

Clt = Vd x Ke Vd volumul de distributie Ke constanta de eliminare

IV. ELIMINAREA.
Organe la nivelul carora se realizeaza excretia: 1. Rinichiul: - la acest nivel excretia se realizeaza prin 3 procese: filtrarea glomerulara ( prin care se elimina substantele dizolvate in plasma sanguina, liber difuzibile); secretia glomerulara ( proces de transport activ prin care se elimina substante medicamentoase legate de transportori); reabsorbtia tubulara ( proces de redifuziune pasiva prin care medicamentele ajung inapoi in plasma, scazand rata eliminarii); ajustarea pH-ului urinar functie de proprietatile substantei poate favoriza eliminarea. 2. Ficatul circulatia enterohepatice; 3. Mucoasa conjunctivala, nazala. 4. Plamanul; 5. Glanda mamara.

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

BIODISPONIBILITATEA (Bd) fractia din doza administrata oral care ajunge in circulatia generala. VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUTIE volumul total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul; se exprima in litri sau l/kgc. CLEARANCE ul (Cl) reda procesul de epurare a medicamentelor si reprezinta volumul de plasma epurat de medicament in unitatea de timp. Se exprima in ml/min, l/h, raportat la greutatea corporala. TIMPUL DE INJUMATATIRE (T1/2) timpul necesar scaderii la jumatate a concentratiei medicamentului in plasma.

FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE

- in cazul administrarii repetate a medicamentelor conteaza intervalul dintre doze; - cind intervalul dintre doze este mai mic decit cel necesar epurarii totale, substanta se acumuleaza; - cind cantitatea administrata devine egala cu cea epurata se realizeaza o stare de echilibru sau de platou sau stare stationara; - astfel, in cazul medicamentelor cu timp de injumatatire lung, se incepe tratamentul prin administrarea unei doze mari, de atac, pina ce se ajunge la starea stationare, iar apoi se administreaza doze mai mici, de intretinere, pentru inlocuirea cantitatii pierdute.

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Definitia farmacodinamiei ramura farmacologiei care studiaza efectul medicamentului, in urma interactiunii cu structura vie; - Medicamentele pot actiona la nivelul: aparatelor si sistemelor organismului (ex. actiunea asupra SNV, SNC, etc); celulelor (ex. modificarea transportului unor ioni la nivelul membranei celulare, interferarea sintezei proteinelor la nivel ribozomal, actiunea asupra nucleului anticanceroasele) ; molecula pot actiona nespecific (fenomene fizice sau fizico-chimice) respectiv specific (prin producerea unor modificari la nivelul unor structuri biologice, interventia in procese fiziologice, precum si actiunea asupra structurilor biologice specializate denumite receptori farmacologici sau farmacoreceptori); Exista astfel: - substante medicamentoase care stimuleaza receptorii agonisti; - Substante medicamentoase care blocheaza receptorii antagonisti.

Relatiile doza efect ce caracterizeaza efectul farmacologic: - efectul farmacologic reprezinta totalitatea modificarilor produse in starea morfofunctionala a organismului ca raspuns la o doza de substanta activa; - stabilirea relatiei doza-efect impune masurarea efectului produs si corelarea lui cu doza administrata;
Tipuri de relatii doza efect: - relatia liniara intensitatea efectului creste direct proportional cu doza de medicament; - relatia exponentiala la inceput, paralel cu cresterea dozei se observa o crestere proportionala a efectului, iar apoi o crestere din ce in ce mai lenta a efectului datorita saturarii structurilor receptoare; - relatia sigmoida initial, crestere mica a efectului, urmata de variatii mari ale efectului la o crestere mica a dozei si, in final aceeasi crestere mica a efectului.

Efectele farmacodinamice obtinute dupa administrarea medicamentelor sunt: - efecte gradate/ cantitative variaza in functie de doza; - efecte unice / calitative exprimate printr-un procent si denumite efecte de tip tot sau nimic.
Tipuri de doze ce caracterizeaza medicamentele: I. Dozele eficiente / terapeutice sunt acelea care provoaca efecte farmacodinamice corespunzatoare d.p.d.v. terapeutic: - doza eficienta minima produce efect numai la indivizii hipersensibili;

- doza maxima tolerata produce efect la toti indivizii; - doza eficienta medie provoaca efect in 50% din cazuri; - doza uzuala doza eficienta medie pentru o data si pentru 24 ore;

