Sunteți pe pagina 1din 116

GHID din 18 octombrie 2010

de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT AL


POLIARTRITEI REUMATOIDE" - Anexa 1
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
1. Introducere
2. Scopul tratamentului
3. Evaluare clinic si factori care influenteaz decizia terapeutic
4. Recomandrile de tratament EULAR
5. Recomandrile EULAR privind managementul artritei precoce
6. Metode de tratament
6.1. Farmacologic:
6.1.1. Terapia remisiv clasic:
A. Generalitti
B. Metotrexat
C. Leflunomide
D. Sulfasalazina
E. Antimalarice de sintez
F. Ciclosporina
G. Sruri de Aur
H. D- penicilamina
I. Azatioprina
J. Ciclofosfamida
6.1.2. Terapii biologice
A. Terapii antiTNFalpha si IL6
A.1. Criterii de includere
A.2. Scheme terapeutice
A.3. Evaluarea rspunsului la tratament
A.4. Criterii de excludere
B. Terapia anti CD20
B.1. Criterii de includere
B.2. Scheme terapeutice
B.3.Evaluarea rspunsului la tratament
B.4. Criterii de excludere
C. Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T
C.1. Criterii de includere
C.2. Scheme terapeutice
C.3.Evaluarearspunsului la tratament
C.4. Criterii de excludere
6.1.3. Terapia simptomatic
A. Antinflamatoare nesteroidiene
B. Hormoni glucocorticoizi
6.2 Tratamentul chirurgical
6.3. Recuperare si reeducare functional
7. Monitorizarea activittii bolii precum si a eficientei tolerantei
programului terapeutic
8. Terapia poliartritei reumatoide n sarcin
1. INTRODUCERE
Poliartrita reumatoid (PR) este o artropatie cronic, cu caracter progresiv,
distructiv si deformant, nsotit de multiple manifestri sistemice.
PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalent de
aproximativ 1% n populatia general, putndu-se estima un minim de 200.000 bolnavi
n tara noastr. Incidenta anual a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori
pentru femei si 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru brbati.
Poliartrita reumatoid este o maladie autoimun a tesutului conjunctiv, de
etiologie necunoscut, caracterizat prin sinovit eroziv simetric (genernd
leziuni articulare severe) si afectare polisistemic. Majoritatea pacientilor
prezint o evolutie cronic fluctuant a bolii, care netratat conduce la
distructie articular progresiv, ireversibil, cu deformri articulare permanente,
nsotite de deficit functional si reducerea sperantei de viat.
Severitatea bolii rezult din faptul c peste 50% din pacienti si nceteaz
activitatea profesional n primii 5 ani de boal, iar la 10% din cazuri apare o
invaliditate grav n primii 2 ani de evolutie. Aparitia unor leziuni viscerale
este responsabil de scurtarea duratei medii de viat cu 5 pn la 10 ani.
Poliartrita reumatoid reprezint astfel nu numai o important problem medical ci
si o problem social, de sntate public. Costurile socio-economice pe care le
genereaz boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitar au demonstrat
c dimensiunea cheltuielilor generate de complicatiile PR, spitalizare, interventii
chirurgicale si reducerea veniturilor prin incapacitate de munc depsesc cu mult
costurile determinate de consultatiile medicale si tratamentul intensiv al
cazurilor incipiente, ceea ce subliniaz eficienta economic a profilaxiei si
tratamentul precoce, fat de cel tardiv.
2. SCOPUL TRATAMENTULUI
n ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pn n prezent nu se
cunoaste nici un remediu curativ pentru PR, dup cum nu sunt disponibile nici
metode profilactice.
Tratamentul optim al bolii necesit un diagnostic precoce, precum si utilizarea
la timp a agentilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile.
Este necesar precizarea corect a diagnosticului de PR (uneori dificil n
stadiile incipiente), urmat de evaluarea periodic a activittii bolii, a
eficientei programului terapeutic si a toxicittii medicamentoase, cu revizuirea
schemei de tratament n functie de rezultatul acestor evaluri.
Este demonstrat c pacientii cu PR activ, poliarticular si seropozitiv, au o
probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare n primii
doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat c aplicarea timpurie a
unui tratament agresiv poate s amelioreze evolutia n timp a bolii, motiv pentru
care majoritatea centrelor reumatologice opiniaz n prezent pentru o schem
terapeutic precoce si agresiv.
Desi scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete,
aceasta nu este dect rareori posibil.
Remisiunea se defineste ca fiind absenta:
durerii de tip inflamator si a simptomelor de inflamatie sinovial
redorii matinale
asteniei
modificrii reactantilor de faza acut (VSH si PCR)
progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.
n cazul n care tratamentul nu poate determina remisiunea complet, scopul
tratamentului este acela de a:
controla activitatea bolii
reduce durerea si simptomele inflamatiei sinoviale
mentine capacitatea functional de gestic uzual si munc
mentine calitatea vietii
ncetini evolutia leziunilor articulare
3. EVALUARE CLINIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR:
1) redoare matinal: la nivelul si n jurul articulatiilor, cu durat de minim
o or nainte de momentul ameliorrii maxime;
2) artrit n cel putin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentnd
simultan tumefactie de tesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observat de
medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone
articulare posibil afectate sunt: articulatiile interfalangiene proximale (IFP),
metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi,
tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stnga;
3) artrit a articulatiilor minilor: cel putin o zon articular tumefiat
(conform definitiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP;
4) artrite simetrice: afectarea simultan bilateral a acelorasi arii articulare
(definite ca la criteriul 2). Afectarea bilateral a IFP, MCF, MTF este acceptabil
fr simetrie absolut;
5) noduli reumatoizi: subcutanati, dispusi deasupra proeminentelor osoase,
suprafetelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observati de un medic;
6) factor reumatoid (FR) seric: evidentierea unei cantitti anormale de FR
seric, prin orice metod care d rezultate pozitive la mai putin de 5% dintr-o
populatie martor de subiecti sntosi;
7) modificri radiologice: leziuni tipice pentru PR evidentiate pe radiografia
posteroanterioar de mini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoz clar
localizat la sau mai evident n jurul articulatiilor afectate (modificrile
izolate artrozice nu satisfac acest criteriu).
Criteriile 1-4 trebuie s fie prezentate pe o perioad de minim 6 sptmni.
Pentru diagnosticul PR este necesar prezenta a minim 4 din cele 7 criterii.
Pentru fiecare caz de PR este necesar stabilirea unui plan individual de
tratament, care va fi discutat n detaliu cu pacientul. Se impune precizarea
prognosticului bolii pentru evaluarea optiunilor terapeutice: n alegerea terapiei
de fond se va tine cont de particularittile farmacodinamice ale fiecrui preparat,
de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reactiilor
adverse si monitorizarea lor, de costul terapiei precum si de preferintele
bolnavului. Educarea pacientului este esential pentru stabilirea unui parteneriat
ntre medic si bolnav, care va contribui semnificativ la reusita tratamentului.
Momentul aplicrii si agresivitatea programului de tratament necesit
aprecierea corect a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este n
general determinat de: vrsta tnar la debut, un titru nalt al factorilor
reumatoizi, titrul mare al reactantilor de faz acut (PCR sau VSH), numrul mare
de articulatii tumefiate, status functional alterat (apreciat prin HAQ), prezenta
manifestrilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).
4. RECOMANDRILE EULAR
n anul 2009, Liga European mpotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat
recomandrile EULAR n managementul AR
Aceste recomandri prezint ntr-o form integrativ cele mai noi cunostinte
privind terapia bolii, prezentate sistematic ntr-o perspectiv strategic si
folosind ca fundamentare nivele de evident unanim recunoscute de medicina bazat
pe dovezi, respectiv:
- 1a/1b: studii clinice controlate de calitate nalt
- 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joas, studii cohort
- 3a/3b: studii case-control
- 4: serii de cazuri
- 5: opinia expertilor.
Pornind de la nivelele de evident disponibile pentru fiecare abordare
terapeutic, grupul a clasificat gradele de recomandare n urmtoarele 4 categorii:
- A: studii consistente de nivel 1
- B: studii consistente de nivel 2-3
- C: studii consistente de nivel 4
- D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.
Grupul a formulat un numr de 4 principii universale si 15 recomandri, toate
privite dintr-o perspectiv stiintific (metodologic) dar si dintr-o perspectiv
economic (de cost-eficient).
Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:
- Tratamentul PR trebuie fcut astfel nct s ofere pacientului cea mai bun
ngrijire disponibil
- Reumatologii sunt specialistii care trebuie s ofere ngrijirea de baz
pentru pacientii cu PR
- Terapia PR trebuie s se bazeze pe o decizie comun luat de pacient si
reumatolog
- PR este o boal costisitoare, att din punct de vedere medical ct si social
(dpdv al pierderii capacittii de munc), ambele aspecte trebuie luate n
consideratie de reumatologul curant.
- Recomandarea 1 "initierea terapiei": terapia cu remisive sintetice (clasice)
trebuie initiat de ndat ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective
stiintific: nivel de evident Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic:
nivel de evident neprecizat)
- Recomandarea 2 "treat to target": la fiecare pacient tratamentul trebuie
condus astfel nct s se obtin remisia sau activitatea joas a bolii, ct mai
devreme n cursul evolutiei acesteia. Pn cnd acest obiectiv nu a fost atins,
ajustarea terapiei trebuie facut prin monitorizare strict si frecvent la fiecare
1-3 luni (perspectiva stiintific: nivel de evident Ib, grad de recomandare A,
perspective economic: nivel de evident Ib, grad de recomandare A).
- Recomandarea 3 "primul remisiv": methotrexatul trebuie s fac parte din
PRIMA strategie terapeutic la pacientii cu AR activ (perspective stiintific:
nivel de evident Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de
evident IIb, grad de recomandare B)
- Recomandarea 4 "prime remisive alternative": numai n caz de contraindicatie
sau intolerant la MTX, urmtoarele remisive pot fi luate n considerare ca parte a
primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil
(perspective stiintific: nivel de evident Ia, grad de recomandare A, perspective
economic: nivel de evident I sau IIb, grad de recomandare B).
- Recomandarea 5 "monoterapie versus terapia combinat": la pacientii naivi la
remisive se recomand monoterapia cu remisive sintetice, mai mult dect terapia
combinat (perspectiva stiintific: nivel de evident la, grad de recomandare A,
perspectiva economic: nivel de evident IIc, grad de recomandare B).
- Recomandarea 6 "glucocorticoizii": glucocorticoizii pot fi utili ca terapie
initial de scurt durat n combinatie cu remisive sintetice (perspectiva
stiintific: nivel de evident Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic:
nivel de evident IIc, grad de recomandare B).
- Recomandarea 7 "terapia biologic": dac tinta terapeutic nu este atins cu
prima strategie remisiv, adugarea unui remisiv biologic este necesar n prezenta
unor factori individuali de prognostic nefavorabil; n absenta acestora se va lua
n considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva
stiintific: nivel de evident Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic:
nivel de evident IIb, grad de recomandare B).
- Recomandarea 8 "terapia biologic": La pacientii care rspund insuficient la
MTX si/sau alte remisive sintetice, trebuie nceput terapia biologic. Practica
curent este de a ncepe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX
(perspectiva stiintific: nivel de evident Ia, grad de recomandare A, perspectiva
economic: nivel de evident IIb, grad de recomandare B).
- Recomandarea 9 "dup esecul unui blocant de TNF": la pacientii care au
prezentat esec la primul blocant TNF se vor ncerca alt blocant TNF, rituximab,
tocilizumab, abatacept (perspectiva stiintific: nivel de evident Ia, grad de
recomandare A, perspectiva economic: nivel de evident IIb, grad de recomandare B)
- Recomandarea 10 "AR refractar": n caz de AR refractar sever sau de
contraindicatii la agenti biologici sau remisivele sintetice mentionate anterior,
urmtoarele remisive sintetice pot fi luate n consideratie: azathioprina,
ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele
mentionate anterior (perspectiva stiintific: nivel de evident Ia, grad de
recomandare B, perspectiva economic: nivel de evident, grad de recomandare
neprecizate).
- Recomandarea 11 "strategii terapeutice": o strategie terapeutic intensiv
trebuie aplicat la fiecare pacient, cu mentiunea c beneficiul maxim al acestei
abordri se va nregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva
stiintific: nivel de evident Ib, grad de recomandare A, perspectiva economic:
nivel de evident, grad de recomandare neprecizate).
- Recomandarea 12 "oprirea terapiei": la pacientii n remisie persistent
glucocorticoizii pot fi opriti si se poate lua n calcul oprirea remisivelor
biologice, n special dac sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva
stiintific: nivel de evident 3b, grad de recomandare B, perspectiva economic:
nivel de evident IIc, grad de recomandare B).
- Recomandarea 13 "oprirea terapiei": la pacientii n remisie persistent pe
termen lung, reducerea progresiv, cu prudent a remisivelor sintetice poate fi
luat n calcul, ca o decizie comun a medicului si pacientului (perspectiva
stiintific: nivel de evident neprecizat, perspectiva economic: nivel de evident
IIc, grad de recomandare B).
- Recomandarea 14: n cazul pacientilor naivi la remisive dar cu factori de
prognostic nefavorabil se poate lua n consideratie o terapie initial combinat cu
MTX si un biologic (interventia nu este cost - eficient, dar este considerat
medical justificat) (perspectiva stiintific: nivel de evident IIb, grad de
recomandare C, perspectiva economic: nivel de evident Ib, grad de recomandare A)
- Recomandarea 15 "alti factori": n ajustarea terapiei, n afar de
activitatea bolii, trebuie luati n calcul si alti factori, precum progresia
leziunilor structurale, co-morbiditti si problemele de sigurant a tratamentului
(perspectiva stiintific: nivel de evident 3b, grad de recomandare C, perspectiva
economic: nivel de evident, grad de recomandare neprecizate)
*T*
*Font 9*
Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide

] Terapia de prima linie ]
''
]
]
]
+
] ] ] ] ]
] ] ] ] ]
] ] ] ] ]
* * * * *

] Methotrexat ]]Leflunomid]]Sulfasalazina]]Hydroxychloroquina]]Ciclosporina 3-5


mg/kgc/zi]
]7,5-20mg/spt]] 20mg/zi ]] 2 g/zi ]] 400mg/zi ]] Azathioprina
100mg/zi ]
'''''''''
'

] Terapia de linia a-IIa ]
]- P.R. activ(DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinal >1h]
]- Utilizarea a cel putin 2 solutii terapeutice remisive standard, cu ]
]durata de minim 12 sptmni fiecare, cu boala activ n continuare ]
''
]
]
*

] Terapia anti TNF c: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, ]
] Certoliyumab pegol (se permite ncercarea altui blocant TNF la non ]
] responderii la primul anti TNF c) ]
''
]
]
*

]Non responderi la unul sau mai multi]
] blocanti TNF c: ]
] Rituximab ]
] Abatacept,Tocilizumab ]
''
*ST*
5. RECOMANDRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE
Recunoscnd semnificatia major a diagnosticului precoce si a initierii
terapiei ct mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12
recomandri privind managementul artritei precoce, definit ca o artrit precoce
nediferentiat, ce are capacitatea de a deveni persistent si eroziv:
1) artrita se caracterizeaz prin tumefactie articular, nsotit de durere sau
redoare. Pacientii cu artrit a mai mult de o articulatie trebuie trimisi si
consultati de medicul reumatolog n primele 6 sptmni de la debutul simptomelor.
2) examinarea clinic este metoda de electie pentru diagnosticarea sinovitei.
n caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile.
3) excluderea altor boli dect PR necesit o anamnez si un examen clinic
detaliate, precum si examene de laborator care s includ cel putin: hemograma,
examenul de urin, transaminazele si Ac antinucleari.
4) la fiecare pacient cu artrit precoce consultat de reumatolog vor fi
msurati urmtorii factori ce indic o boal persistent si eroziv: NAD, NAT, VSH
sau CRP, titrul FR si Ac anti CCP, eroziunile radiologice
5) pacientii aflati la risc de a dezvolta o artrit persistent si eroziv vor
fi tratati ct mai devreme cu agenti remisivi, chiar dac nu ndeplinesc nc
criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii
6) informarea pacientilor privind boala, tratamentul si evolutia acesteia este
important, putnd fi folosite programe educationale destinate terapiei durerii,
prevenirii dizabilittii si pstrrii capacittii de munc.
7) AINS pot fi prescrise la pacientii simptomatici, dup evaluarea statusului
gastro-intestinal, renal si cardio-vascular
8) Corticosteroizii sistemici reduc durerea si inflamatia articular, putnd fi
administrati, temporar, ca adjuvanti n cadrul terapiei remisive. Administrarea
local poate fi utilizat pentru ameliorarea simptomatic local.
9) Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de baz si trebuie utilizat
de prim intentie la pacientii cu risc de artrit persistent.
10) Obiectivul principal al terapiei remisive este obtinerea remisiei;
monitorizarea regulat a evolutiei bolii si a reactiilor adverse va permite decizia
privind strategia terapeutic de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice
11) Interventiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupational,
hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologic
12) Monitorizarea activittii bolii trebuie s includ: NAD, NAT, evaluarea
global a activittii bolii (de ctre pacient si medic), VSH si CRP. Evaluarea
activittii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atta timp ct nu a fost obtinut
remisia. Leziunile structurale se evalueaz prin radiografii de mini si
antepicioare la fiecare 6-12 luni n primii ani de evolutie. Se poate folosi,
complementar, evaluarea functional, de exemplu prin HAQ.
6. METODE DE TRATAMENT
6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie
ncadrat ntr-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru
mentinerea functiei articulare ct mai complete a bolnavului. Medicina fizic,
recuperarea si reeducarea, terapia ocupational, metodele psihologice sunt menite
s contribuie la conservarea integrittii functionale a aparatului locomotor. n
functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate in
terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), si terapii
simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroizii.
6.1.1. Terapia remisiv a poliartritei reumatoide (DMARD`S) Tratamentele de
fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influenta pe termen lung evolutia
clinic a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte
variate care au n comun faptul c desi rareori determin o remisie real a PR, au
adesea un efect benefic, mpiedicnd progresia leziunilor osteoarticulare si
pierderea functiilor articulare.
Se consider n prezent c toti pacientii cu PR care prezint o form
activ/agresiv de boal necesita administrarea unei terapii de fond. Formele
active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar n primele luni
ale bolii, iar tratamentul cu AINS si CS desi poate ameliora simptomele bolii nu
mpiedic progresia modificrilor articulare.
Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instaleaz
ncet n timp, cu un interval liber de 1-6 luni pn la evidentierea eficientei
clinice. Eficacitatea fiecrui preparat nu poate fi prezis la un individ anume,
dar n general 2/3 din bolnavi rspund la tratament. Toate terapiile de fond au o
toxicitate specific care necesit monitorizare atent.
Principalele preparate remisive clasice utilizate n tratamentul de fond al PR
sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazin.
n conditii speciale, de obicei legate de lipsa la rspuns la terapiile de
prim alegere, n tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A,
srurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reactiilor toxice severe
si uneori grave administrarea acestor preparate impune o atent monitorizare.
De obicei medicamentele ce apartin terapiilor de fond se administreaz
secvential (schema numita switch), este ns posibil si tehnica utilizrii
aditive. Astfel, este descris tehnica initierii tratamentul cu o combinatie de produse, care se retrag progresiv pe
msur ce se realizeaz controlul bolii (schema numita step-down). n majoritatea cazurilor ns terapia combinat este
utilizat la acei bolnavi care au prezentat un rspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a cror boal a fost
refractar la diverse tratamente de fond si la care pe lng preparatul remisiv n uz se adaug un altul (schema numit
step-up). Cele mai frecvente combinatii sunt: MTX/sulfasalazin, MTX/sulfasalazin/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA,
MTX/hidroxiclorochin, MTX/agenti biologici
Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate n terapia poliartritei reumatoide
*T*
*Font 9*

] Medicament ] Doza uzual ] Latenta ] Toxicitate ] Obs. ]


] ] ] pn la ] ] ]
] ] ]instalarea] ] ]
]]]]]]
]Methotrexat ]7,5 - 25 mg. ]4-6 ]Intolerant digestiv, stomatit,]standardul]
] ]sptmn, ]sptmni ]hepato-toxicitate, alopecie, ]de aur si ]
] ]oral, im, sc ] ]urticarie, rash, mielosupresie ]prima ]
] ] ] ](leucopenie cu cresterea ]optiune ]
] ] ] ]riscului de infectii, trombo- ]n terapia]
] ] ] ]citopenie, anemie megaloblastic)]remisiv ]
] ] ] ]pneumopatie fibrozant (potential] ]
] ] ] ]fatal), teratogen, cefalee, ] ]
] ] ] ]depresie ] ]
]]]]]]
]Leflunomid ]10-20 mg/zi, ]4-6 ]hepato-toxicitate, toxicitate ]Persist ]
] ]oral, ]sptmni ]medular cu cresterea riscului ]n orga- ]
] ] ] ]la infectii, rash, intolerant ]nism o ]
] ] ] ]digestiv: diaree, vrsturi, ]perioad ]
] ] ] ]great, teratogen, hipertensiune ]lung de ]
] ] ] ]arterial, rash, alopecie ]de timp ]
] ] ] ] ](pn la ]
] ] ] ] ]2 ani) ]
]]]]]]
]Sulfasalazin ]2000-3000 mg/zi ]4-6 ]rash, intolerant digestiv, ] ]
] ] ]sptmni ]mielosupresie (rar), ] ]
] ] ] ]heatocitoliz, oligospermie ] ]
]]]]]]
]Hidroxiclorochin]200-400 mg/zi ]2-4 luni ]rash, diaree, toxicitate ] ]
] ] ] ]retinian, neuropatie, crize de ] ]
] ] ] ]hemoliz la cei cu deficit de ] ]
] ] ] ]glucozo6fosfatdehidrogenaz ] ]
]]]]]]
]Sruri aur ]50 mg/ ]3-6 luni ]rash, stomatit, proteinurie, ]Utilizare ]
](i.m.) ]sptmn ] ]mielosupresie, trombocitopenie ]exterm ]
] ] ] ] ]de rar ]
]]]]]]
]Sruri aur ]3-6 mg/zi ]4-6 luni ]diaree (frecvent) + cele de la ]Practic ]
](oral) ] ] ]sruri aur (i.m.) ]nu se mai ]
] ] ] ] ]folosesc ]
]]]]]]
]Azathioprina ]50-150 mg/zi ]2-3 luni ]mielosupresie, hepatotoxicitate, ] ]
] ] ] ]intolerant digestiv, limfom, ] ]
] ] ] ]rash ] ]
]]]]]]
]D-penicilamin ]250-750 mg/zi ]3-6 luni ]rash, stomatit, disgeuzie, ]Nu se mai ]
] ] ] ]proteinurie, mielosupresie, boli ]foloseste ]
] ] ] ]autoimune ] ]
]]]]]]
]Ciclosporina A ]2,5-5 mg/kg/zi ]1-2 luni ]hipertensiune arterial, ] ]
] ] ] ]nefrotoxicitate, hepatocitoliz, ] ]
] ] ] ]rash, hirsutism, ginecomastie, ] ]
] ] ] ]crize epileptiforme ] ]
]]]]]]
]Ciclofosfamid ]1,5-2,5 mg/kg/zi]1-2 luni ]mielosupresie, cistit hemoragic] ]
] ](p.o.) ] ]intolerant digestiv, infectii ] ]
] ]10-15 mg/kg/zi ] ]oportunistice, infertilitate, ] ]
] ](PEV la 4-6 ] ]cresterea riscului de neoplazii ] ]
] ]saptamani) ] ]genitourinare, alopecie, secretie] ]
] ] ] ]inadecvat de ADH ] ]
'++++'
*ST*
Terapiile de fond pot controla evolutia PR, dar de obicei nu vindec boala. Din acest motiv, dac la un anume preparat
de fond se obtine remisia sau un control satisfctor al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de ntretinere,
practic nedefinit sau n orice caz att timp ct lipsa toxicittii o permite. ntreruperea prematur a terapiei de fond
expune la riscul aparitiei unei recderi (a unui puseu evolutiv), neexistnd nici o garantie c boala va putea fi din nou
controlat la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS si a CS poate fi oprit atunci
cnd boala este sub control.
6.1.1. A. Methotrexatul
Se accept n prezent c MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient si cel mai bine tolerat al PR. Pe
termen lung MTX prezint un nivel de mentinere terapeutic extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%),
nsotindu-se de o ameliorare semnificativ a parametrilor clinici si a statusului functional.
Debutul actiunii MTX se face la 4-6 sptmni dup initierea terapiei si efectul su este n general complet dup 6
luni de tratament.
MTX se administreaz o dat pe sptmn (toat doza odat sau divizat n 2
prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; exist ns
persoane la care absorbtia digestiv a MTX este deficitar si din acest motiv, dac
se constat o eficient redus a terapiei se poate trece la administrarea
injectabil: i.m. (plecnd de la 10 mg/sptmn) sau s.c. Doza utilizat variaz
ntre 7,5 si 25 mg/sptmn; de obicei se ncepe cu o doz de 7,5 mg/sptmn
care se ajusteaz functie de rspunsul individual.
n cazul unor interventii chirurgicale programate la bolnavii tratati cu MTX
acest tratament va fi ntrerupt cu 7 zile nainte de actul operator si va fi reluat
la 10-14 zile dup acesta.
n cazul unor infectii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive
etc.) la pacientii cu PR tratati cu MTX, acesta va fi temporar ntrerupt, pe o
perioad de 1-2 sptmni, si se va administra un tratament antiinfectios adecvat.
Principalele reactii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate
de: toxicitatea hepatic, pulmonar si hematologic.
Toxicitatea hepatic se manifest prin aparitia steatohepatitei nonalcoolice, a
fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.
Prevenirea acestor complicatii se face prin evitarea administrrii MTX la
pacientii care prezint factori de risc favorizanti: consumul cronic de alcool,
obezitatea sever, diabetul zaharat, infectia cronic cu virus hepatitic B si C.
Precautiile impuse de monitorizarea tolerantei hepatice la pacientii tratati cu
MTX includ:
A. La initerea tratamentului:
1) pentru toti pacientii:
teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfataz alcalin,
gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile
hepatitice B (VHB) si C (VHC). n cazul infectiilor virale ar fi util si
determinarea viremiei VHB sau VHC.
alte teste standard: hemograma complet, creatinina seric;
2) indicarea punctiei bioptice hepatice se face n urmtoarele situatii (n
care se doreste totusi prescrierea MTX):
istoric de consum exagerat de alcool;
crestere persistent a valorilor ALAT;
infectie cronic cu VHB sau VHC (eventual numai dup demonstrarea prezentei
viremiei)
B. Monitorizarea la 2-4 sptmni n primele 6 luni de tratament sau la
cresterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.
Cresteri de < X2 normalul impun repetarea la 2-3 sptmni, cresteri moderate
(ntre X 2-3normalul) necesit reducerea dozelor iar cresteri peste X3 normalul
impun ntreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice.
C. Biopsia hepatic este recomandat numai dac:
1) dup o ntrerupere a MTX de trei sptmni, dup nc trei sptmni titrul
ALAT nu se normalizeaz
2) ntr-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinri ALAT (sau 9 din 12, n
cazul evalurii lunare) sunt anormale
D. Conduita functie de rezultatul biopsiei hepatice:
1) grad inflamatie cu scor necroinflamator egal sau mai mic dect 6 si/sau
fibroz stadiul 0 sau I (ISHAK) -> se reia MTX si se monitorizeaz ca la punctele
B, C1 si C2;
2) grad inflamatie cu scor peste 6 si/sau fibroz stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) ->
se ntrerupe MTX.
E. Pacienti cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 si C2) persistente,
dar care refuz biopsia hepatic -> se ntrerupe MTX. Este demonstrat c asocierea
de acid folic (5 mg/sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz MTX)
contribuie la reducerea toxicittii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte
adverse ale MTX. n cazul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a
controla reactiile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic
(leucovorin), n doz de 5 mg/sptmn (sau rnai mult la nevoie); administrat la
8-12 ore dup priza de MTX.
Cele mai frecvente reactii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinal,
exprimate prin: anorexie, great, vrsturi, diaree, scdere ponderal, stomatit,
ulceratii si eroziuni bucale. Aceste reactii toxice sunt n general usoare, apar
devreme dup initierea terapiei si se amelioreaz dup: reducerea dozei, trecerea
pe administrare parenteral si/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).
Toxicitatea hematologic include: leucopenie, trombocitopenie, anemie
megaloblastic, pancitopenie, si apare la mai putin de 5% din cazurile tratate.
Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentati de: utilizarea
de antifolati (ex.: trimetoprim), deficitul de folati, insuficienta renal.
Monitorizarea hematologic a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la
fiecare 4-8 sptmni a unei hemograme complete (inclusiv numrtoare de
trombocite). Evidentierea unui volum corpuscular mediu > 100 ^3 indic prezenta
deficitului de folati si poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea
reactiilor adverse hematologice se recomand suplimentarea de rutin cu acid folic;
n cazul intoxicatiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifest) se va
administra de urgent acid folinic (leucovorin), n doze egale cu cea de MTX, la
fiecare 4-6 ore, pn cnd nivelul seric al MTX nu mai este detectabil
Pentru c rinichiul este principala cale de excretie a MTX, insuficienta renal
poate s determine nivele mielosupresive de MTX. Din aceast cauz se impune
monitorizarea functiei renale prin msurarea creatininei serice la fiecare 4-8
sptmni. n cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce
insuficient renal acut prin precipitare n tubii renali.
Toxicitatea pulmonar, att acut ct si cronic, este rar, dar foarte
important pentru c este potential fatal. Factori de risc pentru aparitia
acesteia sunt reprezentati de boli pulmonare preexistente, n special de tip
fibroza interstitial. Afectarea pulmonar determinat de MTX este asemntoare
unei pneumopatii interstitiale fibrozante si poate apare oricnd n cursul terapiei
precum si la orice doze. Se recomand efectuarea radiografiei pumonare la initierea
terapiei si ulterior dac survin manifestri clinice de tipul tuse, dispnee
inpiratorie, anomalii ale testelor functionale pulmonare sau periodic la un an n
lipsa simptomatologiei.
Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanat, au
fost mentionate dupa terapia cu MTX. n ciuda ameliorrii manifestrilor articulare
ale bolii, s-a constatat o crestere att a numrului ct si a mrimii nodulilor
subcutanati.
MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzis, indiferent care
din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomand ntreruperea tratamentului
cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni nainte de conceptie. MTX poate
determina oligospermie tranzitorie Exist de asemenea precizat n literatur un
risc crescut de aparitie al limfoamelor nonHodgkiniene.
Este preferabil s fie exclusi de la administrarea MTX:
- pacientii cu insuficient renal cronic;
- deficit netratat de folat;
- boal hepatic activ;
- consum excesiv de alcool;.
- boli severe concomitente;
- noncompliant fat de programul terapeutic si de monitorizare.
Pentru evitarea reactiilor adverse se recomand asocierea la MTX, de la
nceput, de acid folic (5 mg/sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz
MTX). n cazul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a controla
reactiile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n
doz de 5 mg/sptmn (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dup
priza de MTX.
Datorit profilului de eficacitate, tolerantei si nivelului de mentinere
terapeutic, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul si prima
optiune n tratamentul remisiv al PR.
6.1.1 B) Leflunomidul
Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al crui metabolit activ (A771726)
inhib dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocnd astfel proliferarea si
activarea limfocitelor T.
Se poate folosi n monoterapie sau n asociere cu alte preparate remisive: MTX,
SSZ, blocanti ai TNF c.
Conform indicatiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de prim
intentie sau ca alternativ la pacientii care nu rspund adecvat sau nu tolereaz
MTX.
Efectele benefice pe reducerea activittii bolii, pstrarea functiei articulare
si ntrzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel nct Leflunomid este
considerat la fel de eficace ca si MTX n ncetinirea progresiei leziunilor
articulare, n timp ce sulfasalazina poate fi inferioar pe termen lung fat de MTX
si LEF.
Tratamentul cu leflunomid se face cu o doz de 10-20 mg o dat pe zi, n
functie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei,
dup 4-6 sptmni si atinge un maximum pn la 4-6 luni.
Toxicitatea hepatic a leflunomidului se poate manifesta prin cresteri usoare,
pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citat aparitia de hepatite fulminante,
extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este
contraindicat n aceleasi conditii ca si pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX
creste mult riscul toxicittii hepatice (cresteri ale ALAT la 60% din cazuri).
Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar n primele 6 luni
apoi la fiecare 2 luni. Dac se constat cresteri ale titrului ALAT se recomand
urmtoarele:
- cresteri sub 2xN - urmrire, se normalizeaz de obicei dup 2-3 sptmni
- cresteri ntre 2-3xN - se reduce doza de leflunomid
- cresteri peste 3xN sau cresteri mai mici dar persistente - se opreste
terapia.
Uneori, dup oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorit
persistentei medicamentului n circuitul enterohepatic, situatie n care se
recomand administrarea de colestiramin.
Leflunomid este contraindicat la pacientii cu functie medular semnificativ
deprimat, controlul hemogramei fiind obligatoriu nainte de nceperea
tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmeaz acelasi protocol ca MTX.
Are o latent foarte mare n organism. Este teratogen la ambele sexe,
necesitnd metode contraceptive sigure (n timpul tratamentului precum si dup
acesta, mergnd la femeile fertile pn la 2 ani de la ntreruperea tratamentului;
o sarcin dorit mai devreme impune msuri de wash-out cu msurarea n snge a
metabolitilor activi ai produsului). naintea nceperii tratamentului cu
leflunomid, trebuie exclus eventualitatea existentei unei sarcini.
6.1.1 C) Sulfasalazina
n prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de prim alegere n PR,
datorit latentei scurte pn la instalarea efectului si tolerantei relativ bune.
SSZ este fiind recomandat n primul rnd pacientilor care prezint
contraindicatii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi
folosit la femeile n perioada de procreere, precum si n cursul sarcinii. SSZ
influenteaz n sens favorabil toti parametrii clinici de evolutivitate ai PR,
determinnd reducerea semnificativ a acestora la peste jumtate din pacientii
tratati. Administrat precoce, SSZ poate ncetini progresia radiologic a
eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab dect MTX sau leflunomidul.
Efectul se instaleaz n 4-6sptmni.
Toleranta SSZ este n general bun, spectrul reactiilor adverse cuprinznd mai
ales intoleranta gastrointestinal (great, vrsturi, dureri abdominale,
dispepsie) si eruptii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medular (leucopenie,
trombocitopenie, anemie, agranulocitoz) dar impune monitorizare periodica.
Monitorizarea transaminazelor si a hemoleucogramei se face dupa un protocol
asemntor MTX si Leflunomide.
nainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la
sulfamide, iar brbatii trebuie avertizati asupra riscului aparitiei oligospermiei
(chiar dac aceasta este tranzitorie).
Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescnd n paliere sptmnale
cu cte 500 mg/zi, pn se ajunge la doza de ntretinere de 2000 mg/zi. n caz de
ineficient aceasta poate fi crescut pn la 3000 mg/zi.
6.1.1 D) Antimalaricele de sintez
Hidroxiclorochina, n doz de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina,
n doz de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate n formele usoare de PR.
Aceste preparate sunt n general bine tolerate (desi pot produce o varietate de
reactii adverse minore) si nu necesit monitorizare de laborator, ci numai o
examinare periodic oftalmologic (la initierea terapiei si apoi la fiecare 6
luni), pentru depistarea timpurie a toxicittii retiniene (maculopatie manifestat
prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare
de pacienti poate fi benefic pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant si
antiagregant.
6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA)
Datele studiilor clinice existente evidentiaz eficacitatea CsA n tratamentul
PR, medicamentul fiind indicat pacientilor cu afectiune sever si activ, care nu
au rspuns la terapiile conventionale.
Doza zilnic cu care se ncepe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. n
functie de rspunsul clinic, doza poate fi crescut la intervale de 1-2 luni, n
trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, pn la o doz maxim de 5 mg/kg corp/zi. Scopul
cresterii dozei este de a stabili doza minim eficace, care asigur un raport
risc/beneficiu acceptabil.
n cazul n care dup 3 luni de tratament cu doz maxim tolerat nu se obtine
un rspuns satisfctor, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).
Principalele reactii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de
hipertensiunea arterial si toxicitatea renal (potential sever si ireversibil).
6.1.1. F) Srurile de aur
Efectul terapeutic se instaleaz lent, intervalul de latent fiind cuprins
ntre 3 si 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dac se doreste o interventie
terapeutic precoce.
Srurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoz)
sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale
este n general urmtoarea: 10 mg si 20 mg i.m. la interval de o sptmn, urmate
de 50 mg sptmnal, pn la o doz cumulat de 1 g, dup care urmeaz o perioad
de ntretinere n care se administreaz 25-50 mg la fiecare 2-4 sptmni.
Frecventa mare a reactiilor adverse impune o monitorizare frecvent si atent
(n special pentru proteinurie, trombocitopenie si neutropenie). Indicele de
mentinere terapeutic este din aceast cauz modest.
Principalele reactii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie
(1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastic (< 1% din cazuri); acestea pot
apare brusc, n orice moment al terapiei si se crede c au la baz un mecanism
idiosincrazic.
Principala reactie toxic renal si care impune monitorizarea este nefropatia
membranoas, anuntat n general de aparitia proteinuriei si a hematuriei. n cazul
constatrii unei proteinurii, aceasta va trebui dozat, iar n cazul n care
depseste 500 mg/24 ore, tratamentul va fi ntrerupt.
Monitorizarea toxicittii hematologice si renale se face prin determinarea
lunar a:
- hemogramei complete;
- sumarului de urin, cu determinarea cantitativ a proteinuriei.
Alte reactii toxice includ: ulceratii bucale, rash, prurit, reactii vasomotorii
(n special dup aurothiomalat).
Srurile de aur cu administrare oral prezint eficient clinic mai mic dect
forma parenteral, riscul toxicittii hematologice si renale este redus, n schimb
prezint foarte frecvent ca reactie advers diaree.
6.1.1. G) D-penicillamina
Este eficient n tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitat de
frecventa mare a reactiilor adverse, unele dintre acestea severe.
Reactiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatit,
disgeuzie, mielosupresie (n special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar
semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficienta renal si inducerea de
sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozit, sindrom
Goodpasture.
Schema de administrare este dificil de manevrat si presupune nceperea
tratamentului cu o doz de 125-250 mg/zi, care va fi crescut n paliere de 125-250
mg/zi la fiecare 4-8 sptmni, pn cnd se ajunge la doza care determin un
rspuns clinic pozitiv, dar fr a depsi 1000 mg/zi. n cazul aparitiei unor
reactii toxice medicatia trebuie ntrerupt imediat.
6.1.1. H) Azathioprina
Se foloseste n tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a rspuns
la schemele clasice, n doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situatie n care poate aduce
beneficii clinice.
La dozele utilizate n PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie
(neutropenie, cu complicatii septice; trombocitopenie, cu sngerri; anemie
sever), care necesit ntreruperea administrrii preparatului.
Alte reactii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) si de
hipersensibilitate.
Este discutat potentialul oncogen al azathioprinei, n special pentru bolile
limfoproliferative.
Monitorizarea pacientilor tratati presupune determinarea lunar a:
- hemogramei complete;
- testelor hepatice;
- nivelului creatininei.
6.1.1. I) Ciclofosfamida
Este un agent alkilant cu puternice proprietti antiinflamatorii si
imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (n doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau n
perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 sptmni, permitnd
utilizarea de doze cumulative mai mici).
Este indicat numai n formele severe, complicate (cu manifestri
extraarticulare, vasculitice) de PR sau n PR refractare la schemele uzuale de
tratament.
Reactiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranta digestiv, alopecie,
mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medular), cistit hemoragic,
infectii oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculin este aproape
inevitabil; infertilitatea si amenoreea apar la 30% din femeile tratate.
Ciclofosfamida este carcinogenetic, n special pentru tesutul limforeticular si
piele.
Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea:
- hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar in cazul administrarii po
(scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%,
scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului);
- examenului sumar de urin la 6-12 luni
6.1.2.Terapia biologic
A.Terapia anti-TNF c si anti IL-6
A.1. Criterii de includere a pacientilor cu poliartrit reumatoid n
tratamentul cu blocanti de TNF c (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum,
Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocanti IL-6 (Tocilizumabum)
Este necesar ndeplinirea cumulativ a urmtoarelor criterii:
1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);
2. Pacienti cu poliartrit reumatoid sever, activ (DAS > 5,1), n ciuda
tratamentului administrat, prezentnd cel putin: 5 sau mai multe articulatii cu
sinovit activ (articulatii dureroase si tumefiate) + 2 din urmtoarele 3
criterii:
2.1. redoare matinal peste 60 minute
2.2. VSH > 28 mm la o or
2.3. proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat
cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative).
3. Numai la cazurile de poliartrit reumatoid care nu au rspuns la terapia
remisiv standard a bolii, corect administrat (att ca doze, ct si ca durat a
terapiei), respectiv dup utilizarea a cel putin 2 solutii terapeutice remisive
standard, cu durata de minim 12 sptmni fiecare, dintre care una este de obicei
reprezentat de Methotrexatum, cu exceptia cazurilor cu contraindicatie la acest
preparat, a cazurilor care nu tolereaz acest tratament sau cnd acesta nu este
disponibil pe piata farmaceutic. Definirea unui caz ca fiind non responder la
terapia standard se face prin persistenta criteriilor de activitate (vezi mai sus,
punctul 2.), dup 12 sptmni de tratament continuu, cu doza maxim uzual
recomandat si tolerat din preparatul remisiv respectiv.
4. naintea initierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrit
reumatoid de a dezvolta tuberculoz, n conditiile n care aceast populatie are
risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic,
radiografie pulmonar, IDR la PPD si teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold.
Pentru pacientii cu IDR > 5mm sau testati pozitiv la Quantiferon se indic consult
pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia
biologic se poate initia dup minim o lun de tratament profilactic.
Tinnd cont de riscul reactivrii infectiilor cu virusuri hepatitice se impune
la initierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs si Ac VHC.
A.2. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocanti de TNF c
La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind initierea terapiei cu
blocanti TNF medicul curant va alege, functie de particularittile cazului si
caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care l
consider adecvat, urmnd apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre
acestea, astfel:
1. Infliximabum: se utilizeaz de regul asociat cu Methotrexatum (atunci cnd
acesta nu este contraindicat, din motive de tolerant si dac acesta este
disponibil pe piata farmaceutic), n doze de 3 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua
0 si apoi la 2 si 6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni. n caz de rspuns
insuficient se poate creste treptat doza de infliximabum pn la 5mg/ kgc sau se
poate reduce intervalul dintre administrri pn la 4-6 sptmni.
2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn,
subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat
cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de tolerant
si dac acesta este disponibil pe piata farmaceutic).
3. Adalimumabum: 40 mg o dat la 2 sptmni, subcutanat. Pentru a asigura
eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd
acesta nu este contraindicat din motive de tolerant si dac acesta este disponibil
pe piata farmaceutic). n cazul n care preparatul blocant TNF nu se foloseste
asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, functie de particularittile
cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide,
Sulfasalazina). 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dat pe lun, n aceeasi dat a
fiecrei luni. Se administreaz concomitent cu MTX.
5. Certolizumab pegol: 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat n spt 0,2, 4 apoi
doza de ntretinere 200mg inj sc la fiecare 2 spt. Pentru a asigura eficacitatea
maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu
este contraindicat, din motive de tolerant si dac acesta este disponibil pe piata
farmaceutic)
A 2a. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocanti IL-6
Tocilizumabum poate fi administrat pacientilor cu rspuns insuficient la
DMARDs, sau alti agenti biologici n terapie combinat asociat cu Methotrexatum
(atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de tolerant si dac acesta
este disponibil pe piata farmaceutic). Produsul poate fi administrat si n
monoterapie la pacientii cu intolerant la Methotrexatum. Doza recomandat este de
8mg/kgc dar nu mai mic de 480 mg o dat la fiecare 4 sptmni. Pacientii care la
data intrrii n vigoare a prezentului protocol se aflau n tratament cu
tocilizumabum si au indicatie de continuare a terapiei vor fi evaluati ca ti
continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la initierea terapiei
(foaia de observatie copie, bilet externare sau scrisoare medical).
A.3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF c si anti IL-6
Tratamentul biologic anti TNF c si anti IL-6 poate fi continuat atta vreme ct
pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) si
nu dezvolt reactii adverse care s impun oprirea terapiei.
Medicul curant are obligatia de a evalua rspunsul la tratament si siguranta
produsului la cel putin 12 sptmni. Dosarul de continuare a tratamentului se face
dup 24 sptmni. Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea
modificrilor numrului de articulatii tumefiate si/sau dureroase, duratei redorii
matinale, precum si a reactantilor de faz acut a inflamatiei, inclusiv nivelul
seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat si poate continua
tratamentul cu conditia respectrii (conform protocolului terapeutic pentru
poliartrita reumatoid) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de
evaluare.
Pentru Golimumab datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obtine de
obicei ntre 12 si 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze).La pacientii a cror
greutate depseste 100 kg si la care nu se obtine un rspuns clinic adecvat dup 3
sau 4 doze, poate fi luat n considerare cresterea dozei de golimumab la 100 mg o
dat pe lun.
Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se
obtine de obicei ntre 12
Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:
1. NAD: numrul articulatiilor dureroase;
2. NAT: numrul articulatiilor tumefiate;
3. VAS: scala analog vizual (mm) pentru evaluarea global a activittii bolii,
de ctre pacient ;
4. VSH la 1h
DAS 28 calculat conform fisei de evaluare, are urmtoarele semnificatii:
DAS 28 2,6 = remisiune
DAS 28 3,2 = activitate sczut
DAS 28 < 5,1 = activitate medie
DAS 28 ` 5,1 = activitate intens.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la
terapie si poate ncadra cazul ca non responder sau partial responder la
tratamentul administrat.
Cazul este considerat ca non responder/partial responder dac dup 24 sptmni
de tratament DAS 28 rmne ` 5,1 sau scade cu mai putin de 1,2 fat de evaluarea
anterioar. O valoare a DAS 28 3,2 este echivalent cu responder, semnificnd
boala cu activitate sczut.
n conditiile de non responder, n cazul DCI infliximabum se poate reduce
intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se creste treptat doza cu
reevaluare ulterioar.
La pacientii non responderi la tratametul biologic administrat sau care au
dezvoltat o reactie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n baza
unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant
este singurul care poate propune initierea tratamentului biologic cu un alt
preparat anti TNF c (pe care pacientul nu l-a mai ncercat), cu un anticorp
monoclonal anti CD-20 (Rituximabum), cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. n cazul
n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau
aparitia unei reactii adverse care s impun oprirea tratamentului, acesta poate
recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor 24 de
sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate.
Complexitatea si riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanent a
pacientului de ctre medicul curant n centre de specialitate reumatologie.
A.4. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu blocanti de TNF c
si anti IL-6
A.4.a. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu blocanti de TNF c
1. pacienti cu infectii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoza
activ, infectii oportuniste;
2. pacienti cu insuficient cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV);
3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la
adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre
excipientii produsului folosit;
4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI
infliximabum);
5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
6. sarcina/alptarea;
7. copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum, adalimumab,
golimumab, certolizumab);
8. afectiuni maligne;
9. pacienti cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului;
10. orice contraindictii recunoscute ale blocantilor de TNF c;
11. infectii virale cronice VHB datorit posibilittii reactivrii virale si se
folosesc cu prudent la cei cu infectie cronic VHC, cu avizul si recomandarea
terapeutic a medicului hepatolog/boli infectioase si cu monitorizare atent.
A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29)
1. pacienti cu infectii active, grave;
2. antecedente de hipersensibilitate la substanta activ sau la oricare dintre
excipientii produsului folosit
B. Terapia anti CD-20 (Rituximabum)
B.1. Criterii de includere a pacientilor cu poliartrit reumatoid n
tratamentul cu Rituximabum:
Pacienti cu poliartrit reumatoid activ, cu rspuns inadecvat sau intolerant
la unul sau mai multi agenti anti TNF-c (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum,
Golimumab, Certolizumab) apreciat dup criteriile de evaluare la tratament (non
responderi). Pacientii care la data intrrii n vigoare a prezentului protocol se
aflau n tratament cu Rituximabum si au indicatie de continuare a terapiei vor fi
evaluati ca si continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la
initierea terapiei (foaia de observatie copie, bilet externare sau scrisoare
medical).
Produsul se va administra conform indicatiei nregistrate.
B.2. Schema terapeutic n tratamentul cu Rituximabum Rituximabum se
administreaz intravenos ca dou perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval
de 2 sptmni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.
B.3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu Rituximabum
Evaluarea rspunsului la tratament se face n intervalul 4 - 6 luni de la
initiere. Se consider responder dac DAS 28 la 4 luni a sczut cu > 1,2.
Repetarea tratamentului se va face dup cel putin 6 luni doar la responderi, n
conditiile n care:
- exist o boal activ rezidual (DAS 28 ` 3,2), sau
- se produce o reactivare a bolii (cresterea DAS28 cu ` 1,2).
B.4. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu Rituximabum:
1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine,
2. infectii severe precum: stri septice, abcese, tuberculoza activ, infectii
cu germeni oportunisti,
3. insuficienta cardiac sever (clasa III,IV NYHA),
4. sarcina si alptarea,
5. administrarea concomitent a vaccinurilor vii, atenuate.
C. Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T - Abataceptum
C1. Criterii de includere a pacientilor n tratamentul cu Abataceptum
Pacientii cu poliartrit reumatoid activ moderat sau sever cu rspuns
inadecvat sau intolerant la cel putin un inhibitor al TNFsau alt agent biologic
C2. Schema de utilizare:
Abataceptum se administreaz n perfuzie intravenoas pe o perioad de 30 de
minute. Tratamentul se repet la 2 si 4 sptmni dup prima administrare, iar apoi
la fiecare 4 sptmni. Doza de Abataceptum de administrat se calculeaz functie de
greutatea corporal a pacientului, dup cum urmeaz: sub 60 kg --- 500 mg, 60-100kg
--- 750 mg, iar peste 100 kg --- 1000 mg
C3. Evaluarea rspunsului
Evaluarea rspunsului la tratament se face la 24 sptmni de la initiere. Se
consider responder dac DAS 28 la 6 luni a sczut cu > 1,2, aceasta permitnd
continuarea tratamentului.
C4. Criterii de excludere:
- antecedente de hipersensibilitate la substanta activ sau la oricare dintre
excipienti;
- infectii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia si infectiile
oportuniste;
- pacienti cu insuficient cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV);
- administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
- sarcina/alptarea;
- copii cu vrst ntre 0-17 ani
6.1.3 Terapia simptomatic
Terapia simptomatic, frecvent utilizat n tratamentul PR, are cteva
caracteristici generale: controleaz semnele si simptomele bolii, amelioreaz
sindromul inflamator nespecific si nsoteste frecvent terapia remisiv; nu
influenteaz rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare si nici
evolutia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatic are un risc important de
reactii adverse (n special digestive) care determin o morbiditate asociat
semnificativ.
a. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
AINS constituie baza terapiei simptomatice n PR, ele reducnd durerea si
inflamatia articular caracterstic bolii. AINS nu previn distructia articular si
nu modific istoria natural a bolii.AINS se indic n toate formele de boal
activ (medii, moderate, severe).
Nu exist nici un studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS
asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul,
ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibicelecoxibul si etoricoxib.
Coxibii au eficacitate similar cu AINS clasice.
n alegerea ntre AINS se va tine cont de factori individuali ai pacientului
(afectiuni gastrointestinale, astm, afectiuni hepatice, insuficienta renal, boli
cardiovasculare)
AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se
prefer AINS cu T1/2 lung. Se recomand reevaluare la 6 sptmni a dozelor,
compliantei, tolerantei.
Exist nc dispute dac AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long,
administrarea de durat fiind grefat de multe dintre efectele secundare ale AINS.
Probleme legate de toxicitatea AINS
1) n perioda de sarcin, lactatie va fi utilizat doar ibuprofenul pna n
sptmna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului
arterial) si paracetamolul
2) toxicitatea gastrointestinal a AINS
Sunt considerati factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS
a) vrsta peste 65 ani
b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar
c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante
d) utilizarea prelungit la doze mari
e) consumul de alcool, fumatul
f) prezenta Helicobacter Pylori
g) comorbiditti cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice
sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv
actual/recent si vor fi folosite cu precautie, obligatoriu cu protectie gastric
dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicati n caz de ulcer
sau hemoragie digestiv active. Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicittii
gastrointestinale se recomand
a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct
mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS
b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc
c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceratii
gastrice si duodenale) sau a misoprostolului (acelasi efect, dar mai prost
tolerat). Desi blocantii H2 scad riscul ulceratiilor duodenale, iar doza dubl
scade riscul ulceratiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat
pentru reducerea toxicittii gastrointestinale a AINS.
3) Pacienti cu boli cardiovasculare
Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al
coxibilor, corelat cu doza si perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c
utilizarea concret a aspirinei n doza antiagregant scade acest risc. Studii
recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu
sunt lipsite de acest risc. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei
(ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pn la elucidarea acestor
aspecte se recomand respectarea indicatiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe
perioade ct mai scurte
4) La pacientii cu hipoperfuzie renal (depletie volemic, terapie diuretic
concomitent, insuficienta cardiac,boli renale preexistente, ciroza hepatic cu
ascit) se recomand precautie n adminstarea AINS att clasice ct si COX2
selective pentru evitarea insuficientei renale functionale.
b. Hormonii glucocorticoizi (GC)
Administrarea oral de CS (n doze 10 mg prednison/zi sau echivalente),
precum si a injectiilor locale de CS este foarte eficient pentru a ameliora
simptomatologia pacientilor cu PR activ.
Administrarea local (intra- si periarticular) a GC se dovedeste eficient si
lipsit de riscuri majore cnd este facut de un medic experimentat si cu
precautiile corespunztoare. Injectarea cu GC a uneia sau a ctorva articulatii
afectate precoce n cursul evolutiei bolii determin beneficii att locale ct si
generale. Ameliorarea prompt dup administrare creste ncrederea bolnavului n
eficienta programului terapeutic si permite participarea mai activ a pacientului
la programul de reabilitare, n vederea recuperrii functiei articulare compromise.
Frecvent, un puseu inflamator ce intereseaz 1-2 articulatii poate fi eficient
tratat prin GC administrati local, fr a fi necesar modificarea ntregului
program terapeutic.
Nu toate tumefactiile articulare din PR reflect un puseu inflamator al bolii,
din aceasta cauz nainte de administrarea local a unui CS trebuie eliminat
suspiciunea infectiei articulare. n general, aceeasi articulatie nu trebuie
infiltrat mai des dect o dat la 3 luni. Necesitatea repetrii infiltratiilor n
aceeasi articulatie sau a infiltrrii de multiple articulatii atrage de fapt
atentia asupra necesittii revizuirii ntregului program terapeutic.
Administrarea CS orali n doze mici, poate fi benefic n perioada de
latent,pn la instalarea efectului medicatiei de fond, cu ocazia unor pusee sau
atunci cnd boala este suficient de activ pentru a compromite functiile
articulare, capacitatea de munc sau somnul.
Numeroasele reactii adverse pe care le induc CS sistemici, n special atunci
cnd sunt administrati perioade lungi de timp n doze mari, le limiteaz major
utilizarea. Deoarece frecventa reactiilor adverse creste att cu doza ct si cu
durata administrrii, pentru forma de boal necomplicat dozele de prednison nu vor
depsi 10 mg/zi.
GC sunt de asemenea utilizati n PR refractare, la care utilizarea AINS si a
medicatiei de fond nu au dat rezultate, precum si n formele visceralizate de PR,
n care prezenta "vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg
prednison/zi sau echivalenti) sau mari (mergnd pn la 1 mg/kg corp/zi prednison
sau echivalenti).
Pentru reducerea riscului de reactii adverse postcorticoterapie se impune ca
regul general utilizarea dozelor minime, pe perioade ct mai scurte, precum si
respectarea atent a contraindicatiilor (absolute si relative).
O variant avantajoas de administrare a corticoterapiei este reprezentat de
puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie
(250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicndu-se n faza initial de
debut acut al bolii precum si n perioadele de activitate clinico-biologice ale
bolii.
Multiple contraindicatii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau
virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ etc) sau
relative (TBC, HTA sever, DZ, insuficienta cardiac congestiv) trebuiesc evaluate
anterior initierii tratamentului cu GC
Terapia cu GC n PR impune si o evaluare precoce a riscului de osteoporoz,
corticoterapia inducnd pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de
regul tratamentul pacientilor este suplimentat cu calciu si vitamina D.
6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide
Pacientii cu PR pot beneficia n cursul evolutiei bolii de diverse metode de
tratament chirurgical. n fazele timpurii ale bolii si n formele monoarticulare
sau cu afectare preponderent a unei articulatii mari (genunchi) este posibil
efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia
(clasic sau artroscopic) are certe efecte asupra durerii, inflamatiei articulare
si deficitului functional, chiar dac nu poate opri evolutia procesului reumatoid.
Chirurgia ortopedic, n primul rnd prin aplicarea protezelor articulare
totale, a obtinut progrese remarcabile n refacerea functiei articulare compromise
ca urmare a unor distructii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii
se practic la sold si genunchi, desi metoda este aplicabil la multe alte
articulatii: degete, cot, umr. Cu rezultate mai modeste se pot practica:
artrodeze, rezectii, transplante tendinoase.
Reusita oricrui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este conditionat
de un sustinut program de reeducare postoperatorie.
6.3 Recuperarea si reeducarea functional n poliartrita reumatoid
Recuperarea si reeducarea functional fac parte integrant din abordarea
terapeutic complex a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea
deformrilor articulare, de a mentine un bun tonus muscular si o mobilitate
articular normal, de a mentine echilibrul psihologic si social al pacientului,
iar n stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea functional la handicap.
Deoarece deformrile articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze
(statice sau dinamice) permite, ntr-o oarecare msur, prevenirea si tratamentul
simptomatic al acestor deformri.
Reeducarea functional utilizeaz n principal tehnicile kinetoterapiei si
ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este
indicat n toate stadiile bolii, trebuie nceput precoce si pemanent adaptat
stadiului evolutiv si inflamator al bolii, fiind contraindicat n cursul puseelor
inflamatorii. Reeducarea functional trebuie strict individualizat si presupune o
bun cooperare ntre pacient si echipa de tratament.
7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII SI A EFICIENTEI SI TOLERANTEI PROGRAMULUI
TERAPEUTIC
Monitorizarea evolutiei PR si a rspunsului la tratament (tabel II) depinde de
severitatea bolii si de schema terapeutic utilizat, toti pacientii trebuind s
fie urmriti practic nedefinit. Cei aflati n perioad de remisie vor fi examinati
la fiecare 6 luni, frecventa controalelor de laborator fiind functie de programul
de tratament.
Tabel II. Monitorizarea activittii poliartritei reumatoide
*T*
*Font 9*

