ALGEZIOLOGIE GENERAL

REPERE FIZIOLOGICE

A. INTRODUCERE Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de etape, i anume: a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular; b) etapa de transmisie prin structuri specializate; c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afecti -emoional!

B. ETAPA PERIFERIC Percepia durerii

colaterale

CORTEX NUCLEI SUBCORTICALI TRUNCHI CEREBRAL (control de poart MDUVA SPINRII

inhibiie desc endent

influene simpatice

SEGMENT PERIFERIC factori de sensibilizare

(algogeni sau proalgogeni)

nociceptor STIMUL STIMUL

"e desfoar dup urmtorul algoritm: #! producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, c$imici, musculaturii netede! &! eliberarea de substane algogene i $iperalgeziante! '! stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz! ariaii e%treme ale

13

13

ALGEZIOLOGIE GENERAL

SUBSTANE IMPLICATE N PROCESUL ALGEZIC

CATEGORIA )mine DENUMIREA "erotonina (* +,) -oradrenalina +istamina Peptide opioide endogene .n1efaline 2eta-endorfine 3inorfine OBSERVAII .%trem de acti ! /mplicat n modularea descendent a durerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor de receptori! /mplicat n modularea descendenta a durerii probabil prin intermediul receptorilor alfa&! 0ai puin acti , implicat mai ales n senzaia de prurit 3eri ai din precursorii biologic inacti i produi n corpul neuronal i transportai n terminaiile neuronale!3istribuite larg n "-4 dar n special n locurile asociate cu durerea!"unt agoniti endogeni pentru receptorii opioizi(miu, delta i 1appa)!)u efect in$ibitor! ,ransmitor rapid al durerii! Prezente n esuturi lezate, determin $iperalgezie!)ctioneaz pe receptorii -03) i nu numai!/mplicate n dez oltare, memorizare i plasticitate neuronal! )u efect in$ibitor si moduleaz comportamentul generat de stimulii neto%ici!)ntagoniti ai acestor substane produc durere la stimuli normal nealgogeni!

)minoacizi

)cetilcolina ()c$) 5lutamat )spartat 5)2) 5licina

-europeptide

8inine

Prostaglandine 0etabolii

6actorul de cretere ner oas (-56) Peptidul legat genetic de calcitonin (457P) )cioneaz central i periferic ,a$i1inine ,ransmitor lent al durerii "ubstana P (receptor -8#) "e gsete n toate cile nocicepti e, mai ales la ni elul ganglionilor spinali dorsali i n fibrele 4!.liberarea sa induce semne inflamatorii! -euro1inina ) (receptor -8&) -euro1inina 2 (receptor -8') 2radi1inine (receptor 2# i 2&) Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare de prostaglandine! "e cupleaz cu un receptor specific cuplat cu proteina 5! 7ecent, a fost sintetizat un antagonist competiti , icatibant, cu proprieti analgezice! 4olecisto1inina "e gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior i )ngiotensina // tracturile spinale implicate n durere!Pot fi implicate 9%itocin n perceperea durerii iscerale!;eziunile ner oase "omatostatin pot duce la depleia acestor substane la ni elul :/P cornului dorsal! . -u sunt direct algogene, dar poteneaz efectul 6 algogen al serotoninei i 1ininelor! ;eucotriene (<) )cid lactic "cderea p+-ului are efect nocicepti prin ),P, )3P desc$iderea canalelor ionice acti ate de protoni (de /onul de potasiu e%emplu, canale de calciu)! "unt considerai mediatori poteniali ai durerii isc$emice! 9%idul nitric "e pare c n periferie poteneaz stimulii algici (#&), iar la ni el central ar potena analgezia betaendorfinic (=)!.ste legat de acti itatea -03)!

B.1. STIMULI NOXICI ;a ni el periferic, ma>oritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din acti area nociceptorilor polimodali care sunt iner ai de fibre de tip 4! )cest tip de fibre sunt
14 14

ALGEZIOLOGIE GENERAL

in estigate n modele e%perimentale de durere frec ent utilizate e%perimental (placa fierbinte, "tail-flic1" etc!)! 3ac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni c$imice, de enind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, c$imici! 3atorit perturbrilor asculare din inflamaie, o parte din substane trec din s?nge in zona inflamat (3ra@, #AAB)! Cesuturile lezate genereaz metabolii (e%! ),P), acti eaz "cascada prostaglandinic", determin acumularea bradi1ininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic de calcitonin (457P) (ultimele dou fiind eliberate c$iar de fibrele 4 ca urmare a "refle%ului de a%on"), aceste substane constituind dup 3ic1enson (#AA=), "supa inflamatorie", numit dup ali autori i "supa periferic"! 0ai mult, din #AAD, E$ite i colab! au demonstrat i participarea cii lipoo%igenazice n procesul inflamator ! ,oate aceste substane au rol n acti area i sensibilizarea terminaiilor ner oase, determin?nd asodilataie i e%tra azare plasmatic, efecte care or duce la durere, edem i creterea temperaturii locale!

ATP PG

K+ BK

MASTOCIT

SP

SP BK

TROMBOCIT

5HT

H SP 5HT
TROMBOCIT

15

15

ALGEZIOLOGIE GENERAL

"cderea p+-ului are un efect algogen direct proporional! )stfel, durerea ncepe s fie perceput la un p+ de =,& i atinge ma%imul la un p+ de ',&! "e pare c modificrile de p+ i $ipo%ia fa orizeaz eliberarea iFsau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiile ner oase i asele sanguine din zon (substane asoneuroacti e)! Gn mod asemntor ar aciona i celelalte tipuri de stimuli algogeni (+ulic )!

SINTEZA KININELOR ! "#!$e%

6actor H// ,raumatism ;eziune .ndoto%ina

BRADIKININA
Kallik !i"a

6actor H// acti at

Pre1alli1reina

HK

Supra'aa e!d(&e)ia)*

! e"u&uri:
,raumatism ;eziune .ndoto%ina .nzime proteolitice Pre1alli1reina Kallik !i"a

KALLIDINA

LK

;a toate acestea se adaug i datele oferite de 3ra@ i colab! (#AAB) i Eat1ins (#AA*), care demonstreaz implicarea cito1inelor, a factorului de cretere ner oas (-56) i a catecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra comple%itii procesului algogen la ni el periferic! 9 sc$em a procesului de generare a senzaiei dureroase :

16

16

ALGEZIOLOGIE GENERAL

Fa#$% i #a ! i"&l'!"(!a)* "%#i#!+$% ii

S&i,u)i ,eca!ici /i &er,ici Fac&(ri e)i+erai di! ce)u)e)e i,u!e cito!ine en!efaline endorfine A$e!i !eur($e!i% neuro!inine galanina somatostatin

Fac&(ri -a"cu)ari % !inine "#$T o%id nitric &T'

Recep&(ri p()i,(da)i /I'

neuro!inina & neuro!inina +

-alanina Le.iu!e &i"u)ar*% bradi!inina "#$T $( prostanoizi I!')ue!e "i,pa&ice )'* noradrenalina prostanoizi &T'

,-.'

Fi+ra C

NGF

"c$aible i "c$midt (#AII) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui" ("silent" nociceptor)! )cest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la ariate specii animale! 3in punct de edere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinici care n mod normal nu rspund la stimulare e%cesi mecanic sau termic! .i ns de in acti i (sensibili) n prezena unor factori c$imici sau inflamatori, produc?nd descrcri dureroase iolente c$iar n timpul unor micri normale! )ceti nociceptori constituie obiectul unor intense cercetri! 4ascada prostaglandinic:

17

17

ALGEZIOLOGIE GENERAL

ICOSANOIZI
F%,&%li+i-! .!./ a"a !

leziuni acti area receptorilor proinflamatori

F%,&%li+a)! Acid arahidonic

4orticosteroizi

AINS

4icloo%igenaza .ndopero%izi

* lipoo%igenaza #* lipoo%igenaza #& lipoo%igenaza 3R 4 455 LTB 5

PG E 0

PG D PG I 0

T1 PG F 0

-iHETE

P %,$a2la"-i"!

L!'#%$ i!"!

