Sunteți pe pagina 1din 32

Lecia la tema: Toxicodinamia substanelor otrvitoare. Planul Leciei: 1. Reversibilitatea aciunii toxice. 2. Sinteza letal. 3.

3. Modificri histologice locale i generale.

Aciunea toxicelor asupra organismului se exercit local sau general, la diferite niveluri de organizare a materiei vii. Aciunea local se realizeaz prin contactul dintre toxic i bariera care st n calea ptrunderii lui n organism (pielea, mucoasele, membrana alveo-capilar). Aciunea general, caracteristic marii majoriti a toxicelor, este independent de aciunea local, excretndu-se dup ce toxicul a ptruns n esuturi i celule.

. Unele toxice exercit o aciune selectiv asupra unor anumite organe, care au fost numite organ-int. Organul int, de regul, reprezentat prin sistemul nervos central, rinichi, ficat, cord i pulmon. Toxicul acioneaz ntotdeauna la nivelul unor molecule integrate n anumite infrastructuri celulare funcionale. Aceste infrastructuri pot fi enzime, receptori, codoni genetici etc. prin interaciunea toxicmolecul receptiv se altereaz respectiva funcie n care molecula este implicat. Efectele acestei aciuni depind de capacitatea celular de compensare a deficitului produs.

Efectele produse prin aciunea unui anumit toxic sunt cele care, prin simptomele produse, determin tabloul semiologic al intoxicaiei. Totalitatea efectelor descrise clinic i experimental, ca urmare a aciunii unui toxic, constituie mecanismul fizio-patologic de producere a strii respective de intoxicaie. Aciunea specific a toxicului determin gradul de influen asupra unui anumit substrat molecular receptor. Deci pentru ca un toxic s genereze efecte specifice, aciunea lui va trebui s prezinte att specificitate de substrat, ct i de organ.

Reversibilitatea aciunii toxice. Reversibilitatea aciunii toxice este dependent de disociabilitatea complexului toxic-substrat, care la rndul su este determinat de tipul i numrul legturilor care s-au produs. Din acest punct de vedere, disociabilitatea poate fi spontan ( conform legii aciunii maselor), indus endogen (prin sisteme activatoare) sau indus farmacologic.

Disociaia indus farmacologic se realizeaz prin antidoturi. Diasociabilitatea spontan este caracteristic pentru toate toxicele care posed legturi slabe cu substratul afectat. Diasociabilitatea indus prin sisteme enzimatice de protecie acioneaz continuu asupra unor toxici la care organismul se poate adapta funcional, pn la un anumit nivel de acumulare.

Interaciunea toxic-enzim. Un mare numr de substane exogene dezvolt efecte toxice ca urmare a interaciunii toxic-enzim. Inhibiia enzimatic poate fi de mai multe tipuri: ireversibil i reversibil a unei enzime de ctre un toxic l constituie blocarea acetil-colinesterazei de ctre substanele organofosforice.

Efectul toxic deriv din acumularea acetilcolinei, ceea ce provoac o perturbare a neurotransmisiei.

Reversibilitatea reprezint revenirea activitii enzimei prin disocierea complexului enzim-inhibitor fr distrugerea inhibitorului.

Mecanismele inhibiiei enzimatice. Inhibiia enzimatic se produce prin mecanisme diferite, n funcie de substana toxic: denaturarea sau precipitarea apoenzimei, comasarea gruprilor reactive, concurena cu substratul, blocarea substratului. Astfel, acizii i bazele tari, metalele grele, fenolul, formaldehida i multe alte toxice au nsuirea de a precipita, denaturnd apoenzima.

Alte substane toxice blocheaz gruprile reactive ale enzimelor (COOH, NH2, OH, SH), ducnd, de asemenea, la inactivarea acestora. Dintre grupele enumerate cele mai bine e studiat gruparea sulfhidric (SH), care poate fi blocat de arsen, metalele grele, ageni oxidani i alchilani.