]La fiecare consultatie evaluarea existentei semnelor subiective si]


]obiective de boal activ: ]
']
] durerea articular ]
] redoarea matinal ]
] semne inflamatorii articulare ]
] deficit functional ]
] astenie ]
+]
]Periodic evaluarea progresiei bolii: ]
']
] clinic: aparitia deformrilor articulare, a pierderii de ]
]mobilitate si a instabilittii ]
] laborator: reactantii de faz acut (CRP/VSH) ]
] radiologie: progresia leziunilor Rx ]
+]
]Alti parametri pentru aprecierea rspunsului la tratament: ]
']
] numrul articulatiilor dureroase si tumefiate ]
] evaluarea durerii ]
] evaluarea statusului functional ]
] evaluarea global efectuat de medic si de pacient ]
''
*ST*
Pacientii aflati n perioada initial a bolii, n puseu evolutiv sau cu forme
active persistente, necesit controale mai frecvente (la fiecare 4-8 sptmni),
pn cnd maladia poate fi temperat. La fiecare consultatie ntrebarea esential
la care trebuie rspuns este dac boala este nc activ. Persistenta semnelor de
inflamatie articular, sinovita activ (identificabil clinic), redoarea matinal
prelungit, astenia, sunt toate semne care indic o form activ de boal.
Examinarea articulatiilor nu reflect ntotdeauna corect gradul de evolutivitate al
afectiunii si dimensiunea modificrilor structurale. Din acest motiv se impune
msurarea periodic a nivelului reactantilor de faz acut (CRP si/sau VSH),
aprecierea statusului functional (HAQ) si explorarea radiologic a articulatiilor
afectate.
Cei mai importanti parametri luati in calcul pentru evaluarea gradului de
activitate curent ai bolii sunt: numrul de articulatii dureroase (NAD), numrul
de articulatii tumefiate (NAT), evaluarea functional (HAQ), durerea, evaluarea
global a activittii bolii (de catre pacient si medic), evaluarea functional,
reactantii de faz acut (VSH, PCR).
Rezultatele multor studii si practica curent au confirmat valoarea
monitorizrii pentru durere si tumefactie (utiliznd scala 0: absent -1: prezent) a
celor 28 articulatii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP,
genunchi- bilateral).
Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analog (SVA 100 mm)
sau numeric (1-10. Scale vizuale sau numerice sunt utilizate si pentru evaluarea
global a activittii bolii de ctre pacient si evaluator.
n ncercarea de a include mai multi parametri de activitate ntr-o singur
evaluare care s furnizeze date ct mai complexe, s-a recurs la indici combinati
(compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit n practica
curent este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulatii precizate mai
sus) si include: numrul de articulatii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28),
numr de articulatii tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de
sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/or) sau proteina C reactiva(PCR, n mg/dl),
starea general de sntate (GH) apreciat pe scal vizual analog (SVA).
Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activittii bolii. Boala este
considerat:
~ intens activ dac DAS28 > 5.1,
~ cu activitate moderat pentru valori cuprinse intre 3.2 - 5.1
~ cu activitate redus dac DAS28 este < 3.2
~ n remisie dac DAS28 este < 2.6.
Criteriile EULAR apreciaz evolutia n functie de scderea DAS28 cu > 1.2
(rspuns bun), ntre 0.6-1.2 (rspuns moderat), < 0.6 (fr rspuns).
Criteriile ACR de rspuns (ACR20/ACR50/ACR70) apreciaz dac exist ameliorare
de [ ] 20% / 50% / 70% n cel putin 3 din urmtorii 5 parametri: evaluarea global
a activittii bolii - pacient, evaluarea global a activittii bolii - medic,
durere, reactantii de faz acut (VSH, CRP), evaluare functional (HAQ).
Poliartrita este considerat in remisie dac:
~ DAS28 este < 2.6 sau
~ dac conform criteriilor ACR [ ] 5 din urmtoarele criterii sunt ndeplinite
cel putin 2 luni consecutiv: redoare matinal < 15 minute, nu acuz astenie, dureri
articulare sau tumefiere articular, valoarea VSH este < 30mm/h la brbati si <
20mm/h la femei.
n cazul n care, n ciuda aplicrii unui tratament corect si complet, boala
rmne activ si prezint semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei
terapeutice, care se poate face n mai multe sensuri:
[ ] n cazul unei evolutii severe poliarticulare trebuie avut n vedere
cresterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau
asocierea unui al doilea produs, ntr-o schem combinat, utilizare terapiei
biologice
[ ] n formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemic
(oral);
[ ] dac evolutia PR se rezuma la 1-2 articulatii, administrarea local
intraarticular de corticosteroizi poate rezolva problema.
Deoarece formele active de boal sunt agravate de exercitiul fizic, se poate
recomanda schimbarea ocupatiei, oprirea temporar sau definitiv a serviciului.
Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg
solutiile chirurgicale.
La acestea se adaug monitorizarea tolerantei programului terapeutic,
diferentiat functie de preparatele utilizate.
8. TERAPIA PR N SARCIN
Autoritatea nord-american de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a
identificat urmtoarele categorii de risc pentru sarcin:
*T*

]Categoriile de risc pentru] Interpretare ]


] medicatie ] ]
]]]
]A ]Fr risc ]
]]]
]B ]Fr dovezi de risc pentru subiectii umani ]
]]]
]C ]Riscul nu poate fi exclus ]
]]]
]D ]dovezi pozitive de risc ]
]]]
]X ]Contraindicat n sarcin ]
'+'
Medicatia poliartritei si expunerea la risc a ftului este
detaliat n tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:

] AINS ] Categoriile de risc pentru ] Comentarii ]


] ] medicatie (FDA) ] ]
]]]]
]Aspirina, Ibuprofen, ]B (trimestrul 1 si 2 de ] ]
]diclofenac, piroxicam,]sarcin), D (trimestrul 3 de ] ]
]ketorolac ]sarcin) ] ]
]]]]
]Celecoxib ]C (trimestrul 1 si 2 de sarcin),] ]
] ]D (trimestru 3 de sarcin) ] ]
'++'

]Corticosteroizi ] ] ]
]]]]
]Prednison ]B ] ]
]]]]
] ] ] ]
]]]]
]Metilprednisolon, ]C ] ]
]Dexametazona, ] ] ]
]Betametazona ] ] ]
]]]]
]Terapie de fond ] ] ]
]]]]
]Sulfasalazina ]B ] ]
]]]]
]Hidroxiclorochina ]C ] ]
]]]]
]Azatioprina ]D ] ]
]]]]
]Metotrexat ]X ]La femeie oprit ]
] ] ]cu 4-6 luni ]
] ] ]anterior ]
] ] ]conceptiei, la ]
] ] ]brbat cu 3 luni]
]]]]
]Leflunomida ]X ]Dup oprirea ]
] ] ]terapiei meta- ]
] ] ]bolitul activ ]
] ] ]rmne n ser ]
] ] ]pn la 2 ani ]
]]]]
]Ciclosporina ]C ] ]
]]]]
]Clorambucil ]D ] ]
]]]]
]Ciclofosfamida ]D ] ]
]]]]
]Micofenolat ]D ] ]
]]]]
]Terapii biologice ] ] ]
]]]]
]Infliximab ]B ] ]
]]]]
]Etanercept ]B ] ]
]]]]
]Adalimumab ]B ] ]
]Golimumab ] ] ]
]]]]
]Anakinra ]C ]Lips de ]
] ] ]informatii ]
] ] ]consistente pe ]
] ] ]subiecti umani ]
]]]]
]Rituximab ]C ]Lips de ]
] ] ]informatii ]
] ] ]consistente pe ]
] ] ]subiecti umani ]
'++'
*ST*
BIBLIOGRAFIE
1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E,
Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia,
Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33
2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a
rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5
3. Ionescu R Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214
4. Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M,
Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64
5. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-
67.
6. Mutru O, Laakso M, Isomaki HA, Koota K. Cardiovascular mortality in patients
with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7.
7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and
mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J
Rheumatol 1997;24:445-51.
8. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular
mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7.
9. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94.
10. Mutru O, Koota K, Isomaki HA. Causes of death in autopsied RA patients.
Scand J Rheumatol 1976;5:239-40.
11. Isomaki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death in patients
with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8
12. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and
severity. Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-285
13. Cosh J A. Survival and death in rheumatoid arthritis.7 Rheumatol 1984; 11:
117-9.
14. Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death in
rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young
D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14.
15. Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in
rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10.
Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity.
Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-285
16. Schenkier, S. & Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts
on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285286 (1992).
17. Wilske, K. R. & Healey, L. A. Challenging the therapeutic pyramid: a new
look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4-7
(1990).
18. Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and
recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the
author's experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11-18 (1993)
19. B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery,
G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A
Silman, J Smolen, H Yazici. EULAR recommendations for the management of early
arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for
International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis
2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354
20. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al.
Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med
1985;312:818-22.
21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month
comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of
early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060-8.
22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid
arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and
prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885-94.
23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et
al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter
study. Arthritis Rheum 1994;37:1492-8.
24. RCP Arava
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro 1.pdf
25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis
J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD,
Stephen R. Kaplan, MD, Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas A.
Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals,
MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD, Ronald L. Wilder, MD PhD, Gene G.
Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the
classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3,
Pages 315 - 324.
26. RCP Remicade -
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901 99ro1.pdf
27. RCP Enbrel -
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262-ro1.pdf
28. RCP Humira -
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r o1.pdf
29. RCP RoActemra -
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-ro1.pdf
30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR
response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99.
31. RCP Mabthera -
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259 98ro1.pdf
32. RCP Orencia -
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701-ro1.pdf
33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu,
Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis si tratament. Comisia de
reumatologie, Bucuresti, 2002.
34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis.
35. RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu
-------
GHID din 18 octombrie 2010
de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID TRATAMENT N
SPONDILITA ANCHILOZANT" - Anexa 2
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. TERAPIA NON-FARMACOLOGIC
5.1.1. Exercitiul fizic
5.1.2. Terapia balnear
5.1.3. Msuri educative
5.1.4. Modificarea stilului de viat
5.2.TERAPIA FARMACOLOGIC
5.2.1 Antiinflamatoare nonsteroidiene
5.2.2. Analgezice
5.2.3. Corticoterapia
5.2.4. DMARD`s
A. Sulfasalazin
B. Metotrexat
C. Ciclosporin, Azatioprin, Leflunomide, Ciclofosfamid,
Hidroxiclorochin
D. Pamidronat
E. Talidomid
5.2.5.Terapia biologic - Inhibitorii de TNFalpha
A. Scheme terapeutice
B. Indicatii
C. Contraindicatii
D. Monitorizarea eficacittii
E. Dovezi de eficacitate
F. Reactii adverse
G. Criterii de intrerupere
5.3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL
6. TRATAMENTUL MANIFESTRILOR EXTRASCHELETALE
7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII SI A EFICACITTII TRATAMENTULUI
1. INTRODUCERE
Spondilita anchilozant este o boala inflamatoare cronic care intereseaz
predominant coloana vertebral, dar si articulatiile periferice, caracteristica
major a bolii fiind afectarea precoce a articulatiilor sacroiliace. Deseori
pacientii cu spondilit dezvolt si manifestri extraarticulare: uveita, afectarea
tractului gastrointestinal, afectare cardiovascular, pulmonar sau renal.
Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:
1. prevalent (1%), debutul la vrste tinere (18-30 ani), n perioada cea mai
productiv a vietii;
2. evolutie rapid progresiv spre anchiloz si invaliditate ce determin
pensionarea in primul an dup diagnostic a 5% dintre pacienti, iar 80% dintre
pacienti devin invalizi dup 10 ani; speranta de viat a pacientilor este redus cu
5-10 ani
3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare naintea limitei de
vrst, invaliditate sever ce nu le permite autongrijirea, pacientii avnd
frecvent nevoie de nsotitor
2. EVALUARE CLINIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Diagnosticul spondilitei anchilozante se face conform criteriilor modificate
New YorK 1984
a. durere lombar joas si redoare matinal de peste 3 luni care se amelioreaz
cu efortul si nu dispare n repaus,
b. limitarea miscrii coloanei lombare n plan sagital si frontal,
c. limitarea expansiunii cutiei toracice,
d.1. sacroiliita unilateral grad 3-4,
d.2. sacroiliita bilateral grad 2-4
Diagnosticul cert de spondilit anchilozant presupune prezenta criteriului
imagistic (radiologic, RMN) asociat cel putin unui criteriu clinic
Factori de prognostic sever sunt considerati: afectarea coxofemural, irita,
sindromul inflamator, limitarea mobilittii coloanei lombare, oligoartrita,
dactilita, debutul juvenil al bolii.
n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament trebuie ghidate
n functie de nivelele de evident bazate pe studii clinice sau pe opinia
expertilor[1,2].
*T*

] Terapie ] Nivel de evident ]


]]]
]Fizioterapie ]Ib ]
]]]
]Exercitiu fizic ]IIa ]
]]]
]AINS clasice, COX 2 selective ]Ib ]
]]]
]SSZ ]Ia ]
]]]
]MTX ]Ib ]
]]]
]Ciclosporin ]IV ]
]]]
]Azatioprin ]IV ]
]]]
]Sruri de aur ]IV ]
]]]
]Hidroxiclorochin ]- ]
]]]
]Ciclofosfamid ]IV ]
]]]
]Leflunomide ]Ib ]
]]]
]Dpenicilamina ]Ib ]
]]]
]Pamidonate ]III ]
]]]
]Talidomid ]III ]
]]]
]Metilprednisolon ]IV ]
]]]
]Infliximab ]Ib ]
]]]
]Etanercept ]Ib ]
]]]
]Adalimumab ]Ib ]
]]]
]Anakinra ]III ]
]]]
]Artroplastie de sold ]IV ]
]]]
]Terapia chirurgical a coloanei ]IV ]
'+'
*ST*
Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice
control randomizate,
IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental
III studii descpriptive (comparative, de corelatie,caz control)
IV raportri, opinia/experienta clinic ale expertilor
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Tratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru
clinicieni fiind bazat pe AINS si exercitiul fizic. Aparitia terapiei biologice a
revolutionat optica tratamentului pacientilor cu spondilit; tinnd cont de
efectele secundare si de costurile semnificative ale acestor terapii, n epoca
medicinei bazate pe dovezi este imperioas elaborarea unui set de reguli de
tratament pentru a obtine raportul risc/beneficiu maxim.
Managementul optim al pacientilor cu spondilit const n combinatia
tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor dou terapii
impunnd deseori tratament ortopedic. Cele dou tipuri de terapii trebuie s fie
complementare pentru a preveni progresia bolii cu aparitia ankilozelor, pentru a
ameliora durerea si a imbuntti calitatea vietii, reducnd morbiditatea si
mortalitatea.
4. RECOMANDRILE ASAS/EULAR
1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat n functie de[1,2]:
a. Manifestri clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)
b. Simptomatologia pacientului si factori de prognostic
- activitatea bolii/inflamatie
- durerea
- nivel de functionalitate/dizabilitate
- afectarea articulatiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei
c. factori individuali (sex, vrsta, comorbiditti, medicatie concomitent)
d. dorintele si expectativele pacientului
2. Monitorizarea activittii bolii include: istoricul, parametrii clinici,
teste de laborator, metode imagistice n functie de prezentarea clinic conform
setului de recomandri ASAS. Frecventa monitorizrilor depinde de simptomatologia
pacientului, severitatea bolii, tratament.
3. Managmentul optimal impune o combinatie a msurilor nonfarmacologice cu cele
farmacologice.
4. Metodele nonfarmacologice includ: educatia pacientului, exercitii fizice
regulate, terapie fizical individual sau n grup.
5. AINS sunt medicamentele de prim linie pentru ameliorarea durerii, a
redorii.La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se
va opta pentru AINS COX2specifice
6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivatilor de opioizi vor fi luate
in considerare la cei la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau
contraindicate.
7. Nu se recomand folosirea corticosteroizilor pe cale sistemic pentru
formele axiale. Injectarea de corticosteroizi n structurile articulare inflamate
poate aduce beneficii.
8. Nici un DMARDs nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale.
Sulfasalazina este recomandat pentru tratamentul artritelor periferice.
9. Terapia anti TNFalpha este recomandat pacientilor cu activitate intens
persistent a bolii n pofida tratamentelor conventionale mentionate anterior.
10. Artroplastia de sold trebuie luat n considerare la pacienti cu durere
refractar, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vrst.
Terapia chirurgical la nivelul coloanei trebuie luat n considerare n cazuri
selectionate.
ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIAL
*T*

]AINS clasic sau COX2 selective ]


]Eficacitate si sigurant comparabile ] ]Terapie fizic, ]
]ntre AINS clasice ] ]msuri educative, ]
]AINS COX2 selective - eficacitate ]>]corectare stilului]
]comparabil, profil de sigurant GI ] ] de viat ]
]mai bun, costuri mai mari ] ''
]Esec la 2 AINS clesice/COX2 selective]
]diferite folosite de 3 luni ]
''
]
]
*

]Agenti Anti-TNF ]
]Etanercept 25 mg scX2/sapt ]
]Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2,]
]6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt ]
]Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt ]
]Golimumab 50 mg 1 data/luna ]
''
ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA CU AFECTARE PERIFERIC

] AINS clasic sau COX2 selective ]


] Eficacitate si sigurant comparabile] ]Terapie fizic, ]
]ntre AINS clasice ] ]msuri educative, ]
] AINS COX2 selective - eficacitate ]>]corectare stilului]
]comparabil, profil de sigurant GI ] ]de viat ]
]mai bun, costuri mai mari ] ''
] Esec la 2 AINS clesice/COX2 ]
]selective diferite folosite de 3 luni ]
''
]
'>] DMARDs ]
] De selectie sulfasalazina] ]
'' ]
*

]Agenti Anti-TNF ]
]Etanercept 25 mg scX2/sapt ]
]Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2,]
]6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt ]
]Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt ]
]Golimumab 50 mg 1 data/luna ]
''
*ST*
n opinia expertilor n cazul artritelor, entezitelor poate fi util
adminstrarea local a corticosteroizilor conform celor mentionate mai sus-
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. TERAPIA NONFARMACOLOGIC cuprinde msuri educative si terapia fizical
5.1.1. Exercittul fizic (nivel de indicatie IIa)
Revizuirea a sase studii clinice randomizate arat c exercitiul fizic la
domiciliu (nivel de evident IIa) amelioreaz functionalitatea pe termen scurt
comparativ cu lipsa oricrei interventii terapeutice[1,2]:. Sunt recomandate
mentinerea unei posturi corecte, miscri frecvente ale capului si gtului, dormitul
pe pat tare, statul pe burt timp de 20 min inainte de culcare si la trezire.
Exercitiile fizice trebuie s nsumeze 2-3 ore/saptamn, notul fiind considerat
cel mai util[16]. Exercitiile fizice cu ndrumtor nu au determinat ameliorare
semnificativ a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup
amelioreaz evaluarea global[1,2]
5.1.2. Terapia balnear (nivel de indicatie Ib) determin ameliorri pe termen
scurt, fiind cost-eficient[1,2]. Este greu de comparat eficienta diferitelor
msuri terapeutice, studiile avnd criterii diferite de evaluare.
5.1.3. Msurile educative au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici
subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fr efect asupra durerii, fiind
ns considerate cost-eficiente[1,2].
5.1.4.Nu exist consens asupra msurilor de modificare a stilului de viat, cu
exceptia opririi fumatului[1,2].
5.2. TERAPIA FARMACOLOGIC
5.2.1. Antiinflamatoarele non-steroidiene
Indicatie
AINS au fost primele si pentru mult timp singurele medicamente folosite n
tratamentul paciettilor cu spondilit. Administrate pe termen scurt amelioreaz
durerea lombar, articular si functionalitatea (nivel de evident Ib)[1,2].
Ce tip de AINS alegem?
Nu exist nici un studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS
asupra celorlalte[1,2,16]. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul,
ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul si
etoricoxib.[3,4].
Coxibii au eficacitate similar AINS clasice pe durerea vertebral, neexistnd
studii clinice randomizate specifice pe manifestrile periferice[1,4].
n alegerea ntre AINS se va tine cont de factori individuali ai pacientului
(afectiuni gastrointestinale, astm, afectiuni hepatice, insuficienta renal, boli
cardiovasculare)
Cum se administreaz AINS?
AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se
prefer AINS cu T1/2 lung. Se recomand reevaluare la 6 saptamni a dozelor,
compliantei, tolerantei[16]
Ct timp se administreaz AINS?
Exist nc dispute dac AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long,
administrarea de durat fiind grefat de multe dintre efectele secundare ale AINS.
Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au artat ncetinerea
bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005)
[39].
Probleme legate de toxicitatea AINS
1) n perioda de sarcin, lactatie va fi utilizat doar ibuprofenul pn n
sptmna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului
arterial) si paracetamolul[16]
2) toxicitatea gastrointestinal a AINS
Sunt considerati factori de risc[1,5] pentru efectele secundare digestive ale
AINS
a) vrsta peste 65 ani
b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar
c) asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante
d) utilizarea prelungit la doze mari
e) consumul de alcool, fumatul
f) prezenta Helicobacter Pylori
g) comorbiditti cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice
sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv
actual/recent si vor fi folosite cu precautie, obligatoriu cu protectie gastric
dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicati n caz de ulcer
sau hemoragie digestic active[5,17].
Pentru diminuarea riscului aparittei toxicittatii gastrointestinale se
recomand
a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat
mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS
b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc
c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceratii
gastrice si duodenale) sau a misoprostolului (acelasi efect, dar mai prost
tolerat). Desi blocantii H2 scad riscul ulceratiilor duodenale, iar doza dubl
scade riscul ulceratiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat
pentru reducerea toxicittii gastrointestinale a AINS[2,5,17].
3) Pacienti cu boli cardiovasculare
Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clasa al
coxibilor, corelat cu doza si perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c
utilizarea aspirinei n doz antiagregant scade acest risc[6,7,11]. Studii recente
(MEDALdiclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt
lipsite acest risc[9]. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei
(ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia[14,17]. Pn la elucidarea
acestor aspecte se recomand respectarea indicatiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor
mici pe perioade ct mai scurte[13,15]
4) La pacientii cu hipoperfuzie renal (depletie volemic, terapie diuretic
concomitent, insuficient cardiac, boli renale preexistente, ciroza hepatic cu
ascit) se recomand precautie n adminstarea AINS att clasice ct si COX2
selective pentru evitarea insuficientei renale functionale[2,17]
5.2.2. Analgezicele de tipul paracetamolului, opioidelor pot fi luate n
considerare pentru ameliorarea simptomatologiei la pacienti la care AINS sunt
contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandat evitarea opioidelor
puternice (morfina, petidina) datorit riscului de dependent. Opioidele slabe sau
combinatia opioide-paracetamol nu si-a dovedit superioritatea fat de paracetamol,
fiind n plus grefat de multe efecte secundare[1,2,16].
5.2.3. Corticoterapia - nu exist studii clinice randomizate care s evalueze
utillizarea per os a corticosteroizilor[1,2].
n opinia expertilor, administrarea local a corticosteroizilor poate fi util
pentru remiterea entezitelor (nivel de evident Ib)[1,2]. De asemenea administrarea
sub forma injectrilor intra sau periarticular n articulatiile sacroiliace sau
periferice poate fi benefic[18].
Pentru articulatiile mici sunt preferate hidrocortizonul si prednisolonul,
pentru articulatiile mari sunt de preferat triamcinolonul si metilprednisolonul.
Trebuie luat n considerare riscul de ruptur tendinoas[16,18].
Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi util n cazurile severe, refractare
(nivel de evident IV)[16,19].
5.2.4. Medicamentele ce modific evolutia bolilor reumatice-DMARDs
Putine dintre DMARDs folosite n poliartrita reumatoid si-au dovedit cu
adevrat eficacitatea n tratamentul spondilitei anchilozante.
A. Sulfasalazina
Este cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicatie Ia n tratamentul formei
periferice.
Nu influenteaz evolutia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de
indictatie IV[1,2]
Unele studii raporteaz o incident redus a recurentei uveitei la folosirea
sulfalazinei pe perioade ndelungate[19,20].
Doza eficient de sulfasalazin este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind initiat
cu 500mg/zi si crescut progresiv pn la doza eficient.
Sulfasalazina este bine tolerat. Reactiile adverse care pot aprea sunt:
intoleranta digestiv (great,vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic,
anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic,
hemoliza-subiectii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare
riguroas a tratamentului prin hemogram si transaminaze la interval de 2-4
saptamni n primele 3 luni, ulterior la 3 luni.
B. Metotrexatul
Studiile nu au artat un beneficiu semnificativ la pacientii tratati cu
metotrexat AINS fat de grupul control[21]. Poate fi considerat o a doua optiune,
dup sulfasalazin, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de evident
IIb)[1,2] Se pot folosi doze de 7,5-25mg/spt oral sau injectabil. Reactiile
adverse cele mai frecvente sunt: intoleranta digestiv, cresterea enzimelor
hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reactii
cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucal, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse,
fibroz pulmonar) si renale (la doze mari poate determina insuficient renal
acut prin precipitarea n tubi). Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP,
hemogram si creatinin n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni, radiografie pulmonar
la inittierea terapiei apoi la un an/n functie de simptomatologia pacientilor.
Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi n zilele fr Metotrexat, scade
toxicitatea acestuia.
C. Alte DMARDs
Pentru Ciclosporin, Azatioprin, Ciclofosfamid rezultatele studiilor nu au
fost concludente, avnd nivel de evident IV dup recomandrile ASAS[1,2,23]
Hidroxicloroquina nu are studii n ceea ce priveste eficienta asupra afectrii
articulare, desi exist studii izolate referitor la utilizarea acesteia la
pacientii cu uveit[2].
Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide
pe afectarea perifericp fr a dovedi un beneficiu semnificativ fat de
placebo[25].
D. Bisfosfonati - Pamidronatul
Studii comparative relateaz ameliorarea statusului functional si a durerii
axiale, mai ales la folosirea dozelor mari (60mg iv versus 10mg iv) - nivel de
evident III[2]. Beneficiul la nivelul articulatiilor periferice nu a fost
dovedit[23].
E. Talidomida
Exist doua studii ce au evidentiat o ameliorare semnificativ a statusului
functional si durerii axiale, fr nsa a inregistra beneficii si la nivelul
afectarii periferice - nivel de evident III[2]. Balanta ntre beneficiu si
toxicitate (ameteal, cefalee, great, neuropatie potential ireversibil, potential
teratogen) face ca talidomida s nu fie o optiune uzual[24].
5.2.5. Terapia biologic - Inhibitorii de TNFc
Studii de imunohistochimie au demonstrat c citokina major care ntretine
procesul inflamator cronic n spondilit este TNFc, la fel ca n poliartrita
reumatoid, ceea ce a dus la ncercarea utilizrii terapiei anti TNF si la
pacientii cu spondilit. n baza studiilor clinice, care au evidentiat o ameliorare
rapid, semnificativ si de durat a simptomatologiei si statusului functional,
patru tipuri de inhibitori de TNF c sunt actual aprobati pentru utilizare la
pacientii cu spondilit (nivel de evident Ib): Infliximab si
Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006[1,2,32], Golimumab - 2009[41]
A. Scheme terapeutice
Infliximab 5mg/kg perfuzie iv lent la 0,2,6, apoi 6-8 sptmni
Etanercept 25mg sc. de 2 ori pe sptmn sau 50mg sc o dat /spt
Adalimumab 40mg sc la 2 sptmni.
Golimumab 50mg sc o dat/lun
Efectele clinice se instaleaz rapid (2 sptmni).. ntreruperea terapiei este
urmat frecvent de recderi. Nu exist nca date suficiente care s precizeze
durata optim a tratamentului[1,2,9].
Pentru Golimumab: datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obtine de
obicei ntre 12 si 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze).
Este cunoscut faptul c n poliartrita reumatoid asocierea unui DMARDs (de
regul metotrexat) creste eficacitatea terapiei biologice. La pacientii cu
spondilit studiile nu au artat nici un beneficiu al acestei asocieri[1,2,9].
B. Indicatiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind
utilizarea acesteia in SA[1,9]
1. Diagnostic cert de spondilita - conform criteriilor modificate New - York
1984
a) durere lombar joas si redoare matinal de peste 3 luni care se amelioreaz
cu efortul si nu dispare n repaus
b) limitarea miscrii coloanei tn plan sagital si frontal
c) limitarea expansiunii cutiei toracice
d) sacroiliita unilateral gradul 3-4 sau bilateral gr 2-4
Diagnosticul cert de spondilit anchilozant presupune prezenta criteriului
imagistic (radiologic, RMN) asociat cel putin unui criteriu clinic
2. Boala activ si sever
a. BASDAI ` 6 de cel putin 4 sptmni,
b. VSH > 28mm/h,
c. proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat
cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative).
3. Esecul terapiilor traditionale:
a. cel putin 2 AINS administrate continuu cel putin 3 luni fiecare, la doze
maxim recomandate sau tolerate pentru pacientii cu forme axiale. Pacientii cu
afectare axial nu au nevoie de DMARD (sulfasalazin) inainte de terapia biologic
b. AINS si sulfasalazin n formele periferice, cel putin 4 luni de tratament
la doze maxim tolerate (3g/zi)
c. rspuns ineficient la cel putin o administrare de corticosteroid injectabil
local n artritele periferice si/sau entezitele active, dac este indicat.
4. Prezenta afectrilor articulatiilor coxofemurale si a manifestrilor
extraarticulare reprezint factori aditionali ce permit administrarea terapiei anti
TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI ` 4
C. Contraindicatiile terapiei biologice[1,9]:
1. pacienti cu infectii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoza
activ, infectii oportuniste; artrite septice pe o articulatie nativ sau protezat
n ultimele 12 luni
2. pacienti cu insuficient cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV);
3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la
adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipientii
produsului folosit;
4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI
infliximabum);
5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
6. sarcina/alptarea;
7. copii cu vrst ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum si DCI
adalimumabum);
8. afectiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular si neoplazii
diagnosticate si tratate cu peste 10 ani n urm; avizul oncologului este
obligatoriu.
9. pacienti cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului;
10. orice contraindicatii recunoscute ale blocantilor de TNF c;
11. Blocantii TNF se evit la pacientii cu infectie cronic VHB datorit
posibilittii reactivrii virale si se folosesc cu prudent la cei cu infectie
cronic VHC, cu avizul si recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli
infectioase si cu monitorizare atent.
D. Monitorizarea eficacittii[1,2,9]
Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atta vreme ct pacientul
raspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) si nu
dezvolt reactii adverse care s impun oprirea terapiei. Evaluarea rspunsului la
tratament se face initial la 12 sptmni de tratament efectiv si ulterior la 24
sptmni.
Continuarea tratamentului se face dac:
A) se inregistreaz ameliorare de peste 50% a BASDAI fat de momentul initierii
terapiei sau o scdere cu cel putin 2 unitti si reducerea pe scala VAS (pentru
durerea axial) cu cel putin 2 cm.
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 intrebri
privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozant
1. Oboseala
2. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare
3. Durerea /tumefactia articulatiilor periferice
4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor
5. Redoare matinal: severitate/durata
Aprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) - o scala de 0 - 10, n
care se noteaz cu 0 = absenta durerii, oboselii si 10 = durere sau oboseala foarte
sever. Se face scorul total adunnd intrebarile 1 - 4 cu media intrebarilor 5 si
6, iar rezultatul se mparte la 5 (vezi Anexa 1).
B) se inregistreaz o scadere a valorile VSH si/sau CRP cu peste 50 % fat de
valoarea de la initierea tratamentului
Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de raspuns la terapie
si poate ncadra cazul ca non responder sau partial responder la tratamentul
administrat. Se consider cazul ca non responder/responder partial dac dup 12
sptmni de tratament nu s-a inregistrat o scdere a BASDAI si VSH si/sau CRP >50%
fat de momentul initierii tratamentului. n aceste conditii, n cazul DCI
infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se
poate creste doza cu reevaluare ulterioar. n aceast situatie o nou evaluare se
va face la 12 sptmni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enuntate duce la oprirea
tratamentului.
E. Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha:
Afectarea axial: admistrarea inhibitorilor de TNF determin ameliorare rapid
a durerii vertebrale (rspuns ASAS 20 la 6-12 sptmni 70-94% pentru Infliximab,
59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) si a statusului functional
(ameliorare BASDAI cu 50% la 6 sptmni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru
Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab)[9,26,27,28,29,30], Golimumab: Rspuns asas 20
si basdai
Afectarea periferic: studiile efectuate pn n prezent nu au avut ca obiectiv
evaluarea eficacittii terapiei biologice pe artritele periferice,
entezopatii[1,2,9].
Afectarea ocular: unele studii raporteaz scderea incidentei si recurettei
uveitei la pacientii cu spondilit mai ales ca efect al utilizrii Infliximab si
Adalimumab.De asemenea terapiile antiTNF alpha determin regresia modificrilor
cutanate si gastrointestinale adminstrare[1,2,9,33].
Efectul pe densitatea osoas: ncetinirea procesului inflamator determin
crestere semnificativ statistic a DMO la nivelul coloanei si soldului. n paralel
cu cresterea densittii minerale osoase la aceste nivele, s-a observat cresterea
nivelului seric al osteocalcinei fr o modificare corespunztoare a markerilor de
resorbtie osoas[2,9].
Efectul pe progresia radiologic: evaluarea procesului inflamator prin RMN
nainte si dup initierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid (la 48 de
ore) si semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale
(att asupra markerilor de inflamatie activ-edemul maduvei osoase-, ct si asupra
leziunilor cronice)[2,9]. Efectul asupra markerilor histologici de inflamatie:
biopsia sinovial efectuat nainte de tratament, la 2 si ulterior 12 sptmni a
evidentiat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizatiei, scderea
expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numrului de neutrofile si macrofage CD68+,
precum si scderea nivelului de IFNgamma si TNFa secretate de limfocitele T[2,9].
F. Reactii adverse ale terapiei anti TNFa[1,2,9]
reactii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit,
hipotensiune, dispnee) sau reactii adverse la locul injectrii
cresterea frecventei infectiilor, n special reactivarea unei tuberculoze
latente
aparitia anticorpilor antimolecul chimeric cu cresterea reactiilor adverse
legate de perfuzie si pierderea n timp a eficacittii
fenomene autoimune, inclusiv lupus-like
fenomene cardiovasculare (agravarea insuficientei cardiace, aritmii,
tromboflebite)
fenomene digestive (great, diaree, dureri abdominale)
fenomene neurologice (sindrome deielinizante)
fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afectiuni
limfoproliferative)
Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este
legat de reactivarea tuberculozei latente, n conditiile n care Romnia este una
dintre trile cu o prevalent ridicat a tuberculozei. Acestea impune la initierea
tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau
latente:
- istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc),
- examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)
- IDR la PPD si/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate n
colaborare cu servicii de pneumoftiziologie.
1. Pacientii cu modificri radiologice/simptomatologie compatibil cu Tbc activ
vor fi investigati suplimentar (examen de sput, bronhoscopie, lavaj, biopsie
pleural/ganglionar). Dac boala activ este confirmat se va face tratament
conform schemelor standard. Terapia biologic va fi temporizat minim 2 luni de la
initierea tratamentului tuberculostatic, de preferat pn la incheierea unei cure
complete de tratament eficient[37,39]
2.a) Pacienti cu modificri radiologice sechelare care au primit tratament
tuberculostatic corect trebuie monitorizati periodic prin radiografii pulmonare si
culturi din sput la fiecare 3 luni[37,39]
b) Pacienti cu modificri radiologice sechelare care nu au primit tratament
tuberculostatic corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluati riguros
pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand chimioprofilaxie cu
Izoniazid timp de 6 luni sau Izoniazid+Rifampicin timp de 3 luni naintea
initierii terapiei biologice[37,39].
3. La pacientii fr modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi
evaluat prin IDR la PPD[37,39]
Clasificarea reactiilor cutanate la tuberculin[37,39]
- induratie de 5 mm sau mai mult este considerat pozitiv:
persoanele infectate cu HIV
un contact recent cu o persoan bolnav de TBC
persoane cu modificri radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al
unei TBC anterioare
pacienti transplantati
persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc
echivalentul a > 15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai mult, cei care primesc
tratament cu antagonisti de TNF-alfa)
- induratie de 10 mm sau mai mult este considerat pozitiv la:
imigranti recent (< 5 ani) din tri cu prevalent mare a TBC
utilizatorii de droguri injectabile
rezidenti si angajati ai institutiilor cu risc nalt
personalul de laborator mycobacteriologic
persoane cu conditii clinice care-i plaseaza la risc nalt
copiii < 5 ani
copiii si adolescentii expusi adultilor din categoriile cu risc nalt
- induratie de 15 mm sau mai mult este considerat pozitiv la orice persoan,
inclusiv la cei fr un risc cunoscut de TBC.
Pentru pacientii cu IDR la PPD >5mm si/sau testati pozitiv la Quantiferon se
indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau
rifampicin. Terapia biologic se poate initia dup minim o lun de tratament
profilactic.
Tinnd cont de riscul reactivrii infectiilor cu virusuri hepatitice la
initierea terapiei biologice se recomand screening pentru AgHBs si Ac.antiVHC
G. Criterii de ntrerupere a terapiei biologice[1,2,9]
dezvoltarea unor reactii adverse severe
absenta rspunsului sustinut la 12 sptmni
5. 3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Esecul terapiei farmacologice si nonfarmacologice la paciettii cu boal
agresiv impune corectarea chirurgical a ankilozelor osoase, complicatiilor.
Artroplastia total de sold -nivel de evident IV-are ca indicatie durerea
intens, refractar, la nivelul soldului, asociind impotenta functional marcat si
distructii severe la acest nivel, evidentiate radiologic[1,2].
Terapia chirurgical la nivelul coloanei vertebrale are urmtoarele
indicatii[1,2,35,36]:
Deformarea cifotic cu alterare important a statusului functional
Pseudoartroza dureroas la nivelul coloanei vertebrale
Fracturi vertebrale cu instabilitate functional
Complicatii neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de
coad de cal.
n functie de simptomatologia si modificrile specifice ale pacientului se pot
practica mai multe tipuri de interventie chirurgical:
- metode de realiniere osoas pentru corectia deformrii (osteotomie de
nchidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixat)
- decompresie chirurgical a rdcinilor nervoase la nivelul coloanei
vertebrale[35.36]
6. TRATAMENTUL MANIFESTRILOR EXTRASCHELETALE
1) Afectarea ocular
Uveita anterioar este una dintre cele mai frecvente manifestri
extrascheletale, aprnd la pn la 40% dintre pacienti. Tratamentul corect se face
n colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitnd repaus, midriatice si
corticoterapie local. Anterior au fost mentionate efectele DMARDs si ale terapiei
biologice asupra incidentei si recurentei uveitei[16,33].
2) Afectarea cardiovascular
Este rar si de regul apare la pacientii cu o lung durat de evolutie a
bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficienta aortic si tulburrile de
conducere care pot merge pn la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odat decelate
aceste complicatii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie si chirurgie
cardiovascular pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker)
[16,40].
3) Afectarea pulmonar
Este de asemenea consecinta unei evolutii ndelungate si se exprim prin
fibroza lobilor superiori cu cresterea riscului de aspergiloz si insuficient
respiratorie cronic de tip restrictiv. Tratamentul se face n colaborare cu
serviciile de pneumologie[16,40].
4) Afectarea renal poate fi consecinta glomerulonefritei mezangiale cu
depuneri de IgA, nefropatiei interstitiale secundare consumului cronic de AINS sau
amiloidozei. Tratamentul se face n colaborare cu serviciile de nefrologie. Exist
studii izolate care raporteaz eficacitatea terapiei biologice n tratamentul
amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator)[16,40].
5) Afectarea neurologic (fracturi, subluxatie atlantoaxial, sindrom de coada
de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie si neurochirurgie[16,40].
7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII SI A EFICACITTII TRATAMENTULUI[9,16] se
face n functie de
a. criterii clinice (durere, redoare matinal, oboseala)
b. indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracic, indicele occiput
perete)
c. teste de laborator (teste de inflamatie)
d. criterii imagistice (radiografii, RMN)
*T*