3up Eall (#AA=), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :

B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC 3ac implicarea metaboliilor acidului ara$idonic i peptidelor este cert i amnunit studiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic! "e cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitar precum i substanele rezultate din acest proces :

18

18

ALGEZIOLOGIE GENERAL

3ac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate indi idual) este do edit, e%ist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a ner ilor (-56)! -56 este sintetizat predominant de 1eratinocite (&, =), dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale! 0ERATINOCIT

MACROFAG 1inine 1alicreina TNF 1 IL MASTOCIT

NGF

FIBROBLAS T

.feren simpatic *-+, +istamina 1alicreina 8/-/-95.. AFERENA NOCICEPTIV6

R!2la ! a,#!"-!"$* a !#!+$% il% BK4

8/-/-.

Ra+i-

L!"$

0astocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), e%prim pe suprafaa membranei celulare receptori tirozin-1inazici (,r8)), cu afinitate crescut pentru -56 (I)! ;eon i colab (A) #n #AAB, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz i elibereaz -56 biologic acti , n cantiti rele ante fiziologic! Gn esuturile lezate sau n care se dez olt fenomene inflamatorii, cantitatea de -56 crete peste ni elul normal (', #*, #=)! -56 este un agent degranulant al mastocitelor n prezena fosfatidilserinei i a deri ailor lisil ai acesteia (*)! Procesul de degranulare necesit prezena de 4a e%tracelular (##) i nu este dependent de e%istena celulelor care leag /g5 i /g. (#&)! 3iagrama sc$ematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale -56dependente i -56-independente! 4reterea ni elelor de -56 poate determina $iperalgezie termic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996)! 4reterea ni elului -56 are dou efecte ma>ore asupra terminaiilor neuronilor senziti i care iner eaz esuturile respecti e! Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a -56
19 19

ALGEZIOLOGIE GENERAL

asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile periferice ale fibrelor 4! )l doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre -56 a terminaiilor periferice ale fibrelor senziti e ce conduc impulsurile algice! Gn ceea ce pri ete e%primarea canalelor i receptorilor implicai n acti area nociceptorilor, modularea acti itii -56 asupra neuronilor senzoriali de ine o int atracti pentru dez oltarea medicamentelor analgezice! 4unoscnd relaia timp-aciune a -56, se pare c e enimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea! .ste documentat bine c -56 determin "reglarea ascendent" a flu%ului de ioni transportat prin canalele de -aJ ,,Hi n neuronii senzoriali (e eniment concordant cu rolul acestor canale n determinarea pragului de acti are precum i transmitere a informaiei nocicepti e (#)! "-au realizat modele e%perimentale care s reproduc inflamaia i algezia care o acompaniaz, la animalele de laborator! )stfel, $iperalgezia care urmeaz administrrii -56 este foarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare (#B)! -56 produce $iperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi e%plicat prin implicarea a dou etape distincte i anume: a) $iperalgezia termic imediat care de ine e ident la 'D minute dup administrarea sistemic de -56 i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor; b) o etap ce implic acti area receptorilor -03)! )nimalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dez olt $iperalgezie termic n primele ' ore dup utilizarea -56 e%ogen (#')! ;eKin i colab! au realizat e%perimente pe obolani aduli crora li s-a administrat o singur doz, sistemic, de -56 (# microgram intraperitoneal)! )ceast administrare determin instalarea $iperalgeziei termice n cte a minute, $iperalgezie care dureaz cte a zile! 3e asemeni, apare i o $iperalgezie mecanic! )nimalele pretratate cu compusul BIFBD, care produce degranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (/4" &D*-A'D i 0.,+/9,.P/-), au dez oltat de asemenea o $iperalgezie termic -56 indus dar debutul a fost ntrziat cu mai mult de ' ore! Gn prezena /4" &D*-A'D i a 0et$iotepin-ului, componenta precoce a $iperalgeziei -56 induse, a fost in ersat, animalele rspunznd la stimulii termici cu o $ipoalgezie iniial! Gn timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentru $iperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin i acti area receptorilor serotoninici, faza tardi (L ore - B zile dup -56), pare s fie controlat central prin intermediul receptorilor -03) (#D)! 7olul mastocitelor n producerea $iperalgeziei termice dup administrarea sistemic de -56 este diferit de implicarea acestora n $iperalgezia ce urmeaz administrrii locale (intraplantare), de -56! )man i colab! (B), au realizat e%perimente pe loturi de obolani aduli crora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat -56 intraplantar n doz de B micrograme, cte o doz pe zi timp de ' zile, unui alt lot i s-a administrat timp de * zile compusul BIFID (* microgrameF1gc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a '-a s-a in>ectat intraplantar aceeai doz de -56 ca mai sus! 7ezultatele au artat c la obolanii crora li s-a in>ectat numai -56 intraplantar, pragul termic nocicepti a diminuat la #D minute dup administrare re enind la aloarea iniial dup ' ore! Gn zilele & i ', in>ectarea de -56 intraplantar a determinat o scdere semnificati a pragului termic nocicepti comparati cu ziua #, numai la membrul in>ectat fr ca membrul controlateral s fie afectat! /mplicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de 5edd@ P!0! i colab! (L), prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor ();0) dureroase i nedureroase! Plecnd de la constatarea c durerea n );0 poate fi spontan sau poate urma atingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producere al durerii, i anume: - compresiune ner oas; - contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia aselor i isc$emie secundar (ipotez nerele ant);
20 20

ALGEZIOLOGIE GENERAL

modificri asculare i ner oase; mastocitele se afl n apropierea ner ilor i a aselor de snge i sunt implicate n rspunsul imediat ner os i ascular la leziuni uoare i modificri de temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii)! )utorii mai sus menionai, au analizat &B cazuri de );0 din dosarele 3epartamentului de Patologie al Mni ersitii din ;eeds, din perioada #AI#-#AA#, din care au delimitat #= tumori asociate cu durere i I nedureroase! )u fost e ideniate fibrele ner oase n I#N din cazurile de );0 dureroase i numai ='N n );0 nedureroase! 0astocitele au fost obser ate n IIN din );0 nedureroase i n *DN din );0 dureroase! .le erau acompaniate de un infiltrat limfocitar local! 3ensitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (&#,A celuleFmm&), comparati cu cea din leziunile dureroase (#,# celuleFmm&)! )utorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora creterii acti itii mastocitului i degranulrii acestuia! Produii de degranulare determin rela%area muc$iului neted, asodilataie consecuti ( asele respecti e nu au tunic elastic) i compresia fibrelor ner oase din ecintate! 3e asemenea, creterea permeabilitii asculare ar putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat! Parcurgnd literatura semnificati care se refer la implicarea mastocitelor ( ia -56) n procesul algezic, remarcm: - acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor; notm e%istena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii; - e%istena unui consens n ceea ce pri ete implicarea cert a mastocitului n procesul algezic prin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acest proces; - studiile efectuate afirm cu siguran implicarea -56 eliberat de mastocite, n procesul algezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc -56-mastocit! BIBLIOGRAFIE SELECTIV6 #! )gua@o ;!5! and E$ite 5!, (#AA&), 2rain 7es! *LD, =#-=L! &! )lbers 8!, Erig$t 2!0!, and 3a is 2!0!, (#AA&), "oc! -eurosci! )bstract #I, #&II! '! )loe ;!, ,u eri 0F)!, and ;e i-0ontalcini 7! (#AA&), 7$eumatol! /nt!, #&:&#'-&#=! B! )mann 7!, "c$uligoi 7!, +erzeg 5!, and 3onnerer O!, Pain =B(&):'&'-'&A, #AA=! *! 2runi )!, 2igon .!, 2oarato .!, 0ietto ;!, ;eon )! and ,offano 5! (#AI&), 6.2" ;ett!, #'I:#AD-#A&! =! 3i0arco .!, et al! (#AA#), O! 2iol! 4$em! &==:&#L#I-&#L&&! L! 5edd@ P!0!, 5ra@ "!, 7eid E!)!, +istopat$olog@ (#AA'), )pr!; &&(B):'IA-'AD! I! +origome 8!, 2ulloc1 .!3! and Oo$nson .!0!Or! (#AAB), O!2iol!4$em!, &=A:&=A*-&LD&! A! ;eon )!, 2uriani )!, 3al, ,oso 7!, 6abris 0!, 7omanello "!, )loe ;! and ;e i-0ontalcini (#AAB), Proc!-atl!)cad!"ci!, M"), A#:'L'A-'LB'! #D! ;eKin 5!7!, 7ueff )!, 0endell ;!0!, .uropean O!-eurosci!, #AAB, 3ec!, #; =(#&):#AD'-#A#&! ##! 0azure1 -!, Ees1amp 5!, .rne P! and 9tten M! (#AI=), 6.2" ;ett!, #AI:'#*-'&D! #&! Pearce 6!;!, and ,$ompson +!;! (#AI=), O!P$@siol!, 'L&:'LA-'A'! #'! 7ueff )!, ;eKin 5!7!, and 0endell ;!0!, "oc! -eurosci!, )bstract (in press)! #B! ,reede 7!3!, 0e@er 7!)!, 7a>a "!-! and 4ampbell O!-! (#AA&), Prog!-eurobiol! 'I, 'AL-B&# #*! :arile1 5!E!, Eeistoc1 O!:!, and Pantazis -!O! (#AA#), /nfect!/mmun!, *A:BBB'-BBBA! #=! Ees1amp 5!, and 9tten M! (#AIL), O! -euroc$em! BI, #LLA-#LI=! -