Sinteza letal. Sunt substane toxice care, fiind supuse biotransformrii, pot lua parte la reacii de sintez, din care rezult produi toxici i consecine toxice. Astfel de sinteze au fost numite de Peters sinteze letale. n procesul de sinteze letale, substana toxic este att de apropiat de substratul natural al unor enzime, nct ea este acceptat de acestea n una sau mai multe trepte ale lanului de reacii, ceea ce duce la formarea unui produs anormal, afuncional sau toxic.

Produsul este, de obicei, un inhibitor enzimatic pentru una sau mai multe reacii ale lanului de reacii biochimice. Acidul fluoroacetic i derivaii lui prezint exemple tipice de substane care acioneaz n acest fel. Toxicitatea fluoroalchilcompuilor este determinat de formarea acidului fluoracetic.

n acest caz procesul de biotransformare nu determin bioinactivarea sau detoxicarea produsului, ci dimpotriv, bioactivarea sau sinteza letal. Tot ca o bioactivare sau sintez letal este i transformarea acidului fluoroacetic n acid fluorocitric.

Interaciunea toxic-receptor. Acest mecanism de aciune este, de obicei, caracteristic pentru medicamente. n organism medicamentele iau contact cu membrana celular i , prin aciunea lor chimic, sunt capabile s determine modificri ale suprafeei membranare, alternd caracteristicile acesteia i determinnd, n unele cazuri, distrugerea celulei. Legturile compuilor toxici cu receptorii sunt reversibile, aa cum au artat unele studii experimentale.

Interaciunea toxic-funcie celular.


Substanele toxice exogene pot perturba funciile generale ale celulei acionnd asupra sistemelor membranare, crora le modific dinamica sau chiar structura, precum i asupra mediului celular, modificnd starea fizic a citoplasmei, pe care o transform n gel, reversibil sau ireversibil.

Toxicele pot perturba sinteza ADN i ARN, pot inhiba diviziunea celular i sistemul imunitar i pot exercita o aciune mutagen. Aciunea anestezic, fiind manifestat de aa substane ca eterul, ciclopropanul i halotanul, se acumuleaz n membrana celular datorit liposolubilitii lor, deprimnd activitatea celulelor. Acumularea acestor substane mpiedic transportul oxigenului i substanelor nutritive n interiorul celulei.

. Substanele narcotice acioneaz, ndeosebi, asupra celulelor foarte sensibile la lipsa de oxigen i de glucoz, cum sunt celulele nervoase i prelungirile lor.

Aciunea anestezic variaz n raport de concentraia toxicului.

Interferarea cu fluxurile ionice.


Anestezicele locale inhib conducerea nervoas, prelungind starea de depolarizare a membranei: acestea modific permeabilitatea pentru Na, Ca, ceea ce duce la inhibarea fenomenului de cuplare excitaie-contracie la nivelul muchilor.

Unele insecticide organoclorurate ca DDT, Lindan i Dialdrin, acioneaz printr-un mecanism care interfereaz fluxul de ioni. Substanele exogene, ndeosebi medicamentele, pot produce o hipersensibilizare, graie proprietilor de a avea rolul de alergeni, i anume: uninduse cu fraciile proteice formeaz antigene. Antigenele astfel formate, respectiv alergenele, provoac hipersensibilizarea.

Unele substane produc sensibilizare ncruciat, n cazul cnd structura lor chimic este foarte apropiat. Reacia alergic are ca organ-int, de cele mai multe ori, pielea i tractul respirator. Practic, majoritatea medicamentelor i substanelor toxice pot genera reacii alergice, dar aceste fenomene se nregistreaz, ndeosebi, la subiecii atipici.

Modificri histologice locale i generale.


Efectele toxice se traduc prin alterri structurale, locale i generale. Un numr restrns de toxice produc modificri exclusiv locale, iar altele, att locale ct i generale.