] Criteriu ] Instrument ]
]]]
]Functionalitate ]BASDAI,BASFI ]
]]]
]Durere ]VAS n ultima saptmn ]
]]]
]Mobilitate spinal ]Expansiunea toracic, Schober, indice occiput - ]
] ]perete ]
]]]
]Evaluarea global pacient ]VAS n ultima sptmn ]
]]]
]Redoare ]Redoarea matinal ]
]]]
]Articulatii dureroase/ ]Nr. Articulatii dureroase/tumefiate ]
]tumefiate ] ]
]]]
]Reactanti de faz acut ]VSH ]
]]]
]Oboseal ]VAS cuprins n BASDAI ]
]]]
]Imagistic ]Radiografie de coloan cervical/lombar ]
] ]fat/profil si bazin ]
'+'
*ST*
Recomandrile ASAS pentru monitorizarea pacientilor
evaluare radiologic nu este recomandat la intervale mai mici de 2 ani
desi RMN este mult mai fidel n evaluarea procesului inflamator articular,
nu este nc incorporat n criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrab folosit
pentru diagnosticul precoce si n studii clinice
Bibliografie
1. J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun - Current evidence for
the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the
ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis - Ann Rheum Dis
2006; 65, 422-432
2. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J,
Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing
spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52
3. Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et
al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment
of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against
placebo and against a conventional
4. Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et
al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the
axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral
arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1563-7 nonsteroidal antiinflammatory drug.
Arthritis Rheum 2001;44:180-5
5. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F.
Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of
controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001;46:1924-36.
6. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of
cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet
2004;364:2021-9
7. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al.
Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal
adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-80
8. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper
gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid
arthritis. New England Journal of Medicine 343(21), 1520-1528
9. Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular
outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and
rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis
Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368(9549), 1771-1781.
10. Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A, et
al. Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint in patients with
seronegative spondylarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:88-90 11.EMEA (2006)
Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors.
12. Juni, P., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A. (2002) Are selective COX 2
inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? British
Medical Journal 324(7349), 1287-1288
13. Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J. et al. (2006) Do selective cyclo-
oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs
increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British
Medical Journal 332(7553), 1302-1308
14. NHS CRD (2003) Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on
cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. National Electronic Library
for Health
15. CSM (2005b) Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors.
Committee on Safety of Medicines
16. Prodigy guidelines-Ankylosing spondilytis, 2005, accesed 30.aug 2007-09-01
17. Prodigy guidelines - Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed
30.aug 2007
18. Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et
al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of
intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum
2001;44:1177-83
19. Ejstrup L, Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in
ankylosing spondylitis. Dan Med Bull 1985
20. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys
E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized,
multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-27
21. Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database
Syst Rev 2004; (3):CD004524.
22. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment
of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford)
2003;42:1018-20.
23. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of
azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis.
Rheumatology (Oxford) 2000;
24. Wei JC, Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory
ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial. J Rheumatol 2003;30:2627-31
25. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of
leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124-6
26. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et
al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept
treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum
2003;48:1667-75.
27. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al.
Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat
ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594-600.
28. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment
of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled
multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-93.
29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P,
et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis.
Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91.
30. Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H, et al.
Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing
spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract].
Arthritis Rheum 2004;50:S217.
31. van der Heidje D., Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and
safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a
multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and
Rheumatism, 2006;54, 2136-2146
32. BSR (2004) BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with
ankylosing spondylitis. British Society for Rheumatology
33. Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis in
patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumaitsm, 2005;, 52,
2447-2451
34. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in
active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296-
8.http://ard.bmj.com/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=annrheumdis&resid=
64/2/296
35. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty in ankylosing
spondylitis: outcome in 340 patients. J Rheumatol 2001;28:1862-6
36. Halm H, Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic
deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the modified
arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:1612-
19.http://ard.bmj.com/cgi/external_ref?access_num=7570177&link_type=MED
37. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium
tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-c treatment
Thorax 2005;60:800-805
38. Kevin L Winthrop-Risk and prevention of tuberculosis and other serious
opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor,
Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2, 602-610
39. Wanders A, van der Heijde D, Landew0 R, B0hier J - M, Calin A, Olivieri I,
et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in
patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:1756-6
40. R.Ionescu - Spondilita Ankilozant, Esentialul n reumatologie, Ed.
Amaltea, 2006, pg281-291
41.Golimumab RCP, www.emea.eu
ANEXA 1
Modalitate de completare chestionar BASDAI
VERSIUNEA ROMNEASCA A INDEXULUI BASDAI
(BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX)
V rugm marcati cu un X pe urmtoarele scale (0-10cm). Dac simptomele dvs.
(durere, oboseal) au avut variatii, marcati numrul care indic media severittii
acestora.
Cum au fost n ultima sptmn ?
1. Care a fost gradul oboselii pe care ati resimtit-o?
[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]
absent Foarte
sever
2. Cum ati descrie durerea de coloan cervical, toracal sau lombar?
[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]
absent Foarte
sever
3. Cum au fost per ansamblu durerile si tumefactiile pe care le-ati avut la
nivelul articulatiilor periferice?
[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]
absent Foarte
sever
4. Cum ati resimtit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor
dureroase (entezelor)?
[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]
absent Foarte
sever
5. Cum ati resimtit redoarea (ntepeneala) de dimineat, dup ce va trezeati?
[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]
absent Foarte
sever
6. Ct timp apreciati c dureaz redoarea (ntepeneala), dimineat?
[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]
0 ore 1 or 2 ore sau peste
GHID din 18 octombrie 2010
de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID TRATAMENT N
ARTROPATIA PSORIAZIC" - Anexa 3
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
1. DATE GENERALE
2. EVALUARE CLINIC SI FACTORI CE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRILE GRAPPA. ALGORITM TERAPEUTIC
5. METODE DE TRATAMENT
5.1 Terapia non-farmacologic
5.2 Terapia farmacologic
A. Antiiflamatoare nonsteroidiene
B. Corticoterapia
C. DMARDs
I. Metotrexat
II. Leflunomide
III. Sulfasalazina
IV. Ciclosporina
V. Hidroxiclorochina.Sruri de aur
VI. Psoraleni
VII. Derivati de acid retinoic
VIII. Terapia biologic
Criterii de includere
Scheme terapeutice
Evaluarea rspunsului la tratament
Criterii de excludere
Precauti. Reactii adverse
5.3. Tratamentul chirugical
6. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII
1. DATE GENERALE
Artropatia psoriazic (AP) este o artropatie inflamatorie cu prevalent
cuprins ntre 0,1 si 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectati de
psoriazis, avnd o distributie egal ntre sexe. Artropatia psoriazic este
recunoscut a avea potential eroziv si distructiv la aproximativ 40 - 60% din
pacienti [1], cu o evolutie progresiv nc din primul an de la diagnostic.
Asemntor cu artrita reumatoid, artropatia psoriazic poate produce leziuni
articulare cronice, deficit functional si un exces de mortalitate, cu costuri
medicale si sociale semnificative [2].
2. EVALUARE PROGNOSTIC. FACTORI CE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Pentru confirmarea diagnosticului de psoriazis se recomand folosirea
criteriile CASPAR, avnd o specificitate de 98,7% si sensibilitate de 91,4%.
Artropatia psoriazic este definit dac sunt cumulate ` 3 puncte prin sumarea
urmtoarelor:
1. leziuni cutanate de psoriazis
a) diagnosticate n prezent de dermatolog, reumatolog
b) identificate n istoricul pacientului, confirmate de medicul de familie,
dermatolog, reumatolog
c) istoric familial de psoriazis la rudele de grd I sau II
2. psoriazis unghial: onicoliz, pitting, hiperkeratoz
3. factor reumatoid negativ (printr-o alt metod dect latex, de preferat
ELISA sau nefelometrie)
4. dactilita - tumefactia unui deget in ntregime
a) n prezent diagnosticat de reumatolog
b) n istoric obiectivat de reumatolog
5. obiectivarea radiologic a formrii juxtaarticulare de os nou cu exceptia
osteofitelor
Criteriul 1 este notat cu 2 puncte, restul cu 1 punct.
Factorii de risc pentru prognosticul rezervat al bolii (boala cu potential
distructiv eroziv articular) sunt [3]:
- numrul mare de articulatii tumefiate
- VSH cu valori crescute
- esecul la terapii de fond anterioare
- prezenta leziunilor distructive articulare (clinic si radiologic)
- pierderea functionalittii (evaluate prin scorul HAQ)
- scderea calittii vietii
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Este reprezentat de inducerea remisiunii bolii sau cel putin inducerea unei
actvittii minime a bolii si ameliorarea calittii vietii.
Remisiunea bolii apare la un numr mic de pacienti (18%) n absenta terapiei
continue, aceasta avnd o durata medie de 2,6 ani urmat de obicei de perioade de
recdere [4]
Morbiditatea si mortalitatea - Pacientii cu artropatie psoriazic au risc
crescut pentru aparitia de afectiuni cardiovasculare (HTA, angor, infarct de
miocard)[5] cu cresterea mortalittii [6-8].
Managmentul optim al pacientilor cu artropatie psoriazic const n combinatia
tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor dou terapii
impunnd deseori tratament ortopedic. Cele dou tipuri de terapii trebuie s fie
complementare.
Tratamentul trebuie ghidat n functie de [9,10]:
a. Manifestri clinice actuale ale bolii (axiale, periferice)
b. Simptomatologia pacientului si factori de prognostic
- activitatea bolii/inflamatie
- durere
- nivel de functionalitate/dizabilitate
- prezenta si gradul de extensie al leziunilor cutanate
c. factori individuali (sex, vrst, comorbiditti, medicatie concomitent)
d. dorintele si expectativele pacientului
Schemele terapeutice trebuie s aib n vedere att afectarea articular ct si
cea cutanat, ori de cte ori este posibil fiind recomandat consultul dermatologic,
fiind cunoscut faptul c anumite terapii utilizate n tratamentul artritei pot
agrava leziunile cutanate[11].
n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament tin cont de
nivelele de evident rezultate din studii clinice si /sau bazate pe opinia
expertilor:
Nivel evident Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,
Ib - studii clinice control randomizate,
IIa - studii clinice controlate,
IIb terapie cvasiexperimental
III studii descpriptive (comparative, de corelatie,caz control)
IV raportri, opinia/experienta clinic ale expertilor
Pe baza acestora se stabilesc gradele de recomandare terapeutic dupa cum
urmeaz:
A = categoria I de evident
B = categoria II de evident sau extrapolare din I
C = categoria III de evident sau extrapolare din I sau II
D = categoria IV de evident sau extrapolare din II sau III
4. RECOMANDRILE GRAPPA (Group for research and assessment of
Psoriasis and psoriatic athritis)
GRAPPA recomand alegerea tratamentului optimal n functie de severitatea
bolii.
*T*

] ] Forma usoar ] Forma moderat ] Forma sever ]


]]]]]
]Artrite periferice ]< 5articulatii ]> 5articulatii ]> 5articulatii ]
] ]afectate ]afectate ]afectate ]
]]]]]
] ]Fr leziuni ]Prezenta leziunilor ]Leziuni ]
] ]radiologice ]radiologice ]radiologice severe]
]]]]]
] ]Fr afectare ]Afectare functional]Afectare ]
] ]functional ]moderat ]functional sever]
]]]]]
] ]Impact minim pe ]Impact moderat pe ]Impact sever pe ]
] ]calitatea vietii ]calitatea vietii ]calitatea vietii ]
]]]]]
] ]Evaluarea pacient ]Evaluarea pacient ]Evaluarea pacient ]
] ]- forma usoar ]- forma moderat ]- forma sever ]
]]]]]
]Afectarea ]< 5% din S ]< 10% din S ]> 10% din S ]
]cutanat ]corporal ]corporal ]corporal ]
] ]PASI < 5 ]PASI, DQLI < 10 ]PASI > 10, ]
] ]asimptomatic ]Fr rspuns la ]DLQI > 10 ]
] ] ]terapia topic ]Fr rspuns la ]
] ] ] ]terapia topic ]
]]]]]
]Afectarea axial ]Durere usoar, ]BASDAI > 4, ]Afectare ]
] ]fr afectare ]afectare ]functional ]
] ]functionala ]functional ] ]
]]]]]
]Entezite ]1-2 locuri fr ]> 2 locuri, afectare]> 2 locuri, afec- ]
] ]afectare ]functional ]tare functional ]
] ]functional ] ]sau absenta ]
] ] ] ]rspunsului ]
]]]]]
]Dactilita ]Durere absent ]Forme erozive sau ]Absenta ]
] ]usoar fr ]afectare ]rspunsului ]
] ]afectare ]functional ] ]
] ]functional ] ] ]
'+++'
*ST*
PASI- psoriasis activity score index, DLQI- dermatology life quality index
Recomandri de tratament
*T*

] FORME DE BOAL ] TRATAMENT ] NIVEL DE ]


] ] ] RECOMANDARE ]
]]]]
]Forme periferice ] ] ]
]]]]
] Usoare ] AINS ] A ]
]]]]
] ] Corticosteroizi ] D ]
] ] intraarticular ] ]
]]]]
] ] Sulfasalazin ] A ]
] Moderate ] ] ]
] Severe ] ] ]
]]]]
] ] Leflunomide ] A ]
]]]]
] ] Metotrexat ] B ]
]]]]
] ] Ciclosporin ] B ]
]]]]
] ]Inhibitori TNF alpha] A ]
]]]]
] ] ] ]
]]]]
]Forme axiale ] ] ]
]]]]
] Usoare ] AINS ] A ]
] ] ] ]
] Moderate ] ] ]
]]]]
] ] Kinetoterapie ] A ]
]]]]
] ] Analgezice ] A ]
]]]]
] ]Msuri educationale ] A ]
]]]]
] ] Injectare ] A ]
] ] intraarticular ] ]
] ] corticosteroizi ] ]
]]]]
] ]Inhibitori TNF alpha] A ]
] ] ] ]
] Moderate ] ] ]
] Severe ] ] ]
]]]]
] ] ] ]
]]]]
]Entezite ] ] ]
]]]]
] ] AINS ] D ]
] ] ] ]
] Usoare ] ] ]
]]]]
] ] Fizioterapie ] D ]
]]]]
] ] Corticosteroizi ] D ]
]]]]
] ] DMARDs ] D ]
] ] ] ]
] Moderate ] ] ]
]]]]
] ]Inhibitori TNF alpha] A ]
] ] ] ]
] Severe ] ] ]
]]]]
] ] ] ]
]]]]
]Dactilite ] AINS ] D ]
]]]]
] ] Corticosteroizi ] D ]
]]]]
] ] DMARDs ] D ]
]]]]
] Rezistente]Inhibitori TNF alpha] A ]
] ] (Infliximab) ] ]
]]]]
] ] ] ]
'++'

]RECOMANDRI]
] GRAPPA ]
''
]
]
]
] ] ] ] ]
+ + + + +
] ARTRITA ] ] AFECTARE ] ] AFECTARE ] ] ] ] ]
]PERIFERIC ] ]CUTANAT SI] ] AXIAL ] ] DACTILITA ] ] ENTESITA ]
] ] ] UNGHIAL ] ] ] ] ] ] ]
'' '' '' '' ''
] ] ] ] ]
] ] ] ] ]
] ] ] ] ]
+ + + + +
] AINS ] ]PUVA/UVB ] ]FIZIOTERA] ] AINS ] ] AINS ]
]STEROIZI ] ] TERAPIE ] ] PIE ] ]BIOLOGICE] ]FIZIOTERA]
] IA ] ] SISTEMA ] ]BIOLOGICE] ] ] ] PIE ]
]DMARDURI ] ] TICA ] ] ] ] ] ]BIOLOGICE]
]MTX, CSA,] ](MTX,CSA)] ] ] ] ] ] ]
]SZS, LEF ] ]BIOLOGICE] ] ] ] ] ] ]
]BIOLOGICE] ] ] ] ] ] ] ] ]
'' '' '' '' ''
*ST*
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. Terapia non-farmacologic cuprinde msuri educative si terapia fizical
Exercitiul fizic (grad de recomandare A n afectarea axial si D n entezite)
Msurile educative (grad de recomandare n afectarea axial) au avut
beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea
pacientului), fr efect asupra durerii, fiind ns considerate costeficiente.
5.2. Terapia farmacologic
A. Antiinflamatoarele non-steroidiene (grad de recomandare A n afectarea
periferic usoar, axial usoar si entesita usoar, D n dactilit)
Indicatie
AINS reprezint prima alegere n formele usoare de boal si n special n
afectarea de tip spondilit secundar[9,10]. Exist cteva semnale legate de
posibila agravare a leziunilor cutanate de psoriazis concomitent administrrii
acestora, fapt care ns nu a fost dovedit prin studii randomizate, placebo
controlate[11,12].
Tipul de AINS ales
Nu exist niciun studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS
asupra celorlalte. Se pot utiliza AINS clasice, COX-2 selective sau specifice[13].
n alegerea ntre AINS se va tine cont de factori individuali ai pacientului
(afectiuni gastrointestinale, astm, afectiuni hepatice, insuficienta renal, boli
cardiovasculare) Probleme legate de toxicitatea AINS
1) n perioda de sarcin, lactatie va fi utilizat doar ibuprofenul pn n
saptamna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului
arterial) si paracetamolul
2) toxicitatea gastrointestinal a AINS
Sunt considerati factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS
a) vrsta peste 65 ani
b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar
c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante
d) utilizarea prelungit la doze mari
e) consumul de alcool, fumatul
f) prezenta Helicobacter Pylori
g) comorbiditti cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat
AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent,
hemoragie digestiv actual/recent si vor fi folosite cu precautie, obligatoriu cu
protectie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt
contraindicati n caz de ulcer sau hemoragie digestiv active.
Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicittii gastrointestinale se recomand
a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct
mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS
b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc
c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceratii
gastrice si duodenale) sau a misoprostolului (acelasi efect, dar mai prost
tolerat).
Desi blocantii H2 scad riscul ulceratiilor duodenale, iar doza dubl scade
riscul ulceratiilor gastrice (mult mai frecvente), niciunul nu este aprobat pentru
reducerea toxicittii gastrointestinale a AINS.
3) Pacienti cu boli cardiovasculare
Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al
coxibilor, corelat cu doza si perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c
utilizarea concret a aspirinei n doza antiagregant scade acest risc. Studii
recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu
sunt lipsite acest risc. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei
(ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pna la elucidarea acestor
aspecte se recomand respectarea indicatiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe
perioade ct mai scurte
4) La pacientii cu hipoperfuzie renal (depletie volemic, terapie diuretic
concomitent, insuficient cardiac, boli renale preexistente, ciroza hepatic cu
ascit) se recomand precautie n adminstarea AINS att clasice ct si COX2
selective pentru evitarea insuficientei renale functionale.
B. Corticoterapia - Utilizarea corticoterapiei orale pe termen lung trebuie s
fie evitat la pacientii cu artropatie psoriazic deoarece poate duce la aparitia
psoriazisului pustular. n ceea ce priveste administrarea intraarticular (grad de
recomandare A n afectarea sacroiliac usoar, D n afectarea articular periferic
usoar, dactilit, entezite) trebuie evitat injectarea prin placa
psoriazic[11,12].
C. Medicamentele ce modific evolutia bolilor reumatice- DMARDs
Pacientii cu forme moderate sau severe de boal necesit de la nceput
medicatie remisiv. Tratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este
obligatoriu n toate formele active ale bolii si trebuie nceput ct mai devreme de
la stabilirea diagnosticului (ideal n primele 6 sptmni de la diagnostic).
I) Metotrexatul (grad de recomandare B n artrit, D n entesita
moderat/sever, A n psoriazisul cutanat)
n pofida faptului c exist foarte putine studii clinice randomizate care s
ateste eficacitatea acestei terapii, metotrexatul rmne alegerea de prim intentie
n tratarea artropatiei psoriazice, fiind util n egal msur n controlul
afectrii cutanate[14-17].
Se pot folosi doze de 7,5-25mg/spt oral sau injectabil[18].
Pacientii care nu rspund la dozele de 25 mg/sptmn administrate timp de 6
pn la 8 sptmni este putin probabil s rspund ulterior la aceast schem
terapeutic.
Reactiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranta digestiv, cresterea
enzimelor hepatice[19], anomalii hematologice (anemie, leucopenie,
trombocitopenie), reactii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoz bucal, alopecie),
pulmonare (dispnee, tuse, fibroz pulmonar) si renale (la doze mari poate
determina insuficient renal acut prin precipitarea n tubi). Acestea impun
monitorizare lunar TGO, TGP, hemograma si creatinina n primele 6 luni, apoi la 1-
2 luni, radiografie pulmonar la initierea terapiei apoi la un an/n functie de
simptomatologia pacientilor. Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi n
zilele fr metotrexat scade toxicitatea acestuia.
n ceea ce priveste biopsia hepatic anterioar administrrii metotrexatului,
nu exist un consens general; Academia Americana de Dermatologie (AAD) si Fundatia
National de Psoriazis nu recomand n mod curent biopsia hepatic[20,21], n timp
ce Colegiul American de Reumatologie (ACR) o recomand la pacientii cu istoric de
consum de alcool, crestere persistent a transaminazelor, infectie cronic cu
virusul hepatitic B sau C[22].
II) Leflunomide (grad de recomandare A n artrita moderat/sever, psoriazisul
cutanat si D n entesita moderat)
Poate fi utilizat inclusiv ca prim alegere, fiind o alternativ la metotrexat
sau cnd metotrexatul este contraindicat.
Exist cteva studii clinice randomizate care atest eficacitatea acestei
terapii n controlul att al afectrii articulare ct si cutanate[23,24].
Se folosesc doze de 20 mg/zi
Reactiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranta digestiv (diaree),
cresterea enzimelor hepatice. Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP, n
primele 6 luni, apoi la 1-2 luni.
III) Sulfasalazina (grad de recomandare A n artrita moderat/sever,
psoriazisul cutanat si D n entesita moderat)
Utilitatea ei n artropatia psoriazic a fost dovedit, ameliornd de asemenea
si leziunile cutanate de psoriazis[25-30].
Nu influenteaz evolutia formelor axiale,
Doza eficients de sulfasalazin este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind initiat
cu 500mg/zi si crescut progresiv pn la doza eficient.
Sulfasalazina este bine tolerat. Reactiile adverse care pot aprea sunt:
intoleranta digestiv (great,vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic,
anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic,
hemoliza-subiectii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare
riguroas a tratamentului prin hemogram si transaminaze la interval de 2-4
sptmni n primele 3 luni, ulterior la 3 luni.
IV) Ciclosporina (grad de recomandare Bin artrita moderat/sever, D n
entesita moderat, A n psoriazisul cutanat si C n cel unghial)
Datele de eficient terapeutic sunt obtinute din 2 studii clinice randomizate,
dublu orb, controlate[31,32].
Doza eficient este de 3-5 mg/kc/zi
Reactiile adverse cele mai frecvente sunt: toxicitate renal, HTA, manifestri
neurologice diverse. Se recomand anterior instituirii terapiei evaluarea riguroas
a functiei renale precum si monitorizare lunar a creatininei n primele 6 luni,
apoi la 1-2 luni
V) Alte DMARDs
Hidroxicloroquina - exist studii izolate referitor la utilizarea ei n doze de
400 mg/zi la pacientii cu artropatie psoriazic. Se poate utiliza de asemenea
cloroquina la o doza de 3,5 mg/kg/zi [33]. Exist ns cteva raportri legate de
exacerbarea leziunilor cutanate de psoriazis secundare administrrii acesteia.
Srurile de aur - n special forma injectabil pot fi o alternativ terapeutic
n doza de 50 mg/sptmn [34] sub control hematologic (supresie medular) si
renal (sindrom nefrotic secundar nefropatiei membranoase)
Azatioprina - beneficiaz de un singur studiu clinic controlat care dovedeste
eficient att articular ct si cutanat la doze de 150 mg/zi[35,36]. Necesit
monitorizare hematologic, hepatic si renal
VI) Psoralen si lumina ultraviolet (PUVA)
Sugestii legate de eficienta PUVA n tratamentul artropatiei psoriazice survin
n urma unor studii necontrolate care au constatat ameliorarea artritei n special
la pacientii care au avut ameliorarea leziunilor cutanate. Utilizarea acesteia este
recomandat pacientilor cu psoriazis sever [37]. Se poate utiliza n combinatie cu
DMARD-uri (date neconcludente). Fototerapia si terapiile topice vor fi recomandate
tn colaborare cu servicii de dermatologie.
VII) Derivatii de acid retinoic
Dozele utilizate sunt de 25-100 mg/zi. Instalarea rspunsului terapeutic este
lent (4 luni)[38]. Pot produce sindrom sicca sever si hiperlipemie.
Studiile clinice au fost efectuate cu etetrinat, dar acesta a fost retras de pe
piat datorit toxicittii sale. Eficienta terapiei cu acitretin (alt derivat) este
nesigur n artropatia psoriazic.
VIII. Terapia biologic
Inhibitorii de TNF c (grad de recomandare A n psoriazisul cutanat, unghial,
artrita periferic, afectarea axial, entesita si dactilita severe) Studii de
imunohistochimie au demonstrat c citokina major care ntretine procesul
inflamator cronic este TNFc, la fel ca n poliartrita reumatoid, ceea ce a dus la
ncercarea utilizrii terapiei anti TNF si la pacientii cu artropatie psoriazic.
n baza studiilor clinice, care au evidentiat o ameliorare rapid, semnificativ si
de durat a simptomatologiei si statusului functional, trei tipuri de inhibitori de
TNFc sunt actual aprobati pentru utilizare la pacientii cu artropatie psoriazic:
Infliximab si Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006. Ei si-au dovedit eficienta att
asupra manifestrilor articulare ct si cutanate ale bolii [39-54).
Criterii de includere a pacientilor cu artropatie psoriazic n tratamentul cu
blocanti de TNF c (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumabum)
1. Diagnostic cert de artropatie psoriazic.
2. Pacienti cu artropatie psoriazic sever, activ, non responsiv la
tratamentul remisiv clasic corect administrat, att ca doze ct si durat a
terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazic poate fi considerat ca non responder
la terapia remisiv clasic n cazul persistentei semnelor si simptomelor de
artropatie psoriazic activ, n ciuda a cel putin 2 cure terapeutice cu cte un
preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20
mg/sptmn pentru Methotrexatum; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru
Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum - timp de cel putin 12 sptmni
fiecare;
3. Forma activ de artropatie psoriazic se defineste ca prezenta a cel putin 5
articulatii dureroase si tumefiate (evaluarea articular la artropatia psoriazic
se face pentru 78 articulatii dureroase si 76 articulatii tumefiate; prezenta
dactilitei sau a entezitei se cuantific ca o articulatie), n cel putin 2 ocazii
diferite, separate ntre ele printr-un interval de cel putin o lun, mpreun cu
cel putin 2 criterii din urmtoarele 4:
a. VSH > 28 mm la o or;
b. proteina C reactiv > 20 mg/l (determinat cantitativ, nu se admit evaluri
calitative sau semicantitative);
c. evaluarea global a pacientului privind evolutia bolii (pe o scal de 0 -
10, care noteaz cu 0 = boala inactiv si 10 = boala foarte activ), cu un scor
ntre 6 si 10;
d. evaluarea global a medicului privind evolutia bolii (pe o scal de 0 - 10,
care noteaz cu 0 = boala inactiv si 10 = boala foarte activ), cu un scor ntre 6
si 10.
4. naintea initierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrita
psoriazic de a dezvolta tuberculoz, n conditiile n care aceast populatie are
risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic,
radiografie pulmonar, IDR la PPD si /sau teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold.
Pentru pacientii cu IDR la PPD > 5mm si sau testati pozitiv la Quantiferon se
indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau
rifampicin.
Terapia biologic se poate initia dup minim o lun de tratament profilactic.
Tinnd cont de riscul reactivrii infectiilor cu virusuri hepatitice se impune
la initierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs si Ac VHC.
Scheme terapeutice cu blocanti de TNF c
La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind initierea terapiei cu
blocanti TNF medicul curant va alege, functie de particularittile cazului si
caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care l
consider adecvat, urmnd apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre
acestea, astfel:
1. Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta
nu este contraindicat, din motive de tolerant si dac acesta este disponibil pe
piata farmaceutic), n doze de 5 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 si apoi la
2 si 6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni. n caz de rspuns insuficient se
poate creste treptat doza de infliximabum pn la 10mg/ kgc sau se poate reduce
intervalul dintre administrri pn la 4-6 sptmni.
2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe sptamn sau 50 mg o dat pe sptmn,
subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este
contraindicat, din motive de tolerant si dac acesta este disponibil pe piata
farmaceutic).
3. Adalimumabum: 40 mg o data la 2 sptmni, subcutanat. Se poate utiliza
asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de
tolerant si dac acesta este disponibil pe piata farmaceutic).
n cazul n care preparatul blocant TNF nu se foloseste asociat cu
Methotrexatum, medicul curant poate indica, functie de particularittile cazului,
asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.
4. Golimimabum: 50 mg administrat subcutanat o dat pe lun, n aceeasi dat a
fiecrei luni, singur sau in asociere cu Metotrexatum
Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF c
Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atta vreme ct pacientul
rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) si nu
dezvolt reactii adverse care s impun oprirea terapiei.
Evaluarea rspunsului la tratament se face la fiecare 24 sptmni de tratament
efectiv.
Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea modificrilor numrului de
articulatii tumefiate si/sau dureroase, a reactantilor de faz acut a inflamatiei,
a evalurii globale a pacientului si a medicului.
Pacientul este considerat ameliorat si poate continua tratamentul cu conditia
existentei unui rspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel putin 2 parametri
din cei 4 urmriti (ntre care cel putin un scor articular), n lipsa nruttirii
oricrui parametru urmrit.
Pentru Golimumab: Datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obtine de
obicei ntre 12 si 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze).
La pacientii a cror greutate depseste 100 kg si la care nu se obtine un
rspuns clinic adecvat dup 3 sau 4 doze, poate fi luat n considerare cresterea
dozei de golimumab la 100 mg o dat pe lun.
1. Ameliorarea se defineste prin:
1.1. scderea cu cel putin 30% a scorurilor articulare (nr. articulatii
dureroase, nr. articulatii tumefiate);
1.2. scderea cu cel putin o unitate a evalurilor globale (VAS) (pacient si
medic);
2. Inrutatirea se defineste prin:
2.1. cresterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulatii dureroase,
nr. articulatii tumefiate);
2.2. cresterea cu o unitate sau mai mult a evalurilor globale (VAS) (pacient
si medic).
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la
terapie si poate ncadra cazul ca non responder sau partial responder la
tratamentul administrat.
Se consider cazul ca non responder/responder partial dac dup 24 sptmni de
tratament nu indeplineste criteriile de ameliorare mentionate anterior sau prezint
un criteriu de nruttire.
n aceste conditii, n cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre
administrri la 4-6 sptmni sau se creste doza cu reevaluare ulterioar.
La pacientii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au
dezvoltat o reactie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n baza
unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant
este singurul care poate propune initierea tratamentului biologic cu un alt
preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai ncercat).
n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul
administrat sau aparitia unei reactii adverse care s impun oprirea tratamentului,
acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor
24 de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate.
Complexitatea si riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanent a
pacientului de ctre medicul curant ntru-un centru de specialitate reumatologie.
Criterii de excludere din tratamentul cu blocanti de TNF c a pacientilor:
1. pacienti cu infectii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoz
activ, infectii oportuniste;
2. pacienti cu insuficient cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV);
3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la
adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipientii produsului
folosit;
4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI
infliximabum);
5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii;
6. sarcina/alptarea;
7. copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum, DCI adalimumabum
si DCI golimumabum);
8. afectiuni maligne;
9. pacienti cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului;
10. orice contraindicatii recunoscute ale blocantilor de TNF c
11. Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.
Precautii pentru tratamentul cu blocanti de TNF c a pacientilor:
Blocantii TNF se evit la pacientii cu infectie cronic VHB datorit
posibilittii reactivrii infectiei virale si se folosesc cu prudent la cei cu
infectie cronic VHC, cu avizul si recomandarea terapeutic a medicului
hepatolog/boli infectioase si cu monitorizare atent.
Algoritm de tratament artropatie psoriazic
*T*

] Terapii de fond ]
]Methotrexatum 20 mg/sapt.]
] Leflunomidum 20 mg/zi ]
]Sulfasalazinum 2000 mg/zi]
]Ciclosporinum 3- 5 mg/kg ]
''
]
]
*

]Boala activ dup minim 2 cure DMARD la doze maxime ]
] recomandate/tolerate minim 12 spt.: ]
] ]
]` 5 articulatii dureroase si tumefiate] ]
]` 2 din urmtoarele 4 ] ]
]VSH > 28 mm/h ] 2 evaluri ]
] ' ]
]repetate la interval de minim o lun ]
]CRP > 20 mg/l ]
]VAS pacient > 6 ]
]VAS medic > 6 ]
''
]
]
]
*

]Initiere anti TNF alpha: ]
] ]
]Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 spt. ] ]
]Etanerceptum 25 mg sc X2/spt. sau 50 mg/spt.]asociate ]
]cu MTX ' ]
]Adalimumabum 40 mg sc X2/lun ]
]Golimumabum 50mg sc X1/lun ]
''
]
]
*

] Reevaluare la 24 spt. ]
''
]
]
*

] Ameliorarea se defineste: ]
]scderea cu cel putin 30% a scorurilor articulare; ]
]scderea cu cel putin o unitate a evalurilor globale ]
] (VAS) ]
''
]
]
*