21

21

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATE )a cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele )delta i 4 care sunt acti ate de ctre stimuli nocicepti i polimodali (mecanici, termici, c$imici)! )>unse la primul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin a%oni n cornul posterior al mdu ei, sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai >os (dup "iddal i 4ausius, #AA*, cu completri): )ferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori: TIP DE RECEPTOR -ociceptor ,ermoreceptor -ociceptor ,ermoreceptor 0ecanoreceptor 0ecanoreceptori cu prag sczut 0ecanoreceptori AFERENA PRIMAR6 ) delta 4 ) delta ) alfa ) beta PROIECIA N CORNUL POSTERIOR 7LAMINA8 I (ptura Ealde@er) II (substana gelatinoas 7olando) III (substana gelatinoas 7olando) IV V

C949 MODULAREA TRANSMITERII SENZAIEI DUREROASE LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR Gn pri ina rolului >ucat de stratul * 7e%ed, se afirm (+ulic) c aici se afl neuronii sensibili la stimuli nocicepti i ce se transmit prin fibre )delta i 4, dar i la stimuli tactili adui prin fibre )delta! ,ot aici s-ar concentra i sensibilitatea isceral transmis pe calea fibrelor subiri! )cest "mi%a>" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit e%plicaie pentru aa numita durere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare s capete numele de "celule con ergente" sau neuroni cu profil larg ("Kide dinamic range", 4ristea, #AA=)! Gn concluzie, a%onii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz pe ni eluri diferite realiz?nd circuite morfofuncionale algotransmitoare! -euronii specific nocicepti i din cornul dorsal prin legturile lor multiple i comple%e (cu a%onii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele de tact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releu anatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senziti e! Prelucrarea se efectueaz prin con ergen, sumaie, amplificare sau in$ibare a impulsurilor pro enite din periferie, din ecintate sau de la ni eluri supraspinale! Gn acest fel, prin ariate procese biofizice i bioc$imice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea, transmisia iFsau dispersia informaiei nocicepti e! Gn plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dez oltarea teoriei controlului de poart a lui Eall i 0elzac1 (#AA=)! ;a aceasta s-a adugat n deceniile urmtoare bogia de date oferite de ctre bioc$imie i mai nou de ctre genetic! :om ncerca n cele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz comple%itatea proceselor ce se petrec la ni elul cornului dorsal i al nucleului caudal! 0odularea transmiterii senzaiei dureroase la ni elul cornului posterior medular:

22

22

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POART" Gncerc?nd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Eall i 0elzac1 au propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de a postula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noi te$nici de analgezie (de e%emplu stimularea transcutan)! .lementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i se atribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sens in$ibitor sau amplificator) nainte de transmisia n eta>ele superioare!

/nterneuronii din substana gelatinoas (neuronii) e%ercit un efect in$ibitor asupra fibrelor aferente (in$ibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin alte mecanisme), efect amplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (,eodorescu, .%arcu )! )stfel, neuronii tip / moduleaz acti itatea neuronilor n "," prin aciunea in$ibitoare asupra acestora! .%citarea i
23 23

ALGEZIOLOGIE GENERAL

respecti in$ibarea neuronilor I s-ar datora depolarizrii, respecti $iperpolarizrii produse la ni elul substanei gelatinoase 7olando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestor fenomene biofizice cu cele bioc$imice! C.3. ROLUL NEUROTRANSMITORILOR I NEUROMODULATORILOR N TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL MDUVEI ,ransmitorii sunt eliberai ca rspuns al acti rii fibrelor aferente, a neuronilor localizai n cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflai la ni el supraspinal! "ubstana gelatinoas este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepie, modulare i transmisie din "-4! Prezena n aceast zon a foarte numeroase substane c$imice a determinat ca cercettorii s accepte ca a ?nd rolul principal n transmiterea durerii pe acelea ale cror receptori (i antagoniti ai acestora) au putut fi identificai i studiai pn acum! .le sunt n special peptide sau aminoacizi dar n ultimul timp au fost implicate i alte molecule neproteice n acest proces comple%!

24

24

presinaptic inflamaie ALGEZIOLOGIE ,,1GENERAL neuro!inine 0ibra , ,-.' 3 opioid leziune nervoas\ 0ibra ,

3 opioid glutamat Substana ' neuro!inina & ,-. '

postsinaptic &M'& )M4& )15 )13 6 hipere%citabilitate 7ind#up stimularea )2S 8i inducie ,295 alodinie genic:

,,1 neuro!inine galanina )2

eliberare de neurotransmitori glutamat &M'& )M4&

0ibra &

)'*

moarte celular

C9:9a9 M!-ia(ia + i" +!+$i-! S'/,$a"(a P ("P) este cunoscut de mai multe decenii ca transmitor n fibrele 4! .a face parte din grupul ta$i1ininelor, acion?nd dup fi%area pe receptorul postsinaptic 7#, asociat unor formaiuni ner oase aparin?nd deutoneuronului ! 3e menionat c n cazul inflamaiei, n periferie se constat o cretere la ni el spinal at?t a "P, c?t i a neuro1ininei ) (ce acioneaz pe receptorul -8&),(3uggan, #AII)! 4reterea acestor dou peptide la ni el spinal n astfel de cazuri ar determina o aciune mai facil a receptorului -03), a ?nd drept consecin o $ipersensibilizare cu intensificarea durerii (3ic1enson, #AABa)! P!+$i-'l l!2a$ 2!"!$i# -! #al#i$%"i"a 7CGRP8 3ei se tie c acest peptid este eliberat la ni elul cornului posterior ca urmare a stimulrii nocicepti e, lipsa unor antagoniti ai receptorului specific nu permite deocamdat clasificarea rolului su n procesul algogen! "-a erificat ns c enzima de metabolizare este aceeai ca pentru substana P, ambele substraturi intr?nd n competiie pentru enzim! Pi 457P crete consecuti unui proces inflamator periferic (3ra@, #AAB)!
SUBSTANA P !)!"$* ;" GRD "ubstana P "omatostatina 457P J J JJ C% "'l -% ,al JJ Di"a.i#a +%,$a1%$%.i! GRD CD Di"a.i#a !#!+$% il% ,+!#i&i#i O/,! <a(ii

Prezent n neuronii 573 Prezent n neuronii 573

&DN

din

JJ

*DN

din

-europeptiduol Q -eurotensina :/P Peptidul acti ator de adenil-ciclaza 25

J J

J J J

"cade receptorul Q# postlezional

.ste i in$ibitor de endopeptidaz "e consider c ar a ea efect de stimulare a creterii neuronale

25

ALGEZIOLOGIE GENERAL

din $ipofiza (P)4)P) 5alanina

JF-

4olecisto1inina -56

J J

7ec! 5);# scade postlezional 7ec!5);& creste n inflamaie 7ec!4482 creste postlezional 7ec!,78) are afinitate nalt 7ec!pL*--,7 are afinitate >oas