II. Dozele toxice acele doze mai mari decit cele terapeutice care determina intoxicatii acute medicamentoase; III. Dozele letale acele doze care produc moartea animalelor de experienta. Ex.DL50 acea doza care produce moartea a 50% din animalele unui lot de experienta. Riscul administrarii unui medicament depinde de raportul intre dozele terapeutice, toxice sau letale: - zona maniabila (zona terapeutica) intervalul dintre doza eficienta minima si doza maxima tolerata; - indicele terapeutic raportul dintre DL50/DE50; pentru ca un medicament sa poata fii introdus in terapie, indicele terapeutic trebuie sa fie minimum 10; - marginea de siguranta distanta dintre doza maxima tolerata si doza toxica minima.
Factorii ce influenteaza relatia doza efect: Factorii dependenti de organism specia, varsta, starea hormonala, factorii ereditari, starile patologice; - Formula lui Young, utila in administrarea medicamentelor la copii: Dc=DaxV/V+12 unde Dc doza la copil; Da doza la adult; V varsta copilului in ani. - La batrani ( peste 65 ani) dozele terapeutice trebuie reduse cu cca 25% fata de adultul normal. Factorii dependenti de mediu alimentatia, temperatura ambianta; Efectul placebo: - placebo (lat.) = eu voi place; - reprezinta un efect favorabil, de natura psihologica, a unei substante sau procedeu terapeutic, fara a avea legatura cu proprietatile farmacodinamice ale substantei sau procedeului folosit; - in farmacologie, prin placebo se intelege un medicament aparent, lipsit de substanta medicamentoasa, dar cu forma identica cu a unui preparat medicamentos.

Interactiunile medicamentoase de ordin farmacocinetic:

1. Interactiuni in cursul procesului de absorbtie:

- modificarile de pH ale sucurilor gastrice; - combinarea in tubul digestiv; - sindroamele de malabsorbtie; - intirzierea golirii stomacului; - grabirea golirii stomacului; - scaderea motilitatii intestinale; - cresterea motilitatii intestinale;

2. Interactiuni la nivelul procesului de distributie: - modificarea fluxului sanguin hepatic; - deplasarea de pe proteinele plasmatice; - deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul tesuturilor.
3. Interactiuni la nivelul procesului de metabolizare: - inhibitia enzimatica; - inductia enzimatica; 4. Interactiuni la nivelul procesului de eliminare: - diureticele; - modificarea pH-ului urinar; - competitia pentru transportorii activi. Interactiunile medicamentoase de ordin farmacodinamic:
1. Sinergismul intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii a doua sau mai multe medicamente.Functie de gradul de influentare deosebim: - sinergism aditiv ( de sumare) efectul asocierii este egal cu suma aritmetica a efectelor partiale; - sinergism supraaditiv (potentializator) efectul global al combinatiei depaseste cu mult suma efectelor partiale sau asocierea determina intensificarea unor efecte care se observa numai la unul din medicamentele asociate.

2. Antagonismul se produce cind o substanta scade, anuleaza sau chiar inverseaza efectul unei alte substante cu care se asociaza: antagonism fizico-chimic; antagonism fiziologic; antagonism farmacologic: - competitiv; - necompetitiv.

Incompatibilitatile medicamentoase:
- reprezinta acele asocieri medicamentoase care sunt nedorite, nefolositoare, periculoase, care pot duce la anularea efectului terapeutic sau la aparitia unor efecte adverse grave.

1. Incompatibilitatile farmaceutice:
- au loc inaintea patrunderii medicamentelor in organism: Ex. - Aminofilina nu se amesteca cu nici un alt medicament in siringa, iar in perfuzie nu se amesteca cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalina, izoprenalina; - Ampicilina nu se amesteca cu alte medicamente; - Gentamicina nu se amesteca cu alte medicamente; - Tetraciclinele nu se amesteca cu alte medicamente; - Calciul gluconat nu se amesteca cu bicarbonat si tetracicline; - Cloramfenicolul nu se amesteca cu tetracicline; - Diazepamul nu se amesteca cu alte medicamente, nu se dilueaza; - Digoxinul nu se amesteca cu alte medicamente; - Fierul injectabil nu se amesteca cu vitamina C; - Heparina nu se amesteca cu barbiturice, opioide, gentamicina; - Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amesteca cu insulina, opioide; - Insulina nu se amesteca cu aminofilina, heparina; - Papaverina nu se amesteca cu substante acide (vitamina C, heparina); - Vitaminele B nu se amesteca cu antibiotice; - Vitamina C nu se amesteca cu antibiotice.

2.Incompatibilitati farmacodinamice

au loc in vivo; - de ex. Nu se asociaza antibiotice de tip bactericid peniciline, cu antibiotice de tip bacteriostatic tetracicline/cloramfenicol.