] nruttirea se defineste: ]
] cresterea cu cel putin 30% a scorurilor articulare; ]
]cresterea cu cel putin o unitate a evalurilor globale ]
] (VAS) ]
''
*ST*
Reactii adverse ale terapiei anti TNFa
reactii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit,
hipotensiune, dispnee) sau reactii adverse la locul injectrii
cresterea frecventei infectiilor, n special reactivarea unei tuberculoze
latente
aparitia anticorpilor antimolecul chimeric cu cresterea reactiilor adverse
legate de perfuzie si pierderea n timp a eficacittii
fenomene autoimune, inclusiv lupus-like
fenomene cardiovasculare (agravarea insuficientei cardiace, aritmii,
tromboflebite)
fenomene digestive (great, diaree, dureri abdominale)
fenomene neurologice (sindrome demielinizante)
fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afectiuni
limfoproliferative)
Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este
legat de reactivarea tuberculozei latente, n conditiile n care Romnia este una
dintre trile cu o prevalent ridicat a tuberculozei. Acestea impune la initierea
tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau
latente:
- istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc),
- examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)
- IDR la PPD si/sau teste de tip IGRA - Quantiferon TBGold efectuate n
colaborare cu servicii de pneumoftiziologie..
1. Pacientii cu modificri radiologice/simptomatologie compatibil cu Tbc activ
vor fi investigati suplimentar (examen de sput, bronhoscopie, lavaj, biopsie
pleural/ganglionar). Dac boala activ este confirmat se va face tratament
conform schemelor standard. Terapia biologic va fi temporizat minim 2 luni de la
initierea tratamentului tuberculostatic, de preferat pn la incheierea unei cure
complete de tratament eficient
2. a) Pacienti cu modificri radiologice sechelare care au primit tratament
tuberculostatic corect trebuie monitorizat periodic prin radiografii pulmonare si
culturi din sput la fiecare 3 luni
b) Pacienti cu modificri radiologice sechelare care nu au primit tratament
tuberculostatic corect sau acesta nu poate fi dovedit trebuie evaluati riguros
pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand chimioprofilaxie cu
Izoniazid timp de 6 luni sau Izoniazid+Rifampicin timp de 3 luni naintea
initierii terapiei biologice.
3. La pacienti fr modificri radiologice riscul de Tbc latent poate fi
evaluat prin IDR la PPD
Clasificarea reactiilor cutanate la tuberculin
- induratie de 5 mm sau mai mult este considerat pozitiv:
persoanele infectate cu HIV
un contact recent cu o persoan bolnav de TBC
persoane cu modificri radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al
unei TBC anterioare
pacienti transplantati
persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc
echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai mult, cei care primesc
tratament cu antagonisti de TNF-alfa)
- induratie de 10 mm sau mai mult este considerat pozitiv la:
imigranti recent (< 5 ani) din tri cu prevalent mare a TBC
utilizatorii de droguri injectabile
rezidenti si angajati ai institutiilor cu risc nalt
personalul de laborator mycobacteriologic
persoane cu conditii clinice care-i plaseaz la risc nalt
copiii < 5 ani
copiii si adolescentii expusi adultilor din categoriile cu risc nalt
- induratie de 15 mm sau mai mult este considerat pozitiv la orice persoan,
inclusiv la cei fr un risc cunoscut de TBC.
Pentru pacientii cu IDR la PPD > 5mm si/sau testati pozitiv la Quantiferon se
indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau
rifampicin. Terapia biologic se poate initia dup minim o lun de tratament
profilactic.
Tinnd cont de riscul reactivrii infectiilor cu virusuri hepatitice la
initierea terapiei biologice se recomand screening pentru AgHBs si Ac antiVHC
5.3. Tratamentul chirurgical
Esecul terapiei farmacologice si nonfarmacologice la pacientii cu boal
agresiv impune corectarea chirurgicala a complicatiilor.
Probabilitatea interventiei chirurgicale creste o dat cu durata bolii[68].
Cele mai frecvente manevre sunt[69,70]:
- artroplastie de genunchi sau sold
- artroplastia articulatiilor mici
- chirurgia reconstructiv a minii sau piciorului
6. Evaluarea rspunsului la tratament
Sunt utilizate mai multe instrumente[3,66,67]:
- rspunsul ACR 20, 50, 70
- indicele compozit DAS 28, mai putin eficient dect n PR deoarece nu
evalueaz articulatiile piciorului, frecvent afectate n artropatia psoriazic
Recomandrile OMERACT vizeaz evaluarea activittii bolii pe urmtoarele
domenii:
- Articulatiile periferice (NAD, NAT) - de preferat evaluare a 66/68
articulatii
- Evaluare severittii distructiei articulare (limitarea miscrilor, anchiloza)
- Evaluarea mobilittii spinale (unde este cazul)
- Dactilita evaluare clinic, echografic, RMN
- Tendinita evaluare clinic, echografic, RMN
- Entezita evaluare clinic, echografic, RMN
- Evaluarea afectrii cutanate (PASI)
- Evaluarea functional, impactul asupra calititi vietii (SF36, PsAQoL, DLQI)
- Scalele VAS pentru durere, activitatea bolii
Bibliografie
1. Gladman, DD, Shuckett, R, Russell, ML, et al. Psoriatic arthritis (PSA): An
analysis of 220 patients. Q J Med 1987; 62:127.
2. Gladman, DD, Antoni, C, Mease, P, et al. Psoriatic arthritis: epidemiology,
clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2:ii14.
3. Ritchlin, CT, Kavanaugh, A, Gladman, DD, et al. Treatment recommendations
for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1387.
4. Gladman, DD, Hing, EN, Schentag, CT, Cook, RJ. Remission in psoriatic
arthritis. J Rheumatol 2001; 28:1045.
5. Gladman, DD, Ang, M, Su, L, et al. Cardiovascular morbidity in psoriatic
arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1131.
6. Ali, Y, Tom, BD, Schentag, CT, et al. Improved survival in psoriatic
arthritis with calendar time. Arthritis Rheum 2007; 56:2708.
7. Gladman, DD. Mortality in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008;
26:S62.
8. Shbeeb, M, Uramoto, KM, Gibson, LE, et al. The epidemiology of psoriatic
arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991. J Rheumatol 2000; 27:1247.
9. Bruce, IN, Gladman, DD. Psoriatic arthritis: recognition and management.
BioDrugs 1998; 9:271.
10. Cuellar, ML, Citera, G, Espinoza, LR. Treatment of psoriatic arthritis.
Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:483.
11. Goodfield, M. Skin lesions in psoriasis. Baillieres Clin Rheumatol 1994;
8:295.
12. Abel, EA, DiCicco, LM, Orenberg, EK, et al. Drugs in exacerbation of
psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986; 15:1007.
13. Sarzi-Puttini, P, Santandrea, S, Boccassini, L, et al. The role of NSAIDs
in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp
Rheumatol 2001; 19:S17.
14. Willkens, RF, Williams, HJ, Ward, JR, et al. Randomized, double-blind,
placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis.
Arthritis Rheum 1984; 27:376.
15. Abu-Shakra, M, Gladman, DD, Thorne, JC, et al. Long-term methotrexate
therapy in psoriatic arthritis: Clinical and radiologic outcome. J Rheumatol 1995;
22:241.
16. Soriano, ER, McHugh, NJ. Therapies for peripheral joint disease in
psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33:1422.
17. Chandran, V, Schentag, CT, Gladman, DD. Reappraisal of the effectiveness of
methotrexate in psoriatic arthritis: results from a longitudinal observational
cohort. J Rheumatol 2008; 35:469.
18. Hamilton, RA, Kremer, JM. Why intramuscular methotrexate may be more
efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol
1997; 36:86.
19. Lindsay, K, Fraser, AD, Layton, A, et al. Liver fibrosis in patients with
psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate
therapy. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:569.
20. Kalb, RE, Strober, B, Weinstein, G, Lebwohl, M. Methotrexate and psoriasis:
2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009;
60:824.
21. Menter, A, Korman, NJ, Elmets, CA, et al. Guidelines of care for the
management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for
the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am
Acad Dermatol 2009; 61:451.
22. Kremer, JM, Alarcon, GS, Lightfoot, RW Jr, et al. Methotrexate for
rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American
College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994; 37:316.
23. Scarpa, R, Manguso, F, Oriente, A, et al. Leflunomide in psoriatic
polyarthritis. J Clin Rheumatol 2002; 8:286.
24. Kaltwasser, JP, Nash, P, Gladman, D, et al. Efficacy and safety of
leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational,
double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004;
50:1939.
25. Dougados, M, van der Linden, S, Leirisalo-Repo, M, et al. Sulfasalazine in
the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind,
placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995; 38:618.
26. Gupta, AK, Grober JS, Hamilton, TA, et al. Sulfasalazine therapy for
psoriatic arthritis: A double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 1995;
22:894.
27. Clegg, DO, Reda, DJ, Abdellatif, M. Comparison of sulfasalazine and placebo
for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the
seronegative spondyloarthropathies: a department of veterans affairs cooperative
study. Arthritis Rheum 1999; 42:2325.
28. Clegg, DO, Reda, DJ, Mejias, E, et al. Comparison of sulfasalazine and
placebo in the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:2013.
29. Rahman, P, Gladman, DD, Cook, RJ, et al. The use of sulfasalizine in
psoriatic arthritis: A clinic experience. J Rheumatol 1998; 25:1957.
30. Jones, G, Crotty, M, Brooks, P. Interventions for psoriatic arthritis.
Cochrane Database Syst Rev 2000;:CD000212.
31. Mahrle, G, Schulze, HJ, Brautigam, M, et al. Anti-inflammatory efficacy of
low-dose cyclosporin A in psoriatic arthritis. A prospective multicentre study. Br
J Dermatol 1996; 135:752.
32. Fraser, AD, van Kuijk, AW, Westhovens, R, et al. A randomised, doubleblind,
placebo controlled, multi- centre trial of combination therapy with methotrexate
plus cyclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004.
33. Gladman, DD, Blake, R, Brubacher, B, Farewell, VT. Chloroquine therapy in
psoriatic arthritis. J Rheumatol 1992; 19:1724.
34. Palit, J, Hill, J, Capell, HA, et al. A multicentre double-blind comparison
of auranofin, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic
arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:280.
35. Levy, JJ, Paulus, HE, Barnett, EV, et al. A double-blind controlled
evaluation of azathioprine treatment in the rheumatoid arthritis and psoriatic
arthritis. Arthritis Rheum 1972; 15:116.
36. Lee, JC, Gladman, DD, Schentag, CT, Cook, RJ. The long-term use of
azathioprine in patients with psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7:160.
37. Perlman, SG, Gerber, LH, Roberts, M, et al. Photochemotherapy and psoriatic
arthritis. A prospective study. Ann Intern Med 1979; 91:717.
38. Klinkhoff, AV, Gertner, E, Chalmers, A, et al. Pilot study of etretinate in
psoriatic arthritis. J Rheumatol 1989; 16:789.
39. Saad, AA, Symmons, DPM, Noyce, PR, Ashcroft, DM. Risk and benefits of
tumour necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis:
systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol
2008; 35:883.
40. Mease, PJ, Goffe, BS, Metz, J, et al. Etanercept in the treatment of
psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356:385.
41. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic
arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum
2004; 50:2264.
42. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Continued inhibition of
radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years of
treatment with etanercept. J Rheumatol 2006; 33:712.
43. de Vlam, K, Lories, RJ, Janssen, S. Sustained improvement in clinical
measures of psoriatic arthritis in etanercept: 3-year results in an inception
cohort. (Abstract) Ann Rheum Dis 2008; 67(suppl II):525.
44. Antoni, C, Dechant, C, Hanns-Martin Lorenz, PD, et al. Open-label study of
infliximab treatment for psoriatic arthritis: clinical and magnetic resonance
imaging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506.
45. Feletar, M, Brockbank, JE, Schentag, CT, et al. Treatment of refractory
psoriatic arthritis with infliximab: a 12 month observational study of 16 patients.
Ann Rheum Dis 2004; 63:156.
46. Salvarani, C, Cantini, F, Olivieri, I, et al. Efficacy of infliximab in
resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 49:541.
47. Goedkoop, AY, Kraan, MC, Teunissen, MB, et al. Early effects of tumour
necrosis factor alpha blockade on skin and synovial tissue in patients with active
psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:769.
48. Antoni, CE, Kavanaugh, A, Kirkham, B, et al. Sustained benefits of
infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic
arthritis: Results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled
trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52:1227.
49. Antoni, C, Krueger, GG, de Vlam, K, et al. Infliximab improves signs and
symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005;
64:1150.
50. Kavanaugh, A, Antoni, CE, Gladman, D, et al. The Infliximab Multinational
Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses
after 1 year. Ann Rheum Dis 2006; 65:1038.
51. Antoni, CE, Kavanaugh, A, van der, HD, et al. Two-Year Efficacy and Safety
of Infliximab Treatment in Patients with Active Psoriatic Arthritis: Findings of
the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). J
Rheumatol 2008; 35:869.
52. Mease, PJ, Gladman, DD, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for the treatment
of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a
double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52:3279.
53. Gladman, DD, Mease, PJ, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for long-term
treatment of psoriatic arthritis: forty-eight week data from the adalimumab
effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007; 56:476.
54. Genovese, MC, Mease, PJ, Thomson, GT, et al. Safety and efficacy of
adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease
modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2007; 34:1040.
55. Seideman, P, Fjellner, B, Johannesson, A. Psoriatic arthritis treated with
oral colchicine. J Rheumatol 1987; 14:777.
56. McKendry, RJ, Kraag, G, Seigel, S, al-Awadhi, A. Therapeutic value of
colchicine in the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis
1993; 52:826.
57. Huckins, D, Felson, DT, Holick, M. Treatment of psoriatic arthritis with
oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: A pilot study. Arthritis Rheum 1990; 33:1723.
58. Buskila, D, Sukenik, S, Holcberg, G, et al. Improvement of psoriatic
arthritis in a patient treated with bromocriptine for hyperprolactinemia. J
Rheumatol 1991; 18:611.
59. de Misa, RF, Asana, JM, Harto, A, et al. Psoriatic arthritis: One year of
treatment with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1994; 30:1037.
60. Grundmann-Kollmann, M, Mooser, G, Schraeder, P, et al. Treatment of chronic
plaque-stage psoriasis and psoriatic arthritis with mycophenolate mofetil. J Am
Acad Dermatol 2000; 42:835.
61. Kraan, MC, van Kuijk, AW, Dinant, HJ, et al. Alefacept treatment in
psoriatic arthritis: reduction of the effector T cell population in peripheral
blood and synovial tissue is associated with improvement of clinical signs of
arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2776.
62. Mease, PJ, Gladman, DD, Keystone, EC. Alefacept in combination with
methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006; 54:1638.
63. Papp, KA, Caro, I, Leung, HM, et al. Efalizumab for the treatment of
psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57.
64. Viguier, M, Richette, P, Aubin, F, et al. Onset of psoriatic arthritis in
patients treated with efalizumab for moderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum
2008; 58:1796.
65. Gottlieb, A, Menter, A, Mendelsohn, A, et al. Ustekinumab, a human
interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, double-
blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 373:633.
66. Gladman, DD, Helliwell, P, Mease, PJ, et al. Assessment of patients with
psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis Rheum
2004; 50:24.
67. Gladman, DD, Mease, PJ, Strand, V, et al. Consensus on a core set of
domains for psoriatic arthritis. OMERACT 8 PsA Module Report. J Rheumatol (In
press).
68. Zangger, P, Gladman, DD, Bogoch, ER. Musculoskeletal surgery in psoriatic
arthritis. J Rheumatol 1998; 25:725.
69. Lambert, JR, Wright, V. Surgery in patients with psoriasis and arthritis.
Rheumatol Rehabil 1979; 18:35.
70. Zangger, P, Esufali, ZH, Gladman, DD, Bogoch, ER. Type and outcome of
reconstructive surgery for different patterns of psoriatic arthritis. J Rheumatol
2000; 27:967.
71. RCP Golimumab (www.ema.europa.eu)
-------
GHID din 18 octombrie 2010
de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT AL
VASCULITELOR PRIMARE SISTEMICE" - Anexa 4
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
Vasculitele primare sistemice produc inflamatii ale vaselor de snge
determinnd modificri ocluzive, stenotice sau anevrismale care conduc la
evenimente ischemice sau hemoragice. n functie de calibrul vasului afectat,
vasculitele sunt clasificatein vasculite ale vaselor mari si vasculite ale vaselor
mici si medii. Prezenta sau absenta anticorpilor anti citoplasm neutrofile (ANCA)
reprezint un criteriu suplimentar al clasificprii vasculitelor primare (Vasculite
ANCA asociate). Recomandrile de ngrijire ale vasculitelor vaselor mari, medii si
mici ale EULAR (European League Against Reumatism) publicate n 2009 (Ann Rheum Dis
2009 68), UptoDate versiunea 2010 si baza de date PubMed reprezint principalele
surse de documentatie ale acestui ghid de tratament.
A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI
1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
5. METODE DE TRATAMENT
5.1.TERAPIA FARMACOLOGIC
5.1.1. Corticoterapia
5.1.2. Imunosupresoare.Terapia biologic
5.1.3. Antiagregante
5.2.TRATAMENTUL CHIRURGICAL
6. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII SI A EFICACITTII TRATAMENTULUI
1. INTRODUCERE
Vasculitele vaselor mari (aorta si ramurile sale) sunt reprezentate de arterita
cu celule gigante si arterita Takayasu. Arterita cu celule gigante sau arterita
temporal este cea mai frecvent vasculit primar a vrstei mature, prevalenta sa
n rndul populatiei cu vrste peste 50 de ani fiind estimat la 1caz la 500 de
indivizi. Mult mai rar, arterita Takayasu debuteaz la vrsta tnr (ntre 10 si
40 ani) si afecteaz cu predilectie sexul feminin (80-90% din pacienti sunt femei).
Ea nregistreaz cea mai crescut prevalent n Asia, n Europa si SUA incidenta
bolii fiind estimat la 1-3 cazuri noi pe an la 1 milion de locuitori.
Dac examenul histopatologic reprezint standardul de aur n diagnosticul
arteritei cu celule gigante, n arterita Takayasu biopsia este dificil avnd n
vedere localizarea central a bolii. n caz de suspiciune a bolii Takayasu se
recomand n scop diagnostic evaluarea clinic si imagistic a arborelui arterial
(angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia conventional n
absenta acestora).
2. EVALUAREA CLINIC INITIAL SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Arterita gigantocelular este diagnosticat dac sunt ndeplinite 3 din
urmtoarele 5 criterii:
1) pacienti vrstnici,
2) cefalee recent instalat
3) anomalii la examenul fizic al arterei temporale
4) sindrom inflamator important (VSH>50mm/h)
5) confirmarea bioptic a vasculitei
Polimialgia reumatic este o form particular a arteritei gigantocelulare care
afecteaz arterele mari de la nivelul centurii scapulare si pelvine si se manifest
ca durere si redoare n regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului
sunt necesare ndeplinirea urmtoarelor criterii:
1) vrsta>50ani
2) durere si redoare> o or care afecteaz centura scapular, pelvin, ceafa
3) VSH > 40mm/h
5) excluderea altor afectiuni cu exceptia arteritei gigantocelulare
6) rspuns rapid la corticoterapie
n cazul pacientilor cu arterit gigantocelular n afara identificrii
simptomelor constitutionale este extrem de important evaluarea oftalmologic
(deoarece odat instalate modificrile oculare sunt de regul ireversibile).
neurologic (cazuri atipice de prezentare cu accident vascular cerebral) si cea
cardiovascular (cazuri rare de disectie de aort). Explorrile paraclinice cele
mai uzitate sunt cele ce vizeaz identificarea sindromul biologic inflamator,
biopsia vascular si cnd aceasta nu e disponibil, metode imagistice (angiografie,
echografie Doppler color, angioRMN sau angioCT). Aspectul histopatologic rmne
standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de arterit gigantocelular de
aceea se va ncerca ori de cte ori este posibil obtinerea acesteia. ntruct
leziunile sunt segmentare se recomand obtinerea unui fragment bioptic de minim
1cm. Datorit posibilittii unor rezultate fals negative (15% cazuri) si a riscului
de afectare ocular ireversibil se poate ncepe corticoterapia chiar naintea
biopsiei, dar nu se recomand temporizarea acesteia cu mai mult de 1-2 sptmni.
Arterita Takayasu -criterii clasificare:
1) vrsta de debut < 40ani
2) claudicatia membrelor
3) diminuarea amplitudinii pulsului brahial
4) asimetria TA (>10mmHg)
5) sufluri arteriale aortice sau pe subclavie
6) aspect angiografic cu stenoze si ocluzia aortei, a ramurilor principale sau
ale arterelor mari ale extremittilor.
Arterita Takayasu este definit dac sunt ndeplinite 3 din cele 6 criterii
mentionate.
Nu exist teste de laborator specifice pentru confirmarea arteritei
gigantocelulare, dar 80% dintre pacienti au sindrom biologic inflamator. De
important deosebit sunt evalurile imagistice de electie angioRMN sau CT cu
emisie de pozitroni. Ele nu sunt ns disponibile pe scar larg si rmn operator-
dependente. n absenta acestora se poate apela la angiografie conventional.
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Arterita gigantocelular si arterita Takayasu sunt bolii inflamatorii sistemice
ce afecteaz dou grupe de vrst diferite dar cu acelasi risc de ischemie critic
a diverselor organe si sisteme. Complicatiile cele mai de temut sunt cele
neurooftalmologice consecint a recunoasterii tardive a bolii datorit tabloului
clinic polimorf, deseori incomplet sau nespecific si initierii tardive a
tratamentului. Datorit acestor riscuri se recomand terapie intensiv precoce.
Durata tratamentului va fi adaptat individual avnd ca scop atingerea remisiunii
bolii si mentinerea acesteia pe o perioad ct mai ndelungat. Dozele mari de
corticosteroizi si folosirea pe termen ndelungat impun prudent n monitorizarea
efectelor secundare a acestora.
4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile terapeutice trebuie bazate pe
nivelele de evident:
I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice
control randomizate,
II a studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimental
III studii descpriptive (comparative, de corelatie,caz control)
IV raportri, opinia/experienta clinic ale expertilor
Recomandrile bazate pe nivele de evident sunt:
A - categoria 1
B - categoria II sau extrapolri din categoria I
C - categoria III sau extrapolri din categoria II
D - categoria IV sau extrapolri din categoria III
1. Suspiciunea de arterit Takayasu impune o evaluare detaliat clinic si
imagistic a sistemului arterial (nivel de evident III, grad de recomandare C)
2. Suspiciunea de arterit gigantocelular impune biopsie de arter temporal;
aceasta nu ar trebui ns s ntrzie tratamentul; o biopsie din artera
contralateral nu este indicat de rutin (nivel de evident III, grad de
recomandare C)
3. Se recomand initierea corticoterapiei n doze mari pentru inducerea
remisiunii n vasculitele de vase mari (nivel de evident III, grad de recomandare
C).
4. Terapia imunosupresoare este recomandat ca terapie adjuvant n tratamentul
vasculitelor de vase mari (nivel de evident 1A, grad de recomandare B pentru
arterita cu celule gigante; nivele de evident III, grad de recomandare C)
5. Monitorizarea tratamentului se bazeaz pe evaluare clinic si a markerilor
de inflamatie (nivel de evident III, grad de recomandare C)
6. Folosirea aspirinei n doz mic este recomandat tuturor pacientilor cu
arterit cu celule gigante (nivel de evident III, grad de recomandare C)
7. Chirurgia reconstructiv cardiovascular la pacientii cu arterit Takayasu
trebuie luat n considerare n perioade de minim activitate a bolii, n centre
specializate. (nivel de evident III, grad de recomandare C).
ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULAR
*T*

] TRATAMENT DE INDUCTIE ]
] 1. Boala fr complicatii: ]
] Prednisolon 1mg/kg/zi (max ]
] 60mg/zi), 1lun ]
] ]
] 2. Boala cu complicatii ]
] oculare, neurologice: ]
] corticoterapie oral n doze mari ]
] ]
] sau ]
] pulsterapie cu metilprednisolon ]
] 1000mg//zi, 3zile ]
''
]
+
+ + +
] AMELIORARE ] ]BOALA CORTICOREZISTENT] ] RECDERE ]
] ] ] ] ] ]
]Scderea progresiv a dozelor] ] Prednisolon 1mg/kg/zi ] ] Crestere a dozei ]
]de prednisolon ] ] + MTX 10-15mg//spt ] ] de prednisolon cu ]
](durat nedeterminat: luni ] ] ] ] 5-10mg/zi ]
]sau ani) ] ] ] ] ]
] ] ] ] ] Reluarea dozelor ]
]* monitorizarea activittii ] ] ] ] de inductie n ]
] bolii se face prin examen ] ] ] ] caz de complicatii]
] clinic si VSH, PCR ] ] ] ] oculare sau ]
] ] ] ] ] neurologice ]
'' '' ''
ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU

] BOALA ]
] TAKAYASU ]
] ]
] Tratamentul de inductie ]
] prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lun) ]
''
]
+
+ +
] ] ] ]
] AMELIORARE ] ] BOALA CORTICOREZISTENT ]
] Scderea progresiv a dozelor ] ] sau ]
] de glucocorticoizi ] ] RECDERE ]
] REMISIUNE ] ] Prednisolon : 1mg//kg/zi n ]
] ntreruperea corticoterapiei ] ] asociere cu ]
] Terapie de reconstructie ] ] MTX : 20-25MG/spt (3ani?) ]
] vascular n caz de sechechele ] ] Sau ]
] ] ] AZA 2mg/kg/zi (1an) ]
'' ''
*ST*
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. Tratamentul farmacologic.
5.1.1. Glucocorticoizii reprezint tratamentul standard al vasculitelor vaselor
mari.
Se recomand initierea precoce a tratamentului cu doze mari de corticoizi
pentru a induce remisia vasculitei (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de
recomandare) (1).
n cazul arteritei cu celule gigante suspiciunea de boal este suficient
pentru nceperea rapid a tratamentului cu glucocorticoizi chiar nainte de
efectuarea biopsiei (2,3). Doza initial de prednisolon este 1mg/kg/zi (ntre 40-
60mg/zi, maximum 60mg/zi) administrat zilnic, ntr-o singur priz dimineata
(fractionarea dozelor creste riscul reactiilor adverse si nu s-a dovedit mai
eficient dect doza unic zilnic).
n arterita Takayasu corticoterapia (prednisolon n doze de 0,5-1mg/kg/zi) se
administreaz n prezenta criteriile de boal activ : (1) febr sau alte
manifestri sistemice (n absenta altor cauze), (2) cresterea VSH, (3) simptome sau
semne de ischemie vascular sau inflamatie (claudicatie, absenta pulsului,
carotidodinie), (4) leziuni angiografice tipice (4).
Terapia de inductie trebuie mentinut timp de o lun (2-4sptmni) (5,6) pn
la ameliorarea simptomelor si a testelor biologice de inflamatie. Scderea dozelor
se face treptat, doza zilnic administrat dup 3 luni de tratament fiind de obicei
10-15mg/zi prednisolon (7,8,9,10). Administrarea n zile alterne favorizeaz
recurentele procesului vasculitic (11).
Puls terapia cu metilprednisolon (1000mg/zi, 3zile) poate fi benefic pentru
unii pacienti cu arterit temporal si tulburri de vedere instalate recent (12,13-
17) dar nu se recomand n cazurile de boala necomplicat. Durata tratamentului cu
glucocorticoizi este variabil si se poate extinde pe o perioada de mai multi ani.
Glucocorticoizii pot fi ntrerupti dac boala intr n remisie sau dozele
zilnice pot fi crescute dac apar exacerbri ale bolii. n unele cazuri aparitia
recurentelor sau insuficienta suprarenal secundar nu permite ntreruperea
corticoterapiei (18).
Preventia farmacologic a osteoporozei este recomandat la toti pacientii avnd
n vedere dozele mari de glucocorticoizi (19).
n polimialgia reumatic se folosesc doze mici de cortizon 10-20mg/zi.
Rspunsul terapeutic este prompt si spectaculos, diminuarea simptomatologiei si
normalizarea probelor biologice aprnd dup primele zile de tratament. Si n acest
caz reducerea dozelor se face treptat, durata tratamentului este de 1-2 ani chiar
mai mult. Asocierea unui imunosupresor nu aduce beneficii suplimentare.
5.1.2. Terapia imunosupresiv trebuie avut n vedere ca terapie adjuvant n
tratamentul vasculitelor vaselor mari (nivelul 1A al dovezilor, gradul B de
recomandare pentru arterita cu celule gigante; nivelul 3 al dovezilor, gradul C de
recomandare pentru arterita Takayasu) (1) cu scopul de a scdea durata si dozele
cumulative ale tratamentului cu glucocorticoizi si de a preveni recurentele bolii
dup ntreruperea corticoterapiei. Terapia imunosupresiv reprezint deasemeni o
solutie pentru formele de boal care nu rspund la glucocorticoizi, situatie
ntlnit destul de frecvent n arterita Takayasu.
n arterita cu celule gigante singura terapie imunosupresiv recomandat este
reprezentat de metotrexat desi rolul metotrexatului (10-15mg/sptmn) n
reducerea riscului de recurent sau a dozei cumulative de glucocorticoizi este
modest (26).
n boala Takayasu asocierea corticoterapiei cu metotrexat (20-25mg/sptmn)
sau azatioprina (2mg/kg/zi) mbuntteste controlul activittii bolii si permite
reducerea dozei cumulative de corticoizi (21,27,28). Exist o experient limitat
n ceea ce priveste ciclofosfamida (29) si doar cteva raportri de caz pentru
micofenolatul mofetil (30) si leflunomid (31) n tratamentul bolii Takayasu.
Terapia biologic nu s-a dovedit eficicient n arterita cu celule gigante
(infliximab) (9) dar ar putea reprezenta o solutie de viitor n tratamentul
arteritei Takayasu. (32)
5.1.3. Aspirina n doze mici (75-150mg/zi) este recomandat pacientilor cu
arterit temporal datorit riscului crescut de evenimente trombotice
cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de
recomandare) (1)
5.2. Tratamentul chirurgical
Interventiile chirurgicale reconstructive n arterita Takayasu trebuie
efectuate n perioadele de inactivitate ale bolii datorit riscului mare de
restenozare n centre medicale specializate. (nivelul 3 al dovezilor, gradul de
recomandare C) (1). Ele sunt necesare la un procentaj important de pacienti (pn
la 70%) pentru a corecta stenozele arteriale ireversibile care apar n fazele
tardive ale bolii. Angioplastia si implantarea stenturilor au o rat mai mare de
restenozare dect chirurgia reconstructiv.
6. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII SI A EFICACITTII TRATAMENTULUI
Monitorizarea pacientilor cu vasculite ale vaselor mari implic observatia
clinic si determinarea probelor biologice de inflamatie. (nivelul 3 al dovezilor,
gradul C de recomandare) (1).
n cazul pacientilor cu arterita cu celule gigante, recidiva este asociat cu
cresterea VSH si a proteinei C reactive (n mod particular aceasta poate prezice
recderile). Pentru cei care sunt nc n tratament cortizonic o crestere a dozei
zilnice dozei zilnice de prednisolon cu 5-10mg este suficient pentru a controla
recurenta bolii (8). Reluarea dozelor initiale de inductie (prednisolon
1mg/kg/corp) se impune doar n cazul reaparitiei manifestrilor oculare sau
neurologice.
Pacientii cu boal Takayasu necesit monitorizare pe termen lung. Desi
modalittile imagistice de monitorizare nu sunt formal validate, RMN-ul (20,21) si
tomografia cu emisie de pozitroni (22) sunt recomandate pentru evaluarea
activittii bolii. Monitorizarea prin ultrasonografia arterei subclavii este
insuficient documentat (23-25).
GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI SI MEDII
1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. TERAPIA FARMACOLOGIC
I. Terapia de inductie
5.1.1. Corticoterapia
5.1.2. Ciclofosfamida
5.1.3. Metotrexat
5.1.4. Plasmafereza
II. Terapia de mentinere a remisiunii
5.1.1. Azatioprina
5.1.2. Metotrexat
5.1.3. Leflunomide
5.1.4. Corticoterapia
5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol
III. Terapia formelor refractare, recidivante, rezistente
5.1.1. Imunoglobuline iv
5.1.2. Mycophenolat
5.1.3. Terapia biologic
IV. Tratamentul PAN asociat cu hepatita cu VHB
V. Tratamentul crioglobulinemiei mixte esentiale nonvirale
6. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII SI A EFICACITTII TRATAMENTULUI
1. INTRODUCERE
Actualul ghid de tratament se adreseaz vasculitelor primare ale vaselor mici
si medii, fiind incluse n aceast categorie granulomatoza Wegener (GW),
poliangeita microscopic (MPA), sindromul Churg-Strauss (CCS), vasculita
crioglobulinemic esentiala si poliarterita nodoas (PAN).
Incidenta acestor boli este redus variind de la 2.4 cazuri la un million de
locuitori pentru sindromul Churg-Strauss la 3.6 pentru poliangeita microscopic
(36) si la 10 cazuri pentru granulomatoza Wegener. (37).
Raritatea acestor boli, simptomatologia polimorf, dificultatea de a diferentia
manifestrile bolii active de sechelele cicatriceale ireversibile, necesitatea unor
proceduri investigationale sau terapeutice specializate, decizia unui tratament
agresiv ca si posibilitatea de nrolare n trialuri clinice a pacientilor cu boala
refractar, recomand existenta unor centre de expertiz specializate pentru
ngrijirea acestor bolnavi. (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare D) (35).
Pacientii cu vasculit necesit urmrire pe termen lung, recurentele fiind
oricnd posibile ca si complicatiile care impun interventii urgente de
specialitate.
2. EVALUAREA CLINIC INITIAL SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Suspiciunea clinic de vasculit a vaselor mici sau medii reprezint o
recomandare pentru determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA) prin
imunofluorescent indirect sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de recomandare A)
(35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici (C-ANCA) anti proteinaza 3 (PR3)
sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza (MPO). Vasculitele ANCA
asociate sunt reprezentate de granulomatoza Wegener, poliangeita microscopic,
sindromul Churg-Strauss dar n formele usoare sau limitate ale acestor boli ANCA
pot fi absenti (38,39).
Biopsia rmne standardul de aur n diagnosticul vasculitelor, fiind util mai
ales n formele de boala ANCA negative. Efectuarea examenului histopatologic,
uneori repetarea lui, este recomandat unui pacient suspect de vasculit (nivel de
dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) att pentru sustinerea diagnosticului ct
si pentru evaluarea bolii, preciznd gradul de activitate, rspunsul la tratament,
recidiva sau prezenta leziunilor cicatriceale ireversibile.
Monitorizarea pacientului este obligatorie si include examenul clinic complet,
examenul urinei si o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele functionale
hepatice, creatinin, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizit (nivel de
dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de organ,
rspunsul la tratament, complicatiile infectioase, reactiile adverse medicamentoase
sau recidiva bolii.
Este util si recomandat utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis
Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc).
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Diagnosticul precoce si instituirea prompt a terapiei reprezint primul
deziderat n cazul vasculitelor dat fiind afectarea multiorgan si evolutia
potential ameninttoare de viat.
Tratamentul se stabileste n functie de tipul vasculitei (PAN sau vasculita
ANCA asociat), extensia bolii (localizat, generalizat), activitatea si
severitatea ei (determinri ameninttoare de viat sau nu). Tratamentul
farmacologic are drept scop inducerea remisiei si prevenirea recidivelor de boal.
Se recomand un tratament diferentiat al vasculitelor ANCA asociate n functie
de nivelul de severitate (nivel de dovezi 2B, gradul de recomandare B) (35)
clasificat dup criteriile EUVAS (European Vasculitis Study) (tabel 1). Extensia si
activitatea bolii trebuie deasemenea determinate nainte de alegerea schemei
terapeutice. Gradul de extensie se stabileste prin examene interdisciplinare
standardizate si se exprim prin indexul de extensie al bolii (Disease Extent
Index) (tabel 2) care ntruneste maximum 21 de puncte. Este recomandat deasemenea
evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea scorurilor de activitate
(Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis
Activity Score, etc) (tabel 3). Un scor egal cu zero al scorului de activitate
semnific remisiunea complet a bolii. Remisiunea partiala este ns mai dificil de
definit.
Tabelul 1 Clasificare EUVAS a vasculitelor ANCA asociate
*T*

]Categoria ]Definitie ]
]Localizat ]Afectare a tractului respirator superior si/sau ]
] ]inferior fr implicare sistemic sau simptome ]
] ]generale ]
]Sistemic precoce ]Oricare, fr afectare de organ sau neameninttoare ]
] ]de viat ]
]Generalizat ]Afectare renal sau de alt organ, creatinina seric ]
] ]<500mol/l (5,6mg/dl) ]
]Sever ]Insuficienta renal sau de alt organ, creatinin ]
] ]seric >500mol/l (5,6mg/dl) ]
]Refractar ]Boala progresiv care nu rspunde la glucocorticoizi]
] ]si ciclofosfamid ]
'+'
*ST*
Tabel 2 Evaluarea interdisciplinar standardizat a pacientilor cu vasculite
ANCA-asociate (Granulomatoza Wegener)
*T*

Organ/sistem Scor
de Examinare standard
extensie

Tract respirator
superior (incluznd 2 O.R.L.-ist; RMN de cap (sinoscopie, biopsie)
compartimentul oral
si subglotic)
Plmn 2 Radiografie, HRCT torace (bronhoscopie,
inclusiv LBA, biopsie)
Rinichi 2 Analize urinare, creatinin seric, echografie
(biopsie)
Afectare inflamatorie 2 Oftalmolog; RMN de cap (angiografie cu
a ochiului fluorescent)
Inim 2 EKG, radiografie, ecocardiografie (scintigrafie
cu thallium, angiografie coronarian, biopsie
de miocard)
Cutanat 2 Dermatolog (biopsie)
Tract gastrointestinal 2 Echografie (endoscopie,inclusiv biopsie,
angiografie)
Sistem nervos
periferic 2 Neurolog; EMG, ENG (RMN muschi, biopsie)
Sistem nervos central 2 Neurolog; RMN de cap (analiz LCR,
angiografie, echografie a vaselor intra si
extra craniane)

Afectare Radiografie, echografie articular, scintigrafie


reumatologic 2 (punctie articular, EMG, RMN de muschi,
biopsie)

Simptome Febr>38C, scdere n greutate >10%,


constitutionale 1 fatigabilitate, transpiratii nocturne

*ST*
Tabel 3. Scorul Birmingham pentru gradul de activitate al vasculitelor
(versiunea 3)
Nume: Data nasterii: Scor total:
Evaluator: Data evalurii:
*T*

]Bifati o singur csut dac este atribut ]Dac toate anomaliile sunt ]
]vasculitei active. ]datorate bolii persistente ]
]Dac nu sunt anomalii n sectiunea respectiv](vasculit activ care nu este ]
]v rugm s bifati "Fr" pentru acel ]nou/nruttit n primele 4 ]
]organ-sistem. ]sptmni), v rugm s bifati ]
] ]"BOAL PERSISTENT" n ]
] ]dreapta jos. ]
]+]
]Este prima evaluare a pacientului? Da [] Nu [] ]
]]
] ]Fr ] Boal] ]Fr ] Boal]
] ] ] activ] ] ] activ]
]]]]]]]
]1. Manifestri generale ] [] ] ]6. Cardiovascular ] [] ] ]
]Mialgii ] ] [] ]Lipsa pulsului ] ] [] ]
]Artralgii/artrite ] ] [] ]Boal valvular ] ] [] ]
]Febr`38C ] ] [] ]Pericardit ] ] [] ]
]Scdere n greutate ` 2kg ] ] [] ]Dureri cardiace ] ] ]
] ] ] ]ischemice ] ] [] ]
] ] ] ]Cardiomiopatie ] ] [] ]
] ] ] ]Insuficient ] ] ]
] ] ] ]cardiac congestiv] ] [] ]
]]]]]]]
]2. Manifestri cutanate ] [] ] ]7. Abdominal ] [] ] ]
]Infarct ] ] [] ]Peritonit ] ] [] ]
]Purpur ] ] [] ]Diaree cu sngerare] ] [] ]
]Ulcer ] ] [] ]Durere abdominal ] ] ]
]Gangrene ] ] [] ]ischemic ] ] [] ]
]Alte vasculite cutanate ] ] [] ] ] ] ]
]]]]]]]
]3. Mucoase/Ochii ] [] ] ]8. Renal ] [] ] ]
]Ulcere bucale ] ] [] ]Hipertensiune ] ] [] ]
]Ulcere genitale ] ] [] ]Proteinurie >1+ ] ] [] ]
]Anexite ] ] [] ]Hematurie `10/ ] ] [] ]
]Exoftalmie semnificativ ] ] [] ]Creatinin seric ] ] ]
]Sclerit/Episclerit ] ] [] ]125-249 mol/L ] ] [] ]
]Conjunctivit/Blefarit/ ] ] ]Creatinin seric ] ] ]
]Keratite ] ] [] ]250-499 mol/L ] ] [] ]
]Vedere ncetosat ] ] [] ]Creatinin seric ] ] ]
]Orbire brusc ] ] [] ]`500 mol/L ] ] [] ]
]Afectiuni retiniene ] ] ]Cresterea creati- ] ] ]
](vasculit/tromboz/ ] ] ]ninei serice >30% ] ] ]
]exsudat/hemoragii) ] ] [] ]sau scderea ] ] ]
] ] ] ]clearanceului ] ] ]
] ] ] ]la creatinin >25% ] ] [] ]
]]]]]]]
]4. ORL ] [] ] ]9. Sistem nervos ] [] ] ]
]Sngerri nazale/cruste/ ] ] ]Cefalee ] ] [] ]
]ulcere/granuloame ] ] [] ]Meningit ] ] [] ]
]Afectarea suinusurilor ] ] ]Stare confuzional ] ] [] ]
]paranazale ] ] [] ]Convulsii ] ] ]
]Stenoz subglotic ] ] [] ](nedatorate ] ] ]
]Surditate de transmisie ] ] [] ]hipertensiunii) ] ] [] ]
]Surditate neurosenzorial ] ] [] ]Accident vascular ] ] ]
] ] ] ]cerebral ] ] [] ]
] ] ] ]Leziuni ale mduvei] ] ]
] ] ] ]spinrii ] ] [] ]
] ] ] ]Paralizie de nervi ] ] ]
] ] ] ]cranieni ] ] [] ]
] ] ] ]Neuropatie ] ] ]
] ] ] ]senzorial ] ] ]
] ] ] ]periferic ] ] [] ]
] ] ] ]Mononevrita ] ] ]
] ] ] ]multiplex ] ] [] ]
]]]]]]]
]5. Respirator ] [] ] ]10. Altele ] [] ] ]
]Wheezing ] ] [] ]a. ] ] [] ]
]Noduli sau cavitti ] ] [] ]b. ] ] [] ]
]Pleurezie ] ] [] ]c. ] ] [] ]
]Infiltrate ] ] [] ]d. ] ] [] ]
]Afectare endobronsic ] ] [] ]+]]
]Hemoptizie ] ] [] ]BOAL PERSISTENT (bifati] ]
]masiv/hemoragie alveolar ] ] ]aici dac toate ] ]
]Insuficient respiratorie ] ] [] ]anomaliile sunt din cauza] [] ]
] ] ] ]bolii persistente) ] ]
'++++'
*ST*
4. RECOMANDRILE EULAR
*T*

Recomandare Nivelul Grad de


dovezii redomandare

1. Recomandm ca pacientii cu vasculit primara a


vaselor mici si mijlocii s fie gestionati n
colaborare cu, sau la centrele de expertiz 3 D
2. Recomandm ca determinarea anticorpilor anti-
citoplasma neutrofile (ANCA) (inclusiv imunofluorescent
indirect si ELISA) ar trebui s fie efectuat n
cadru clinic adecvat 1A A
3. O biopsie pozitiv sustine puternic diagnosticul de
vasculit si v recomandm s nsoteasc procedura de
diagnostic si evaluarea suplimentar pentru pacientii
suspectati de a avea vasculit 3 C
4. Recomandm utilizarea unei evaluri clinice
structurate, analiza de urin si alte teste de laborator
de baz la fiecare vizit clinic, la pacientii cu
vasculit 3 C
5. Recomandm ca decizia terapeutic la pacientii cu
vasculite ANCA asociate s tina cont de clasificarea
acestora n functie de gradul de severitate 2B B
6. Recomandm asocierea ciclofosfamidei (iv sau oral) 1A pentru A pentru
cu glucocorticoizii pentru inducerea remisiei GW si MPA GW si MPA
vasculitelor primare generalizate de vase mici si
medii 1B pentru A pentru
PAN si CSS PAN si
CSS
7. Recomandm asocierea metotrexatului (oral sau 1B B
parenteral) cu glucocorticoizii ca o alternativ mai
putin toxic a ciclofosfamidei pentru inducerea
remisiei vasculitelor ANCA asociate fr afectare
organic si neameninttoare de viat
8. Recomandm folosirea glucocorticoizilor n doze mari
ca parte a terapiei ce induce remisia 3 C
9. Recomandm plasmafereza la pacientii selectati cu
boala renal sever rapid progresiv pentru a mbuntati
restantul renal 1B A
10. Recomandm ca terapie pentru mentinerea remisiei, 1B pentru A pentru
terapia combinat ntre doze mici de glucocorticoid si AZA AZA
unul dintre urmtoarele medicamente: azatioprina, 1B pentru B pentru
leflunomid sau metotrexat LEF LEF
2B pentru B pentru
MTX MTX
11. Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative
trebuie luat n considerare la pacientii la care nu se
obtine remisie sau care prezint recderi sub dozele
maximale ale terapiei standard: acesti pacienti trebuie
ndrumati ctre un centru de expertiz specializat pentru
evaluare si tratament ulterior si nregistrarea lor n
studiile clinice 3 C
12. Recomandm terapia imunosupresoare pacientilor cu
vasculit crioglobulinemic esential mixt (non-viral) 4 D
13. Recomandm utilizarea terapiei antivirale pentru
tratarea vasculitelor crioglobulinemice cu hepatit C
asociat 1B B
14. Recomandm terapie combinat antiviral, plasmaferez
si glucocorticoizi pentru PAN cu hepatit B asociat 3 C
15. Recomandm investigarea hematuriei persistente,
inexplicabile, la pacientii cu expunere pentru prima dat
la ciclofosfamid 2B C