4resterea postlezional a galaninei se prelungeste cate a luni (efect trofic<) .%ista ariaii de specie

.fect antagonizant al galaninei< 4reste n durerea cronic Pare a fi un factor indispensabil pentru acti area galaninei )ntagonitii receptorilorutili n durerea neuropat< "unt prezente mai multe tipuri de receptori n neuronii primari

;/6 (leu1emia in$ibitor@ factor) 5lutamat ),P .n1efaline JJ J J JJ "cade e%primarea postlezional a receptorilor delta i 1appa /nflamatia determin o crestere a receptorilor miu 7ec!-03) i non-03)

C9:9/9 M!-ia(ia + i" a.i"%a#i)i !1#i$a$% i /ndubitabil, glutamatul i aspartatul - aminoacizi e%citatori - au un rol deosebit n transmisia durerii acute i cronice! 5lutamatul este considerat ca fiind neurotransmitorul e%citator principal, acion?nd asupra unei multor categorii de receptori! "e cunosc cel puin patru categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este -03) (- -met$@l -3 - aspartate), numit astfel dup agonistul specific (glutamatul agonist natural este nespecific, el fi%?ndu-se pe toi cei patru receptori)! 4eilali trei receptori sunt: - receptorul )0P) (alfa - amino - ' - $idro%i - *- metil - B - izo%azol - propionic acid), receptor ionotropic; - receptorul metabotropic (cuplat cu sistemul inozitolfosfat); - receptorul 1ainat (receptor ionotropic)!

26

26

ALGEZIOLOGIE GENERAL

"-a pus n e iden faptul c glutamatul i aspartatul se gsesc n fibrele ner oase ce pro in din periferie, primul fiind prezent alturi de substana P n ADN dintre fibre (2ataglia #AII, #AA=)!

T a",.i$! !a i"&% .a(i!i al2!)i#! la "i<!l .!-'la

5)2) 2 "#$T; &

Fi/ * a&! !"$*

)1#5 S' -lu S' -lu "#$T3

)a(

&M'& 1( ,l< -&+& &

)a( = ,a3( )M4& 1( )dn & / 1( )dn )1#5 I'; ,a3( "#$T5+ 1( 5)2) 2

,l< -&+& &

)ceasta confirm nc o dat c !c"#$%& '%(&") *"')+,)) cu peptid i aminoacid (sau -9), la ni el spinal ambele substane cooper?nd n transmiterea informaiei algice! "-a constatat c glutamatul i substana P sunt stocate n ezicule separate 9 "timulii de foarte scurt durat, dar i cei persisteni duc la eliberarea de glutamat i aspartat, pe c?nd eliberarea de substan se face numai n urma unei stimulri de mai lung durat (secunde-minute)! "e accept c asiunanim faptul c aciunea ma>oritii receptorilor n e%citabilitate este rezultatul interferrii cu canalele ionice membranare (desc$idere sau nc$idere)! "pre deosebire de receptorii cunoscui, receptorul -03) legat de canalul ionic permite o intrare e%agerat de mare de calciu n neuron, ceea ce d natere la $ipere%citabilitate! Poate de aceea n mod normal, acest receptor este frenat i nu particip la transmiterea senzaiei dureroase obinuite! "e consider c eliberarea glutamatului la ni el sinaptic nu este suficient pentru stimularea receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraii fiziologice de ioni de magneziu (asemntori cu blocul realizat de anestezicele locale)! -umai depolarizri repetate ale membranei or e acua magneziul din canal i acesta a de eni funcional! "e pare c pentru obinerea acestui efect, glutamatul acioneaz concomitent cu ta$i1ininele! Gn mod obinuit ns, n urma unei e%citaii mecanotermice, glutamatul eliberat acioneaz numai asupra receptorului )0P), determin?nd e%citaii de scurt durat! 3ac ns stimulul este persistent iFsau crete n intensitate, determin?nd o eliberare repetat i crescut de mediatori, atunci are loc acti area receptorului -03) i acti area canalului legat de acesta, fenomene care or genera diferite forme de =i+! al2!)i! #!"$ al*! )cest fapt se petrece de regul n durerea din inflamaie! 7ezum?nd, ordinea n care sunt acti ai receptorii n durerea acut, este: #! receptorul )0P) acti at de ctre glutamat; &! receptorii -8# i -8& pentru ta$i1inine; '! receptorul -03) acti at de ctre glutamat (i posibil, indirect i prin aciunea ta$i1ininelor) n cazul proceselor inflamatorii!

27

27

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C9:9#9 M!-ia$% i "!+ %$!i#i9 I.+li#a(ii 2!"!$i#!9 M!,a2! i $! (i 4a urmare a acti rii receptorului -03), calciul intrat n neuron determin producerea altor mediatori prin intermediul acti rii enzimelor calciu-dependente! 3ou dintre aceste enzime sunt de importan particular, i anume "i$ i#%1i- ,i"$a)a i &%,&%li+a)!l!! Gn urma aciunii primei enzime, se obine o%idul nitric (-9), un gaz ce acioneaz ca mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupun?ndu-se un feed-bac1 poziti eliberator de neuromediatori din fibrele 4, ceea ce faciliteaz transmisia algic! "timularea receptorului metabotropic determin acti area fosfolipazei care declaneaz ( ia 3)5) "cascada prostaglandinic" ai crei produi contribuie (printr-un mecanism nc neclar) la producerea $iperalgeziei la ni el spinal! "-a constatat c ptrunderea calciului consecuti acti rii receptorului -03) nu acti eaz numai enzimele sus-menionate, ci i unele gene! )stfel, se consider c aceast acti are ar putea a ea loc dup #* minute dup stimularea nocicepti (mecanic, termic sau inflamatorie) i consecinele pot fi producerea unor proteine ce pot ntreine sau amplifica durerea! 3eoarece acest proces nu poate fi blocat se consider c este mai bine ca i el s fie e itat prin administrare de analgezice n mod profilactic ("preempti e analgesia")! Produii proteici realizai prin procesul genetic menionat mai sus acioneaz ca .!,a2! i $! (i, control?nd e%presia altor gene implicate n sinteza factorilor de cretere a proteinelor ce constituie canale ionice ale unor peptide i enzime (Oenson, #AA=)! Gn urma unei e%citaii nocicepti e (termic sau c$imic) s-a obser at c dup cte a minute este indus e%primarea unei protooncogene c-fos la ni elul mdu ei spinrii n zona periapeductal n nucleii parabra$iali i la ni el talamic ! "timularea supraspinal sau administrarea de morfin au capacitatea de a reduce e%primarea proteinei fos la ni el spinal! "-a constatat c i alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulrii nocicepti e! )cestea sunt :8ro% &B, 4->un, >un 0, >un 3, 6os 2, -5;#-), -5;#-2 i "76! Protooncogenele menionate mai sus pro oac sinteza unor )0P mesageri care trec n citoplasm, unde determin sinteza unor molecule precursoare ce conin sec ene neuropeptidice! Mlterior, enzimele specifice or cli a aceste molecule realiz?nd (eliber?nd) peptide acti e algogene! C9:9-9 S'/,$a"(! #' %l .%-'la$% al -' ! ii la "i<!l ,+i"al O+i%i)ii !"-%2!"i constituie un grup de substane intens studiate n cele dou decenii ce au trecut de la identificarea lor! Gntruc?t ei or fi tratai ntr-un capitol special n seciunea farmacologic a acestei lucrri, ne om opri numai la rolul >ucat la ni el spinal! "e consider n prezent admis e%istena a dou sisteme opioide: sistemul en1efalinergic i endorfinergic (+ulic, #AA*)! -euronii en1efalinergici se gsesc la ni el medular (straturile # i & 7e%ed) i n numeroase formaiuni supraspinale (formaiunea reticulat, mezencefal, diencefal, telencefal)!

