Sunteți pe pagina 1din 10

FARMACODINAMIE GENERAL Farmacodinamia general este partea farmacologiei generale care studiaza locul i mecanismul de aciune al medicamentelor, altfel

spus mecanismele celulare i subcelulare ale interactiunii medicamentesut viu. Acestea pot fi de dou feluri: nespecifice i specifice. Aciunea nespecific se datorete unor nsuiri fizico-chimice ale substanei medicamentoase, care determin efecte ale acesteia pe orice tip de esut sau celul. Astfel: substantele alcalinizante e!. bicarbonatul de sodiu" alcalinizeaz coninutul gastric, efect util la ulceroi, dar in funcie de doz pot alcaliniza plasma, mediul e!travascular, urina, influen#nd echilibrul acido-bazic$ anestezicele generale i %ocale, datorit liposolubilitii lor marcate produc stabilizarea membranelor celulare$ dezinfectantele distrug celulele micro i macroorganismelor prin dezorganizarea structurii celulare i inhibarea funciei lor enzimatice. Aciunea specific cu un apare ca urmare a interaciunii structur medicamentului receptor farmacologic

macromolecular specific cu localizare celular, capabil s recunoasc i s lege fi!eze" un semnal chimic - e!. un medicament. Apare astfel un comple! &edicament-'eceptor, care poate iniia sau bloca o aciune farmacodinamic. 1. Farmacoreceptorii Structurile receptoare pot pree!ista n organism corelat cu e!istena unor agoniti fiziologici, sau se pot forma (ad-hoc(, urmare a apariiei medicamentului n organism. 'eceptorii pree!isteni n organism, pentru care e!ista agoniti fiziologici neurotransmitori
1

sau substane autacoide" sunt n general larg distribuii n esuturi i celule, acionarea lor av#nd cel mai adesea efecte farmacodinamice multiple, la nivelul ntregului organism. )!istena structurilor receptoare este astzi unanim admis, ca urmare a izolrii, cu a*utorul unor tehnici speciale legare cu liganzi specifici urmat de izolare cromatografic" a numeroase categorii de receptori. +ree!istena in organism a structurilor receptoare corelat cu aciunea agonitilor specifici releva importana biologic general a acestora. ,a localizare, receptorii pot fi situai la nivelul membranei celulare receptori colinergici, adrenegici, endorfinici, etc" sau hormonii pentru steroizi", in nucleu intracelular: in citoplasm

receptorii pentru substanele to!ice ale fusului" sau alte organite subcelulare e!. receptori ribozomali pentru unele antibiotice). 'eceptorii membranari reprezinta categoria cea mai frecventa. -e consider c numrul receptorilor de la nivelul unei membrane celulare este limitat, neputand depi ./////, cifra considerat mic. 0a nivelul membranei celulare po t coexista mai multe tipuri de receptori. Din punct de vedere structural se admite existenta a 4 tipuri de receptori:
receptori formai dintr-o protein care include un canal

membranar ionic receptorii nicotinici, receptorii 1A2A-ergici, etc"


receptori formai dintr-o protein transmembranar care prin

poriunea

e!tracelular

fi!eaz

agonistul,

iar

poriunea

intracelular are activitate enzimatic. Acionarea acestor receptori determin modificri metabolice i funcionale e!. receptorii pentru insulin, cei pentru hormonii trofici, cei pentru
2

factorii de cretere, etc".


receptori n serpentin, cu structur comple! format din trei

componente: proteine receptoare, structura efectoare enzim sau canal ionic", structura reglatoare - de cuplare a structurilor anterioare reprezentat n general prin proteina 1 receptorii adrenergici"
receptori localizai intracelular e!. receptorii pentru cortizoni,

e!.

cei pentru steroizii se!uali, cei pentru vitamina 3 sau pentru hormonii tiroidieni". Funcional unei structurile receptoare recunosc semnalul ntre chimic reprezentat de medicament sau un metabolit al acestuia datorit corespondene a este chimice, i denumit structurale medicament. subunitatea potrivire Fi!area receptoare structural receptorului Aceast

complementaritate.