] Vasculitele sistemice ]
] ANCA asociate ]
] (clasificarea EUVAS) ]
''
]
]
+
++++
]Sistemice precoce ]] Generalizat ]] Severa ]] Refractara ]
](fara afectare de ]](ameninttoare de ]](insuficienta de ]](boala evolutiva]
]organ amenintatoare ]] viat, creatinina]]organ creatinina ]]nonresponsiva ]
]de viata: ]] < 5,6 mg/dl) ]]> 5,6mg/dl) ]]la GC si ]
]creatinina<1,7mg/dl,]] ]] ]]ciclofosfamida) ]
]presiunea partiala a]]Terapia de ]]Terapia de ]] ]
]O2>70%, DLCO>70%) ]]inductie:(3-6luni)]]inductie: ]] ]
] ]]prednisolon* ]](3-6luni) ]] ]
]Terapie de inductie:]]1mg/kg (1lun) ]] ]] ]
](6luni) ]]+ ciclofosfamida ]] Prednisolon* ]] ]
]Prednisolon* 1mg/kg ]] ]] 1mg/kc (1luna)+ ]] ]
](1luna) ]] ]] ciclofosfamida+ ]] ]
]+ MTX** 20-25mg/spt ]] ]] plasmafereza ]] ]
] ]] ]] sau ]] ]
] ]] ]] pulsterapie cu ]] ]
] ]] ]] metilprednisolon ]] ]
] ]] ]] +ciclofosfamida ]] ]
''''''''
] ] ] ]
++++
] Terapia de ]] Terapia de ]] Terapia de ]]Imunoglobuline ]
] intretinere ]] intretinere ]] intretinere ]]IV: ]
] (18-24luni) ]] (18-24luni ]] (18-24luni) ]]2g/Kg, 5zile ]
] ]] ]] ]]Micofenolat ]
]Prednisolon ]]Prednisolon ]] Prednisolon ]]mofetil: ]
]10mg/zi+MTX ** ]]10mg/zi+AZA(2mg/ ]] 10mg/zi+AZA(2mg/ ]] 2g/zi ]
] ]]kg/zi, 6luni, ]] kg/zi, 6 luni, ]]Infliximab ]
]* 15mg la 3 luni, ]]apoi 1,5mg/kg/zi) ]] apoi 1,5mg/kg/ ]]Rituximab ]
]10mg/zi la 6 luni, ]] sau ]] zi) ]]15-deoxyspe- ]
]7,5 la 15 luni, ]] ]] sau ]]rgualin ]
]mentinut cel putin ]]Prednisolon10mg/ ]] Prednisolon10mg/]]Globulina ]
]inca 3 luni ]]zi +MTX** (20-25mg]] zi +MTX** ]]antitimocit ]
] ]]/spt) ]] (20-25mg/spt) ]] ]
]**valori ale ]] Sau ]] Sau ]] ]
]creatininei ]] ]] ]] ]
]<1,5mg/dl ]]Prednisolon10mg/ ]] Prednisolon10mg/]] ]
] ]]zi+LEF(20-30mg/zi)]] zi +LEF ]] ]
] ]] ]] (20-30mg/zi) ]] ]
''''''''

] Vasculitele sistemice ]
] ANCA asociate ]
] (clasificarea EUVAS) ]
''
]
+
++++
] Sistemice precoce ]] Generalizat ]] Sever ]] Refractara ]
] ]] ]] ]] ]
](fr afectare de ]](ameninttoare de ]](insuficienta de ]](boala evolutiva ]
]organ ameninttoare]]viat,creatinina <]]organ creatinina >]]nonresponsiva la ]
]de viat: ]]5,6 mg/dl) ]]5,6mg/dl) ]]GC si ciclo- ]
]creatinina<1,7mg/ ]] ]] ]]fosfamida) ]
]dl, presiunea ]] Terapia de ]] Terapia de ]] ]
]partial a O2>70%, ]] inductie: ]] inductie: ]] ]
]DLCO>70%) ]] (3-6luni) ]] (3-6luni) ]] ]
] ]]prednisolon* 1mg/ ]] ]] ]
]Terapie de ]]kg (1lun)+ ]]Prednisolon*1mg/kc]] ]
]inductie: ]]ciclofosfamid ]](1luna)+ ciclo- ]] ]
]6luni) ]] ]]fosfamid + ]] ]
]Prednisolon* 1mg/kg]] ]]plasmaferez ]] ]
](1lun)+ MTX** ]] ]] sau ]] ]
]20-25mg/spt ]] ]]pulsterapie cu ]] ]
] ]] ]]metilprednisolon ]] ]
] ]] ]]+ ciclofosfamid ]] ]
''''''''
] ] ] ]
++++
] Terapia de ]] Terapia de ]] Terapia de ]]Imunoglobuline IV]
] intretinere ]]intretinere(18-24 ]] intretinere ]]:2g/Kg, 5 zile ]
] (18-24luni) ]]luni) Prednisolon ]] (18-24 luni) ]]Mycofenolat ]
] Prednisolon ]]10mg/zi +AZA(2mg ]]Prednisolon ]]mofetil: 2g/zi ]
] 10mg/zi ]] /kg/zi,6luni,apoi]]10mg/zi+AZA(2mg/ ]] Infliximab ]
] MTX** ]] 1,5mg/kg/zi) ]]kg/zi, 6 luni, ]] Rituximab ]
] ]] sau ]]apoi 1,5mg/kg/zi) ]] 15-deoxys- ]
]* 15mg la 3 luni, ]] Prednisolon ]] sau ]] pergualin ]
] 10mg/zi la 6 ]] 10mg/zi+ MTX** ]]Prednisolon 10mg/]] Globulina ]
]luni, 7,5 la 15 ]] (20-25mg/spt) ]]zi+MTX** (20-25mg/]] antitimocit ]
]luni, mentinut ]] Sau ]]spt) ]] ]
]cel putin nc ]] ]] Sau ]] ]
]3 luni ]] Prednisolon ]] ]] ]
] ]] 10mg/zi+LEF ]]Prednisolon 10mg/]] ]
]**valori ale ]] (20-30mg/zi) ]]zi +LEF (20-30 ]] ]
]creatininei ]] ]]mg/zi) ]] ]
]<1,5mg/dl ]] ]] ]] ]
''''''''
*ST*
5. METODE DE TRATAMENT
*T*

] Vasculitele sistemice ]
] ANCA asociate ]
] (clasificarea EUVAS) ]
''
]
+
++++
] Sistemice precoce ]] Generalizat ]] Sever ]] Refractara ]
] ]] ]] ]] ]
](fr afectare de ]](ameninttoare de ]](insuficienta de ]](boala evolutiva ]
]organ ameninttoare]]viat,creatinina <]]organ creatinina >]]nonresponsiva la ]
]de viat: ]]5,6 mg/dl) ]]5,6mg/dl) ]]GC si ciclo- ]
]creatinina<1,7mg/ ]] ]] ]]fosfamida) ]
]dl, presiunea ]] Terapia de ]] Terapia de ]] ]
]partial a O2>70%, ]] inductie: ]] inductie: ]] ]
]DLCO>70%) ]] (3-6luni) ]] (3-6luni) ]] ]
] ]]prednisolon* 1mg/ ]] ]] ]
]Terapie de ]]kg (1 lun)+ ]]Prednisolon*1mg/kc]] ]
]inductie: 6 luni) ]]ciclofosfamid ]](1 luna)+ ciclo- ]] ]
] ]] ]]fosfamid + ]] ]
]Prednisolon* 1mg/kg]] ]]plasmaferez ]] ]
](1lun)+ MTX** ]] ]] sau ]] ]
]20-25mg/spt ]] ]]pulsterapie cu ]] ]
] ]] ]]metilprednisolon ]] ]
] ]] ]]+ ciclofosfamid ]] ]
''''''''
] ] ] ]
++++
] Terapia de ]] Terapia de ]] Terapia de ]]Imunoglobuline IV]
] intretinere ]]intretinere(18-24 ]] intretinere ]]:2g/Kg, 5 zile ]
] (18-24luni) ]]luni) Prednisolon ]] (18-24 luni) ]]Mycofenolat ]
] Prednisolon ]]10mg/zi +AZA(2 mg]]Prednisolon ]]mofetil: 2g/zi ]
] 10mg/zi ]]/kg/zi,6 luni,apoi]]10mg/zi+AZA(2mg/ ]] Infliximab ]
] MTX** ]] 1,5mg/kg/zi) ]]kg/zi, 6 luni, ]] Rituximab ]
] ]] sau ]]apoi 1,5mg/kg/zi) ]] 15-deoxys- ]
]* 15mg la 3 luni, ]] Prednisolon ]] sau ]] pergualin ]
] 10mg/zi la 6 ]] 10mg/zi+ MTX** ]]Prednisolon 10mg/]] Globulina ]
]luni, 7,5 la 15 ]] (20-25mg/spt) ]]zi+MTX** (20-25mg/]] antitimocit ]
]luni, mentinut ]] Sau ]]spt) ]] ]
]cel putin nc ]] ]] Sau ]] ]
]3 luni ]] Prednisolon ]] ]] ]
] ]] 10mg/zi+LEF ]]Prednisolon 10mg/]] ]
]**valori ale ]] (20-30mg/zi) ]]zi +LEF (20-30 ]] ]
]creatininei ]] ]]mg/zi) ]] ]
]<1,5mg/dl ]] ]] ]] ]
''''''''
*ST*
5.1. Tratamentul farmacologic
Tratamentul de inductie: glucocorticoizii n doze mari, ciclofosfamid,
metotrexatul, plasmaferez. Terapia de inductie trebuie ntrerupt dup instalarea
remisiunii (n medie 3-6 luni).
5.1.1. Glucocorticoizii. Glucocorticoizii n doze mari, singuri sau n
combinatie cu terapia imunosupresiv, fac parte din toate schemele tratamentului de
inductie aplicat n cazul vasculitelor de vase medii si mici. Se administreaz
prednison sau metilprednisolon n doze 1mg/kg/zi (max 60-80mg/zi). Doza mare
initial trebuie mentinut timp de 1 lun si nu trebuie redus la mai putin de
15mg/zi n urmtoarele 3 luni (40, 41). n perioadele de remisie sunt necesare doze
10 mg/zi (42). Renuntarea lent progresiv la prednison se poate ncerca dup 15
luni de la initierea terapiei (72). Decizia de a initia corticoterapia cu puls
terapia intravenoas cu metilprednisolon depinde de severitatea bolii; ea va fi
continuat cu administrarea oral a glucocorticoidului n doze de 1mg/kg/zi.
Ghidurile locale de preventie a osteoporozei induse de glucocorticoizi trebuiesc
urmrite la toti pacientii.
5.1.2. Ciclofosfamida. Recomandat n terapia de inductie a vasculitelor
primare generalizate (intravenos sau oral) n asociere cu dozele mari de
glucocorticoizi (nivel de dovezi 1A pentru GW si MPA, gradul de recomandare A;
nivel de dovezi 1B pentru PAN si CSS, gradul de recomandare A) (35). Ciclofosfamida
oral 2mg/kg/zi (max 200mg/zi) si prednisonul 1mg/kg/zi (max 60mg/zi) pot induce
remisia n vasculitele ANCA asociate. Administrarea pulsterapiei cu ciclofosfamid
poate fi mai eficient si mai sigur dect terapia oral, dar pare a fi asociat cu
un risc mai mare de recidiv a bolii (43). Terapia de inductie trebuie continuat
pn la obtinerea unei remisii stabile care se obtine de obicei dup 3-6 luni.
Exist mai multe scheme de tratament, pentru pulsurile cu ciclofosfamid, inclusiv
un protocol al Institutului National de Sntate American utilizat de regul si n
vasculitele generalizate. (tabel 4). Grupul EUVAS recomand un regim de
administrare intravenoas a ciclofosfamidei n doze de 15mg/kg (max 1,2g) la
fiecare 2 sptmni pentru primele 3 pulsuri, urmate de perfuzii la fiecare 3
sptmni pentru urmtoarele 3-6 pulsuri (44, 45). Rezultatele unui studiu
randomizat sunt n asteptare.
La pacientii cu PAN si CSS, asocierea de ciclofosfamid si glucocorticoizi
determin un control mai bun al bolii dect glucocorticoizii n terapie unic, dar
supravietuirea pe termen lung rmne neschimbat (40).
Indiferent de schema de administrare a pulsurilor de ciclofosfamid ele trebuie
asociate cu medicatie antiemetica, Mesna (2-mercaptoethanesulfonat de sodiu),
consum crescut de lichide si/sau administrare intravenoasa de fluide. Mesna este
benefic si la pacientii care primesc ciclofosfamid oral continuu (46,47,48).
Reducerea dozelor de ciclofosfamid se impune la persoanele vrstnice (<60ani) si
la cei cu functie renal alterat. n cazul administrrii orale continue de
ciclofosfamid doza a fost redus cu 25 % la pacientii >60 ani si cu 50% la
pacientii >74 ani (40). Ajustarea dozelor de ciclofosfamid n functie de vrst si
functia renal este recomandat si n cazul pulsterapiei (tabel 5). Monitorizarea
ciclofosfamidei trebuie s se fac conform protocoalelor standard. n ambele ci de
administrare, este necesar modificarea dozelor sau ntreruperea ciclofosfamidei
dac apare leucopenie acut sau dac leucopenia este progresiv. n caz de
leucopenie stabil, se poate mentine un nivel de imunosupresie, dar trebuie
monitorizat mai atent (mai des) hemoleucograma. Este ncurajat profilaxia
mpotriva Pneumocystis jiroveci (cunoscut ca Pneumocystis carinii) la toti
pacientii tratati cu ciclofosfamid; cnd nu exist contraindicatii, cu
trimethoprim/sulfametazon (800/160mg in zile alternative sau 400/80mg zilnic).
Folosirea pentamidinei n caz de reactie advers sau contraindicatie la
trimethoprim/sulfametazon nu este cost eficient.
*T*

]Estimati clearance-ul la creatinin prin metodele standard ]


]]
]Calculati suprafata corpului (m): SC = \h (cm) x G (kg)/3600 ]
]]
]Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) ]
]]
]Doza initial CY 0.75g/m (0.5g/m de CY dac clearance-ul la creatinin este ]
]mai mic de o 1/3 din valoarea asteptat) ]
]]
]Administrati CY n 150 mL solutie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: ]
]doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacientilor foarte motivati ]
]si complianti) ]
]]
]HLG n zilele 10 si 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa ]
]amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita ]
]leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) ]
]]
]Ajustati dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m astfel nct s ]
]mentineti valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai]
]mic a leucocitelor devine <1500/L, descresteti urmtoarea doz cu 25% ]
]]
]Repetati dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacientilor ]
]cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni]
]pentru un an dup ce remisia este obtinut (sediment urinar inactiv, ]
]proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului [si ideal si a anti-ADNdc], ]
]si fr activitate sau cu activitate minim extrarenal). ]
]]
]Protejati vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY ]
]]
]Mentineti diureza cu dextroz 5% si solutie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250 ]
]mL/h). n cazul mictiunilor frecvente, continuati administrarea lichidelor ]
]orale n doz mare pentru 24 ore. Pacientii trebuie reinternati dac nu pot ]
]mentine un aport de lichide adecvat. ]
]]
]Luati n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza ]
]total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, si 6 ore dup administrarea CY. ]
]Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obtine o ]
]diurez sustinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu ]
]]
]Dac se anticipeaz o diurez dificil de mentinut (de ex., sindromul nefrotic ]
]sever) sau dificultti de mictionare (de ex., vezica neurogen), inserati un ]
]cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu solutie de antibiotice ]
]standard (de ex., 3 L) sau solutie salin normal pentru 24 ore pentru a ]
]minimiza riscul de cistit ]
]]
]hemoragic ]
]]
]Antiemetice (uzual administrate oral) ]
]]
]Dexametazon 10 mg doz unic plus ]
]]
]Antagonisti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun ]
]cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) ]
]8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile ]
]]
]Monitorizati balanta lichidelor n timpul hidratrii. Cresteti diureza dac ]
]pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. ]
]]
]Complicatiile puls-urilor cu CY ]
]]
]Asteptate: great si vrsturi (efect central al CY) n general controlate ]
]prin Antagonisti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subtierea firului ]
]de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m) ]
]]
]Comune: predispozitie semnificativ la infectii doar dac leucopenia nu este ]
]controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de ]
]diseminare); infertilitate (brbati si femei); amenoree n functie de vrsta ]
]pacientului n timpul tratamentului si de doza cumulat de CY. La femeile cu ]
]risc foarte mare de amenoree persistent, luati n considerare leuprolide ]
]3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbati, ]
]utilizati testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni ]
''
*ST*
5.1.3. Metotrexatul. Metotrexatul (oral sau parenteral), n asociere cu
glucocorticoizii reprezint o alternativ mai putin toxic a ciclofosfamidei pentru
inducerea remisiei n vasculitele ANCA asociate fr afectare organic si
neameninttoare de viat (38,49-56) (nivel de dovezi 1B, gradul de recomandare B)
(35). Doza initiala, de 15mg/spt, dac este bine tolerat, va fi crescut n
urmtoarele 1-2 luni pn la 20-25 mg/spt. La pacientii cu afectare pulmonar,
poate dura mai mult pn la obtinerea remisiei cu metotrexat dect cu
ciclofosfamid (49). Pacientii tratati cu metotrexat trebuie s beneficieze de
suplimentare cu acid folic sau acid folinic. Metotrexatul trebuie monitorizat
conform protocoalelor standard (57).
5.1.4. Plasmafereza. Plasmafereza este recomandat pacientilor selectati cu
boal renal sever rapid progresiv (creatinina seric >500mol/l sau 5,65mg/dl)
ca adjuvant n terapia oral zilnic cu ciclofosfamid si prednisolon pentru
ameliorarea restantului renal (58). (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C)
(35). Nu a fost demonstrat o imbunttire a supravietuirii globale si nu se cunosc
beneficiile la pacientii cu o boal renal mai putin sever (59,60). Nu au fost
studiate efectele schimbului de plasm asupra manifestrilor extra-renale.
5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol
Adaosul unei doze de 800/160mg Trimetroprim/Sulfametoxazol la terapia de
remisiune standard poate reduce riscul de recdere al pacientilor cu Wegener;
studiile randomizate au demonstrat c singur nu este eficient n mentinerea
remisiunii.
II. Tratamentul de mentinere a remisiei: glucocorticoizii n doze mici,
azatioprina, leflunomid sau metotrexat. (nivelul de dovezi 1B pentru azatioprin,
gradul de recomandare A; nivelul de dovezi 1B pentru leflunomid, gradul de
recomandare B; nivelul de dovezi 2B pentru metotrexat, gradul de recomandare B)
(35). Toxicitatea terapiei pe termen lung cu ciclofosfamid nu o recomand ca
terapie de mentinere a remisiei.
5.1.1. Azatioprina (2mg/kg/zi) este mai sigur dect ciclofosfamida oral, dar
la fel de eficace n prevenirea recderii timp de 18 luni (42,61).
5.1.2. Metotrexatul (20-25mg/kg/spt) a fost folosit eficient ca terapie de
mentinere dup obtinerea remisiei cu ciclofosfamid (dac creatinina seric
<130mol/l sau 1,5 mg/dl) (62,63).
5.1.3. Leflunomide (20-30mg/zi) poate fi mai eficient dect metotrexatul n
mentinerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse (64).
5.1.4. Glucocorticoizii n doze mici, de obicei n doze zilnice 10mg (dozele
minime necesare care controleaz simptomele sistemice), pentru o perioad de 6-18
luni.
Terapia care mentine remisia trebuie continuat cel putin 18 luni (42) Recent,
ghidurile publicate de Societatea Britanica de Reumatologie recomand terapie
pentru nc cel putin 24 de luni. ntreruperea precoce a terapiei se asociaz cu
cresterea riscului de recdere (49). Rolul testrilor seriate ale ANCA cu scopul de
a ghida terapia este controversat (65-67). Unele studii au artat c pacientii la
care titrurile de ANCA persist, cresc de 4 ori sau devin pozitive au o incident
mai mare a recderilor (61,65), pe cnd alte studii nu au artat aceste asocieri
(67).
III. Tratamente remisive alternative n boala recidivant, refractar sau
persistent (tabelul 6). Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie
luat n considerare la pacientii la care nu se obtine remisie sau care prezint
recderi sub dozele maximale ale terapiei standard; acesti pacienti trebuie
ndrumati ctre un centru de expertiz specializat pentru evaluare si tratament
ulterior si nregistrarea lor n studiile clinice (nivelul 3 de dovezi, gradul de
recomandare C). (35)
5.1.1. Imunoglobuline intravenos: 2g/kg timp de 5zile. naintea administrrii
lor, concentratiile serice ale imunoglobulinelor trebuie s fie determinate,
deoarece pacientii cu deficit selectiv de IgA pot dezvolta o reactie anafilactic
la primirea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) sau o hiper--globulinemie
preexistent se poate agrava care va duce la o stare de hipervscozitate
5.1.2. Mycofenolat mofetil: 2g/zi
Utilizat n studii ce vizau mentinerea remisiei (68-70), mycophenolate mofetil
este una din optiunile terapiei remisive alternative n boala refractar.
5.1.3. Terapia biologic (infliximab, rituximab) poate reprezenta o solutie
pentru boala refractar sau recidivant.
*T*

]Medicament Doz Referint ]


]]
]Imunoglobulin intravenos 2g/kg timp de 5 zile Muso et al, Jayne et al]
]]
]15-Deoxyspergualin 0,5mg/kg/zi pn cnd Burke et al ]
] valoarea cea mai mic a ]
] leucocitelor este de ]
] 3000/l, apoi se va astepta ]
] pn cnd leucocitele ajung ]
] la `4000/ l si repetati ]
] doza 6 cicluri ]
]]
]Globulina anti-timocite 2,5mg/kg/zi pentru 10 zile, Schmitt et al ]
] doz ajustat n functie de ]
] numrul leucocitelor: fr ]
] globulina antitimocite ]
] dac L<150/ l, 1,5mg/kg/zi ]
] daca L=150-300/ l si doza ]
] maxim dac L>300/ l ]
]]
]Infliximab 3-5mg/kg/perfuzie la fiecare Booth et al ]
] 1-2 luni ]
]]
]Mycophenolat mofetil 2g/zi Koukoulaki et al ]
] Stassen et al ]
]]
]Rituximab 375mg/m SC sptmnal Keogh et al, Keogh et]
] pentru 4 sptmni al, Stasi et al, ]
] Brihaye et al, ]
] Eriksson et al ]
''
*ST*
IV. Tratamentul PAN cu hepatita B asociat
Glucocorticoizii, terapia antiviral si plasmafereza reprezint terapia
combinat recomandat n PAN si infectie viral B asociat capabil s induc
remisiunea bolii. (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C) (35). Exist date
limitate privind utilizarea rituximab n cazurile refractare. (71). Tratamentul
acestor afectiuni trebuie s fie stabilit mpreun cu un medic hepatolog.
V. Tratamentul n vasculita crioglobulinemic esential mixt (non-viral)
Nu beneficiaz de studii clinice. Consensul comisiei EULAR este c aceast
boal ar trebui s fie tratat n acelasi mod ca si celelalte vasculite ale vaselor
mici, discutate n aceste recomandri (GW, MPA si CSS), cu agenti imunomodulatori
si glucocorticoizi (nivel de dovezi 4, gradul de recomandare D) (35). Rituximabul
utilizat la pacientii cu vasculit crioglobulinemic cu hepatit C asociat ar
putea fi deasemenea util n vasculitele esentiale crioglobulinemice non-viral
asociate. (71)
1. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the
management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 318-323.
2. Lenton J, Donnelly R, Nash JR. Does temporal artery biopsy influence the
management of temporal arteritis? QJM 2006;99:33-6. Gonzalez-Gay MA, Blanco R,
Rodriguez-Valverde V, Martinez-Taboada VM,
3. Delgado-Rodriguez M, Figueroa M, et al. Permanent visual loss and
cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to
treatment. Arthritis Rheum 1998;41:1497-504.
4. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al: Takayasu arteritis. Ann Intern Med
120:919,1994)
5. Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of therapy and a
guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis
Rheum 2007;56:1000-9.
6. Park MC, Lee SW, Park YB, Chung NS, Lee SK. Clinical characteristics and
outcomes of Takayasu's arteritis: analysis of 108 patients using standardized
criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification. Scand
J Rheumatol 2005;34:284-92.
7. Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing WL,
et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with highdose
glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective
clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:3310-8.
8. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al.
A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant
methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:1309-18.
9. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al.
Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell
arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:621-30.
10. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A,
FernandezGutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate
and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern
Med 2001;134:106-14.
11. Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day
corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a
prospective study. Ann Intern Med 1975;82:613-8.
12. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome
after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098-103.
13. Hayreh SS, Zimmerman B, Kardon RH. Visual improvement with corticosteroid
therapy in giant cell arteritis. Report of a large study and review of literature.
Acta Ophthalmol Scand 2002;80:355-67.
14. Chan CC, Paine M, O'Day J. Steroid management in giant cell arteritis. Br J
Ophthalmol 2001;85:1061-4.
15. Foroozan R, Deramo VA, Buono LM, Jayamanne DG, Sergott RC, DaneshMeyer H,
et al. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven giant cell
arteritis. Ophthalmology 2003;110:539-42.
16. Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual
prognosis in giant cell arteritis. Ophthalmology 1993;100:550-5.
17. Liu NH, LaBree LD, Feldon SE, Rao NA. The epidemiology of giant cell
arteritis: a 12- year retrospective study. Ophthalmology 2001;108:1145-9.
18. Proven A, Gabriel SE, Orces C, O'Fallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid
therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum
2003;49:703-8.
19. Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C. Evaluation of the
efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in
patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed
1999;66:214-9.
20. Tso E, Flamm SD, White RD, Schvartzman PR, Mascha E, Hoffman GS. Takayasu
arteritis: utility and limitations of magnetic resonance imaging in diagnosis and
treatment. Arthritis Rheum 2002;46:1634-42.
21. Choe YH, Han BK, Koh EM, Kim DK, Do YS, Lee WR. Takayasu's arteritis:
assessment of disease activity with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am J
Roentgenol 2000;175:505-11.
22. Webb M, Chambers A, A AL-N, Mason JC, Maudlin L, Rahman L, et al. The role
of 18F-FDG PET in characterising disease activity in Takayasu arteritis. Eur J Nucl
Med Mol Imaging 2004;31:627-34.
23. Taniguchi N, Itoh K, Honda M, Obayashi T, Nakamura M, Kawai F, et al.
Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial lesions in
Takayasu's arteritis. Angiology 1997;48:9-20.
24. Park SH, Chung JW, Lee JW, Han MH, Park JH. Carotid artery involvement in
Takayasu's arteritis: evaluation of the activity by ultrasonography. J Ultrasound
Med 2001;20:371-8.
25. Raninen RO, Kupari MM, Pamilo MS, Taavitsainen MJ, Poutanen VP, Pajari RI,
et al. Ultrasonography in the quantification of arterial involvement in Takayasu's
arteritis. Scand J Rheumatol 2000;29:56-61.
26. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B,
Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis:
an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789-97.
27. Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, Garg N, Nityanand S, Sinha N. Role
of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome
in active Takayasu's arteritis. J Rheumatol 2003;30:1793-8.
28. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Rottem M, Sneller MC, Fauci AS. Treatment
of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate.
Arthritis Rheum 1994;37:578-82.
29. Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, Lawley TJ, Johnston MR, Fauci AS.
Takayasu's arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:121-6.
30. Daina, E, Schieppati, A, Remuzzi, G. Mycophenolate mofetil for the
treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med 1999;
130:422.
31. Haberhauer, G, Kittl, EM, Dunky, A, et al. Beneficial effects of
leflunomide in glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis.
Clin Exp Rheumatol 2001; 19:477
32. Hoffman, GS, Merkel, PA, Brasington, RD, et al. Anti-tumor necrosis factor
therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum
2004; 50:22960.
33. Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant
therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:3306-9.
34. Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Lowdose
aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis.
Arthritis Rheum 2004;50:1332-7.
35. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the
managementof primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 68:
310-317
36. (Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.)
37. (Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The
epidemiology of Wegener's granulomatosis: estimates of the five-year period
prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-
based data sources. Arthritis Rheum. 1996;39(1):87-92)
38. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, et al.
ANCA are detectable in nearly all patients with active severe
Wegener'sgranulomatosis. Am J Med 2007;120:643.
39. Stone JH. Limited versus severe Wegener's granulomatosis: baseline data on
patients in the Wegener's granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum
2003;48:2299-309.
40. Guillevin L, Jarrousse B, Lok C, Lhote F, Jais JP, Le Thi Huong Du D, et
al. Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss
angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to
steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients. The
Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol 1991;18:567-74.
41. Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as
predictors of remission and relapse in Wegener's granulomatosis. J Rheumatol
2003;30:80-8.
42. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al.
A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with
antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:36-44.
43. Aasarod K, Bostad L, Hammerstrom J, Jorstad S, Iversen BM. Renal
histopathology and clinical course in 94 patients with Wegener's granulomatosis.
Nephrol Dial Transplant 2001;16:953-60.
44. Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al.
Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in
the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997;90:401-9.
45. Rihova Z, Jancova E, Merta M, Zabka J, Rysava R, Bartunkova J, et al. Daily
oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCA-associated
vasculitis - preliminary single center experience. Prague Med Rep 2004;105:64-8.
46. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et
al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med
1992;116:488-98.
47. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nolle B, et al.
An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's
granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43:1021-32.
48. Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL. Urinary
bladder cancer in Wegener's granulomatosis: is it more than cyclophosphamide? Ann
Rheum Dis 2004;63:1183-5.
49. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et
al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of
remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated
vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:2461-9.
50. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS. The treatment of Wegener's
granulomatosis with glucocorticoids and methotrexate. Arthritis Rheum 1992;35:1322-
9.
51. Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS.
An analysis of forty-two Wegener's granulomatosis patients treated with
methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:608-13.
52. Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegener's
granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of
choice. J Rheumatol 1999;26:1134-9.
53. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and
glucocorticoids in the treatment of Wegener's granulomatosis. Long-term renal
outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2000;43:1836-40.
54. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group Etanercept
plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351-61.
55. de Groot K, Muhler M, Reinhold-Keller E, Paulsen J, Gross WL. Induction of
remission in Wegener's granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol
1998;25:492-5.
56. Metzler C, Hellmich B, Gause A, Gross WL, de Groot K. Churg-Strauss
syndrome - successful induction of remission with methotrexate and unexpected high
cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance treatment. Clin Exp
Rheumatol 2004;22(Suppl 36):S52-61.
57. Chakravarty K, McDonald H, Pullar T, Taggart A, Chalmers R, Oliver S, et
al. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy in
consultation with the British Association of Dermatologists. Rheumatology (Oxford)
2008;47:924-5.
58. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et
al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as
adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180-8.
59. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in
antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc
Nephrol 1998;9:1258-63.
60. Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al.
Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the
treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective,
randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:208-15.
61. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, Stegeman CA. Positive classic
antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine
therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum
2004;51:269-73.
62. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a
cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of
Wegener's granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med
2003;114:463-9.
63. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of
renal relapse in 71 patients with Wegener's granulomatosis under maintenance of
remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002;47:326-32.
64. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et
al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for
maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford)
2007;46:1087-91.
65. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG,
et al. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of
antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum
2000;43:2025-33.
66. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, van der Woude FJ. Serial ANCA
determinations for monitoring disease activity in patients with ANCAassociated
vasculitis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006;47:15-23.
67. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW,
et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity
in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611-9
68. Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm
antibodies-associated systemic vasculitis. Nephron Clin Pract 2006;102:c100-7.
69. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for
remission maintenance in the treatment of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum
2004;51:278-83.
70. Nowack R, Gobel U, Klooker P, Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ.
Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener's granulomatosis
andmicroscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. J
Am Soc Nephrol 1999;10:1965-71.
71. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al.
Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood
2003;101:3827-34.
------
GHID din 18 octombrie 2010
de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT AL
LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC" - Anexa 5
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
1. INTRODUCERE
2. EVALUARE DIAGNOSTIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRI EULAR
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. Msuri generale
5.2. Tratament farmacologic
5.2.1. Antinflamatoare nonsteroidiene
5.2.2. Corticoterapia
5.2.3. Antimalarice de sintez
5.2.4. Imunosupresoare
a) Ciclofosfamida
b) Azatioprina
c) Mycophenolat
d) Ciclosporina
e) Metotrexat.Leflunomide
5.2.5. Terapii biologice
5.2.6. Plasmafereza
5.2.7. Imunoglobuline iv
5.2.8. Terapia hormonal
5.2.9. Terapia anticoagulant
6. TRATAMENTUL AFECTRILOR DE ORGAN
A) Simptomele constitutionale
B) Afectarea cutanat
C) Afectarea articular
D) Afectarea hematologic
E) Afectarea cardiopulmonar
F) Afectarea neuropsihiatric
G) Afectarea renal
7. LUPUSUL SI SARCINA
8. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII
1. INTRODUCERE
L.E.S. este o afectiune cronic inflamatorie cronic, cu afectare
multisistemic caracterizat prin pierderea pasager a tolerantei la self si
aparitia fenomenelor autoimune. Multiplele anomalii imune ntlnite n evolutia
bolii sunt responsabile de aparitia unei game largi de autoanticorpi dintre care
cei antinucleari sunt cei mai reprezentativi. Manifestrile clinice si biologice
sunt urmarea distructiilor celulare si tisulare induse de autoanticorpi prin
reactia de citoxicitate sau prin participarea la formarea complexelor imune.
Etiologia bolii este necunoscut. Aparitia anomaliilor imunologice este consecinta
interactiunii dintre factorii genetici, hormonali, imunologici cu anumiti factori
de mediu (raze ultraviolete, infectii, medicamente, factori nutritionali).
Prevalenta n populatie variaz n functie de zona geografic, ras, sex,
vrst. Prevalenta global este estimat la 30-50 cazuri/100000 de locuitori.
Oricum se consider c este o boal a crei prevalenta s-a triplat n ultimii 30
ani. Afecteaz n principal grupa de vrst 15-45 ani, raportul sex ratio fiind 8-
10: 1.
Este o boal cu evolutie cronic cu perioade de exacerbri si remisiuni. ~25%
ating remisiune sustinut, pe de alta parte ~50% dezvolt leziuni ireversibile de
organ.
Gravitatea bolii rezult din posibilitatea afectrii multiorganice: cutanat,
musculoarticular, seroase, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, ocular si
mai ales din afectarea renal si neuropsihiatric. Datorit mbunttirii metodelor
paraclinice, diagnosticrii formelor usoare, aparitiei unor medicamente noi
supravietuirea pacientelor a crescut de la 50% n 1950 la 90%. Totusi mortalitatea
rmne de 3-5 ori mai mare fat de populatia general.
Exist un risc mare de complicatii att legate de boal ct si de tratamentul
urmat (corticoterapia si imunosupresoare). Decesele precoce sunt datorate
activittii bolii (nefrita, vasculita, neurolupus), trombozelor si infectiilor,
cele tardive sunt legate de complicatiile cardiovasculare, boala renal terminal
si neoplazii (limfoame nonHodgkiniene si neoplazii genitourinare).
2. EVALUARE CLINIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Diagnosticul pozitiv al LES impune prezenta succesiv a cel putin 4 din cele 11
criterii ACR (revizuite n 1997)
1. Rash malar - eritem facial fix plan/elevat la nivelul proeminentelor malare
cu respectarea santului nazolabial
2. Lupus discoid - plci eritematoase cu cruste keratozice aderente, obstructie
folicular; posibil cicatrici atrofice
3. Fotosensibilitate - rash cutanat dup expunere la radiatii ultraviolete
4. Ulceratii mucoase (orale, nazofaringiene) nedureroase observate de medic
5. Artrite simetrice neerozive, afectnd cel putin dou articulatii periferice
caracterizate prin durere, tumefactie, exudat
6. Serozita;
(a) pleurit - istoric de durere pleural, frectur pleural auscultat de
medic sau revrsat pleural
sau
(b) pericardit - frecatur pericardic, semne EKG sau evidentiere lichid
pericardic
7. Afectarea renal:
(a) proteinurie persistent >0,5g/zi sau >+++ dac nu se poate determina
cantitativ
sau
(b) clindrii hematici, granulosi, tubulari sau micsti
8. Afectarea neurologic:
(a) convulsii
sau
(b) psihoz n absenta unor medicamente sau a dezordinilor metabolice ca
uremia, cetoacidoza sau perturbri electrolitice
9. Afectarea hematologic:
(a) anemie hemolitic cu reticulocitoz
sau
(b) leucopenia<4000/mmc la 2 determinri
sau
(c) limfopenie<1500/mmc la 2 determinri
sau
(d) trombocitopenie<100000/mmc n absenta unor medicamente care le-ar putea
induce
10. Anomalii imunologice
(a) Ac antiADNdc
(b) Ac antiSm
(c) teste pozitive pentru Ac antifosfolipide
1. Ac anticardiolipin de tip IgG, IgM
2. test pozitiv pentru anticoagulant lupic
3. teste serologice fals pozitive pentru sifilis >6luni confirmate prin teste
de imobilizare sau absorbtie
11. Ac antinucleari: titru anormal de ANA detectati prin imunofluorescent sau
metode echivalente n absenta medicamentelor cunoscute a induce lupus medicamentos
Tratamentul trebuie ghidat n functie de activitatea si severitatea bolii.
Manifestrile clinice sunt extrem de polimorfe de aceea evaluarea clinic initiala
trebuie fcut atent cuprinznd un istoric detaliat, examen fizic atent si
explorri paraclinice adecvate pentru a stabili numrul de organe afectate,
severitatea leziunilor si rata de deteriorare.
Evaluare clinic initial:
- simptome constitutionale (febr, astenie, scdere ponderal), examen clinic
tintit pe aparate si sisteme,inclusiv neurologic
- HLG, test Coombs, functie renal, hepatic
- Ac antiADNdc, antiSm, antiRo, antiLa, anticardiolipin,
antibeta2glicoprotein 1, anticoagulant lupic, n masura posibilului antiRNp,
antiproteina P ribozomal, antineuronali si antiC1q
- VSH, CRP (CRP nu se coreleaz cu VSH avnd valori nomale sau doar usor
crescute chiar n forme active de boal; creste mai ales n infectii supradaugate),
nivel seric C3, C4
- Sumar urin, Addis, proteinurie/24ore,biopsie renal n masura n care e
necesar
- Radioscopie/radiografie pulmonar; echografie cardiac, EKG
- n functie de manifestrile clinice neuropsihiatrice asociate: RMN, CT,
SPECT, EEG, punctie lombar
Evaluarea pacientilor trebuie s cuprind de asemenea si identificarea unor
factori triggeri ai puseelor de boal: infectii, medicamente, expunere la raze
ultraviolete etc.
Exist mai multe instrumente/indicatori compoziti de evaluare a activittii
bolii (SLEDAI, ECLAM, BILAG, SLAM), n practic fiind recomanadat folosirea a cel
putin unuia, de regul cel mai folosit este SLEDAI.
Sunt considerati factori de prognostic negativ pentru LES:
- statutul socioeconomic precar
- afectarea de organ: renal (n special formele proliferative, dar si cele cu
index mare de cronicitate), neuropsihic, afectarea pulmonar
- trombocitopenia
- asocierea sindromului antifosfolipidic
- asociereea hipertensiunii arteriale
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Avnd n vedere riscul de afectare polivisceral scopul este diagnosticarea
precoce a pacientilor, monitorizarea regulat, detaliat, initierea tratamentului
adecvat cu inducerea remisunii si mentinerea acesteia pe o perioad ct mai
ndelungat si prevenirea efectelor secundare ale terapiilor.
4. RECOMANDRILE EULAR
Recomandrile de tratament ale EULAR pentru LES pe baza argumentelor medicinii
bazate pe dovezi lund n considerare cele 4 nivele de evident respectiv:
I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice
control randomizate,
II a studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental
III studii descpriptive (comparative, de corelatie,caz control)
IV raportri, opinia/experienta clinic ale expertilor
Pornind de la nivelele de evident disponibile pentru fiecare abordare
terapeutic, au fost clasificate gradele de recomandare n urmatoarele 4 categorii:
A: studii consistente de nivel 1
B: studii consistente de nivel 2-3
C: studii consistente de nivel 4
D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.
1. Prognostic: la pacientii cu LES manifestrile clinice noi (rash, artrite,
serozite, manifestrile neurologice si convulsiile/psihoza), teste de laborator
(HLG, proteinuria, sumarul de urin), teste imunologice (C3, Ac antiADNdc, antiRo,
antiLa, antiRNP, antifosfolipide) pot oferi informatii importante despre
prognosticul general si afectarea major de organ de aceea se recomand evaluarea
acestora la fiecare pacient. n cazuri selectionate se recomand RMN cerebral si
biopsie renal
2. Monitorizare: manifestri clinice noi ca numrul si tipul leziunilor
cutanate, artritele, serozita, manifestri neurologice (convulsii/psihoza), teste
de laborator (HLG), teste imunologice (C3, AcantiADNdc, antiC1q) si indicatorii
globali de activitate sunt corelati cu activitatea bolii, au valoare predictiv
pentru puseele bolii de aceea se recomand folosirea de rutin a acestora.
Cele mentionate anterior sunt considerate indicatori fideli de evaluare a
activittii clinice a bolii desi nu se cunoaste nc pragul de schimbare
semnificativ statistic ce impune modificri terapeutice si nici valoarea
prognostic a acestora
3. Comorbiditti: pacientii cu LES au risc crescut datorit bolii sau
tratamentelor de: infectii (mai ales de tract urinar), ateroscleroza accelerat,
hipertensiune arterial, dislipidemie, diabet zaharat, osteoporoz, necroza
avascular, neoplazii (mai ales limfoame nonHodgkiniene) de aceea se impune o
monitorizare atent si tintit.
4. Tratament: n tratamentul LES fr manifestri organice majore,
antimalaricele de sintez si -sau glucocorticoizii sunt recomandati. AINS pot fi
folosite judicios la pacientii cu risc redus de complicatii. La pacientii
nonresponsivi sau la cei la care doza de cortizon nu poate fi redusa la un nivel
acceptabil pentru uzul cronic se vor lua n considerare agentii imunosupresivi ca
azathioprine, mycophenolate mofetil si methotrexat (desi nu exist multe studii
clinice randomizate si utilizarea trebuie fcut judicios tinnd cont de efectele
secundare).
5. Terapia adjuvant: fotoprotectia, modificarea stilului de viat, exercitii,
abandonarea fumatului, controlul greuttii aduc beneficii pentru prognosticul pe
termen lung al pacientilor (mai ales dac exist factori de risc cardiovasculari).
n functie de situatia clinic si tratamentul pacientilor vor fi luate n
considerare: aspirin n doz antiagregant, calciu, vitamina D, bisphosphonati,
statine, antihipertensive (de electie inhibitori de ACE). Contraceptivele
estrogenice sau terapia de substitutie hormonal pot fi folosite dup evaluarea
judicioas a riscurilor.
Este recomandat folosirea de rutin a Aspirinei n asociere cu tratamentul cu
corticosteroizi, la cei cu Ac antifosfolipide si dac exist cel putin un factor de
risc pentru ateroscleroz.
Desi exist nc dispute despre folosirea preparatelor hormonale la pacientele
cu LES, 2 studii controlate randomizate au artat c estrogenii nu cresc riscul
puseelor de boal. Terapia de substitutie hormonal poate fi indicat dup
evaluarea riguroas a riscului tromboembolic.
6. Diagnosticul neurolupusului: protocolul diagnostic (clinic, de laborator,
imagistic, evaluare neuropsihologic) al manifestrilor neuropsihiatrice la un
pacient cu LES nu difer de cel al unui pacient nonlupic
7. Tratamentul neurolupusului: manifestrile neuropsihice considerate de
origine inflamatorie (nevrita optic, stare confuzional acut, mielita transvers,
neuropatiile craniene sau periferice, psihoza) pot beneficia de tratament
imunosupresor
8. Sarcina:
(a) mama: nu exist diferente de fertilitate fat de populatia normal; sarcina
poate creste activitatea bolii, dar puseele sunt de regul usoare; mamele cu
nefrit lupic si sindrom antifosfolipidic au risc crescut de preeclampsie si
necesit monitorizare atent
(b) ft: mai ales dac mama are afectare renal/sindrom
antifosfolipidic/AcantiRo, antiLa exist risc crescut de avort, nastere prematur,
retard de crestere intrauterin si bloc atrioventricular congenital
Prednisolonul si alti glucocorticoizi nonfluorinati, Azatioprina, Ciclosporina,
Aspirina n doze mici sunt permise n tratamentului gravidei lupice desi
eficacitatea lor nu a fost dovedit n studii clinice randomizate. Pentru
Hidroxiclorochin exist un singur studiu clinic randomizat. Sunt contrainidicate
MTX, MMF si Ciclofosfamida.
9. Sindromul antifosfolipidic: prezenta anticorpilor antifosfolipidice se
trateaz cu Aspirin n doze mici; asocierea unui istoric de tromboze necesit
tratament cu anticoagulante orale. De regul se recomand mentinerea unui INR ntre
2-3, trombozele arteriale, trombozele recurente sub anticoagulante sau trombozele
la nivelul sistemului nervos impun un grad mai ridicat de anticoagulare INR=3-4, cu
precautie asupra riscului de sngerare. La gravide (la care folosirea
anticoagulantelor cumarinice e contraindicat) se vor folosi Aspirina n doze mici
si heparina nefractionat/heparine cu greutate molecular mic.
10. Nefrita lupic- monitorizare: biopsia renal, sumarul de urin,
proteinuria, functia renal au valoare predictiv independent de aceea se vor
interpreta n asociere. Modificrile imunologice (AcantiADNdc, C3) au sensibilitate
limitat de predictie a rspunsului la tratament de aceea vor fi folosite ca
informatii suplimentare celor mentionate anterior.
Biopsia renal este important pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea
tipurilor de leziuni active sau cronice, evaluarea prognosticului si alegerea
tratamentului adecvat. Repetarea biopsiei renale nu este recomandat de rutin. Nu
exist studii randomizate care s stabileasc un protocol specific de monitorizare.
11. Nefrita lupic - tratament: formele proliferative beneficiaz de tratament
cortizonic si imunosupresoare. Doar Ciclofosfamida amelioreaz prognosticul pe
termen lung cu riscul unor efecte secundare importante. Mycophenolatul amelioreaz
prognosticul asemntor Ciclofosfamidei pe termen scurt si mediu, dar cu un profil
de toxicitate mai mic. Absenta rspunsului la o shem initial necesit
intensificarea tratamentului. Permanent trebuie avut n vedere posibilitatea
recderilor.
Ciclofosfamida asociat corticoterapiei ncetineste progresia leziunilor renale
mai mult dect corticoterapia izolat, dar nu influenteaz mortalitatea.
Pulsterapia cu Ciclofosfamid are profil de toxicitate mai mic dect administrarea
oral. Azatioprina asociat corticoterapiei reduce mortalitatea fat de monoterapia
cu corticosteroizi dar nu influenteaz prognosticul afectrii renale. Profilul de
toxicitate al Ciclofosfamidei administrat n pulsuri este mai mic dect al
preparatelor orale. Insuficienta gonadal este un efect secundar important
dependent de doz si vrst.Prevenirea ei prin folosirea derivatilor de GnRH
necesit evaluare n studii randomizate
Mycophenolatul este recomandat ca terapie de inductie n cazuri selectionate.
Exist 4 studii clinice randomizare care atest eficacitatea MMF n inductia
remisiunii n procente asemntoare Ciclofosfamidei, cu un profil de toxicitate mai
mic dar cu un risc mai mare de recderi. Esecul unui rspuns terapeutic
(proteinurie<1g, ameliorarea functiei renale) necesit intensificarea
tratamentului. Poate fi folosit pentru mentinerea remisiunii indus de
Ciclofosfamid (un singur studiu clinic randomizat) cu eficacitate similar
Azatioprinei, cu un profil risc-beneficii asemntor tratamentului de ntretinere
cu Ciclofosfamid.
Rituximabul poate fi o alternativ la cei nonresponsivi la Ciclofosfamid (desi
exist doar un singur studiu nerandomizat)
n ciuda tratamentului agresiv 1/3 dintre cei care ating remisiunea complet
recad.
12. Nefrita lupic - boala renal terminal: pacientii dializati/transplantati
au acelas prognostic pe termen lung ca pacientii dializati/transplantati nonlupici,
nondiabetici. Transplantul este considerat metoda de tratament de electie (studii
retrospective).
Asocierea sindromului antifosfolipidic este asociat cu risc crescut de
evenimente trombotice si rejet de gref.
*T*