DISTRIBUIA LOCURILOR DE BIOSINTEZ6 A POMC> + %ENK> + %DIN P- #) *"&+! c -$)!+ .POMC/ 6ormaiunea reticulat ;ocus ceruleus )migdala -uclei talamici -ucleu accumbens
28

P- "!0"1+&)!+ .#- EN2/ -ucleul median estibular -ucleu parabra$ial +ipocampus "ubstana neagr )migdala

P- ')! -1)!+ .#- DIN/ +ipocampus 4orp striat +ipofiza -uclei $ipotalamici "ubst!cenuie
28

ALGEZIOLOGIE GENERAL

"eptum entral +ipofiza -ucleu arcuat $ipotalamus "ubst!cenuie periapeductal -ucleul tractusului solitar

4orp striat Rone corticale -ucleu olfacti anterior "eptum lateral +ipofiza "ubst!cenuie periapeductal -ucleii subst!!reticulate -uclei $ipotalamici

periapeductal -ucleii subst!!reticulate

"e apreciaz c e%ist dou eta>e de control a durerii prin opioizi endogeni: un eta> inferior, medular, predominant en1efalinergic (conine i d@norfina) i un eta> superior, diencefalic-mezencefalic, cu prezena ambelor sisteme, en1efalinergic i endorfinergic! )a cum am artat anterior n descrierea mecanismului de poart, n stratul #-& 7e%ed din cornul posterior se gsesc interneuroni in$ibitori en1efalinergici ce pot fi acti ai at?t de aferenele periferice de tip tactil (fibrele )), c?t i de fibrele descendente supramedulare (substana cenuie periapeductal, nuclei talamici)! .n1efalinele eliberate de a%onul acestui tip de neuron s-ar fi%a pe receptorii opioizi ( i ) situai presinaptic pe fibrele ) i 4 (din lamina a /:-a) determin?nd in$ibarea eliberrii de mediatori algotransmitori (7ang, +ulic /!, Di#k!",%")! 7eceptori opioizi au fost identificai i postsinaptic, rolul lor fiind ns insuficient cunoscut (3ic1enson #AA=): in$ibarea rspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale transmitorilor afereni)! 9ricum, receptorii opioizi presinaptici formeaz ma>oritatea populaiei (L*N) de receptori opioizi spinali fiind plasai n locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale! "-a demonstrat c at?t receptorii c?t i ceiST n situaia n care sunt stimulai de ctre agoniti, determin $iperpolarizarea terminaiilor fibrelor 4 prin desc$iderea canalelor de potasiu, fenomene ce au ca efect final reducerea eliberrii de mediatori algogeni (3ic1enson, #AABb)! S! %$%"i"a rezult la captul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar n nucleul rafeului magnus) bloc$eaz transmisia nociceptoare la locul cone%iunii ntre fibrele aferente nociceptoare i neuronii ce preiau informaia c$imic! ) fost demonstrat prezena presinaptic la ni elul cornului posterior a subtipurilor de receptori *+,# ), *+,#2 F # 3, *+,' (n zonele superficiale ale cornului posterior) i a *+,# 4 i * +,& (n toat substana cenuie a cornului posterior)! N% a- !"ali"a rezult la captul fibrelor unui sistem descendent in$ibitor cu origine n locus ceruleus! )ciunea se e%ercit prin receptorii & spinali! 7ecent, a fost emis o teorie care stabilete corelaii str?nse ntre sistemul adrenergic (de alarm) i sistemul opioid (de modulare), teorie ce ncearc e%plicarea unor dereglri patologice (stress, oc, sindrom de abstinen etc!)! C9:9!9 N!' %.%-'la$% ii +%$!"(iali Mn rol modulator al durerii la acest ni el se mai atribuie, pe baza do ezilor e%perimentale, unor molecule cu structuri c$imice foarte ariate, molecule cunoscute pentru implicarea n numeroase alte procese fiziologice i patologice! 3intre aceste molecule menionm: 5)2) (cu receptorii 5)2)) i 5)2)2), glicina, adenozina, $istamina, acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Q, colecisto1inina, gallamina !a! Prezena tuturor acestor molecule n transmiterea i modularea fenomenului algic ne ofer o do ad concludent asupra comple%itii acestui fenomen ce ofer un c?mp deosebit de in estigaie pentru algeziologie!

29

29

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C.3. 4)#"-5"!5)()&)6+-"+ c"!$-+&7 8) 9)#"-+&:"6)+ 3up 3e er, (#AA=) durerea poate fi considerat "normal" atunci c?nd este rezultat consecuti stimulrii intense a nociceptorilor i transmis prin aferene nocicepti e integre! Gn contrast cu acest tip de durere se nregistreaz durerea amplificat sau "patologic" ce apare ca urmare a unor stimulri puternice continue i de durat care determin de regul un proces de $ipersensibilizare! )ceast $ipersensibilizare care conduce la $iperalgezie a fost demonstrat i e%perimental, pe un model de retragere prin fle%ie a labei la obolani decerebrai (Eolf, #AI')! ;a aceasta s-a adugat i obser aia lui 3ic1enson (#AAD) c, n condiiile unui flu% constant de stimuli (input), n fibrele 4 apar rspunsuri amplificate brusc (p?n la &D de ori) i de durat, care pot continua i dup ncetarea stimulilor din periferie! )cest fenomen de a.+li&i#a ! +! ,i,$!"$* ("Kind-up") este pus pe seama stimulrii receptorului -03) cuplat cu canalul de calciu, fapt do edit de in$ibarea sa n administrare de antagoniti -03) sau in$ibitori ai canalelor de calciu! 3eci mecanismul $iperalgeziei centrale rezid n capacitatea receptorului -03) de a comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un ni el sczut de durere cu unul nalt fr ca ni elul impulsurilor din periferie s se modifice (3ra@, #AAB; Price #AAB)! 0ai mult, studii recente arat c odat instalat procesul de amplificare persistent, c$iar stimularea fibrelor ) (tactili ibratorii) determin durere (3eror, #AA=)! "e consider actualmente c "durerea patologic" se caracterizeaz prin inter enia amplificatoare a receptorului -03) (generatoare de factori algogeni n mdu ), fenomen obser at n cazurile de inflamaie sau de legare a ner ului! )cest fapt a fost confirmat i e%perimental prin testul cu formalin ( ezi capitolul "0etode de e aluare a durerii") ! .%perimentele au artat c acest fenomen de $ipersensibilizare (i deci de $iperalgezie) se produce i sub anestezie general, ceea ce a dus la concluzia c i n cazurile unor inter enii c$irurgicale cu anestezie general este bine ca fenomenul s fie antagonizat prin administrare profilactic de analgezice sau anestezice locale ("preempti e analgesia")! 3e altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces om oferi detalii n capitolul referitor la noi direcii n analgezie! Gncerc?nd s gseasc o relaie ntre leziunea periferic i apariia "durerii centrale", 3e or (#AA=) consider c: - cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor afereni (declanat de o leziune sau stare patologic)! 4a urmare: a) crete capacitatea de rspuns a terminaiilor necesare senzoriale n periferie ca urmare a apariiei mediatorilor procesului inflamator i poate datorit unei reglri receptoare sau canale ionice la ni elul corpului neuronal; b) apar descrcri ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii ner oase i n ganglionul spinal! Mn proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc i n "-4 ca urmare a unei alimentri din periferie cu impulsuri no%ice (normale sau ectopice)! 4?nd aceast alimentare nceteaz, de regul scade p?n la dispariie i sensibilizarea central (dar nu ntotdeauna, ezi fenomenul de "Kind-up" care ar determina o "centralizare" a durerii)! ;ezarea direct a "-4 poate determina o stare de sensibilizare care este independent de stimulul periferic i care a fost denumit "durere central"! )utorul citat atrage atenia asupra necesitii de a pri i n ansamblu procesele fiziopatologice care au loc n periferie, ganglionul spinal i n "-4, i postuleaz: M%8c9)) !% ' -; +-$)c%&+,))&" !% ' -; $"!' +!"&" !% ' -; !"-<%& ' +-"=

30

30

ALGEZIOLOGIE GENERAL

D. ETAPA DE INTEGRARE I ORGANIZARE A DURERII 6ormaiunile supraspinale implicate n durere sunt (dup cum au fost prezentate n partea de anatomie) numeroase, fiind situate n trunc$iul cerebral, talamus, $ipotalamus!, nucleii subcorticali i e ident pe corte%! Gntr-un studiu recent, Eall (#AA=) se delimiteaz de autorii care consider c fiecare structur asigur un alt aspect al durerii inclus ntr-unul din urmtoarele * mecanisme: - refle%ele de fle%ie - rspusurile imune, endocrine, respiratorii, egetati e - senzaia de durere i percepia ei - rspunsurile afecti e de suferin i nefericire - comportament, n are, memorizare!
CORTEX