Modificri histologice locale. Diferite toxice acioneaz direct asupra esuturilor cu care vin n contact prin reacii chimice rapide cu acestea. De regul, asemenea substane nu ptrund n circulaia general, deoarece ele se consum la locul unde au venit n contact cu esuturile. Organele i esuturile supuse iritaiei chimice locale sunt: structurile anterioare ale globului ocular, mucoasa fariangian i traheobronic.

Agresiunea chimic direct depinde de natura chimic i activitatea toxic, prin inflamaia sau necroza esutului.
Astfel, spre exemplu, azotoperitele i derivaii lor produc inflamaia pielii i formarea de vezicule, iar fenolii i acidul salicilic au o puternic aciune keratolitic.

Modificri histopatologice generale.


Multitudinea de substane toxice exogene capabile s produc leziuni histopatologice este considerabil. Sunt modificri care au un anumit caracter de generalitate. S-a artat c dintre organele int cele mai reprezentative sunt creierul, ficatul i rinichii.

Alterrile de la nivelul SN au mai multe aspecte n funcie de natura chimic i de mecanismul lui de aciune. Toxicele care produc blocarea transportului sau folosirii oxigenului ca, de exemplu, oxidul de carbon i acidul cianhidric, produc leziuni ale celulelor ganglionare nsoite de edem cerebral. Hipoxia cerebral sever provoac focare de ramoliie la nivelul cortexului cerebral, talamusului i centrelor medulari.

Unele toxice pot produce moartea bolnavului, fr ca leziunile histopatologice ale sistemului nervos s fie clare. Este vorba de barbiturice, responsabile de deprimarea funcional neutr. n asemenea cazuri, decesul se produce prin oprirea respiraiei. Ficatul, de asemenea, prezint deseori leziuni, deoarece hepatocitul poate lega direct agenii chimici, cum sunt metalele grele, solvenii organici, i indirect, prin intermediul hipoxiei sistemice.

Leziunile histopatologice sunt relativ asemntoare cu cele provocate de agresiunea viral. n cazuri uare, ca i n perioadele de debut ale intoxicaiilor mai grave, leziunile sunt reprezentate de inluminiscena hepatocitelor. n formele severe, de exemplu, n intoxicaia cu fosfor, se produc leziuni de degenerescen grav, cu distribuie zonal caracteristic, afectnd, ndeosebi, centrii lobilor hepatici.

Ca i ficatul, rinichii sunt sensibili la un mare numr de toxice, datorit faptului c ei constituie calea principal de eliminare a multor dintre acestea, ca i a metaboliilor lor. Parenchimul renal este lezat nu numai de ctre toxice, ci i de hipoxie, consecin a perturbaiilor funcionale grave, pe care le creeaz unele intoxicaii.

Poriunea cea mai vulnerabil a nefronului este reprezentat de tubul contort proximal unde se produc leziuni de diferite tipuri, i anume, intumescena.
n cazurile grave leziunile afecteaz i tubii contori distali. S-a constatat c att glomerului, ct i tubii colectori, prezint o remarcabil rezisten la agresiunea chimic.

. Modificrile care se produc n snge i mduva osoas hematogen mbrac forma hemolizei acute toxice, methemoglobinei mici i a inhibiiei medulare selective sau neselective.
Leziunile care intereseaz nervii periferici se caracterizeaz prin degenerescen mielinic, ceea ce se constat n unele intoxicaii cronice, n special n cea cu plumb.

Manifestri morfofuncionale ultrastructurale ale citointoxicaiei.

Aciunea moleculelor strine asupra enzimelor celulare pate antrena apariia unor alterri ultrastructurale evidente manifestate prin alterri funcionale morfologice diverse.

Efectele perturbrii metabolice sunt iniial reversibile, dar la doze toxice, repercursiunea structural capt aspect degenerativ. Sunt substane chimice care provoac modificri ultrastructurale nucleare importante. Agenii decuplani ai fosforizrii oxidative produc alterarea formei i volumului mitocondriilor. La nivel respirator celular i metabolic, efectele toxice sunt mult mai variate.