] Recomandri ] Nivel de evident ]


]]]
]1. Pronostic ] ]
]]]
] Rash ] B ]
] Artrita ] B ]
] Serozita ] B ]
] Convulsii/Psihoza ] C ]
]]]
] Anemie sever ] B ]
] Leucopenie/limfopenie ] C ]
] Trombocitopenie ] B ]
] Creatinina | ] B ]
] Sumar urin/proteinuria ] ]
] C3/C4 ] B ]
] AcantiADNdc ] B ]
] AcantiRo ] B ]
] AcantiLa ] C ]
] AcantiRNP ] B ]
] Ac antifosfolipidici ] B ]
]]]
] Imagistica - RMN ] B ]
] Biopsia renal ] B ]
]]]
]2. Monitorizare ] ]
]]]
] Rash ] C ]
] Anemie ] B ]
] Limfopenie ] B ]
] Trombocitopenie ] C ]
] C3/C4 ] B ]
] AcantiC1q ] B ]
] AcantiADNdc ] B ]
]]]
]3. Comorbiditti ] ]
]]]
] ] ]
] Infectii ] C ]
] Ateroscleroza ] B ]
] Hipertensiune ] B ]
] Dislipidemie ] B ]
] Diabet zaharat ] C ]
] Osteoporoza ] C ]
] Necroza avascular ] C ]
] Neoplazii ] B ]
]]]
]4. Tratamentul formelor necompliate ] ]
]]]
] Hidroxiclorochina ] A ]
] AINS ] D ]
] Corticosteroizi ] A ]
] Azatioprina ] B ]
] Mycophenolat ] D ]
] Metotrexat ] A ]
]]]
]5. Terapii adjuvante ] ]
]]]
] Fotoprotectie ] B ]
] Renuntare la fumat ] D ]
] Controlul greuttii ] D ]
] Exercitiu fizic ] D ]
] Aspirina n doz mic ] D ]
]]]
] Calciu/vitamina D ] A ]
] Bisfosfonati ] A ]
] Statine ] D ]
] Antihipertensive ] D ]
] Contraceptive orale ] A ]
] Terapie de substitutie hormonal ] A ]
]]]
]6. Diagnostic lupus neuropsihic ] ]
]]]
] Cefalee ] A ]
] Anxietate ] C ]
] Depresie ] C ]
] Disfunctie cognitiv ] B ]
]]]
] EEG ] B ]
] Acantiprotein P ribozomal ] B ]
] Testare neuropsihic ] B ]
]]]
] CT ] B ]
] RMN ] B ]
] PET ] B ]
] SPECT ] C ]
] Alte explorri (MTI, DWI, MRS, T2 ] C ]
] relaxing time) ] ]
]]]
]7. Tratament neurolupus neuropsihic ] A ]
]cu corticosteroizi si imunosupresie ] ]
]]]
]8. Sarcina ] ]
]]]
] Fertilitate neafectat ] C ]
] |activitatea lupusului ] B ]
] |riscul de eclampsie ] B ]
] |risc de nastere prematur ] B ]
] |risc de retard de crestere intrauterin] C ]
] |risc de BAV congenital ] B ]
]]]
] Prednisolon ] D ]
] Azatioprina ] D ]
] Hidroxiclorochina ] A ]
] Aspirina n doze mici ] D ]
]]]
]9. Sindromul antifosfolipidic ] ]
]]]
] Preventia primar - Aspirina n doze ] A ]
] mici ] ]
]Preventie secundar - Anticoagulante ] A ]
] orale; la gravide: aspirina n doze ] ]
]mici+ Heparina nefractionat/heparine ] ]
] cu greutate molecular mic ] ]
]]]
]10. Nefrita lupic - monitorizare ] ]
]]]
] Biopsia renal repetat ] B ]
] Sumar de urin ] B ]
] Proteinurie ] B ]
] Creatinina ] B ]
] AcantiADNdc ] B ]
] C3 ] B ]
]]]
]11. Nefrita lupic - tratament ] ]
]]]
] Corticoterapia + imunosupresie previn ] A ]
] aparitia bolii renale terminale ] ]
] Ciclofosfamida amelioreaz ] A ]
] prognosticul pe termen lung ] ]
] Mycophenolatul amelioreaz ] A ]
]prognosticul pe termen scurt si mediu ] ]
]]]
]12. Boala renal terminal ] ]
]]]
] Dializa ] B ]
] Transplant ] B ]
] Transplant superior dializei ] C ]
'+'
*ST*
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. Recomandri generale:
1) evitarea expunerii la radiatiile ultraviolete; se recomand folosirea
cremelor de fotoprotectie>30 care vor fi aplicate indiferent de anotimp cu 30-
60minute anterior expunerii, apoi la fiecare 4-6ore
2) nici un tip de dieta nu modific semnificativ evolutia bolii; se recomand o
diet echilibrat adaptat greuttii corporale, activittii bolii (ex: perioade de
activitate aport caloric usor crescut); pacientilor dislipidemici li se recomand
regim hipolidic; nu sunt recomandate suplimentele nutritionale, cu exceptia
vitaminei D la cei cu deficit dovedit, respectiv vitamina D 800UI/zi si Calciu
1500mg/zi, eventual asociate cu bisfosfonati la cei cu consum cronic de
corticosteroizi si femeilor postmenopauz
3) sarcina este contraindicat n perioada de activitate a bolii
4) desi vaccinurile au fost implicate n reactivarea bolii, datorit
imunosupresiei se recomand vaccinare antigripal si antipneumococic a
pacientilor; sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii atenuate (varicela,
rubeola, rujeola)
5) evitarea medicamentelor care pot induce fotosensibilitate (ex: sulfamide,
peniciline) si a celor implicate n producerea lupusului medicamentos, precum si a
unor alimente ce cresc sensibilitatea pielii la RUV (ptrunjel, telin)
5.2. Tratament farmacologic
5.2.1. Antiinflamatoare nonsteroidiene
AINS sunt indicate n formele usoare de boal pentru afectarea articular
(anterior folosirii corticosteroizilor si asociat Hidrixiclorochinei), pentru
controlul febrei si tratamentul serozitei. De asemenea se pot folosi pe perioada
retragerii corticosteroizilor.
Folosirea lor la pacientii cu lupus are o serie de probleme particulare:
- inducerea meningitei aseptice (ibuprofen)
- determin frecvent hepatocitoliz (mimnd afectarea hepatic din cadrul
bolii)
- efectele secundare renale (nefrita interstistial, necroza tubulara acut,
sindrom nefrotic) pot mima activitatea bolii; n aceste conditii se recomand
nteruperea lor si monitorizarea atent a pacientilor
- la cei cu factori de risc aterotrombotici, n special sindromul
antifosfolipidic se va evita folosirea celor COX 2 selective
5.2.2. Corticoterapia
Dozele variaz n functie de severitatea bolii si tipul interesrii viscerale.
Doze mici <0,5mg/kg/zi sunt eficiente n manifestrile articulare, cutanate, febra,
n timp ce n pericardit, miocardit, miozit, anemie hemolitic, trombocitopenie
dozele indicate sunt n jur de 1mg/kg/zi. La pacientii cu afectare renal sau a
sistemului nervos se folosesc doze de 1-2mg/kg/zi. Durata tratamentului cu aceste
doze nu trebuie s depseasc 4-6sptmni. La aceast categorie de pacienti poate
fi benefic folosirea pulsterapiei cu Metilpredisolon 1g/zi 3 zile cosecutiv. De
preferat administrarea ntr-o singur priz dimineata, dozele foarte mari pot fi
fractionate n mai multe prize. Odat cu ameliorarea manifestrilor clinice n
functie de toleranta pacientului si experienta reumatologului dozele se vor scdea
treptat (cu 10%/sptmn din doz); cnd este posibil se va trece la terapie
altern folosind cea mai mic doz de intretinere care permite controlul
activittii bolii (de preferat 5-10mg).
Unele tipuri de leziuni cutanate rspund la terapia topic cu corticosteroizi
Tinnd cont de durata ndelungat a tratamentului pacientii vor fi monitorizati
riguros pentru prevenirea si combaterea efectelor secundare (dislipidemie, diabet,
hipertensiune, glaucom, cataract, infectii, osteoporoz, osteonecroz, miopatie,
ulceratii gastrointestinale etc)
5.2.3. Antimalaricele de sintez
Au efect favorabil asupra manifestrilor cutanate, articulare, serozitei,
simptomelor constitutionale.
Cel mai folosit preparat este Hidroxiclorochina, dozele variind ntre 200-
600mg/zi (nedepsind 6mg/kg) datorit toxicittii oculare. Beneficiul clinic apare
la 4-6 sptmni. Beneficii suplimentare se obtin si prin efectelor lor antigregant
si hipolipemiant.
Dintre efectele secundare sunt de mentionat: crize de hemoliz la cei cu
deficit de glucozo6fosfatdehidrogenaz, neuropatii periferice, intoleranta
digestiv, pigmentri cutanate. Cea mai de temut este ns toxicitatea ocular
deoarece poate produce leziuni retiniene ireversibile. De aceea se recomand
control oftalmologic la 6 luni pentru identificarea premaculopatiilor.
5.2.4. Imunosupresoarele - de regul rezervate cazurilor grave cu afectare
renal, afectarea sistemului nervos, n cazuri de corticorezistent sau
corticodependent.
a) Ciclofosfamida este cel mai folosit imunosupresor. De regul se prefer
administrarea n pulsuri lunare n doza de 10-15mg/kg.
Protocolul recomandat de administrare al Ciclofosfamidei este:
*T*

]Estimati clearance-ul la creatinin prin metodele standard ]


]]
]Calculati suprafata corpului (m): SC = \h (cm) x G (kg)/3600 ]
]]
]Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) ]
]]
]Doza initial CY 0.75g/m (0.5g/m de CY dac clearance-ul la creatinin este]
]mai mic de o 1/3 din valoarea asteptat) ]
]]
]Administrati CY n 150 mL solutie salin intravenos n 30-60 min (alternativ:]
]doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacientilor foarte motivati]
]si complianti) ]
]]
]HLG n zilele 10 si 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa ]
]amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita ]
]leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) ]
]]
]Ajustati dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m astfel nct ]
]s mentineti valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500L. Dac valoarea cea ]
]mai mic a leucocitelor devine <3000/L, descresteti urmtoarea doz cu ]
]25%. dac numrul leucocitelor scade <1500/mmc nu se administra pulsul. ]
]]
]Repetati dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacientilor ]
]cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 ]
]luni pentru un an dup ce remisia este obtinut (sediment urinar inactiv, ]
]proteinurie <1 g/day, normalizarea complementului [si ideal si a anti-ADNdc],]
]si fr activitate sau cu activitate minim lupic extrarenal). Terapia ]
]alternativ de ntretinere: azathioprin sau MMF pentru 1-2 ani ]
]]
]Protejati vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY ]
]]
]Mentineti diureza cu dextroz 5% si solutie salin 0.45% (de ex., 2 L la ]
]250mL/h). n cazul mictiunilor frecvente, continuati administrarea lichidelor]
]orale n doz mare pentru 24 ore. Pacientii trebuie reinternati dac nu pot ]
]mentine un aport de lichide adecvat. ]
]]
]Luati n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza ]
]total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, si 6 ore dup administrarea ]
]CY. Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obtine o ]
]diurez sustinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu ]
]]
]Dac se anticipeaz o diurez dificil de mentinut (de ex., sindromul nefrotic]
]sever) sau dificultti de mictionare (de ex., vezica neurogen), inserati un ]
]cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu solutie de antibiotice ]
]standard (de ex., 3 L) sau solutie salin normal pentru 24 ore pentru a ]
] minimiza riscul de cistit hemoragic ]
]]
]Antiemetice (uzual administrate oral) ]
]]
]Dexametazon 10 mg doz unic plus ]
]]
]Antagonisti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun ]
]cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) ]
]8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile ]
]]
]Monitorizati balanta lichidelor n timpul hidratrii. Cresteti diureza dac ]
]pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. ]
]]
]Complicatiile puls-urilor cu CY ]
]]
]Asteptate: great si vrsturi (efect central al CY) n general controlate ]
]prin Antagonisti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subtierea firului ]
]de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m) ]
]]
]Comune: predispozitie semnificativ la infectii n special infectii pulmonare]
]cu Pneumocystis carinii de aceea post puls se recomand profilaxie cu doze ]
]mici de Biseptol; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de ]
]diseminare); infertilitate (brbati si femei); amenoree n functie de vrsta ]
]pacientului n timpul tratamentului si de doza cumulat de CY. La femeile cu ]
]risc foarte mare de amenoree persistent, luati n considerare leuprolide ]
]3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbati, ]
]utilizati testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni ]
''
*ST*
Administrarea iv are avantajul unei actiuni mai rapide si al unor efecte
secundare reduse pe vezica urinar.
Efectele secundare de care trebuie tinut cont sunt:
- constitutionale (slbiciune, iritabilitate, pierdere ponderal)
- gastrointestinale (anorexie, great, vrsturi, diaree, dureri abdominale)
- dermatologice (alopecie, modificri unghiale)
- hematologice (leucopenie, anemie aplastic
- genitourinare (cistita hmoragic, fibroz a vezicii urinare, insuficienta
gonadal)
- neoplazii (carcinom vezic, cervix, vulvar)
- cardiopulmonare (fibroza pulmonar, necroza miocardic)
- metabolice (secretie inadecvat de ADH)
b) Azatioprina folosit de novo sau dup pulsterapia cu Ciclofosfamid
Dozele uzuale sunt de 1-2,5mg/kg/zi, se ncepe cu doze de 50mg/zi care se vor
creste progresiv (cu 25-50mg/sptmn), doza maxim nedepasind 200mg. Efectul
imunosupresor se instaleaz n cteva sptmni.
Efectele secundare de care trebuie tinut cont sunt:
- intoleranta digestiv
- toxicitate hepatic (cresteri TGO, TGP, uneori sindrom colestatic sever)
- n functie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de
hipersensibilizare acut cu rash, febr, insuficient renal, pancreatit, hepatit
- supresie medular cu cresterea riscului de infectii
- cresterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame
c) Mycophenolatul mofetil este un inhibitor de sintez purinic, folosit de
novo sau dup terapie cu Ciclofosfamid, mai ales n tratamentul nefritei lupice
Dozele variaz ntre 1 -3 g/zi
Dintre efectele secundare sunt de mentionat:
- toxicitatea gastrointestinal (diaree, great, vrsturi,stomatite)
- leucopenie cu cresterea riscului de infectii
d) Ciclosporina A actioneaz prin inhibarea activittii limfocitelor T,
folosit de electie pentru tratamentul nefritei membranoase.
Dozele uzuale variaz ntre 2,5-5mg/kg; efectul imunosupresor se instaleaz
dup 2-3 luni tratament.
Efectele secundare uzuale sunt:
- toxicitatea renal, hipertensiune arterial
- toxicitatea hepatic
- cutaneomucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingival, ginecomastie)
- crize epileptiforme, tremor
e) Metotrexatul - poate fi folosit n cazul formelor usoare de boal, mai ales
cu afectare articular
Leflunomide- are aceleasi indicatii cu MTX, desi exist foarte putine studii
efectuate
5.2.5. Terapii biologice - desi de-a lungul timpului au fost ncercate diverse
preparate (anticorpi antiCD40, antiC5a,, antiB7, LJP394, antiCD20, anti BLYSS) pn
n prezent nici unul nu este validat.Cele mai promittoare rezultate le-au adus
studiile cu Belimumab(anti BLYSS)
5.2.6. Plasmafereza este folosit doar n cazuri exceptionale: alveolite
hemoragice, purpura trombotic trombocitopenic, sindroame de hipervscozitate,
crioglobulinemie. Trebuie obligatoriu asociat cu Ciclofosfamida.
5.2.7. Imunoglobuline iv folosite si ele n cazuri exceptionale:
trombocitopenie, anemie hemolitic refractar la corticosteroizi si imunosupresie,
afectare neurologic refractar la tratamente conventionale, afectare cutanat
sever refractar la tratamente conventionale.
5.2.8. Terapiile hormonale - desi de-a lungul timpului au fost ncercate
Bromocriptina, Tamoxifen, Dehidroepiandosteron, singurul care a demonstrat ceva
beneficii este danazolul folosit n prezent n cazul trombocitopeniilor refractare
la celelalte metode terapeutice.
5.2.9. Tratamentul anticoagulant - folosit pentrui tratamentul trombozelor din
cadrul sindromului antifosfolipidic.
6. TRATAMENTUL AFECTRILOR DE ORGAN
A) Simptomele constitutionale - de regul responsive la AINS si doze mici de
corticosteroizi
b) Afectarea cutanat
- fotoprotectie conform recomandrilor mentionate mai sus
- corticosteroizi n doze mici (de regul nu se depseste doza de 20mg/zi)
- n absenta manifestrilor sistemice se pot folosi corticosteroizi topici
(pentru leziuni superficiale preparate cu potent mai mic - hidrocortizon, pentru
leziuni profunde preparate cu potent medie sau mare, n special derivati
fluorinati -triamcinolon, betametazon). Pentru scalp se vor folosi: lotiuni,
geluri, solutii. Preparatele cu potent mare nu se vor folosi mai mult de cteva
sptmni datorit aparitiei rapide a efectelor secundare: atrofie cutanat,
teleangiectazii, hipertricoz
- antimalarice de sintez
- Dapsona n doza de 25-100mg/zi se foloseste pentru tratamentul leziunilor
buloase, paniculitei, dar si n tratamentul ulceratiilor orale, leziunile cronice
si subacute neresponsive la corticoterapie si antimalarice de sinteza. Dintre
efectele secundare sunt de mentionat anemia hemolitic si epidermoliza toxic
buloas.
- alternative terapeutice pentru manifestrile cutanate refractare la cele
mentionate mai sus: Mycophenolat, Ciclosporina, Imunoglobuline, retinoizi topici
sau orali.
c) Afectarea articular
- AINS
- corticosteroizi n doze mici
- antimalarice de sintez
- n cazurile refractare Metotrexat sau Leflunomide
d) Afectarea cardiopulmonar
- pentru serozite: AINS, corticosteroizi doze medii, antimalarice de sintez
- pneumonita lupic: corticosteroizi n doze mari si imunosupresie cu
Ciclofosfamid pulsuri lunare minim 6 luni
- hemoragia alveolar: corticosteroizi n doze mari si imunosupresie cu
Ciclofosfamid pulsuri lunare asociate cu plasmaferez - miocardita corticosteroizi
doze mari (1mg/lg) si imunosupresie cu Ciclofosfamid sau Azatioprin
- hipertensiunea pulmonar: vasodilatatoare, anticoagulante (conform
protocolului mentionat la tratamentul sclerodermiei)
E) Afectarea hematologic
Anemiile beneficiaz de tratament adaptat cauzei.
- anemia de boal inflamatorie cronic nu necesit tratament specific, se
amelioareaz odat cu instituirea corticoterapiei
- anemie asociat insuficientei renale - dac Hb,11g/dl este simptomatic
pacientii pot beneficia de tratament cu eritropoietin
- anemia feripriv (hemoragii pulmonare, menstruatii abundente, ulceratii
intestinale secundare AINS sau corticoterapiei) beneficiaz de substitutie cu fier
- anemia aplastic poate fi secundar tratamentelor cu Ciclofosfamid,
Ciclosporin
- anemia hemolitic autoimun: corticosteroizi doze medii-mari (0,75-
1mg/kg).ntre 75 si 96% dintre pacientii rspund dup 2 sptmni de tratament,
dozele vor fi mentinute timp de 4-6 sptmni dup care vor fi sczute progresiv.
Absenta rspunsului impune ns initierea tratamentului cu Azatioprin sau
Ciclofosfamid. Absenta rspunsului la terapie asociat corticosteroizi si
imunosupresoare impune splenectomie. Exist studii izolate despre beneficii ale
tratamentului cu Danazol 600800mg/zi, Imunoglobuline iv 0,4g/kg 5 zile consecutiv,
Mycophenolat si Rituximab.
- anemia hemolitic microangiopatic din cadrul purpurei trombotice
trombocitopenice: formele medii - corticosteroizi doz medie-mare, formele severe
- plasmaferez
Leucopenia poate avea mecanism imun sau poate fi secundar medicamentelor,
hipersplenismului, infectiilor, disfunctiilor leucocitare sau medulare. De regul
rspunde la doze medii de cortizon. Formele severe necesit administrare de G-CSF
pentru a preveni infectiile. Limfopenia n sine nu necesit tratament, dar dac
numrul de limfocite CD4<200. mmc se impune profilaxie pentru Pneumocystis carinii.
Trombocitopenia poate avea mecanism autoimun sau poate fi secundar
medicamentelor sau n cadrul purpurei trombotice trombocitopenice. Scderea
numrului de plachete sub 50.000/mmc impune corticoterapie doze mari. n absenta
rspunsului se pot asocia cu rezultate variabile n functie de amploarea studiului:
Danazol, Azatioprin, Mycophenolat, Rituximab, splenectomie. Purpura trombotic
trombocitopenic se trateaz cu corticosteroizi n doze mari si plasmaferez.
F) Afectarea neurologic
Ghidurile actuale specific c manifestrile neuropsihice care rspund la
corticoterapie si imunosupresie sunt: sindromul cerebral organic, neuropatii
craniene si periferice, mielita transvers, psihoza si convulsiile. Tratamentul
lupusului neuropshiatric este ns mult mai nuantat.
Accidentele vasculare cerebrale au numeroase cauze: sindrom antifosfolipidic,
ateroscleroza, infectii, vasculita, embolii, valvulopatii, tromboze, purpura
trombotic trombocitopenic, complicatii ale hipertensiunii.
Accidentele vasculare cerebrale fr factori de risc identificabili
(fibrilatie, trombi cardiaci, Ac antifosfolipide, stenoze arteriale) necesit
administrare de Aspirin n doze antiagregante.
Accidentele vasculare cerebrale din cadrul sindromului antifosfolipidic
necesit anticoagulare oral pe termen nelimitat.
Accidentele vasculare cerebrale asociate vasculitei cerebrale necesit
corticoterapie n doze mari asociate cu pulsuri lunare de Ciclofosfamid (minim 6)
Dintre cauzele de convulsii putem enumera: sindrom antifosfolipidic, tulburri
metabolice, complicatii HTA, infectii, tumori, traumatisme, AVC, vasculite, efecte
secundare medicamente. Cele generale beneficiaz de fenitoin si barbiturice, cele
focale de carbamazepin, clonazepam, acid valproic. Dac sunt asociate vasculitei
impun corticoterapie n doze mari.
Cefaleea - 8 studii randomizate au demonstrat c prevalenta nu difer de cea
din populatia general, nu are un mecanism patogen particular, nu se coreleaz cu
activitatea bolii, cu afectarea SNC si ca atare nu necesit tratament specific.
Neuropatiile (cu confirmare EMG) vor fi tratate cu corticosteroizi n doze
medii-mari (30-60mg/zi), asociate cu gabapentin (100mgX3.zi) si doze mici de
antidepresive triciclice.
Tulburrile de miscare (coree, ataxie, coreoatetoz, distonii, hemibalism)
semnific afectarea cerebelului si a ganglionilor bazali si se coreleaz cu alte
semne de afectare a SNC sau cu sindromul antifosfolipidic. Desi folosirea
corticosteroizilor poate fi util, de regul dispar spontan dup cteva sptmni-
luni
Neuropatiile craniene (ptoza palpebral, diplopie, nistagmus, defecte vizuale,
nevralgie trigeminal, dizartria, vertij, hipoacuzia)impun screening pentru
sindromul antifosfolipidic, dar si diagnostic diferential cu o scleroz multipl
asociat. Se trateaz cu doze mari de cortizon, n absenta rspunsului se asociaz
pulsuri de Ciclofosfamid (minim 6luni)
Vasculita retinian se va trata cu doze mai de corticosteroizi si pulsuri de
Ciclofosfamid
Mielita transvers este asociat unei vasculite a arterelor spinale sau
sindromului antifosfolipidc. Trebuie excluse ns: infectii, tumori, traumatisme,
hernii de disc, fracturi, abcese epidurale, afectiuni demielinizante. Dac este
secundar vasculitei se trateaz cu Prednison 1,5mg/kg /zi, pulsuri de
Ciclofosfamid si plasmaferez.
Dac este asociat sindromului antifosfolipidic se folosesc corticosteroizi,
pulsuri de Ciclofosfamid si anticoagulante.
Meningita impune exclucerea cauzelor infectioase si medicamentoase (ibuprofen,
aztioprina).
Manifestarile psihiatrice apar de regul n primii 2 ani, diagnosticul fiind
dificil. Pot avea cauze functionale sau organice (cerebrita lupic,
Acantineuronali, antiproteina P ribozomal, antifosfolipide, antiNMDA). n cazul
celor functionale explorrile imagistice (RMN, CT, SPECT, EEG, potentiale evocate),
imunologice, analiza LCR sunt normale. Sunt de asemenea un diagnostic de excludere:
infectii, medicamente, tulburri hidroleectrolitice si metabolice, embolii
arteriale, tulburri psihiatrice primare).
Psihoza poate fi asociat corticoterapiei (caz n care se vor scdea dozele
rapid) sau unor cauze organice caz n care necesit tratament cu corticosteroizi n
doze mari si/sau asocierea Ciclofosfamidei n absenta rspunsului. |Este
obligatorie asocierea cu terapie antipsihotic.
Tulburrile cognitive (afazie, apraxie, agnozie, tulburri de memorie, de
personalitate, alterarea ratiunii, a gndirii abstracte) - cele asociate
sindromului antifosfolipidic necesit anticoagulare, cele asociate Acantineuronali
se trateaz cu corticosteroizi n doze medii - mari. Administrarea pe termen lung a
dozelor antigregante de aspirin la vrstnici a ameliorat declinul functiei
cognitive.
Dementa (alterarea memoriei, a gndirii abstracte, a capacittii de a afectua
lucrurile simple) probabil este secundar unor accidente ischemice mici recurente
la cei cu sindrom antifosfolipidic.Nu exist tratament specific cu exceptia
scderii dozelor sau nlturrii medicamentelor care pot agrava manifestrile
(inclusiv corticosteroizi) si suportul familial.
Depresia, anxietatea, fobiile, abuzul de alcool, tulburrile maniacale,
paresteziiile, dificulttile de exprimare, afectarea capacittii de concentrare
sunt de regul functionale.
G) Afectarea renal
Scopul este recunoasterea precoce a afectrii renale pentru a preveni leziunile
cicatriciale, atrofiile, fibroza.Polimorfismul clinic, evolutiv si al rspunsului
la tratament e o provocare suplimentar.Afectarea renal apare de regul n primii
2ani de evolutie a bolii, frecventa scznd semnificativ dup 5ani.
Evaluare clinic initial cuprinde:
- examen clinic (edeme, HTA)
- sumar urin, Addis/Stansfeld-Webb, proteinurie/24ore
- functie renal (creatinin, rata de filtrare glomerular, clearence
creatinin)
- C3,C4, CH50, AcantiADNdc, antiSm (modificri ale titrurilor mai degrab dect
prezenta lor)
- biopsia renal (valoare diagnostic, prognostic, implicatii terapeutice)
Indicatii de biopsie renal:
- evaluarea initial:
sindrom nefritic
hematurie glomerulara asociat cu proteinurie>0.5g/24ore
hematurie glomerular cu proteinurie<0,5 dar cu hipocomplementemie si
AcantiADNdc +
proteinurie >1-2g/24ore mai ales dac exist hipocomplementemie si
AcantiADNdc +
- repetarea biosiei
proteinurie >2g/24 ore dac nu exist sindrom nefrotic initial sau crestere
cu >50% dac exist
deterioarare neexplicabil a functiei renale (crestere cu >30% a valorii
bazale a creatininei)
recdere cu sindrom nefritic sau nefrotic
hematurie glomerular persistent si proteinurie>2g/zi sau >3g/zi dac exist
hipocomplementemie
O serie de elemente histologice au valoare prognostic. Pe baza acestora se
calculeaz scorurile de activitate si cronicitate. Indicatori de activitate:
1. proliferare endocapilar
2. exudat leucocitar n glomeruli (PMN)
3. necroza fibrinoid (scor dublat)
4. semilune celulare (scor dublat) straturi de celule eptelialele proliferate
si monocite dispuse pe capsula Bowman
5. depozite hialine: material hialin PAS pozitiv n ansele capilare
6. infiltrat inflamator interstitial: infiltrat leucocitar intertubuli
Indicatori de cronicitate:
1. Scleroza glomerular
2. semilune fibroase straturi de tesut fibros pe capsula Bowman
3. Atrofie tubular: ngrosarea membranei bazale tubulare, degenerarea epiteliu
tubular
4. Fibroza interstitial
nici un glomerul afectat=0 puncte
25% glomeruli afectati=1 punct
25-50% glomeruli afectati=2puncte
>50%glomeruli afectati=3puncte
Scor maxim de activitate =24, de cronicitate=12
Factori de prognostic prost asociati afectrii renale:
1) demografici: sex masculin, statut socioeconomic precar
2) clinici: imposibilitatea atingerii remisiunii n 2 ani; asocierea sarcinii,
recderile multiple, afectarea major extrarenal, hipertensiunea
3) laborator: sediment urinar nefritic, sindromul nefritic persistent, retentia
azotat, anemia, trombocitopenia, sindromul antifosfolipidic, microangiopatia
trombotic, hipocompementemia, titruri mari de AcantiADNdc
4) histologici: clasele III si IV de nefrit, clasa IV cu elemente de clasa III
sau IV; semilune celulare, necroza fibrinoid, index mare de activitate, index de
cronicitate>3, combinatie de leziuni active cu cele cronice
Optiuni terapeutice:
- corticosteroizi doze mari, se prefer administrarea pulsterapiei pentru
efectul rapid apoi administrarea cronic oral
- Ciclofosfamida - dozele, protocolul de administrarea sunt cele mentionate mai
sus
n prezent dou scheme terapeutice acceptate pentru terapia de inductie
Protocolul NIH - adminstrarea la 4sptmni n pulsuri a unei doze de 10-
15mg/kg timp de 6 luni, apoi la interval de 3 luni pn la 2 ani pentru mentinere
Protocolul EUROLUPUS - administrarea de pulsuri de 500mg la 2sptmni timp
de 3luni, urmat de tratament de intretinere de regul cu Azatioprin
- Azatioprina - de regul folosit pentru mentinerea remisiunii; este folosit
ca tratament de inductie doar n formele usoare de boal. Poate fi folosit n
sarcin.
- Mycophenolat - de asemenea folosit de regul ca tratament de intretinere (din
considerente financiare mai rar ca Azatioprina); poate fi folosit n formele
usoare si ca tratament de inductie dar cu un risc mai mare de recdere.
- Rituximab - exist doar date izolate provenite din studiile necontrolate sau
raportri de cazuri.
- Ciclosporina - folosit de electie n sindromul nefrotic al glomerulonefritei
membranoase
Tratamentul trebuie ghidat n functie de severitatea afectrii renale, optiunea
pacientului si accesibilitate.
Severitatea afectrii renale:
A forme proliferative:
Usoare: tip III fr leziuni histologice severe (semilune, necroz
fibrinoid), index de cronicitate<3, proteinurie nonnefrotic, functie renal
normal
Moderate:
- forme proliferative usoare fr rspuns/cu rspuns partial sau ntrziat (>12
luni) la tratamentul de inductie
- forme proliferative focale cu leziuni histologice severe sau crestere
creatinin>30% valoare normal
- forme proliferative difuze fr leziuni histologice severe
Severe
- forme moderate fr rspuns la 6-12 luni de tratament
- tip proliferative focale sau difuze cu alterarea functiei renale si leziuni
histologice severe >25% glomeruli
- tipul V cu leziuni proliferative
- forme proliferative cu index cronicitate >3, index de activitate >10
- glomerulonefrita rapid progresiv (dublarea creatininei n 2-3 luni)
b. Nefropatia membranoas:
forme usoare: proteinurie nonnefrotic cu functie renal normal
forme moderate: proteinurie nefrotic cu functie renal normal
forme severe: proteinurie nefrotic cu afectarea functiei renale
(creatinin>30% fat de valoarea normal)
Scheme terapeutice:
A. Forme proliferative
Terapia de inductie:
- forme usoare:
Prednison 0,5-1mg/kg 4-6sptmni cu reducere progresiv a dozelor (pn la
0,125mg/kg n terapie altern)
Pentru a permite scderea rapid a a corticosteroizilor se poate asocia de la
debut sau pe parcurs Azatioprina 1-2mg/kg/zi
Dac dup 3 luni nu a fost atins remisiunea sau apare agravarea bolii se
initiaz Mycophenolat sau pulsterapie cu Ciclofosfamid.
- forme moderate:
Dozele de cortizon sunt cele mentionate anterior
Se recomand folosirea de la debut a MMF (mai ales la femeile care doresc
copii)
Dac dup 3 luni nu a fost atins remisiunea se recomand initierea
pulsterapiei cu Ciclofosfamid.
- forme severe:
Dozele de cortizon sunt cele mentionate anterior.De preferat pulsterapii
lunare.
Imunosupresia recomandat este cea cu Ciclofosfamid pulsuri lunare (7) sau cu
MMF 1g/zi 12luni (absenta rspunsului la 6-8sptmni permite cresterea dozei la
3g/zi)
Terapia de ntretinere:
- forme usoare si medii: prednison 7,5-15mg la 2 zile asociate cu AZT sau MMF
- forme severe: pulsuri de Ciclofosfamid la 3 luni timp de un an de la
remisiune (de regul atins la 1,5-2ani); doar n cazuri selectionate se foloseste
AZT sau MMF
B. Nefropatia membranoas
Terapia de inductie:
- forme usoare: corticosteroizi n doze mari eventual asociati cu AZT
- forme moderat-severe: corticosteroizi doze mari (inclusiv pulsterapie lunar)
asociati cu imunosupresie cu pulsuri de Ciclofosfamid la 2 luni 6 pulsuri sau cu
Ciclosporin 3-5mg/kg un an
Terapia de intretinere:
- forme usoare: corticosteroizi doze mici terapie altern +/- AZT
- forme medii- severe: corticosteroizi doze mici terapie altern +/- AZT sau
AZT n monoterapie
Scopul tratamentului este de atingere a remisiunii complete, ns nu exist
criterii universal definite.Cea mai acceptat definitie a remisiunii complete este:
- absenta semnelor de activitate exttrarenal
- sediment urinar inactiv
- proteinurie<1g/zi
- nivel normal al complementului n conditiile absentei oricrui tratament
imunosupresor, exceptnd doze mici de cortizon (<10mg/zi)
Remisiunea partial este definit ca ameliorarea sedimentului urinar, functiei
renale, proteinurie dar perist nc modificri semnificative. Totusi ~1/3 din
formele moderat severe recad chiar dup inducerea remisiunii complete.
n fata unei suspiciuni de recdere trebuie excluse alte cauze: deshidratare,
medicamente, toxicitatea substantelor de constrast, hipertensiune necontrolat.
Recderile pot fi
- cu sindrom nefritic sau nefrotic
- forme usoare/moderate (creatinin normal, sediment urinar activ,
proteinurie<2g/zi (forme usoare), >2g/zi (forme moderate) sau forme severe
(sediment urinar activ, cresterea creatininei >30% valoarea bazal)
- se va lua n considerare oportunitatea repetrii biopsiei renale (sindrom
nefrotic, sindrom nefritic dac anterior exist tipul II sau V de afectare renal).
Tratamentul recderilor:
- sindrom nefritic forme usoare/moderate: corticosteroizi doze mari, n absenta
rspunsului la 8sptmni se va trata ca recdere sever; alternativa:
corticosteroizi asociati cu AZT sau MMF
- sindrom nefritic forme severe Ciclofosfamid pulsuri lunare sau MMF:
alternativa: corticosteroizi + AZT sau MMF
- proteinurie rang nonnefrotic: corticosteroizi: alternativa: AZT sau
Ciclosporin
- proteinurie rang nefrotic: corticosteroizi + AZT sau puls la 2 luni cu
Ciclofosfamid sau MMF
Tratamentul conditiilor asociate care pot deteriora suplimentar functia renal
hipertensiunea (factor de prognostic independent de progresie a leziunilor
renale) mentinut<130/80mmHg, chiar 110/75mmHg la cei cu proteinurie>1g/zi - de
electie sunt inhibitorii enzimei de conversie/blocantii receptorilor de
angiotensin (monitorizare riguroas creatinin si kalemie)
dislipidemia- cu mentinere LDL<100mg.dl, trigliceride<150mg/dl; asocierea
tratament antiagregant permanent
pacientii cu sindrom nefrotic au risc trombotic crescut
n ciuda tratamentului 10-20% din nefritele lupice ajung n stadii terminale de
insuficient renal. Tratamentul acestora se va face n colaborare cu servicii de
nefrologie:
- supliment vitamina D3
- evitarea medidamentelor nefrotoxice
- mentinerea hematocritului ~30-34% cu ajutorul eritropoietinei
- combaterea acidozei metabolice (regim hipoproteic, restrictie salin
moderat, folosirea bicarbonatului sau a carbonatului de calciu cu rol suplimentar
de chelator al fosfatilor
De regul actvitatea bolii diminu odat cu instalarea insuficientei renale. n
conditiile unei creatinine>5mg/dl, sediment urinar normal, biopsie cu leziuni
cicatriciale, atrofice, rinichi de dimensiuni mici nici un imunosupresor nu mai
poate aduce beneficii. n stadii terminale se initiaz dializ peritoneal (care
confer un grad de independent) sau hemodializa. Se prefer folosirea unor doze
ct mai mici de cortizon sau imunosupresoare datorit riscului mare de infectii.
Nu exist un interval clar stabilit dup ct timp pacientii se pot transplanta,
de regul se recomand minim 3 luni de dializ.Rejetul de gref e rar, cu exceptia
celor care asociaz sindrom antifosfolipidic la care se recomand anticoagulare
riguroas.
6. LUPUSUL SI SARCINA
Pacientele cu LES au risc mai mare de nastere prematur, avorturi spontane,
moarte ft n uter, retard de crestere intrauterin, preeclampsie (n mod
particular la cele cu sindrom antifosfolipidic, afectare renal, hipertensiune) si
lupus neonatal.
Pe de alt parte sarcina poate reactiva lupusul n functie de activitatea bolii
n momentul conceptiei (pn la 90% risc la pacientele cu nefrit). Se recomand un
interval de minim 6 luni de remisiune sau activitate minim a bolii pn la
momentul conceptiei.
Recderile sunt de regul usoare cu manifestri cutanate, articulare, febr,
serozit; 5% fac recdere cu afectare sever de sistem nervos si renal.
Tratamentul trebuie ghidat n functie de clasele de risc recomandate de FDA:
A. fr riscuri fetale
B. studiile pe animale nu au artat riscuri dar pe om nu exist studii
controlate
C. nu exist studii adecvate nici la om nici la animale care s ateste prezenta
riscurilor
D. risc fetal existent, dar beneficiile administrrii n sarcin depsesc
riscurile
X. riscurile depsesc beneficiile
Astfel
- clasa B: corticosteroizi, inhibitori pompa protonic cu exceptia Omeprazol
(clasa C), MetilDopa, blocante calciu
- clasa C: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina,
Hidralazina, betablocante diuretice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi
ai receptorilor de serotonin
- clasa D: Azatioprina
- clasa X: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC, anticonvulsivante
Corticosteroizii sunt inactivati de placent cu exceptia Dexa si Betametazonei
care pot fi folosite n tratamentul lupusului neonatal, respectiv blocul
atrioventricular.Nu sunt considerate teratogene (cazuri izolate de palatoschizis)
dar pot determina complicatii obstercticale (ruptura prematur membrane, nastere
prematur, diabet gestational, infectii, hipertensiune). Pot fi folosite pe
perioada lactatiei.
Hidroxiclorochina nu este considerat teratogen, dar are latent foarte mare
n organism astfel nct fie se intrerupe cu minim 3 luni anterior conceptiei fie
se continu pe toat perioada sarcinii, n cazul recderilor si n perioada de
lactatie.
Teratogenicitatea Ciclosporinei este discutabil, determinnd n plus
complicatii obstercticale si hipertensiune. E contraindicat pe perioada lactatiei.
Metotrexatul, Leflunomide se ntrerup la ambii parteneri cu minim3 luni
anterior comceptiei.
Azatioprina desi este ncadrat n categoria D poate fi folosit n tratamentul
formelor severe de lupus din sarcina intruct ficatul ftului nu dispune de inozin
fosforilaz pentru conversia la metaboliti activi, fiind oarecum protejat de
efectele secundare..
7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII
Monitorizarea pacientilor include:
- monitorizarea activittii bolii (criterii clinice, paraclinice, imagistice si
imunologice)
- evaluarea indicilor de cronicitate
- evaluarea calittii vietii (HAQ, SF36)
- monitorizarea si prevenirea efectelor secundare ale medicamentelor
Pentru monitorizarea activittii bolii de regul se foloseste chestionarul
SLEDAI.
*T*