FRONTAL

A&e!ie

LIMBIC

SOMATOSEN2ORIAL

A&e!ie E,(ie Me,(rie

L(ca)i.area durerii

TM

TL

!re$i"&rarea durerii

LEGENDA%
TST SCP

TST 6 &rac& "pi!(&a)a,ic )a&era) SCP 6 "u+"&a!a ce!u/ie periapeduc&a)* TL 6 &a)a,u" )a&era) TM 6 &a)a,u" ,edia)

M3DUVA SPINRII 4CORNUL POSTERIOR5

INTEGRAREA ANATOMIC A VARIATELOR COMPONENTE ALE SEN2A7IEI DUREROASE

3up autorul citat, cele cinci categorii sunt ariabile independente generate prin mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la ni elul creierului! )utorul aduce ca argument n fa oarea abordrii sale faptul c n multe situaii clinice nu e%ist o corelaie direct ntre leziune i ni elul durerii! )utorul apeleaz la date statistice i arat c analiza celor care se prezint cu leziuni acute desc$ise n ser iciul de tria> arat c BDN din pacieni nu se pl?ng de durere, BDN se pl?ng e%agerat fa de gra itatea leziunii, iar numai &DN rspund proporional cu leziunea pe care o prezint! Mn alt argument reprezint dispariia durerii la muli pacieni dup administrarea unui placebo! Pe de alt parte e%ist situaia unor dureri refractare la tratament, ca migrena, ne ralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate do edi clar originea stimulului nocicepti ! Mtiliz?ndu-se tomografia cu emisie de pozitroni (P.,) i imaginile de rezonan magnetic nuclear funcional (6-07) care pot localiza regiuni care i modific acti itatea oferind informaii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus n e iden urmtoarele formaiuni sau arii care i sc$imb acti itatea n timpul procesului dureros: CORTE?
31 31

ALGEZIOLOGIE GENERAL

ariile senziti o-senzoriale corte%ul premotor corte%ul parietal corte%ul frontal corte%ul cingular insula corte%ul occipital

#-B = L i 'L-BD I-#D i B'-BL &B i '& #B #A

STRUCTURI SUBCORTICALE: talamus, putamen, caudat, $ipotalamus, amigdal, substana cenuie periapeductal, $ipocamp, nucleul rou, nucleul pul inar, ermisul cerebelos (Eall, AA=)! 0ai mult, aceste cercetri au artat c leziunile acute se traduc printr-o acti itate a acestor structuri, n timp ce la pacienii cu durere cronic se remarc o scdere a acti itii! 9 alt descoperire a fost faptul c girusul cingulat anterior se acti eaz numai n partea dreapt indiferent de care parte a corpului este generat durerea, fapt ce nu are deocamdat e%plicaie! 3eci, nu se poate orbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentale sau pro ocate) n di erse zone nu determin analgezie selecti sau de durat! Pn la apariia acestor date care arunc o lumin nou, mai cuprinztoare dar nu complet clarificatoare ), se considera c (+ulic): substana reticulat a trunc$iului cerebral este sediul reaciilor de orientare; la ni el talamo- $ipotalamic s-ar produce refle%e generale somatice i egetati e implicate n reaciile de stress; rinencefalul este implicat n reacii mnezice i emoionale; neocorte%ul are rol n generarea reaciilor adaptati e spaio-temporale! 3eci, impulsurile nocicepti e prelucrate la ni el spinal stimuleaz ulterior structuri ner oase responsabile de generarea percepiei dureroase dar i de ariate alte structuri, dup cum s-a artat mai sus, cu rol de limitare i protecie ca urmare a unor mecanisme de feed-bac1 realizate printr-un mecanism comple% ce reunete procese electrofiziologice i bioc$imice care se ntreptrund ntr-un mod insuficient cunoscut deocamdat! 9ricum, ceea ce este indubitabil este prezena n aceste structuri neuronale a ma>oritii neuromediatorilor i neuromodulatorilor menionai la ni el medular! Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica ade rate ci de transmisie sau sisteme, de e%emplu calea noradrenergic, serotoninergic sau opioidergic, acestea aparin?nd sistemelor descendente in$ibitorii! ;ipsa (in$ibarea) acti itii la ni elul acestor ci ar putea e%plica durerile secundare de deaferentare (-eamu, #AA=)! -u a trecut neobser at n r?ndul cercettorilor relaia durere cronic-depresie (0agni, #AIL, 3Kor1, #AA'), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice i mai ales bioc$imice, comune! "-au acumulat date care pledeaz n acest sens prin implicarea n durerea cronic cu depresie a perturbaiilor sistemului serotoninic! Cin?nd seama de faptul c relaia durere-modificri psi$ice ni se pare mult mai comple%, suntem con ini c cercetri ulterioare or demonstra c aceast relaie este mult prea ramificat pentru a fi redus doar la o modificare serotoninic, dei s-a do edit c unii antagoniti serotoninici au un efect antidepresi i antalgic! Parcurg?nd literatura n domeniu, constatm c s-au acumulat numeroase date pri ind prezena unor neuromediatori stimulatori sau in$ibitori n centrii ner oi (menionai anterior) ca fiind implicai n procesele algezice! B a-iki"i"a a#(i%"!a)* @i la "i<!l #!"$ al ! 0icroin>ectarea substanei n entriculii laterali detrmin sedare, catatonie, $ipertensiune, depleie de noradrenalin, $ipertermie, eliberare de $ormon antidiuretic i c$iar efect antinocicepti ! )cest din urm efect se pare c se realizeaz, ca urmare a aciunii pe receptorii 2 & i este legat de mecanisme noradrenergice la ni el spinal! )utorii sugereaz c , locul principal de aciune pentru efectul antinocicept ar fi , locus ceruleus i nucleul senzorial principal al trigemenului!(4onto ;! 2! i colab! #AAI )
32 32

ALGEZIOLOGIE GENERAL

4u toate acestea, nu e%ist n aceast ">ungl" sinaptic nite trasee clar determinate care s ofere o imagine clar a integrrii procesului dureros la ni el supraspinal a modului n care se asociaz procesului algic propriu-zis, componentele egetati e i afecti -emoionale! )cest fapt este e%plicabil, deoarece nu se cunosc deocamdat mecanismele de integrare cortical a multor alte procese fiziologice, acti itatea ner oas superioar a ?nd nc multe "pete albe"! 3e aceea, pentru raiuni de sintez, nu am mai redat n acest final de capitol numeroasele cercetri pri ind descoperirea de molecule neurotransmitoare n di erse zone neuronale, deoarece ele constituie o acumulare de informaii e ident utile, dar care e departe de a clarifica lucrurile! Pentru cei interesai, recomandm c?te a olume de referin ("andu, :ancou er)! "c$ematiz?nd datele e%istente, se accept c e%ist un control in$ibitor al procesului algezic realizat n sistem ascendent i descendent! )scendent, controlul se realizeaz prin "sistemul de poart" descris anterior i care ar funciona nu numai la ni el medular, ci i la ni el bulbar (nucleii rafeului), a substanei cenuii periapeductale, a substanei negre, i la ni el talamic (+ulic)! "e apreciaz c acest control ar fi de tip opioid! 4ontrolul descendent include mecanisme mi%te opioide (en1efalin-endorfinice) i neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol in$ibitor, sisteme care se pare c nu acioneaz separat, ci integrat! Mnii autori consider c sistemul opioid ar aciona at?t generalizat prin endorfine, determin?nd efecte la distan, c?t i precis, localizat, limitat la bulb (substana cenuie periapeductal) i mdu (corn posterior) prin en1efaline! )ceste mecanisme au fost utilizate pentru a e%plica analgezia de stress sau cea din acupunctur! .fectul analgezic al opioizilor s-ar realiza n parte prin intermediul serotoninei, fapt do edit e%perimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprim efectul analgezic al acestora (morfina) (+ulic)! 3e altfel, multe dintre obser aiile e%perimentale i clinice efectuate atest pe de o parte, modificrile comple%e bioc$imice i electrofiziologice implicate n durere, iar pe de alt parte, desc$id ci noi pentru realizarea unei analgezii adec ate prin metode farmacoterapeutice, electrostimulati e !a! E9 R%l'l ,i,$!.'l'i "! <%, ,i.+a$i# ;" + %#!,!l! "%#i#!+$i<!9 D' ! !a "!' %+a$*A i.+li#a(iil! "!' %+la,$i#i$*(ii "!' %"al!9 Cesuturile periferice informeaz "-4 prin intermediul neuronilor senzorial i a neuronilor postganglionari simpatici! )cetia din urm iner ez n special asele sang ine dar li se recunoate i un rol legat de procesele nocicepti e! Gn mod normal cele dou tipuri de neuroni acioneaz independent d!p!d! ! funcional! )ceast separaie nceteaz ns n situaia unei leziuni ner oase sau ca urmare a unui traumatism tisular asociat cu un proces inflamator! Gn aceste condiii se constat modificri de neuroplasticitate neuronal dup cum urmeaz: #! stimularea neuronilor simpatici poate declana sensibilizarea sau acti area neuronilor senzoriali, &! receptorii senzoriali pot fi sensibilizai prin intermediul terminaiilor ner oase simpatice independent de factorii lor normali de acti are: '! are loc o modificare a rspunsului refle% la ni elul neuronilor simpatici de la ni el central! )stfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari din zona teritorial lezat, pot stabili cone%iuni cu neuronii senzoriali afereni ceea ce poate a ea drept consecin o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rndul lor pot declana fenomene de sensibilizare ale fibrelor nocicepti e aferente! 4oncomitent se a modifica i acti itatea refle% simpatic din respecti ul teritoriu!
33 33