] Scor ] ] ]
]SLEDAI] Descriptor ] Definitie ]
]]]]
]8 ]Convulsii ]Recent instalate, excludere cauze infectioase, ]
] ] ]metabolice, medicamentoase ]
]]]]
]8 ]Psihoza ]Alterarea abilittii de a desfsura activitti normale ]
] ] ]datorit unei perceptii distorsionate a realittii ]
] ] ](halucinatii, incoerent, gndire ilogic,lipsit de ]
] ] ]consistent comportament catatonic, bizar sau ]
] ] ]dezorganizat (excludere cauze metabolice, ]
] ] ]medicamentoase), ]
]]]]
]8 ]Sindrom ]Alterarea statusului mental cu afectarea orientrii, ]
] ]cerebral ]intelectului, memoriei cu debut rapid, evolutie ]
] ]organic ]fluctuent; reducerea capacittii de focalizare, de a ]
] ] ]mentine atentia asupra mediului si cel putin dou din ]
] ] ]urmtoarele alterarea perceptiei, vorbire incoerent, ]
] ] ]insomnie sau somnolent diurn, amplificarea sau ]
] ] ]diminuarea activittii psihomotorii (excluderea ]
] ] ]cauzelor metabolice, infectioase, medicamentoase) ]
]]]]
]8 ]Afectare ]Modificri ale FO: corpi citoizi, hemoragii retiniene, ]
] ]ocular ]exudate seroase sau hemoragii n coroid, nevrita optic]
] ] ](excludere cauze infectioase, medicamentoase, HTA) ]
]]]]
]8 ]Neuropatii ]Neuropatii cranian senzitiv/motorie recent instalat ]
] ]craniene ] ]
]]]]
]8 ]Cefalee ]Cefalee persistent, sever, posibil migratorie, ]
] ] ]neresponsiv la analgezice ]
]]]]
]8 ]Accident ]AVC recent n conditiile exclucerii cauzelor ]
] ]vascular ]aterosclerotice ]
] ]cerebral ] ]
]]]]
]8 ]Vasculita ]Ulceratii, gangren, infarcte periunghiale sau ]
] ] ]hemoragii n aschie, noduli durerosi n pulpa ]
] ] ]degetelor, sau dovada bioptic/angiografic a unui ]
] ] ]proces de vasculit ]
]]]]
]4 ]Artrite ]` articulatii cu semne inflamatorii ]
]]]]
]4 ]Miozita ]Durere/slbiciune muscular proximal asociat cu ]
] ] ]crestere CK/aldolaz, semne EMG si elemente de miozit ]
] ] ]la biopsie ]
]]]]
]4 ]Cilindrii ]Cilindrii hematici, granulosi sau tubulari ]
]]]]
]4 ]Hematurie ]>5hematii/cmp (excludere infectii,, litiaza etc) ]
]]]]
]4 ]Proteinurie ]>0,5/24 ore ]
]]]]
]4 ]Piurie ]>5leucocite/cmp (excludere infectii) ]
]]]]
]2 ]Rash ]Rash-uri de tip inflamator ]
]]]]
]2 ]Alopecie ]Alopecie difuz sau localizat ]
]]]]
]2 ]Ulceratii ]Ulceratii orale sau nazale ]
] ]mucoase ] ]
]]]]
]2 ]Pleurezie ]Durere pleural asociat cu frecatur pleural, ]
] ] ]revrsat lichidian/ pahipleurit ]
]]]]
]2 ]Pericardita ]Durere pericardic asociat cu cel putin una dintre: ]
] ] ]frecatur pericardic, semne EKG sau Echo de ]
] ] ]pericardit ]
]]]]
]2 ]Hipocomple ] C3, C4, CH50 sub limita inferioar de referint a ]
] ]mentemie ] laboratorului ]
]]]]
]2 ]Titru ]Peste valoare de referinta laboratorului ]
] ]AcantiADNdc ] ]
]]]]
]1 ]Febr ]>38, excludere cauze infectioase ]
]]]]
]1 ]Trombocitop ]<100000/mmc(excludere cauze medicamentoase) ]
] ]enie ] ]
]]]]
]1 ]Leucopenie ]<3000/mmc (excludere cauze medicamentoase) ]
'++'
*ST*
Vor fi evaluate modificrile aprute n ultimele 10 zile. Scorul maxim este
105, rareori evalurile depsesc 40 puncte.
SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) este un chestionar
de evaluare a distructtiilor tisulare datorit bolii. Sunt evaluate modificri
aprute n ultimele 6 luni la nivelul a 12 organe si sisteme, scorul maxim este 47,
rareori ns depseste 12puncte. Cresterea lui n timp se coreleaz cu prognosticul
si mortalitatea pacientilor.
*T*

] Tip de afectare ]Scor ]


]]]
]Ocular ] ]
]Antecedente de cataract ]1 ]
]Modificri retiniene sau atrofie optic ]1 ]
]]]
]Neuropsihiatric ] ]
]Tulburri cognitive (deficit memorie, concentrare ]1 ]
]dificil, afectarea capacittii de a efectua ] ]
]calcule, afectarea limbajului scris sau vorbit, ] ]
]afectarea nivelului de performant) sau psihoz ] ]
]major ] ]
]Convulsii ce au necesitat tratament min 6 luni ]1 ]
]Antecedente de AVC ]1 sau 2 dac sunt>2 ]
]Neuropatii craniene sau periferice (excluznd ] ]
]nevrita optic) ]1 ]
]Mielita transvers ]1 ]
]]]
]Renal ] ]
]RFG<50% ]1 ]
]Proteinurie>3,5g/24 ore ]1 ]
]Boala renal terminal (incluznd dializati/ ] ]
]transplantati) ]3 ]
]]]
]Pulmonar ] ]
]HTAP ]1 ]
]]]
]"Shrinking lung syndrome" ]1 ]
]Fibroza pulmonar ]1 ]
]Infarct pulmonar ]1 ]
]Fibroza pleural ]1 ]
]]]
]Cardiovascular ] ]
]Angin sau bypass coronarian ]1 ]
]Antecedente de IMA ]1 sau 2 daca sunt >2 ]
]Cardiomiopatie (disfunctie ventricular) ]1 ]
]Valvulopatii (suflu sistolic/diastolic>III/VI) ]1 ]
]Pericardit>6luni sau pericardiotomie ]1 ]
]]]
]Boala vascular periferic ] ]
]Claudicatie>6luni ]1 ]
]Pierdere minor de tesut (ex: pulpa degetului) ]1 ]
]Pierdere major de tesut (ex: deget, membru) ]1 sau 2 daca sunt a >2 ]
]Tromboza venoas ]1 ]
]]]
]Gastrointestinal ] ]
]Infarct sau rezectie intestinal inferior de duoden,]1 sau 2daca sunt >2 ]
]ficat, splin sau vezica biliar ] ]
]Insuficienta mezenteric ]1 ]
]Peritonita cronic ]1 ]
]Stricturi sau interventii chirurgicale ale tractului] ]
]intestinal superior ]1 ]
]Insuficienta pancreatic necesitnd substitutie ] ]
]enzimatic ] ]
]]]
]Musculoscheletal ] ]
]Atrofie sau slbiciune muscular ]1 ]
]Artrita deformanat sau eroziv (inclusiv cele ] ]
]reductibile) ]1 ]
]Osteoporoza cu fracturi inclusiv vertebrale ] ]
](exclusiv osteonecoza aseptic) ]1 ]
]Osteonecroza aseptic ]1 sau 2 daca sunt>2 ]
]Osteomielita ]1 ]
]]]
]Cutanat si altele ] ]
]Alopecie cicatricial ]1 ]
]Cicatrici extensive cu exceptia celor de pe scalp, ] ]
]pulpa degetelor ]1 ]
]Ulceratii cutanate (exclusiv cele secundare ] ]
]trombozei) ]1 ]
]Insuficienta gonadal precoce ]1 ]
]Diabet zaharat ]1 ]
]Neoplazii (exclusiv displazii) ]1sau 2 daca sunt >2 ]
'+'
*ST*
Bibliografie
1. Ronald J Falk, MD,Peter H Schur, MD,Gerald B Appel, MD Section Editor,
Richard J Glassock, MD, MACP Deputy Editor, Alice M. Sheridan - Clnical features
and treatment of systemic lupus erythematosus, www.uptodate.com/online
2. M.Hochberg - Rheumatology, Mosby Elsevier, fourth edition, 2008,
3. EULAR recommendations for the management of systemic lupus
erythematosus.Report of a task force of the EULAR standing comitee including
therapeutics Ann Rheum Dis 2008 67: 195-205, G Bertsias, J P A Ioannidis, J Boletis
4. R.Ionescu - Esentialul in reumatologie, Ed.Amaltea 2008, 348-382
-------
GHID din 18 octombrie 2010
de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT
POLIMIOZIT, DERMATOMIOZIT" - Anexa 6
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINIC INITIAL SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRI DE TRATAMENT. ALGORTIM TERAPEUTIC
5. METODE TRATAMENT
I. PUSEUL INITIAL DE BOAL
5.1. TRATAMENT FARMACOLOGIC
5.1.1. Corticoterapia
5.1.2. Imunosupresoare
5.1.3. Imunoglobuline iv
5.1.4. Plasmafereza
5.1.5. Corticoizi topici. Fotoprotectie
5.1.6. Terapia biologic antiCD20
5.2. TRATAMENT NONFARMACOLOGIC
II. RECDERILE.FORMELE REZISTENTE
6. ASPECTE PARTICULARE
7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII
1. INTRODUCERE
DEFINITIE
Dermatomiozita (DM) si Polimiozita (PM) sunt entitati clasificate in grupul
miopatiilor inflamatorii idiopatice (MII).
MII reprezint un grup de entitti patologice inflamatorii non- supurative
caracterizate prin scderea fortei musculare, cresterea nivelului seric al
enzimelor musculare, aparitia de anticorpi specifici si nespecifici, unii cu
valoare diagnostic sau prognostic si infiltrat inflamator la examenul histologic.
Sunt considerate boli rare, cu prevalenta de aproximativ 1:100.000 in populatia
general si o predominant a sexului feminin de 2:1; peak-ul de incidenta se
situeaz intre 40- 50 ani.
DM si PM au aspecte clinice, histologice, serologice si terapeurice variabile
printre subiectii afectati, fapt ce depinde de profilul imunologic si potentialul
factorilor trigger.
DIFERENTE PM SI DM
Principala trasatur clinic, scaderea fortei musculare se insoteste de
manifestri diferite:
DM se asociaz cu manifestri cutanate de tipul semnului Gottron, semnul
salului, rash heliotrop, eritem generalizat;
DM se asociaz frecvent cu manifestri maligne;
DM se caracterizeaz d.p.d.v. imunohistochimic prin celulele (B, CD) si
complexe imune depuse n vasul sanguin perifascicular, afectiunea fiind o
vasculopatie complement - mediat;
PM se defineste prin leziune localizat n principal la nivel muscular, pe
fibra muscular, fiind o afectiune mediat celular (CD8+), celulele citotoxice
fiind ndreptate spre un antigen de pe suprafata fibrei care exprim MCH de clas
I.
CRITERII DE CLASIFICARE
Grupul MII este polimorf sub raport etiologic, imunopatologic, serologic ceea
ce este dificil de organizat si clasificat. Descoperirea anticorpilor anti-
miozitici specifici, aprofundarea studiilor de imunohistochimie si MRI mai ales n
spectroscopie a permis dezvoltarea si validarea de noi criterii.
Criterii de clasificare
Peter si Bohan (1975) sunt cele mai utilizate; au caracter limitativ, nu
includ criteriul serologic deci permit integrarea si altor entitti;
Criteriile Tanimoto (1995) adaug artrita, semnele de inflamatie sistemic,
si durerea muscular criteriilor Peter si Bohan
ACR (ECSICIT) si EULAR (2004) includ in MI: (i) DM; (ii) PM; (iii) Miozita cu
incluziuni (Inclusion Body Myositis); (iv) Overlap myositis; (v) Miozita asociat
neoplaziilor (ovar, pulmon, pancreas, stomac); (vi) Miopatiile necrotizante; (vii)
Miozita juvenil
2. EVALUAREA CLINIC INITIAL SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTICA
DIAGNOSTICUL POZITIV
Se sprijin pe:
a. elementele clinice
scderea fortei musculare, proximal, simetric (evaluare prin Testarea
manual muscular ce apreciaz forta izometric maximalMMT si Indexul functional-
FL2 ce masoar anduranta);
mialgia (25- 50% din pacienti);
manifestri cutanate, numai in DM (semn Gottron, rash heliotrop, eritem in
sal sau V la nivelul toracelui, eritodermie, mini de masinist, leziuni
periunghiale, calcinoz, sdr Raynaud);
manifestri articulare: artralgii, artrita non- distructiv;
manifestri pulmonare interstitiale (in sd. antisintetazic);
manifestri esofagiene: disfagie, regurgitare;
manifestri cardiace (niveluri crescute de CK- MB, miocardite, rata crescuta
de IM);
semne generale: febr, transpiratii, fatigabilitate;
b. elemente paraclinice
sindrom biologic de inflamatie: VSH, CRP la valor mari;
enzime musculare crescute: CK, LDH, aldolaza, trasaminaze (TGO, TGP);
nivelurile foarte nalte de CK acompaniaz de obicei formele miozitice cu Ac anti
Jo-1 pozitiv, iar cele moderate sau normale se gsesc n miozita cu incluziuni si
DM;
explorarea imun permite identificarea a dou clase de anticorpi, anticorpi
nespecifici intlniti si n alte stri patologice imune (AAN, Ac anti- Ro, anti-
La, anti- Sm, anti- RNP) si anticorpi specifici miozitei ce se dirijeaz spre ARN
sintetaza citoplasmatic, spre proteinele citoplasmatice, spre ribonucleoproteine
si spre antigene nucleare:
Ac anti-ARN sintetaza citoplasmatic / anticorpi antisintetaza (anti- aminoacil
tRNA sintetaza- Jo-1, OJ, EJ, PL- 7, Zo) corelati cu rspuns incomplet la tratament
si prognostic mai prost;
Ac anti Signal Secognition Particle (Ac anti- SRP) corelati cu debut fulminant
cu nivele mari ale CK, cu semne de necroz si regenerare pe preparatele bioptice
dar cu minim infiltrat inflamator; rspund bine la tratamentul cu corticosteroizi
dac este initiat precoce;
Ac anti helicaza nuclear (Mi-2) corelati cu prezenta manifestrilor cutanate,
rspuns bun la tratament si prognostic bun pe termen lung.
EMG: triada clasic exprim cresterea iritabilittii membranare, cresterea
activittii insertionale si fibrilatie spontan, scderea amplitudinii si duratei
potentialelor polifazice, descrcri repetitive;
IRM clasic si, mai ales, n spectroscopie ce evidentiaz edemul muscular;
examenul histologic (muschi si piele) diferentiaz subclasele de MI. Tabloul
histologic include necroza fibrei musculare, degenerare + regenerare, infiltrat
inflamator. Diferenta intre PM si DM o realizeaz tipul infiltratului si
localizarea lui, n interiorul fibrei sau perifascicular, n peretele vascular.
Factori de prognostic negativ:
- initierea tratamentului la > 6luni de la debutul simptomelor
- afectarea cardiac, boala interstitial pulmonar
- disfagia
- slbiciunea muschilor respiratori
- slbiciune muscular mare la prezentare
- asocierea neoplaziilor
- doar n unele studii vrsta
Nu se coreleaz cu prognosticul: sexul, rasa, rashul, nivelul seric CK.
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
MANAGEMENT-UL PM/DM
Tratamentul trebuie initiat imediat dup stabilirea diagnosticului (bazat pe
elemente clinice, nivelul creatinfosfokinazei serice, electromiografie, biopsie) si
retine aspecte farmacologice si non-farmacologice.
Obiectivele terapeutice sunt:
ameliorarea fortei musculare, prevenirea aparitiei atrofiei musculare
prevenirea dezvoltrii complicatiilor extra-musculare
ameliorarea/ rezolutia manifestarilor cutanate in DM
4. RECOMANDRI DE TRATAMENT. ALGORITM TERAPEUTIC
In prezent nu exist un consens al societtilor internationale EULAR/ACR asupra
stabilirii unui ghid de tratament al bolilor inflamatorii musculare. Totusi in
epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile terapeutice trebuie fcute pe baza
nivelelor de evident, concluzie a studiilor clinice.
I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice
control randomizate,
II a studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental
III studii descpriptive (comparative, de corelatie, caz control)
IV raportri, opinia/experienta clinic ale expertilor
Pornind de la nivelele de evidenta disponibile pentru fiecare abordare
terapeutica, au fost clasificate gradele de recomandare in urmatoarele 4 categorii:
A: studii consistente de nivel 1
B: studii consistente de nivel 2-3
C: studii consistente de nivel 4
D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.
Intrucat poli/dermatomiozitele sunt boli rare, in literatur lipsesc studii
clinice control-randomizate pe un numr mare de pacienti; ca atare, majoritatea
recomandrilor terapeutice vor avea nivel de evident IIB sau IIC.
RECOMANDRI - Terapia initial
Corticoterapia
Se recomand corticoterapie (CS) pt MII asociat cu scdere semnificativ a
fortei musculare (Grad 1B).
Se ncepe cu prednison 1 mg/kg/zi, fr a depsi 80 mg/zi timp de 4- 6
sptmni.
In formele severe de boal, se ncepe cu pulse-terapie cu metilprednisolon:
1000 mg/zi, 3 zile consecutiv (Grad 2C).
Este recomandat scderea CS la doza minim eficace pe un interval de 9-12 luni
(Grad 2C).
Terapia imunusupresoare
Este sugerat initierea terapiei imunosupresoare concomitent cu CS (Grade 2C).
Imunosupresoarele de prim intentie sunt MTX si AZT.
Alegerea intre AZT si MTX este conditionat de o serie factori ce includ
istoric de afectare hepatic sau afectare pulmonar, preferinta pacientului,
consumul de alcool.
Este recomandat AZT la pacientii cu afectare pulmonar interstitial asociat
miozitei, boal hepatic pre-existent (Grad 2C).
Doza uzual de nceput a AZT este de 50 mg/zi, putnd fi crescut n interval
de cteva sptmni, fr a depsi doza de 200 mg/zi. Doza uzual de nceput pentru
MTX este de 15 mg/sptmn, cu posibilitatea de a creste n interval de 2
sptmni la 25 mg/sptmn.
Monitorizarea rspunsului terapeutic este realizat n principal de evaluarea
n dinamic a fortei musculare si secundar de creatinkinaza seric.
Este recomandat ntreruperea terapiei imunosupresoare dup prima etap de
tratament, cu monitorizare strict a recderii (Grad 2C).
Este recomandat scderea, posibil ntreruperea CS nainte de scderea dozei de
IS (Grad 2C).
In conditiile unei forme de boal aparent rezistente la tratament, sunt de luat
n atentie urmtoarele:
- diagnostic incorect de PM/DM
- miopatie CS-indus
- neoplazie nediagnosticat asociat miozitei
5. METODE DE TRATAMENT
I. PUSEUL INITIAL DE BOAL
5.1. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC
5.1.1. CORTICOTERAPIA
Corticosteriozii (CS) in doze mari sunt indicatia terapeutic de prim
intentie, desi nu exist studii placebo-controlate care s le demonstreze
eficacitatea in PM/DM. Desi nu a fost raportat cresterea ratei de supravietuire
prin adminstrarea de CS, consensul general atentioneaz asupra ameliorarii fortei
si prezervrii functiei musculare.
Nu exist un regim standard pentru CS in MI, dar sunt valabile dou principii
generale: (i) initierea terapiei cu doze nalte pentru cteva luni pn la
controlul bolii; (ii) scderea lent la doza minima eficient, durata total a
terapiei fiind ntre 9 si 12 luni.
Tratamentul obisnuit ncepe cu prednison n doza de 1mg/kg/zi p.o. (maximum 80-
100 mg/zi), doz care se mentine timp de 4-6 sptmni sub monitorizare continu
att a rspunsului terapeutic (clinic si biologic) ct si a eventualelor efecte
adverse. Mentinerea dozei de 1 mg/kg/ zi peste aceast etap poate induce miopatie
cortizonic. Ameliorarea clinico-bilogic apare de regul la cteva sptmni -
maxim 3 luni. Dup 4-6 sptmni doza de CS se scade; dac nu a fost inregistrat
ameliorare clinic si biologic n acest interval este necesar asocierea unui
agent imunosupresor. Nu exist un regim standard de scdere a dozei CS in MI.Se
prefer urmtoarea schem: scdere cu 10mg/ sptmn pn la doza de 40mg/zi care
se mentine o sptmn apoi se scade cu 5mg/ sptmn pn la 20mg/zi, doz care
se mentine o sptmn apoi se scade cu 2,5mg/sptmn pn la doza de 10mg/zi
care se mentine o sptmn apoi se scade cu 1mg/sptmn pn la doza de 5mg/zi.
Dac se tenteaz ntreruperea, doza se scade cu 1mg la fiecare 2 sptmni.
Monitorizarea n dinamic a nivelului creatinfosfokinazei si fortei musculare
(testing obligatoriu pentru quadriceps, flexorii coapsei, deltoid si flexorii
gtului), a complicatiilor extra-musculare si toxicittii la CS este absolut
necesar. Recurenta fenomenelor inflamatorii musculare ridic probleme de
diagnostic legate de activitatea bolii versus toxicitate CS sau eroare de
diagnostic.
In anumite situatii, debut acut/ sever, se prefer initial pulse-terapie cu
metil-prednisolon, 1000 mg/zi i.v., 3 zile consecutiv pentru inducerea remisiunii
si apoi corticoterapie oral.
Aspectele predictive pentru un rspus favorabil la corticoterapie sunt
urmtoarele:
pattern muscular proximal, difuz, brahio-cefalic, de scderea fortei;
asocierea cu mialgia;
DM;
valorile mari ale CK serice;
prezenta anticorpilor anti Jo-1.
Aspectele predictive pentru un rspuns nefavorabil la administrarea
corticoizilor sunt:
pattern asimetric, focal de scdere a fortei musculare;
etapa cronic a evolutiei bolii;
valoare normal sau moderat scazut a CK serice;
prezenta anticorpilor anti- SRP.
In consecinta acestei atitudini circa 80-90% din pacienti sunt responderi si
doar 50- 75 % intr in remisiune; mentinerea remisiunii se realizeaz prin
administrare de corticoterapie continu n doze joase.
Profilaxia osteoporozei trebuie instituit de la debutul corticoterapiei.
5.1.2. MEDICATIA IMUNOSUPRESOARE
50% dintre PM/DM necesit asocierea medicatiei imunosupresoare datorit
efectelor adverse (miopatie CS)/ esecului terapeutic la CS/ rezistentei ala CS.
Unii autori recomand asocierea de la debut a imunosupresoarelor fie pentru a
permite scderea mai rapid a dozelor de corticosteroizi prevenind aparitia
efectelor secundare fie in cazul formelor severe de boal (cu afectare pulmonar,
cu disfagie etc)
Principalele medicamente imunosupresoare (IS) utilizate in PM/DM sunt
metotrexat-ul (MTX), azatioprina (AZT), ciclofosfamida (CFM), ciclosporina (Cs).
MTX este utilizat de prim intentie, cu doze de 5-25 mg sptmnal, n doz
unic, de preferat injectabil (n anumite conditii sunt necesare doze de pn la
30-50 mg/sptmn); profilaxia cu acid folic 5 mg/sptmn, oral, de preferat nu
n ziua de adminstrare a MTX, este absolut necesar. Tinnd cont de toxicitatea
hepatic, de riscul de supresie medular se recomand monitorizare lunar a HG,
TGO, TGP in primele 6 luni, apoi la 3 luni. Datorit riscului de inducere a unei
pneumonii interstitiale nu e terapie de prim intentie la cei cu afectare
pulmonar. Are indicatie mai ales n managementul manifestrilor cutanate
refractare din DM la corticoterapie.
AZT n doz de 1.5-3 mg/kg oral (100-200 mg/zi). Se prefer la pacientii cu
afectare pulmonar de tip interstitial/ sindromul anti-ARNt sintetaza, dat fiind
profilul de toxicitate pulmonar a MTX. Rspunsul terapeutic se instaleaz tardiv,
in 4-6 luni. Dintre reactiile adverse cele mai frecvente mentionm: intoleranta
digestiv, hepatoxicitatea, supresia medular, de aceea se recomand monitorizare
lunar a HG, TGO, TGP n primele 6 luni, apoi la 3 luni.
CFM este mai rar utilizat, neexistnd date concludente asupra eficacittii
sale; se prefer adminstrarea in pulse-terapie lunar, dat fiind profilul de efecte
adverse, mai ales pentru formele cu afectare pulmonar si manifestri vasculitice.
Durata optim a terapiei imunosupresoare nu este bine statuat. Se accept
ntreruperea intr-o prim etap a CS, nainte de MTX sau AZT. In conditii de
instalare a remisiunii clinice, se scade lunar doza de imunosupresor pe un interval
de 6 luni.
5.1.3. TERAPIA CU IMUNOGLOBULINE IV (IGIV)
IGIV (i) reprezint terapia de linia a doua n asociere cu CS pentru formele
refractare de DM, cu rspuns sub-optimal la CS (grad de recomandare B); (ii) se
recomand n asociere cu medicatia imunosupresoare ca metod de scdere a CS in DM
(grad C); (iii) nu se recomand ca monoterapie in DM (good clinical practice
point); (iv) n forme severe de DM, cu prognostic vital, este considerat terapie
de prima linie, alturi de alte imunosupresoare (good clinical practice point).
IVIG reprezint una din optiunile terapeutice n PM non-responsiv la terapia
imunosupresiv de prim linie (grad C).
5.1.4. PLASMAFEREZA
Se poate aplica n conditiile unui rspuns inadecvat la terapia CS, IS, IGIC.
5.1.5. TOPICE PE BAZ DE CORTIZON, CREME FOTOPROTECTOARE sunt utilizate in DM.
5.1.6. TERAPIA BIOLOGIC CU ANTICORPI ANTI-CD20
Eficacitatea rituximab-ului n MI este demonstrat ntr-o serie de trialuri
clinice, fiind necesare ns studii suplimentare pentru validarea sa n schema de
tratament a PM/DM.
II. TRATAMENTUL RECURENTELOR SI FORMELOR REZISTENTE LA TERAPII CONVENTIONALE
RECURENTA este definit ca puseu nou de boal dup obtinerea remisiunii
terapeutice.
A. Recurenta n contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze
echivalente de Prednison>10mg/zi (grad de recomandare 2C)
- asocierea unui imunosupresor de tipul MTX sau AZT dac acesta nu a fost
folosit initial
- dac un imunosupresor de tipul MTX sau AZT a fost folosit initial recderea
va fi tratat ca rezistenta la tratament; concomitent se creste doza zilnic de
Prednison la 1mg/kg
B. Recurenta n contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze
echivalente de Prednison 10mg/zi (grad de recomandare 2C)
- cresterea dozei de Prednison la cea mai mic doz care realizeaz controlul
adecvat al bolii; doza va fi stabilit n functie de severitatea recderii, dac
puseul este detectat precoce de regul doza uzual este de ~20mg/zi
- cresterea dozei imunosupresorului de tipul MTX sau AZT la doza maximal Doza
de cortizon se va scdea mai lent ca n puseul initial al bolii.
C. Recurenta in contextul unui tratament de fond cu imunosupresie dar far
corticoterapie (grad de recomandare 2C)
- reinstituirea corticoterapiei la cea mai mic doz care realizeaz controlul
adecvat al bolii; doza va fi stabilit n functie de severitatea recderii, dac
puseul este detectat precoce de regul doza uzual este de ~20mg Prednison /zi
- switch intre imunosupresoare
Acest tip de recdere va fi privit ca rezistenta la tratament.
D. Recurenta in absenta unui tratament de fond (grad de recomandare 2C)
- reinstituirea corticoterapiei la cea mai mic doz care realizeaz controlul
adecvat al bolii; doza va fi stabilit in functie de severitatea recderii, dac
puseul este detectat precoce de regul doza uzual este de ~20mg Prednison /zi
- de regul este recomandat si asocierea unui imunosupresor.
REZISTENTA LA TRATAMENT este definit ca rspunsul insuficient la terapiile
conventionale (corticoterapie, MTX sau AZT).
Rituximab -grad de recomandare 2B
- exist studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului
antiCD20 ce permit recomandarea acestuia ca terapie de linia inti pentru formele
rezistente, totusi numrul mic de studii si de pacienti impun studii controlate
prospective; de asemenea, nu exist consens asupra schemei terapeutice
Imunoglobuline iv - grad de recomandare 2B
- exista studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului
cu Igiv ce permit recomndarea acestuia ca terapie de linia a doua pentru formele
rezistente, totusi numrul mic de studii si de pacienti impun studii controlate
prospective; de asemenea, nu exist consens asupra schemei terapeutice
Desi dintre toate terapiile folosite pentru tratamentul formelor refractare de
PM/DM imunoglobulinele iv beneficiaz de studii clinice randomizate, ele sunt
considerate totusi de linia a doua datorit pretului prohibitiv si a faptului c
durata remisiunii este mai mic dect cea indus de Rituximab.
Analogi de calcineurin (Ciclosporina.Tacrolimus) - grad de recomandare 2C
- studii mici arat posibile beneficii, mai ales pentru formele cu afectare
pulmonar
Mycophenolat de mofetil
- a se lua n considerare riscul crescut de infectii oportuniste
Ciclofosfamida - grad de recomandare 1C
- in absenta vasculitei si a afectrii pulmonare este o optiune terapeutic
pentru formele refractare la alte terapii de linia a doua
- doze ntre 600-800mg/m PEV lunar minim 6luni
Inhibitori de TNFalpha - grad de recomandare 2C
- nu exist dovezi convingtoare care s ateste vreun beneficiu; vor fi
folositi doar dac toate celelalte optiuni terapeutice au esuat
Terapii combinate - grad de recomandare 2C
- MTX max 25mg/sptmn + AZT 100-200mg/zi
- MTX + Leucovorin la 2sptmni 6 luni
- Optiune terapeutic de ultim linie
- Risc crescut de sumare a efectelor secundare
Rash refractar: tacrolimus topic, Hidroxiclorochina, asociere de
Hidroxiclorochina si clochina sau Hidroxiclorochina si quinacrina, Mycophenolat
1,5g/zi sau Rituximab 375mg/ m PEV sptmnal 4 doze
5.2. TRATAMENUL NON-FARMACOLOGIC
5.2.1. PROGRAM DE REEDUCARE MUSCULAR adaptat valorilor testului muscular,
contribuie la refacerea performantelor (studii observationale).
Secventialitatea si intensitatea programelor este dependent de etapa evolutiv
si severitatea suferintei musculare: n perioadele acute se impune repausul
muscular si exercitii fizice pasive pentru prevenirea contracturilor; ulterior
activitatea fizic se realizeaz la niveluri progresive, iar exercitiile sunt putin
viguroase si urmresc mentinerea flexibilittii si mobilittii musculare. Treptat
programul se adapteaz cu exercitii care urmresc performantele musculare, forta si
anduranta.
Programele de fizioterapie si recuperare cu aplicabilitate precoce sunt
esentiale pentru prevenirea dezvoltrii contracturilor musculare; n stadiile
avansate se adreseaz ameliorrii functiei musculare.
5.2.2. Educatia pacientului privind boala, medicatia si rspunsul la tratament
6. ASPECTE PARTICULARE
6.1. TERAPIA INFECTIILOR OPORTUNISTICE
PM/DM prezint risc crecut de dezvoltare a infectiilor oportunistice dat fiind
medicatia CS si IS, cea mai frecvent si cu potential letal fiind infectia cu
Pneumocystis. La pacientii tratati cu doze nalte de CS si alt IS se recomand
profilaxia acestor infectii cu 160 mg de trimethoprim si 800 mg de sulfamethoxazol
(atentie la potentialul de antifolat).
6.2. SARCINA SI PM/DM
Exist putine date referitoare la consecintele bilaterale ale sarcinii in
PM/DM: nu au fost demonstrate efecte consistente ale sarcinii asupra activittii
PM/DM si nici particularitti legate de consecintele ftului. CS si AZT sunt
relativ sigure n sarcin.
7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII si a rspunsului la tratament este
obligatorie si const din evaluarea periodic a fortei musculare, fenomenelor
cutanate, determinarea enzimelor musculare serice si efectuarea EMG-ului, la nevoie
repetarea biopsiei musculare, eventual RMN.
Tratamentul cortizonic n doz mare mai ales poate induce miopatia cortizonic,
ce se recunoaste clinic (lipsa de rspuns pozitiv a fortei musculare sau chiar
agravarea deficitului), biologic (nivel crescut al CK), EMG si bioptic (atrofia
fibrelor de tip II) fapt ce impune n primul rnd suprimarea administrrii si
continuarea terapiei doar cu imunosupresoare sau imunoglobuline iv.
BIBILOGRAFIE SELECTIV
Alexanderson, H, Lundberg, IE. The role of exercise in the rehabilitation of
idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:164.
Amato AA, Barohn, Evaluation and treatment of inflammatory myopathies, J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1060-1068
Bronner, IM, van der, Meulen MF, de Visser, M, et al. Long-term outcome in
polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1456.
Dimitri D, Inflammatory myopathies: diagnosis and classification, Press Med
2009, 38 (7-8): 1141-63
Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J,
van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sorensen P, Udd B, EFNS. EFNS guidelines for
the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS
task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological
diseases. Eur J Neurol 2008 Sep;15(9):893-908.
Miller ML, Rudnicki SA, Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis
in adults, www.uptodate.com/online
Oddis (2000) Curr Opin Rheumatol 12(6):492
Wiendl h, Idiopathic Inflammatory myopathies: current and future therapeutic
options, Neurotherapeutica 2008, 5(4): 548-57
-------
GHID din 18 octombrie 2010
de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID TRATAMENT N
SCLERODERMIA SISTEMIC" - Anexa 7
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINIC INITIAL SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRI EULAR
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. Principii generale
5.2. Tratamentul afectrii cutanate
5.3. Tratamentul sindrom Raynaud
5.4. Tratamentul afectrii gastrointestinale
5.5. Tratamentul afectrii musculoscheletale
5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare
5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice
5.8. Tratamentul afectrii cardiace
5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare
6. MONITORIZAREA EFICACITATII SI A RSPUNSULUI TERAPEUTIC
1. INTRODUCERE
Sclerodermia este o boal de tesut conjunctiv caracterizat prin fibroz si
leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Fibroza extensiv este
precedat de anomalii complexe vasculare functionale si structurale si inflamatie
perivascular. Manifestrile variate ale bolii sunt legate de afectarea organelor
interne ca pulmon, inim, rinichi, tract gastrointestinal, uneori cu evolutie
sever.
Afecteaz grupa de varsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecvent la femei.
Este o boal rar, incidenta estimat a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an.
Etiologia bolii nu este cunoscut, o serie de factori fiind considerati de
risc: terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici,
rasini epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii
nu este complet cunoscut.Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamatia si
producerea excesiv de colagen in tegument si organele interne cu distrugerea
arhitecturii normale si disfunctie tisulara organic reprezint elementele
definitorii ale bolii. Dac celula efectorie este fibroblastul, responsabil de
productia excesiv de colagen, celula endotelial, este implicat n etapele
initiale ale bolii. In prezent tratamentul sclerodermiei este simptomatic sau
patogenic adresat tintelor mentionate.
Gravitatea bolii rezult din afectarea organic si functional a unui numr
mare de aparate si sisteme cu numeroase complicatii (ulceratii, gangren,
hipertensiune pulmonar, fibroz pulmonar, fibroz miocardic, criza renal
sclerodermic, sindroame de malabsorbtie etc). n plus, afectarea cutanat are un
important impact functional, social si asupra calittii vietii pacientilor.
2. EVALUARE CLINIC INITIAL SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe ndeplinirea unui criteriu major si dou
criterii minore dintre cele propuse de ACR:
- criteriul major: scleredem proximal de articulatiile metacarpo sau
metatarsofalangiene
- criterii minore: sclerodactilie; cicatirici stelate pulp degete; fibroza
pulmonar bibazal
Evaluarea clinic initial are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie, a
gradului de implicare si severitatea afectrii viscerale cu implicatii terapeutice
si prognostice. Se recomand evaluri periodice complexe pentru un diagnostic ct
mai precoce.
evaluarea cutanat:
- scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se coreleaz cu criza renal
sclerodermic, mortalitate crescut si afectarea calittii vietii)
- ulceratii digitale
evaluarea vascular: capilaroscopie
evaluarea musculoarticular:
- radiografii
- echografie prti moi
- enzime musculare, EMG, biopsie muscular
Evaluarea pulmonar:
- istoric, examen fizic
- probe functionale respiratorii, factor de transfer alveolocapilar (reevaluate
anual)
- Tomografie computerizat cu rezolutie nalt (cea mai sensibil si specific
metod pentru diagnosticul fibrozei pulmonare)
- lavaj bronhoalveolar (evaluarea citologiei inflamatorii)
Evaluare cardiovascular:
- istoric, examen fizic
- electrocardiograma
- echografie cardiac (Revaluare la 6 luni)
- cateterism cardiac (standardul de aur pentru diagnosticarea hipertensiunii
pulmonare)
Evaluarea afectrii gastrointestinale:
- istoric, examen fizic
- manometrie, pHmetrie esofagian
- endoscopie digestiv superioar
- teste de malabsorbtie (Dxiloza, steatoree)
Evaluarea renal:
- monitorizare sptmnal a TA
- functia renal
- examen oftalmologic (fund de ochi)
Sindrom inflamator
Nivel seric al complementului
In afar de stabilirea gradului de afectare visceral n evaluarea initial a
pacientilor mai sunt recomandate:
- determinarea autoanticorpilor asociati bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelati
cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelati cu risc crescut
de criz renal sclerodermic)
- stabilirea subsetului bolii: formele difuze au prognostic mai prost,
mortalitate mai mare (supravietutire 70-80% la 5ani) si aparitia fibrozei pulmonare
si crizei renale sclerodermice; formele limitate au prognostic ceva mai bun,
mortalitate mai mic (supravietuire 90% la 5ani), complicate frecvent cu
hipertensiune pulmonar n a doua decad de evolutie a bolii.
Sunt considerati factori de prognostic negativ:
- vrsta avansat
- sexul masculin
- statutul socioeconomic precar
- afectarea de organ (TLCO<40%, criza renal sclerodermic, sindromul de
malabsorbtie, insuficienta cardiac, crepitatiile tendinoase, aritmiile etc)
- sindromul inflamator persistent
- hipocomplementemia
- anemia recent instalat
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Sclerodermia este una dintre afectiunile reumatologice cu cea mai ridicat
mortalitate avnd n vedere heterogenitatea clinic si multiplele necunoscute ale
patogeniei bolii, tratamentul este tintit n principal n functie de afectarea de
organ. In pofida numeroaselor progrese fcute totusi n ultimii ani n rndul
terapiilor vasodilatatoare, niciun tratament nu a fost dovedit n studii controlate
s modifice mortalitatea global si s influenteze semnificativ evolutia si
extensia fibrozei.
In alegerea metodelor terapeutice trebuie tinut cont de
- heterogenitatea clinic a bolii
- screening periodic pentru decelarea precoce a complicatiilor viscerale si
initiere tratament adecvat
- subsetul bolii, stadializarea si severitatea bolii
4. RECOMANDRI EULAR
Terapia optim a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deorece
patogeneza este neclar, iar pe de alt parte boala este rar si heterogen,
afectnd multiple organe si sisteme.
n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament tin cont de
nivelele de evident rezultate din studii clinice si /sau pe opinia expertilor,
dup cum urmeaz:
Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,
Ib - studii clinice control randomizate,
IIa - studii clinice controlate,
Iib - terapie cvasiexperimental
III - studii descpriptive (comparative, de corelatie,caz control)
IV - raportri, opinia/experienta clinic ale expertilor
Pentru recomandrile de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor de
evident
Nivel A: studiu clinic dublu orb randomizat (RCT Randomised Controlled
Clinical Trial).
Nivel B: studiu cohort retrospectiv, cohorta exploratorie, studiu caz
control sau extrapolare de la studii A.
Nivel C: serie de cazuri sau extrapolare de la studii B
Nivel D: opinia expertilor,
Tratamentul ScS trebuie ghidat n functie de organul afectat
I. Tratamentul vasculopatiei digitale, sindromului Raynaud, ulcerelor digitale
1a. Sindromul Raynaud
Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem) (nivel
de indicatie A - recomandarea 1)
Revizuirea a zece studii clinice randomizate (7 cu nifedipina, 1 nicardipina, 2
diltiazem) arat c acestea reduc frecventa si severitatea episoadelor ischemice.
Acestia sunt recomandati ca prim linie de terapie.
Prostanoizi (nivel de indicatie A - recomandarea 1)
Metaanaliza a 5 studii RCT cu iloprost iv, unul cu iloprost oral si unul cu
cisoprost oral evidentiaz reducerea frecventei si severittii fenomenului Raynaud
asociat sclerodermiei. Formele orale sunt n general mai putin eficiente dect cele
iv.
Dozele sunt:
Iloprost iv: 0.5-3 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv
Iloprost oral: 50-150 g de 2 ori pe zi
Avnd n vedere fezabilitatea si costurile, expertii recomand prostanoizii ca
terapie de linia a doua, atunci cnd blocantii de canale de calciu nu au fost
eficienti.
Ambele grupuri de medicamente pot avea efecte adverse de tip vascular, iar
expertii recomand monitorizarea acestora si prudent mai ales la asociere
Alte terapii: nitrati, sartani, antiagregante, anticoagulante, etc
1b. Ulcere digitale
Prostanoizi (nivel de indicatie A - recomandarea 2)
Prostanoizii iv au demonstrat in 2 studii clinice RCT efectele favorabile
asupra vindecrii ulcerelor, reducnd numrul ulcerelor si timpul de vindecare, si
aceast terapie (mai ales iloprost iv) trebuie avut n vedere n tratamentul
ulcerelor active.
Dozele sunt:
Iloprost iv: 0.5-2 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv
Epoprostenol iv, administrat continuu
Bosentan (antagonist dual al receptorului de endotelin) (nivel de indicatie
A - recomandarea 3)
Bosentanul a demonstrat in 2 studii clinice RCT reducerea aparitiei ulcerelor
noi. Efectul este mai semnificativ n ScS difuz dect n forma limitat si la cei
cu ulceratii multiple dect la cei cu putine ulcere.
Dozele sunt:
Bosentan oral 62,5 mg de 2 ori/zi 4 spt., apoi 125mg de 2 ori/zi 12 spt.
Recomandarea este ca terapie de linia a doua dup esecul inhibitorilor de
calciu la pacienti cu ScS difuz si ulcere multiple. Principalele semnale de alarm
sunt legate de hepatotoxicitate si teratogenitate.
Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem)
Inhibitorii canalelor de calciu au fost mai putin sistematic studiati in
tratamentul ulcerelor secundare sidromului Raynaud iar argumentele in favoarea
utilizrii lor n tratamentul ulcerelor active sunt mai putin robuste, dar
toxicitatea lor este redus, iar utilizarea clinic larg sugereaz un profil de
sigurant bun.
II. Tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) asociate ScS
Bosentan, sitaxentan (antagonisti dual al receptorului de endotelin ERA)
(nivel de indicatie A/B recomandarea 4 & 5)
Mai multe studii RCT pentru bosentan, respectiv sitaxentan, studii de nalt
calitate, au evidentiat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS
sub tratament cu ERA (toleranta la efort, capacitatea de exercitiu, clasa
functional, unii parametri hemodinamici si supravietuirea)
Dozele recomandate sunt:
Bosentan 62,5mg de 2 ori pe zi, 4 sptmni, urmat de 125 - 250 de 2 ori pe
zi
Sitaxentan 100 mg/zi,
Pe baza rezultatelor ERA sunt recomandati n tratamentul HT pulmonare severe
(clasa WHO - III/IV). Avnd n vedere eficacitatea si toxicitatea similar,
expertii recomand sitaxentanul ca o alternativ la bosentan. Principalele semnale
de alarm sunt legate de hepatotoxicitate, teratogenitate si reducerea eficacittii
terapiei contraceptive.
Sildenafil (nivel de indicatie A/B - recomandarea 6)
1. studiu RCT de nalt calitate si un RCT cu numr mai mic de pacienti au
determinat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS (toleranta la
efort, capacitatea de exercitiu, clasa functional, parametrii hemodinamici)
Dozele recomandate sunt:
Sildenafil- 25-100 mg de 3 ori pe zi
Pe baza rezultatelor Sildenafil este recomandat n tratamentul HT pulmonare de
clasa WHO - II, III, IV). Expertii recunosc c datele legate de sildenafil
comparativ cu ERA cu sunt mai putin concludente si de aceea recomand sildenafilul
la pacientii la care bosentanul a fost ineficient sau este contraindicat.
Prostanoizi (nivel de indicatie A/B - recomandarea 7)
Un studiu RCT si doua studii observationale cu epoprostenol iv continuu
determin ameliorarea tolerantei la efort, capacitatea de exercitiu, clasa
functional, parametrii hemodinamici si supravietuirea
Dozele sunt:
Epoprostenol iv continuu: 2 ng/kg per min si crescut conform nevoii si
tolerabilittii individuale
Pe baza rezultatelor prostanoizii sunt recomandati n clasa functional WHO III
si IV.
Administrarea iv continu pe cateter venos central determin risc crescut de
infectii, pneumotorax, hemoragii si este contraindicat la pacientii cu disfunctie
ventricular stng. Intreruperea brusc a terapiei poate determina recdere a HTP
ameninttoare de viat.
Din acest motive, epoprostenolul iv continuu se recomand la pacienti cu HTP
sever rezistent la alte tratamente medicamentoase. Si alti analogi de
prostaciclina au fost utilizati n tratamentul ScS.
III. Tratamentul afectrii cutanate n ScS
Methotrexat (nivel de indicatie A recomandarea 8)
Dou studii RCT cu methotrexate (MTX) au demonstrat c acesta mbuntteste
scorul cutanat n ScS difuz precoce. Efectul pozitiv al Methotrexatului pe alte
organe nu a fost stabilit.
Dozele recomandate sunt:
Methotrexate 10 - 20mg/spt. per os sau parenteral
Pe baza rezultatelor MTX este recomandat n tratamentul afectrii cutanate n
ScS difuz precoce. Avnd n vedere eficacitatea demonstrat la grupul mentionat si
toxicitatea cunoscut (hepatic, pancitopenie, teratogenitatea, toxicitatea
pulmonar, etc) MTX poate fi considerat n tratamentul afectrii cutanate difuze
precoce.
Alte medicamente (ciclofosfamida CF, micofenolat mofetil MMF, azathioprina
AZA, ciclosporina A CyA) au fost utilizate pentru afectarea cutanat, dar
eficacitatea lor nu a fost demonstrat pe studii extensive, ci doar n situatii
individuale.
IV. Tratamentul afectrii pulmonare interstitiale n ScS
Ciclofosfamida (nivel de indicatie A recomandarea 9)
Datorit rezultatelor a dou studii RCT de nalt calitate si n pofida
toxicittii sale cunoscute, ciclofosfamida (CF) este tratamentul pentru afectarea
pulmonar interstitial in ScS. CF a ameliorat probele functionale respiratorii,
dispneea si unii parametrii functionali de calitate a vietii (HAQ, SF36).
Dozele recomandate sunt:
Ciclofosfamid: 1-2 mg/kgc/zi, 12 luni sau 600mg//zi, 6 perfuzii la 4 spt,
urmate de azatioprina 2,5mg/kg/zi, 6 luni (dozele si durata pot fi adaptate
individual n functie de conditia clinic si de rspuns)
Efectele secundare legate de supresia medular, teratogenicitate, insuficient
gonadal trebuie avute n vedere. Pe baza rezultatelor CF este considerat pentru
tratamentul pneumopatiei interstitiale.
V. Tratamentul crizei renale sclerodermiforme
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) (nivel de indicatie C
recomandarea 10)
n ciuda absentei studiilor RCT, expertii consider c inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA), captopril sau enalapril, trebuie utilizati n
tratamentul crizei renale sclerodermiforme. Numeroase cazuri si studii necontrolate
au demonstrat efectele favorabile ale utilizrii IECA n criza renal, a cror
utilizare a ameliorat semnificativ supravietuirea si au redus nevoia de dializ.
Datele publicate se refer mai ales la captopril si enalapril, dar preparate mai
noi, nu au motive s nu actioneze similar. Studii RCT n aceast complicatie rar
si cu mortalitate nalt este putin probabil s se desfsoare.
Steroizi (nivel de indicatie C recomandarea 11)
4 studii retrospective sugereaz c steroizii sunt asociati cu un risc crescut
de criz renal sclerodermiform. Pacientii cu ScS, mai ales difuz cu scor cutanat
mare, contracturi articulare si terapie cu steroizi (chiar cu doze mici < 10mg/zi)
trebuie cu atentie monitorizati n directia hipertensiunii arteriale si a functiei
renale, deoarece risc criza renal sclerodermiform mai mult dect alti pacienti.
VI. Tratamentul afectrii gastrointestinale din ScS
Inhibitorii de pomp protonic (IPP) (nivel de indicatie B recomandarea 12)
n pofida absentei studiilor RCT, expertii consider c inhibitorii de pomp
protonic (IPP) pot fi utilizati n preventia bolii de reflux gastroesofagian
(GERD) , a ulcerelor esofagiene si stricturilor. Nu exist studii RCT asupra GERD
n ScS, dar exist date din RCT si metaanalize despre eficienta acestora n GERD la
populatia fr sclerodermie.
Medicamente prokinetice (nivel de indicatie C recomandarea 13)
Desi nu exist RCT specifice, expertii consider c medicamentele prokinetice
pot fi utilizate n tratamentul tulburrilor functionale dikinetice esofagogastrice
(GERD, disfagie, satietate precoce, balonare, pseudoobstruc tie) n sclerodermie.
Unele studii nonrandomizate sau studii necontrolate au demonstrat o ameliorare a
simptomatologiei digestive la pacienti tratati cu prokinetice (metoclopramid,
domperidonum, levosulpirid, trimebutinum)
Antibiotice (nivel de indicatie C recomandarea 14)
Desi nu exist studii RCT, expertii consider c malabsorbtia este datorat
suprapopulrii bacteriene, iar rotarea antibioticelor poate fi util n ScS.
Tratamentul curent al suprapopulrii bacteriene se bazeaz pe rotatia empiric a
quinolonelor, amoxicilinei-ac clavulanic, etc.
5. METODE DE TRATAMENT
5.1. Principii generale
Tratamentul sclerodermiei urmreste corectarea anomaliilor vasculare, a
perturbrilor imune si a fibrozei excesive. Desi s-au fcut progrese remarcabile n
domeniul terapiilor vasodilatatoare, terapiile antifibrozante rmn nc n stadiul
de studiu.
Obiectivele terapiei vasculare au ca scop restabilirea echilibrului ntre
substantele vasodilatatoare (NO, prostacicline) si execesul de substante
vasoconstrictoare (endotelina). Terapiile vasodilatatoare sunt reprezentate de
- blocante de calciu (nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem)
- antagonisti ai receptorilor de serotonin (ketanserin, fluoxetin)
- analogi de prostacicline
- antagonisti de endotelin
- inhibitori de fosfodiesteraz
- antioxidante (vitamine, ulei de peste)
- antiagregante
- tratament chirurgical (simpatectomie pentru sindrom Raynaud membre
inferioare, microarterioliz radical pentru ischemie sever digital, debridri,
amputatii)
Corticoterapia trebuie folosit cu precautie datorit riscului de a induce
criza renal sclerodermic si alte complicatii vasculoocluzive. Practic singurele
indicatii sunt tratamentul alveolitei fibrozante si al miozitelor asociate.
Terapia imunosupresoare - multiplele modalitti folosite pe parcursul timpului
fie au fost lipsite de beneficii fie dovezile provin din studii cu un numr foarte
mici de pacienti, observationale sau nc n desfsurare (ciclosporina,
mycophenolat, globulina antitimocit, plasmafereaza, fotoforeza extracorporeal,
imunoablatie cu transplant de celule stem). La momentul actual sunt folosite n mod
curent Metotrexatul (tratamentul afectrii cutanate n formele precoce extensive)
si Ciclofosfamida (practic singurul imunosupresor cu beneficii n tratamentul
alveolitei fibrozante).
Terapia antifibrozant - nici unul dintre medicamentele ncercate pn n
prezent nu au adus beneficii semnificative sau au precipitat aparitia crizei renale
sclerodermice (interferon, relaxina, ciclosporina, D penicilamina, minociclina
etc); studiile cu antagonistii de TGF beta considerati terapia antifibrozant
ideal au avut putere statistic limitat. Desi folositi in mod curent, acidul
paraamnibenzoic si piascledine nu si-au dovedit eficienta n studii clinice
controlate.
5.2. Tratamentul afectrii cutanate
- creme hidratante, lotiuni
- antihistaminice (combaterea pruritului din stadii precoce)
- MTX poate ncetini progresia leziunilor cutanate n forme extensive dac este
initiat precoce
- calcificrile subcutanate: diltiazem, bisfosfonati n doze mari, colchicina,
minociclina; studii recente au dovedit c warfarina nu aduce beneficii; dup
rezectia chirurgical de regul se refac
- telengiectazii - laser cosmetic
5.3. Tratamentul sindromului Raynaud
- msuri generale (interzicerea fumatului, evitarea expunerii la temperaturi
sczute, purtarea de mnusi)
- unguente cu nitroglicerin
- pentoxifilin doze mari 400-1200mg/zi
- blocante de canal de calciu (doze mari tatonate individual n functie de
tolerant)
- antagonisti de serotonin (beneficii suplimentare prin efectul antiagregant)
- formele severe de ischemie pot beneficia si de tratament cu analogi de
prostaciclin, antagonisti de endotelin sau inhibitori de fosfodiesteraz
- ulceratiile cutanate: igiena (de preferat tratare n mediu aseptic),
antibioterapie, vasidilatatoare parenteral sau intraarterial, simpatectomie; unele
centre specializate recomand terapia cu oxigen hiperbar
5.4. Tratamentul afectarii gastrointestinale
- msuri generale: mese mici si dese, evitarea clinostatismului postprandial,
evitarea alimentelor care pot agrava refluxul gastroesofagian (cafea, ment, cola,
tutun), evitare alimente fierbinti, condimentate
- oral: igiena, tratamente stomatologice regulate, substituenti de saliv
- gastroesofagian: inhibitori de pomp protonic (doze de 2-3 ori normalul),
prokinetice (metoclopramid, domperidon), dilatatii endoscopice ale stricturilor
- intestin subtire: cure repetate cu rotirea antibioticelor mpotriva
proliferrii florei colonice (eritromicina - efect suplimentar prokinetic,
amoxicilina, ciprofloxacina, tertracicline); n caz de pseudoobstructie: repaus
alimentar, sond nazogastric, alimentare parenteral
- intestin gros: constipatie (aport alimentar echilibrat, aport suplimentar
lichide, laxative), diaree (loperamid, colestiramina, antibioterapie)
5.5. Tratamentul afectrii musculoarticulare
- terapie fizical
- AINS de electie cox2 selective (desi nu exist studii controlate la pacientii
cu sclerodermie), analgezice, paracetamol
- miozita inflamatorie: corticosteroizi + metotrexat sau azatioprina
5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare
Fibroza pulmonar reprezint una dintre principalele cauze de mortalitate de
aceea sunt importante evalurile periodice pentru diagnosticarea precoce a
alveolitei fibrozante (lavaj bronhoalvelolar: neutrofilie, eozinofilie, TC cu
rezolutie nalt: aspect de "ground glass"). Dintre toate schemele terapeutice
ncercate n tratamentul fibrozei pulmonare cea recomandat n prezent desi
beneficiile sunt modeste este cea cu pulsuri lunare de Ciclofosfamida 10-15mg/kg
asociate cu corticosteroizi (Prednison 20mg n terapie altern) timp de un an.
Protocol de administrare a pulsterapiei cu Ciclofosfamid
*T*