ALGEZIOLOGIE GENERAL

)ceste dou tipuri de modificri realizeaz un circuit feed - bac1 ntre periferie i mdu a spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice! ;a pacienii atini de traumatisme cu sau fr leziuni ner oase se instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnunc$eate formeaz BSINDROMUL DUREROS REGIONAL COMPLE?"(n englez 47P" 4omple% 7egional Pain "@ndrome)! )ceti termeni au nlocuit denumiri mai ec$i precum algodistrofie, cauzalgie, durere ntreinut de simpatic ! a! "e consider: 47P" - tip / - algodistrofia 47P" - tip //- cauzalgia Pacienii suferinzi de aceste sindroame (n special 47P" tip //) pot prezenta dureri spontane, deficite senzoriale, alodinie, $iperalgezie, $iperpatia iradieri anormale ale durerii i o a.+li&i#a ! +! ,i,$!"$* a acesteia (Kind- up)! 3e remarcat faptul c un bloca> al acti itii simpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fi reiniiate prin in>ectarea transcutanat de noradrenalin! ;a pacienii cu 47P" tip / la care durerile pot aprea dup un traumatism banal c$iar n absena unei leziuni ner oase, implicarea mecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este do edit c simptomele dispar totui dup blocarea simpaticului (farmacologic sau c$irurgical) (#)! Mtilizarea modelelor e%perimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato senzorial la di erse ni eluri cum ar fi: - #'+laC'l #=i.i# ;"$ ! $! .i"a(iil! "! <%a,! +%,$2a"2li%"a ! @i ,!")% ial! l!)a$!9 )cest cupla> poate inter eni la locul leziunii sau la distan! ,erminaiile neuronilor lezai pot bur>ona, degenera sau regenera, timp n care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni pot suferi di erse modificri cantitati e cu semnificaii fiziopatologice importante! 3ac dup o leziune ner oas (sau dup o ligatur de trunc$i) se creeaz posibilitatea regenerrii, atunci se constat o acti are iguroas a fibrelor aferente nemielinizate de ctre fibrele simpatice prin intermediul noradrenalinei ce se fi%eaz pe receptorii adrenergici de la ni elul ne romului! (&)! - #'+laC'l $! .i"a(iil% "! <%a,! +%,$ 2a"2li%"a ! @i ,!")% ial! "!l!)a$! -'+* % l!)i'"! "! <%a,* +a (ial* a fost demonstrat e%perimental la iepure i a pus n e iden o sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezai din urec$ea de iepure ca urmare a lezrii pariale a ner ului marele auricular! "ensibilizarea se realizeaz ca urmare a stimulrii simpatice prin intermediul noradrenalinei, (receptori &) i apar la B-#D zile i se menine cel puin #*D zile! (##) D#'+laC'l !ali)a$ ;" 2a"2li%"ii *-*#i"ii -% ,al! 7GRD8 ;"$ ! &i/ !l! ,i.+a$i#! @i #!l! ,!")% ial! -'+* l!)i'"i "! <%a,! +! i&! i#!9 .%perimental s-a obser at, dup ligatura sciaticului la obolan, c numeroase terminaii a%onale simpatice ptrund n ganglionul rdcinii dorsale i ncon>oar cu butoni terminali corpurile neuronilor ai cror a%oni au fost lezai! "unt izai n speciali neuronii magnocelulari de diametru mare! )ceast proliferare este pus n legtur cu semnalele trofice generate de celulele senzoriale cu a%onii lezai sau de ctre celulele "c$Kan ncon>urtoare posesoare a unor receptori pentru -56 (factorul de cretere ner oas)! )ceast acti itate este crescut n primele sptmni de la producerea leziunii pentru ca apoi s se obser e o deprimare a acesteia - #'+laC'l i"-i !#$ ;"$ ! $! .i"a(iil! "! <%a,! ,i.+a$i#! @i "%#i#!+$% i ;" +! i&! i!93up un traumatism ner os se obser sc$imbri importante ale microcirculaiei n >urul nociceptorilor, sc$imbri ce sunt consecina dener rii i apoi a reiner rii zonei afectate! (*) 3e altfel este important de semnalat faptul c unii autorii (L,I) consider c terminaiile ner oase simpatice ar >uca un rol deosebit n sensibilizarea nociceptorilor printr-un mecanism total diferit de cele cunoscute pn acum! Pe baza unor e%periene efectuate la obolan pe un model mecanic de $iperalgezie post bradi1ininic apare clar implicarea iner aiei simpatice cutanate a labei testate (simpatectomia c$irurgical sau pretratamentul cu indometacin, determin antagonizarea acestui efect)! )stfel, se contureaz o interrelaie noradrenalina - prostaglandine (cotransmitori)
34 34

ALGEZIOLOGIE GENERAL

mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptorii cutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctre medulosuprarenal! (=,L,I) - M%-i&i#* i al! a#$i<i$*(ii "!' %"al! ,i.+a$i#! la "i<!l #!"$ al9 9bser aiile clinice au do edit c sc$imbrile asociate cu plasticitatea sistemului ner os simpatic posterioare unei leziuni ner oase pot determina apariia unor sindroame dureroase! 0odificrile tipurilor (pattern), acti itii refle%e simpatice ar reflecta sc$imbri produse la ni el central! "e efectueaz cercetri n acest sens pe un model e%perimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot genera modificri centrale traduse prin sc$imbarea tipurilor de acti itate a neuronilor simpatici! D' ! !a #!"$ al* 7elati recent publicaiile /)"P consider durerea central ca o form a durerii neuropate! ;eziunile n acest tip de durere pot fi la ni el spinal, trunc$i cerebral, nuclei subcorticali i c$iar scoara cerebral! ;ezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit a acestui tip de durere! "tudiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele obinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni, magnetoencefalogrfia i 70-!4u aceste metode se pot urmri modificrile flu%ului sanguin i ale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, mai ales datorit insuficienei cunoateri a proceselor bioc$imice i fiziologice normale de la acest ni el! (#&) )stfel, a fi de un real folos descifrarea rolului $ipotalumusului i inter enia pe cile descendente adrenergice, serotoninergice i en1efalinergice n modularea fenomenului algezic! "e caut de asemenea o coroborare a datelor e%perimentale cu cele clinice deoarece, deocamdat, e%ist numeroase obser aii clinice care nu se pot e%plica n lumina datelor e%perimentale obinute la animal! (B,=) N!' %#=i.ia +la,$i#i$*(ii "!' %"al!9 3urerea neuropat consecuti lezrii unui ner periferic se prelungete i dup cicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificri neuroc$imice! .%ist numeroase cercetri e%perimentale efectuate prin a%otomia ner ului sciatic i urmrirea dinamicii mediatorilor, receptorilor i a altor molecule cone%e implicate n generarea i transmiterea durerii, ulterior inter eniei amintite! )ceste modificri se realizeaz att n ganglionul rdcinii dorsale ct i la ni elul cornului posterior medular! )naliza datelor a permis a se constata c dinamica acestor molecule acti e este diferit n durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator dei, uneori, sunt implicate acelei molecule dar care pot aciona pe receptori diferii! )stfel, +1felt i colaboratorii (') emit ipoteza dup care e%ist dou sisteme de aprare antialgezic situate diferit: cel contra durerii neuropate este la ni elul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la ni elul cornului posterior medular! 0odul n care moleculele acti e i receptorii lor se comport postlezional este prezentat n tabelul de mai >os, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentru altele difer n funcie de specie! "untem con ini c cercetrile efectuate n anii urmtori or completa golurile e%istente i or ndrepta e entualele erori! 3intre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei ca molecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate (47P" //)! Mn rol important re ine de asemenea -56-ului i receptorilor si n procesele de origine a neuroplasticitii dez oltate n cursul durerii cronice, mai ales la ni elul cornului posterior dar
35 35

ALGEZIOLOGIE GENERAL

cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nocicepti la ni el supraspinal! 3e aceea, obinerea unor molecule acti e care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui un mi>loc de analgezie n durerea cronic! .%ist n e%periment o molecul "$imeric", care cupleaz receptorul ,r1 ) cu o imunoglobulin (,r1 )- /g5) care are capacitatea de a neutraliza -56 n periferie! "e ateapt realizarea unor molecule capabile s realizeze antagonizarea receptorului menionat i la ni el central! (A,#D)

2/2;/957)6/. ".;.4,/:U #! 2lumberg +! i Oonig E! : 4linical manifestations of refle% s@mpat$et$etic d@strop$@ and s@mpat$eticall@ maintained pain; ,e%tboo1 of pain, ed! Eall P!3!, 0elzac1 7!, .d! 4$urc$ill, ;i ingstone, =I*-=AL, #AAB &! +V1felt ,!: -europeptides in perspecti e: ,$e last ten @ears; -euron!, L, I=L-ILA, #AA# '! +V1felt i colab!: -europlastiWue dans lXe%pression des neuropeptides et douleur neuropat$iWue, in olumul 4ongresului :/// - "967.3, .d! "967.3, Paris,###-##I, #AAI B! OYnig E! i 8oltzenburg 0!: Plasticit@ of s@mpat$etic refle% organization folloKing ner e lesion in t$e adult cat, O! P$@siol! B'=, 'DA-'&', #AA# c *! OYnig E! i 0c;ac$lan .!0!: P$armacological approac$es to t$e treatment of pain: neK concepts and critical issues, Progress in Pain 7esearc$ and 0anagement, ,$e role of modifications in noradrenergic perip$eral pat$Ka@ after ner e lesions in t$e generation of pain, ed! 6ields +!;! i ;iebes1ind O!4!, .d! /)"P Press, "ettle, ol! /, #D#-#&I, #AAB! =! OYnig E!: 7Zle du s@steme ner eu% s@mpat$iWue dans la neuroplasticite mise en >eu dans les modeles de douleur c$roniWue, in olumul 4ongresului :/// - "967.3, .d! "967.3, Paris,#D#- #&A, #AAI! L! 8$asar "!5!, 0iao 6!O!P!, OYnig E!, ;e ine O!3!: 0odulation of brad@1inin-induced mec$anical $@peralgesia in t$e rat s1in b@ acti it@ in t$e abdominal agal afferents, .urop! O! -eurosci!, #D, B'*-BBB, #AAI a! I! 8$asar "!5!, 0iao 6!O!P!, OYnig E!, ;e ine O!3!: :agotom@-induced en$ancement of mec$anical $@peralgesia in t$e rat is s@mpat$oadrenal-mediated, O!-eurosci!, #I, 'DB''DBA, #AAI b! A! ;eKin 5!7! i 0endell ;!0!: -er e groKt$ factor and nociception, ,!/!-!"!, #=, '*'-'*A, #AA'! #D! Pezet "!, 9nteniente 2!, 5rannec 5!, 4al ino 2!: 4$ronic pain is associated Kit$ increased ,r1)-immunoreacti it@ in spinal sensor@ s@stems, in olumul 4ongresului :/// "967.3, .d! "967.3, Paris, #AAI! ##! "ato O! i Perl .!7!: )drenergic e%citation of cutaneous pain receptors induced b@ perip$eral ner e in>ur@, "cience, &*#, #=DI-#=#D, #AA#! #&! "tamatoiu /!4!, 7o%ana "tamatoiu: 3urerea, .d! 4erma, 2ucureti, #AAL! F9 DUREREA VISCERAL6 D PARTICULARIT6I 4apacitatea de a percepe durerea de la ni elul organelor interne este comun la numeroase specii animale i la om! /ner aia aferent a iscerelor mediaz controlul refle% al acestora i constituie legtura dintre ele i sistemul ner os central! 4te a caracteristici ale durerii iscerale comparati cu cea somatic merit subliniate: - stimulii care determin durerea somatic (de e%! tiere, zdrobire) nu determin durere la ni el isceral! ;a acest ni el durerea este generat de distensie, isc$emie sau inflamaie (n
36 36

ALGEZIOLOGIE GENERAL

ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori "mui" (silent receptors); - de regul, are o localizare ag; - are uneori caracter spasmodic, de colic; - se poate proiecta i n alte zone ale corpului! "enzaia de durere este condus tot de fibre ) delta i 4 care nsoesc aferenele egetati e ce ptrund n mdu a spinrii pe la ni el toracic, lombar superior i sacral! )ceste aferene dau colaterale care se ramific la ni el superior i inferior i ptrund n substana cenuie la ni elul laminelor / i :! 3e la acest ni el transmisia spre eta>ele superioare se realizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace e%plic faptul c durerea isceral se proiecteaz pe anumite zone somatice! ("tannard #AAI) (4er ero #AAB)! )supra modului de producere i receptare a durerii iscerale s-au emis de-a lungul timpului mai multe teorii! .le se mpart n dou grupe mari: teorii "centraliste" i teorii "periferaliste"! Gn primul caz se consider c acti area aferenelor iscerale ar determina sc$imbri de e%citabilitate la ni elul centrilor ner oi ("iritare" sau "comoie") ce ar duce la rspunsuri motorii i egetati e! Gn funcie de teorie centrii sunt considerai la ni el spinal, talamic sau c$iar cortical! ,eoriile "periferaliste" consider c durerea isceral este consecina unor factori asoacti i "sensibilizatori" eliberai la ni el tegumentar sau mai profund, factori ce determin $iperalgezie i durerea proiectat ("referred pain")! Gn aceste teorii se acord atenie refle%elor de e%on i di$otomici unor fibre ner oase ce se proiecteaz att pe structuri somatice ct i iscerale! )mbele tipuri de teorii sunt spri>inite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice, comportamentale i clinice! 3e aceea ntr-un e%celent re ieK -ess i 5eb$art (#AAD), ncearc s contopeasc aceste dou teorii ntr-una singur propunnd un mecanism mi%t al durerii iscerale! Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte or fi tratate detaliat ntr-un iitor olum de algeziologie special

BIBLIOGRAFIE #! 4er ero 6: "ensor@ /nner ation of t$e :iscera: Perip$eral 2asis of :isceral Pain, P$@siological 7e ieKs, #, A*-#&A,#AAB &! -ess ,!O!, 5eb$art 5!6!: :isceral pain: a re ieK of e%perimental studies, Pain, B#, #=L&'B, #AAD! '! "tannard 4at$erine, "ara 2oot$: Pain, 4$urc$ill ;i ingstone, .dinburg$, #AAI!

37

37