]Estimati clearance-ul la creatinin prin metodele standard ]


]]
]Calculati suprafata corpului (m): SC = \h (cm) x G (kg)/3600 ]
]]
]Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) ]
]]
]Doza initial CY 0.75g/m2 (0.5g/m de CY dac clearance-ul la creatinin este ]
]mai mic de o 1/3 din valoarea asteptat) ]
]]
]Administrati CY n 150 mL solutie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: ]
]doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacientilor foarte motivati ]
]si complianti) ]
]]
]HLG n zilele 10 si 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa ]
]amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita ]
]leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) ]
]]
]Ajustati dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m astfel nct s ]
]mentineti valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea ]
]mai mic a leucocitelor devine <3000/L, descresteti urmtoarea doz cu ]
]25%. Scaderea sub 1500/mmc contrainidica pulsul ]
]]
]Repetati dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacientilor ]
]cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni]
]pentru un an dup ce remisia este obtinut (sediment urinar inactiv, ]
]proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului (si ideal si a anti-ADNdc), ]
]si fr activitate sau cu activitate minim lupic extrarenal). Terapia ]
]alternativ de ntretinere: azathioprin sau MMF pentru 1-2 ani ]
]]
]Protejati vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY ]
]]
]Mentineti diureza cu dextroz 5% si solutie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250 ]
]mL/h). n cazul mictiunilor frecvente, continuati administrarea lichidelor ]
]orale n doz mare pentru 24 ore. Pacientii trebuie reinternati dac nu pot ]
] mentine un aport de lichide adecvat. ]
]]
]Luati n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza ]
]total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, si 6 ore dup administrarea CY. ]
]Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obtine o ]
]diurez sustinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu ]
]]
]Dac se anticipeaz o diurez dificil de mentinut (de ex., sindromul nefrotic ]
]sever) sau dificultti de mictionare (de ex., vezica neurogen), inserati un ]
]cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu solutie de antibiotice ]
]standard (de ex., 3 L) sau solutie salin normal pentru 24 ore pentru a ]
]minimiza riscul de cistit hemoragic ]
]]
]Antiemetice (uzual administrate oral) ]
]]
]Dexametazon 10 mg doz unic plus ]
]]
]Antagonisti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun ]
]cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg ]
]de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile ]
]]
]Monitorizati balanta lichidelor n timpul hidratrii. Cresteti diureza dac ]
]pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. ]
]]
]Complicatiile puls-urilor cu CY ]
]]
]Asteptate: great si vrsturi (efect central al CY) n general controlate ]
]prin Antagonisti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subtierea firului ]
]de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m) ]
]]
]Comune: predispozitie semnificativ la infectii doar dac leucopenia nu este ]
]controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de ]
]diseminare); infertilitate (brbati si femei); amenoree n functie de vrsta ]
]pacientului n timpul tratamentului si de doza cumulat de CY. La femeile cu ]
]risc foarte mare de amenoree persistent, luati n considerare leuprolide ]
]3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbati, ]
]utilizati testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni ]
''
*ST*
Administrarea iv are avantajul unei actiuni mai rapide si al unor efecte
secundare reduse pe vezica urinar.
Efectele secundare de care trebuie tinut cont sunt:
- constitutionale (slbiciune, iritabilitate, pierdere ponderal)
- gastrointestinale (anorexie, great, vrsturi, diaree, dureri abdominale)
- dermatologice (alopecie, modificari unghiale)
- hematologice (leucopenie, anemie aplastic)
- genitourinare (cistita hemoragic, fibroza vezicii urinare, insuficienta
gonadal)
- neoplazii (carcinom vezic, cervix, vulvar)
- cardiopulmonare (fibroza pulmonar, necroza miocardic)
- metabolice (secretie inadecvat de ADH)
5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice const n doze mari de inhibitori
ai enzimei de conversie sau antagonisti ai receptorilor de angiotensin. Scopul
este scderea ct mai rapid a TA sub 130/80mmHg, de preferat n primele 24ore. La
pacientii nonresponsivi se pot asocia hidralazin sau blocante de calciu. In ciuda
tratamentului pn la 30% dintre pacienti devin dependenti de dializ.
5.8. Tratamentul afectrii cardiace
- antiaritmice
- pace maker n caz de tulburri de conducere
- tratament specific insuficientei cardiace
- AINS, cure scurte de corticosteroizi n caz de pericardit
5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare
a) msuri generale (grad de recomandare IIa, nivel de evident C)
- limitarea efortului fizic
- evitarea sejurului prelungit la altitudine si zborul n avioane nepresurizate
- interventiile chirurgicale care necesit anestezie general trebuie minutios
analizate
- sarcina este contraindicat
- evitarea infectiilor
- mentinerea unui nivel ct mai constant al hematocritului
b) anticoagularea (grad de recomandare IIb, nivel de evident C)
c) diuretice (grad de recomandare I, nivel de evidenta C) asociate cu regim
hiposodat indicate n caz de insuficient cardiac dreapt
d) oxigenoterapia (grad de recomandare IIa, nivel de evident C) indicat n
caz de hipoxemie semnificativ (PaO<60mmHg) sau la efort
e) agenti inotropi si digitalice (grad de recomandare IIb, nivel de evident C)
- Dopamina administrat pe perioade scurte poate fi benefic n tratamentul
insuficientei cardiace drepte refractare
- Digitalice sunt utilizate n tratamentul insuficientei cardiace drepte si al
tulburrilor de ritm supraventriculare
f) blocantii de calciu (grad de recomandare Iib, nivel de evident C)
- se folosesc doze mari (diltiazem 180-360mg/zi, nifedipina 60-120mg/zi) n
functie de toleranta individual
- din nefericire doar 7-10% rpund la tratament de aceea nainte de initierea
tratamentului se recomand test de vasodilatatie n cursul cateterismului cardiac
(definit ca responder dac PAPm si rezistenta vasculara pulmonar scad cu >20% din
valoarea initial)
g) analogi de prostaglandine determin relaxarea musculaturii netede vasculare,
inhib proliferarea musculaturii netede si au efect antiagregant; rezervati
claselor III-IV NYHA de HTAP
Epoprostenol (grad de recomandare I, nivel de evidenta A)
- administrat intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pompa
portabil datorit timpului de njumttire foarte scurt
- doze progresiv crescnde 2-4 pn la 20-40ng/kg /min
- efecte secundare: hipotensiune, rash, cefalee, diaree, neliniste, dureri
osoase, disconfort abdominal, great, infectii locale, septicemii
- determin ameliorare hemodinamic, mbunttirea capacittii de efort,
ameliorarea calittii vietii si supravietuirii
Trepostinil (grad de recomandare IIa, nivel de evident B)
- administrare prin cateter subcutanat
- doze progresiv crescnde 1,25 pana la 22ng/kg/min
- efecte secundare asemntoare epoprostenolului
- determin ameliorare hemodinamic, mbunttirea capacittii de efort,
ameliorarea calittii vietii
Iloprost (grad de recomandare IIa, nivel de evident B pentru administrarea
inhalatorie, C pentru administrarea iv)
- 30 microg/doza 6-12 administrri inhalatorii/zi
- iv 0,5 pn la 2-4ng/kg/min
- efecte secundare: tuse, cefalee, dureri mandibulare
- determin ameliorare hemodinamic, mbunttirea capacittii de efort,
ameliorarea calittii vietii
Beraprost (grad de recomandare IIb, nivel de evident B)
- 4 prize/zi de 80 microg
- determin ameliorare hemodinamic, mbunttirea capacittii de efort,
ameliorarea calittii vietii
h) anatagonisti ai receptorilor de endotelin
Bosentan (grad de recomandare I, nivel de evident A pentru clasa III NYHA,
grad de recomandare IIa, nivel de evident B pentru clasa IV)
- doze intre 62,5 si 125mg de dou ori/zi
- monitorizare lunar a TGO, TGO
- determin ameliorare hemodinamic, cresterea capacittii de efort,
imbuntatirea clasei functionale NYHA
- se poate asocia analogilor de prostacicline
Sitaxentan (nivel de evident B)
- anatagonist selectiv al receptorilor de endotelin A
i) Inhibitorii de 5fosfodiesteraz - Sildenafil (grad de recomandare I, nivel
de evident A)
- doze ntre 25-100mg de 3 ori/zi
- efecte secundare: cefalee, flush, diaree, dispepsie, congestie nazal
La pacientii refractari la cele mentionate mai sus se recomand septostomie
atrial sau transplant pulmonar.
Avnd n vedere studiile RCT relativ putine si dificultatea de a le desfsura,
efectul unor medicamente nu este demonstrat, acestea fiind pe lista problemelor ce
necesit rezolvare n viitorul apropiat. De exemplu, sartanii pentru fenomenul
Raynaud, steroizii, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, azatioprina, trasplantul
autolog de celule stem pentru sclerodermie in general, sunt n agenda de lucru
pentru demonstrarea eficacittii. Acestea sunt pe lista problemelor care asteapt
rspuns n viitorul apropiat.
Tinnd cont de heterogenicitatea acestei boli, complexitatea evalurii
diagnostice si paleta larg de optiuni terapeutice, expertii consider c
ndrumarea spre un serviciu cu experient n tratamentul sclerodermiei este cu
trie recomandat.
*T*

]. Terapie ]Indicatie ]Nivel ]


] ] ]evident]
]]]]
]Inhibitorii canalelor de calciu ]Sdr Raynaud ]A ]
](nifedipine, nicardipine) ] ] ]
]]]]
]Prostanoizi - iloprost iv ]Sdr Raynaud, ulcere digitale ] ]
] ]active ]A ]
]]]]
]Bosentan ]Ulcere digitale, preventie, ] ]
] ]linia a doua ]A ]
]]]]
]Bosentan ]Hipertensiune pulmonar ]A/B ]
]]]]
]Sitaxentan ]Hipertensiune pulmonar ]A/B ]
]]]]
]Sildenafil ]Hipertensiune pulmonar ]A/B ]
]]]]
]Prostanoizi - epoprostenol iv ]Hipertensiune pulmonar ]A ]
]]]]
]Methotrexat ]Afectare cutanat ]A ]
]]]]
]Ciclofosfamida ]Afectare pulmonar ] ]
] ]interstitial ]A ]
]]]]
]Inhibitori enzima conversie ]Criza renal sclerodermiform]C ]
]]]]
]Inhibitorii pompa protonica ]Reflux gastroesofagian, ] ]
] ]ulcere esofagiene, stricturi,] ]
] ]etc ]B ]
]]]]
]Prokinetice ]Disfagie, reflux gastroeso- ] ]
] ]fagian, satietate precoce, ] ]
] ]balonare, etc ]C ]
]]]]
]Antibiotice ]Suprapopulare bacterian ] ]
] ]intestinal ]D ]
'++'
*ST*
7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII SI EFICACITTII TRATAMENTULUI
Heterogenitatea evolutiv si de severitate a bolii face dificil urmrirea
eficacitatii tratamentului. Evaluarea pacientilor trebuie s cuprind
- evaluarea activittii bolii
- evaluarea afectrii de organ
- evaluare functional
- evaluarea calittii vietii
Pn n prezent nu exist nici un instrument/indice compozit pentru
monitorizare activittii bolii. EsSG (Europena Scleroderma Study Group) a elaborat
un chestionar ce cuprinde 10 item-uri (pentru forme cutanate difuze si limitate):
- afectare cardiopulmonar
- scor Rodnan
- afectarea vascular
- afectarea musculoarticular
- necroze digitale
- TLCO
- VSH>30mm/h
- hipocomplemetemia
- sclerodactilie
- artrite
Evalurile sunt ins greoaie astfel inct chestionarul nu e folosit de rutin
Evaluare severittii bolii se stabileste n functie de afectarea organic
(ulceratii digitale, HTAP, fibroz pulmonar, malabsorbtia, sindroame de
pseudoobstructie, scderea ponderal, tulburri de ritm si conducere, criza renal
sclerodermic). Se recomand examinri complete periodice mai ales n primii 3-5
ani cnd este riscul mai mare de aparitie a afectrilor organice (echografie
cardiac la 6 luni, probe functionale respiratorii anual, monitorizare sptmnal
TA, la 1-3 luni a creatininei).
Evaluarea functional foloseste chestionarele HAQ disability index si SHAQ (5
scale VAS: starea general, sindrom Raynaud, ulceratii digitale, afectare
pulmonar, gastrointestinal).
Evaluarea calittii vietii se face cu ajutorul chestionarului SF36.
Bibliografie
1. O Kowal- Bielecka, R Landewe, J Avouac et al - EULAR recommendations for the
tratmen of szstemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials amd
Research Group (EUSTAR); Ann Rheum Dis 2009; 68,620-628
2. M.Hochberg - Rheumatology, fourth edition, Mosby Elsevier, 2008, PG 13611423
3. R.Ionescu- Esentialul in Reumatologie, ed. Amaltea 2007, pg 382-396
4. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.
The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the
European Society of Cardiology.- Galie N, Torbicki A, Barst R, et al Eur Heart J
2004 Dec;25(24):2243-78
-------
GHID din 18 octombrie 2010
de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT IN
ARTROZ" - Anexa 8
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010.
1. DATE GENERALE
2. SCOPUL TRATAMENTULUI
3. EVALUARE CLINIC SI FACTORI CE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
4. RECOMANDRILE ACR
5. METODE DE TRATAMENT
I. Tratament non-farmacologic
II. Tratament farmacologic
II.1. Analgezice si AINS
Medicatia topic
Analgezice de tipul opioidelor usoare
II.2. SYSADAO (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis)
II.3. Terapia intraarticular
II.3.1. Acid hialuronic
II.3.2. Corticosteroizi
III. Tratament chirugical
III.1. Tehnici paleative
III.2. Osteotomii
III.3. Protezarea
6. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII
1. DATE GENERALE
DEFINITIE
Artroza (OA), cunoscut si sub numele de osteoarthritis, osteoarthrosis, sau
reumatism degenerativ este o artropatie non-inflamatorie progresiv, invalidant,
caracterizat de degradarea pn la dispartie a cartilajului articular, insotit de
remodelare osoas marginal de tip osteofite si scleroz subcondral (Enciclopedia
Medicala Britanica).
OA este o boal degenerativ ce afecteaz persoanele vrstnice, dup 40 ani,
caracterizat de erodarea cartilajului articular, hipertrofia osului marginal
(osteofite) si scleroza subcondral precum si modificri de tip inflamator ale
mebranei sinoviale si capsulei articulare (Kelley, text book ed a 7-a).
OA este artropatia cu cea mai mare prevalent ce afecteaz populatia dup 55
ani (Hinman, Heywood, 2007), iar predictia pentru etapa urmatoare de dezvoltare a
societatii arat o crestere semnificativ a incidentei si severittii (Felson and
Zhang, 2008), ceea ce contureaz o serioas problem de sntate public.
Desi prevalenta este att de semnificativ, etiologia, patogenia si mecanismele
evolutive sunt partial descifrate.
FACTORI DE RISC SI CLASIFICAREA OA
Factorii de risc pentru artroz sunt numerosi si se pot clasifica n
modificabili si nemodificabili; cei mai importanti pentru instalarea procesului
degradativ sunt:
a. vrsta este un element favorizant nsemnat, deoarece senescenta reduce
capacitatile morfo- functionale ale cartilajului actionand prin mecanisme precum:
scderea hidratrii tisulare, diminuarea proceselor de sintez si cresterea celor
catabolice;
b. sexul feminin;
c. traumatismul major dar si cel minor repetitiv are impact negativ prin
microdemage- ul condrocitar si apoptoza celular ulterioar; concomitent se
distruge si reteaua colagenic ceea ce conduce la hiperhidratare si aparitia de
fisuri n cartilaj si osul subcondral;
d. suprasolicitarea prelungit a articulatiei ca si suprancrcarea initiaz
zone de stres mecanic excesiv ce determin degradarea precoce a cartilajului.
Clasificarea: OA primitiv (apare dup 60 ani, nu se pot identifica factori
declansatori) si OA secundar (apare precoce fiind generat de factori
identificabili).
MECANISME PATOGENICE
Degradarea artrozic este un proces complex, nc insuficient clarificat, ce
cuprinde o serie de factori si itinerarii patologice, care aditioneaz n actiunea
lor distructiv si constructiv pe cartilaj si os. Trei mari procese stau la baza
degradrii artrozice: condroliza, evenimentul central n urma cruia cartilajul
dispare de pe arii osoase largi, productia osoas (marginal) si subcondral si
inflamatia sinovial intermitent. Condroliza se produce n urma eliberrii de
ctre condrocitul modificat fenotipic a unor cantitti crescute de enzime
(metaloproteaze) si citokine proinflamatorii (IL-1, TNF alfa).
2. SCOPUL TRATAMENTULUI
MANAGEMENTUL ARTROZEI
Definit clinic prin durere cronic de tip mecanic si impotent functional
care se accentueaz progresiv, artroza este mereu n atentia practicienilor
(prevalenta mare), cercetrilor si organismelor europene si mondiale (Recomandari
ACR, EULAR).
Decizia terapeutic presupune un diagnostic clinic, functional si radiologic
precoce si corect, capabil s evidentieze severitatea leziunilor si impactul asupra
vietii profesionale si sociale a subiectului.
Decizia terapeutic este adesea o problem de colaborare interdisciplinar care
solicit prezenta medicului reumatolog, a celui de medicin fizic si recuperare si
nu n ultimul rnd a celui ortoped.
In etapa medicinii bazate pe dovezi nivelele de evident rezultate din studiile
clinice si / sau opinia expertilor sunt:
Ia - meta- analiza studiilor clinice control- randomizate (Randomized
Contolled Trial, RCT);
Ib - RCT- studii clinice, randomizate, controlate;
IIa - studii clinice controlate, nerandomizate;
IIb - studii cvasiexperimentale;
III - studii descriptive non- experimentale (comparative, caz control);
IV - raportri/ opinia comitetelor de experti.
3. EVALUARE CLINIC SI FACTORI CARE INFLUENTEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Ghidul EULAR 2005 si ACR 2000 subliniaz c n artroz exista o abordare
terapeutic modulat, non-farmacologic, farmacologic si dac este necesar
chirurgical, managementul optim fiind rezultatul combinrii acestor mijloace
(evidente categoria IV)
Etapele managementului sunt:
confirmarea diagnosticului;
identificarea factorilor de risc;
assessment-ul functional;
assessment-ul comorbiditatilor;
assessment- ul global al pacientului.
Obiectivele principale ale efortului terapeutic se dirijeaz spre (ACR 2000):
educatia pacientului;
ameliorarea durerii;
optimizare functional;
reducere ponderal;
ntrziere a progresivittii leziunilor;
aplicarea de orteze si dispozitive pentru ambulatie si ADL (activitis of
daily living);
terapie ocupational.
Tratamentul conservator se aplic de la debutul simptomatologiei, este
individualizat pentru a influenta ritmul evolutiv si pentru mentinerea functiei
locomotorie si implicit calitatea vietii.
Artroza de sold si de genunchi sunt entittile frecvente, cu caracter
dezabilitant important ce deterioreaz mult calitatea vietii. Ghidul EULAR
mentioneaza o strategie terapeutic comun pentru ambele forme.
Tratamentul OA se desfasoar in acord cu:
factorii de risc articulari identificati (de la nivelul soldului,
genunchiului);
factorii de risc generali (varsta, sex, co-morbiditati, co- medicatie);
nivelul durerii, dizabilittii, handicapului;
localizarea si gradul damage structural;
aprecierea si dorinta pacientului (evidente nivel III).
4. RECOMANDRILE ACR
Recomandrile ACR/EULAR
1. managementul optim al OA se realizeaz prin asocierea tratamentului
nonfarmacologic si farmacologic;
2. tratamentul OA de sold si genunchi este orientat de factorii de risc locali
articulari si generali;
3. tratamentul non-farmacologic include exercitii fizice regulate, reducerea
greuttii corporale, folosirea de mijloace ajuttoare pentru sprijin si ambulatie;
4. prima alegere pentru controlul durerii, dat fiind eficacitatea si siguranta
este paracetamolul (pn la 4 gr/ zi) n formele usoare si moderate;
5. AINS n doz minim eficace vor fi introduse suplimentar sau vor nlocui
paracetamolul n cazul unui rspuns inadecvat; pacientii cu risc GI crescut au
indicatie pentru AINS + gastroprotectie, sau COX 2 selective;
6. analgezicele opioide cu sau fr asociere de paracetamol sunt utilizate la
pacientii consumatori sau nu de AINS selective sau non- selective; sunt
contraindicate la cei cu fenomene de intolerant;
7. SYSADOA (glucozamina si condroitin sulfat, diacereina, avocado si acidul
hialuronic) au efect simptomatic si toxicitate sczut;
8. corticosteroizi intraarticular se recomand pacientilor n puseu inflamator
fr rspuns la analgezice sau AINS;
9. osteotomiile si alte procedee chirurgicale se indic la pacientii tineri cu
OA simptomatic, mai ales in prezenta displaziilor (varus, valgus);
10. proteza de sold si genunchi se indic la pacientii cu manifeste procese
radiologice ce caracterizeaz evolutia OA si care prezint durere refractar la
tratament si dizabilitate.
5. METODE DE TRATAMENT
I. TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGIC
Include exercitii fizice regulate, msuri educative, reducerea greuttii
corporale, purtarea de mijloace de sustinere si de ambulatie (nivel de evidente
Ia).
a. msurile protective nsotesc permanent bolnavul:
- educarea pacientului, care trebuie s-si cunoasc boala, caracterul ei
evolutiv si tendinta invaliditant, factorii de risc, factorii agravanti si pe cei
favorizanti;
respectarea normelor de igien articular ce conduc la amelioarea stresului
mecanic articular prin scderea ponderal, evitarea solicitrilor prelungite n
timp, a suprancrcrii profesionale, casnice, sportive, redimensionarea
programului de lucru cu introducerea perioadelor de relaxare, evitarea pozitiilor
vicioase, etc;
folosirea ortezelor, a dispozitivelor si a aparatelor de sprijin si
ambulatie, a bastonului, a crjelor, cadrului metalic, ca mijloace ce pot reduce cu
pn la 50% fortele de presiune ce se exercit n articulatie;
corectarea deficitelor de lungime a membrelor inferioare prin purtarea de
talonete sau inlttoare;
utilizarea unei ncltminte comode cu talp moale;
evitarea mersului pe teren accidentat si dur;
aplicarea de msuri ergonomice la locul de munc;
adoptarea de posturi corecte n static si dinamic;
adoptarea repauslui prelungit n periodele de acutizare a durerilor si
inflamatiei.
b. tratament fizical kinetic si de recuperare
Terapia fizical-kinetic si de recuperare ocup un loc important de o lung
perioad de timp n managementul artrozei. Ea se efectueaz n unitti profilate
dar si la domiciliul bolnavului, scopurile fiind combaterea durerii, prevenirea
dizabilittii, mentinerea si/sau refacerea functiei mioarticulare si prevenirea
agravrii leziunilor degenerative.
Combaterea durerii reprezint scopul principal al fiecrui program terapeutic,
ea fiind elementul clinic dominant, cu origine multifactorial att la nivelul
structurilor intraarticulare necartilaginoase ct si la nivelul celor
periarticulare.
Factorii fizici, din domeniul electroterapiei, termoterapiei, vibroterapiei,
masoterapiei, balneoterapiei sunt cei mai utilizati.
II. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC
Combatera durerii este principala ratiune a administrrii medicamentoase in
artroza; a doua motivatie este condroprotectia, dar aceasta rmne nc un
deziderat pentru ca produsi care s previn sau s amelioreze anomaliile
structurale si biochimice din cartilajul artrozic nu s-au verificat nc la om.
Medicatia inregistrat ca suplimente nutritive (glucozamina, condroitina) are doar
rolul de a influenta modest activitatea condrocitar.
II.1. ANTALGICE SI AINS
Traditional, AINS sunt agentii terapeutici cei mai utilizati in OA, att din
clasa celor nespecifici ct si COX-2 specifici. Administrarea lor trebuie facut
att sub raportul avantajelor, dar mai ales al dezavantajelor:
rolul nedorit asupra cartilajului;
toxicitatea gastric, hepatic, medular, renal (exprimate mai ales n
conditii de durat prelungit, posologie nalt si la vrstnic).
Primul agent, prima alegere n combaterea durerii este, n conformitate cu
ghidurile ACR si EULAR n artroza forma usoar si moderat, acetaminophen -ul/
paracetamolul, analgezic non-opioid oral, n doz de pn la 3- 4g/zi (metoda de
analiz NNT, rezultat 95 CI 2-43).
In cazul unui rspuns inadecvat si in formele moderate sau severe se
administeaz n asociere cu paracetamolul, sau singur, un AINS non- selectiv sau
COX2 specific, la doza minim eficace si de obicei, de manier discontinu, artroza
avnd o evolutie ondulant, lent progresiv, cu perioade a de acutizare (nivel de
evident Ia).
O evaluare a Cochrane recent nu evidentiaz diferente de eficacitate ntre
variantele de AINS; decizia asupra produsului se face n relatie cu
tolerabilitatea, acceptabilitatea bolnavului si pretul de cost; nu sunt evidente
pentru modelul uman asupra rolului distructiv al AINS pe cartilaj. Pacientii cu
risc gastrointestinal (GI) au indicatie pentru AINS traditionale n asociere cu un
agent gastroprotectiv sau administrare de COX2 specifice.
Inhibitorii COX 2, recomandrile FDA, 2005
inhibitorii COX 2 specifici se asociaz cu risc crescut pentru evenimentele
cardiovasculare serioase;
nu exist un risc crescut cardiovascular al agentilor COX2 n comparatie cu
AINS non- selective;
prescrierea oricrui AINS se insoteste de risc crescut pentru evenimente
cardiovasculare;
COX 2 inhibitorii reduc incidenta riscului ulcerului gastrointestinal
vizualizat endoscopic.
AINS si toxicitatea gastric
risc crescut: (i) vrsta mai mare de 65 ani; (ii) fumtorii; (iii)
consumatorii de alcool si cafea; (iv) concomitenta cu medicatia anticoagulant,
antiagregant; (v) ulcer peptic activ/recent, sngerarea gastro-intestinal; (vi)
corticoterapia oral; (vii) prezenta Helicobacter Pylori (n cazurile asimptomatice
sau de sngerare gastro-intestinal se efectueaz testare si tratament);
opinii terapeutice: (i) AINS conventionale, non-selective la doza cea mai
mic eficace si durata scurt + IPP (nivel de evident Ia); (ii) AINS conventionale
+ misoprostol (fr nivel de evident); (iii) inhibitori COX2 - specifici.
AINS si cardioprotectia cu aspirin n doz joas
folosirea aspirinei n doza cardioprotectiv este factor de risc pentru
reactii GI;
pacientii cu consum de aspirin doz joas primesc IPP chiar dac consum COX
2 inhibitori.
AINS si functia renal
dat fiind toxicitatea AINS se recomand prudent si evitarea administrrii
sub valoarea clearance de 35 ml/min. COX2-inhibitorii nu agraveaz functia renal
dar la fel nu se administreaz la clearance sczut.
MEDICATIA TOPIC: unguente sau geluri cu capsaicin si alte AINS (nu exist
nivel de evidente).
ANALGEZICE DIN CATEGORIA OPIOIDE USOARE (codeina, dextropropoxifena, tramadol
100- 200mg/ zi) au indicatie n cazurile failure la alte AINS; medicatia opioid se
poate asocia cu oricare AINS (nivel de evident Ia).
II.2. SYSADOA (SYMPTOMATIC SLOW ACTING DRUGS IN OA)
Sulfatul de glucozamin, condroitin sulfatul, diacerein, avocado, acidul
hialuronic au efect simptomatic, toxicitate redus; moleculele
structuromodificatoare si farmacologic active nu sunt nc identificate.
Glucozamina si condroitin sulfatul sunt componenti ai glucozaminglicanilor
(GAG), molecule importante n mentinerea propriettilor mecanice ale tesutului
cartilaginos. In multe ghiduri terapeutice sulfatul de glucozamin si condroitin
sulfatul sunt considerate suplimente nutritive (UK) ce se adreseaz metabolismului
condrocitar. Sunt produsi lipsiti de toxicitate, iar beneficiul terapeutic apare la
timp mai indelungat de folosint. O analiza Cochrane pe studiile efectuate cu
preparatul DONA a artat un rezultat WOMAC pe durere, redoare si functie articular
diferentiat fat de palcebo. Un studiu NIH cu sulfatul de glucozamin singur sau n
combinatie nu relev beneficiu pe durere.
Contraindicatiile administrrii de suplimente nutritive sunt: alergia la
seafood; asocierea condroitinei cu medicatia anticoagulant.
II.3. TERAPIA INTRA-ARTICULAR
II.3.1. VASCOSUPLIMENTAREA CU ACID HIALURONIC
Lichidul articular este un ultrafiltrat de plasm imbogtit cu acid hialuronic
produs de sinoviocite; acidul hialuronic este un constituent activ al lichidului
sinovial, un contributor major la mentinerea vscozittii si elasticittii
carilajului. In OA acidul hialuronic scade cantitativ si este compromis calitativ.
Suplimentarea prin aport exogen de acid hialuronic si polimeri de hialuronat a fost
aprobat din 1997 n artroza de genunchi; metodologie este sustinut de argumente
teoretice dar si practice; un review Cochren 2005 arat ca vascosuplimentarea este
efectiv in OA de genunchi pe durere, functia articular si aprecierea global a
pacientului n sptmnile 5-13 ce urmeaz ciclului de administrare (3-5 injectii
intraarticulare sptmnale). Indicatiile sunt pentru bolnavii fr rspuns la
msurile non-farmacologice si farmacologice amintite.
II.3.2. INJECTIILE INTRARTICULARE CU CORTICOIZI (evidente nivel Ib).
Corticoizii pe cale general nu au indicatie n artroz.
Administrarea intraarticular de produsi cu actiune retard mai ales, de tipul
Diprofos este valoroas n caz de durere si inflmatie acut (recomandarea ACR) sau
de exacerbare algic acompaniat de epansament (recomandarea EULAR). Indicatia nu
trebuie sa fie abuziv, deci nu trebuie sa depseasc 3-4 aplicatii/ an. O analiz
Cochren mentioneaz pentru injectia i.a. cu corticoid efectul bun si evenimentele
adverse reduse ca frecvent; se mentioneaz n acest context si riscul pe cartilaj
n cazul administrrilor abuzive.
III. TRATAMENTUL CHIRURGICAL
De-a lungul timpului numeroase eforturi au fost fcute pentru a ajuta
articulatia artrozic, asa nct se cunosc o serie de tehnici cu caracter paleativ
(care aplicate nregistreaz procente diferite de valabilitate), osteotomii si
endoprotezarea.
III.1. TEHNICI PALEATIVE
debridarea articular, tehnic initiat de Magnusos const din meniscectomie,
ndeprtarea osteofitozei, abraziune articular, eventual sinovectomie; aceast
metod n practic se combin cu stimularea medular;
spongializarea, care nseamn (Ficat) excizia cartilajului deteriorat, cu
rezultate bune la bolnavii cu probleme degenerative ale rotulei;
crearea de microfracturi (Pridie) prin artroscopie;
mozaicplastia, descris prima dat n 1993, const din aplicarea n aria de
cartilaj alterat de zone de cartilaj normal;
implant de fibre de carbon la nivel condral si osteocondral ce contribuie la
regenerare direct;
grefe pericondrale si periostale;
implant de condrocite autologe.
Prin nicio tehnic si nicio metodologie nu s-a obtinut formarea de neocartilaj
similar n structur si functii cu cel nativ.
III.2. OSTEOTOMIA
Are indicatie la adultul tnr displazic (gen varus sau valgus) (evidente nivel
III).
III.3. TERAPIA DE PROTEZARE/ REPLACEMENT (evidente nivel III)
Endoprotezarea reprezint modalitatea chirurgical radical ce elimin durerea
si reface functia segmentului.
Consensul general pentru indicatia de implantare a unei proteze este pacientul
cu durere si dizabilitate persistent ce interfer ADL, neinfluentat de medicatia
antidurere si care are manifeste leziune de degenerare articular (HLTC, 2005).
6. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII
EVALUAREA CLINIC SI FUNCTIONAL
Tendinta evaluatorie ce s-a dezvoltat n numeroase domenii de suferinta
reumatismal se manifest si n grupul artrozelor, boli cronice progresive cu mers
ctre invaliditate.
Evaluarea pacientului artrozic se face din punct de vedere clinic (subiectiv si
obiectiv), radiologic (scara Kellegren Lawrance), functional (indicele WOMAC
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), al activittii
fizice (AIMS - Arthritis Impact Measurement scales), SF-36 (Short Form-36) al
calittii vietii HAQ sau HAQol.
Indicele WOMAC cel mai cunoscut si folosit const din 24 de intrebri ce
msoar durerea (5 items), redoarea (2 items) si functia fizic (17 items).
Versiunea likert-scaled (LK3.1) foloseste nivelul de rspuns usor, moderat, sever
si excesiv pentru fiecare item. Scorul se calculeaz pe cele trei domenii, volorile
mici indic dificultti minore.
Clasificare functional (International Classification of Functioning,
Disability and Health, ICFDH)
- OA usoar - disconfort modest ce influenteaza putin sau deloc calitatea
vietii;
- OA moderat - durere si disconfort semnificativ ce deterioreaza activitatile
normale;
- OA moderat si alte probleme de sntate;
- OA sever - durere nocturn si dizabilitate ce deterioreaz ADL-ul.
Bibliografie selectiv
1. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated
with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med
2005;352:1092-1102.
2. Hippisley-Cox J, Coupland C, Logan R. Risk of adverse gastrointestinal
outcomes in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-
steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis.
BMJ 2005;331:1310-1316.
3. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on
renal and arrhythmia events. JAMA 2006;296:1619-1632.
4. Whelton A, Lefkowith JL, West CR, Verburg KM. Cardiorenal effects of
celecoxib as compared with the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac and
ibuprofen. Kidney Intl. 2006;70:1495-1502.
5. Simon LS, Lipman AG, Jacox AK, et al. Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid
Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. 2nd ed. Glenview, III: American Pain
society; 2002.
6. American College of Rheumatology (ACR) sub-committee on Osteoarthritis
Guidelines. recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip
and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on
osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915.
7. American College of Rheumatology Subcommittee on rheumatoid Arthritis
Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update.
Arthritis Rheum. 2002;46:328-346.
8. OARSI recommandations for management of hip and knee osteoarthritis. Parti
and II based expert consensus guidelis, Oateoarthritis and Cartilage, 2008, 16,
137- 162.
_________