medicamentelor complementare se face pe anumite zone ale structurii receptoare denumite situsuri sau locuri de fi!are. Fi!area medicamentului pe situsul corespunzator este un proces activ n cadrul cruia ntre medicament i receptor se formeaz legaturi electrostatice i puni de hidrogen ntrite de fore van der 4aals, legturi care confer comple!ului &-' o anumit stabilitate. %n cadrul acestui proces are loc un fenomen de (adaptare reciproc( mutual moulding" a medicamentului la receptor i a receptorului la medicament. ,omple!ul &-' are o e!isten n general tranzitorie care e!plic limitarea n timp a efectului ma*oritii medicamentelor. )!ista i situaii c#nd medicamentul se leag chimic covalent, deci definitiv, de structura receptorului e!. compuii organofosforici se leag covalent de colinesteraza, tetraciclinele leaga covalent
3

,a55 din structurile osoase, etc." &edicamentele care se leag covalent de structurile receptoare au n general efecte severe, to!ice. 0egarea medicamentului de receptor respect n general legea aciunii maselor, cantitatea receptorilor ocupai 1mr" fiind proporional cu cantitatea de medicament 1m" i cu cantitatea de receptori disponibili ,r". Cm CrK1 = CmCrK3 Cmr= K2 unde : K 1 = constanta ritmului de asoeiere K 2 = constanta ritmului de disociere K 3 = constanta ritmului de afinitate. %n funcie de consecinele pe care le produc, ca urmare a fi!rii pe receptorii specifici, medicamentele pot fi: agoniti - se fi!eaz pe receptori au afinitate", i i acioneaz au activitate intrinsec" produc#nd efect farmacodinamic$ sau antagoniti - se fi!eaz pe receptori, au deci afinitate" dar nu i acioneaz nu au activitate intrinsec", realiz#nd numai blocarea structurilor receptoare, mpiedic#nd deci fi!area i efectul agonitilor. Agonitii la r#ndul lor, n funcie de intensitatea efectelor declanate, ca urmare a fi!rii pe structurile receptoare pot fi agoniti deplini au activitate intrinsec ma!im produc#nd efect ma!imal" sau agoniti pariali au activitate intrinsec subma!imal, produc#nd efecte farmacodinamice inferioare ca intensitate celor produse de agonitii deplini". Agonitii pariali
4

administrai anterior celor deplini, au fa de acetia efecte de tip antagonist datorit ocuprii structurilor receptoare". -ensibilitatea structurilor receptoare, adic capacitatea acestora de a fi!a diferite structuri chimice medicamente" i de a iniia efectul farmacodinamic sensul i intensitatea acesteia, precum i numrul receptorilor" poate fi influenat, n cazul receptorilor ce dispun de agoniti endogeni de o serie de factori ca: -echilibru ionic e!. receptorii endorfinici se gsesc n dou forme interconvertibile, una cu afinitate mare pentru agoniti, cealalt pentru antagoniti. ,reterea concentraiei 6a5 in mediul e!tracelular favorizeaz cea de-a doua forma, deci crete afinitatea pentru antagoniti". excesul cronic de a!onist scade sensibilitatea receptorilor fenomen ce *ustific instalarea toleranei la morfin" n timp ce deficitul cronic de agonist crete sensibilitatea structurilor receptoare e!. 3enervarea chirurgical prin simpatectomie sau cea chimic, prin rezerpin,lipsind receptorii adrenergici de neurotransmitorul fiziologic, induce creterea sensibilitii structurilor receptoare la catecolamine cu consecine clinice dintre cele mai serioase". %n cazul receptorilor n serpentin subunitatea efectoare poate fi reprezentat de un canal ionic sau o enzima. ,analele ionice membranare sunt formaiuni proteice comple!e prevazute cu mecanism de filtru, dependent de o anumit dispoziie a structurii proteice, anumite dimensiuni i anumite grupri chimice care asigur specificitatea pentru anumii ioni, i cu mecanisme de poart care deschid i nchid drumul ionilor, realiz#nd starea de activare, respectiv inactivare a canalului. +orile canalelor ionice pot fi comandate electric, prin modificarea potenialului de membran 5

mecanism volta*-dependent, sau pot fi comandate prin mecanisme chimice declanate de cuplarea receptorilor specifici cu diferii agoniti - mecanism dependent de receptor. %n ceea ce privete subunitile reglatoare, acestea sunt reprezentate cel mai adesea prin proteine 1 %eaga guaninnucleotidul", care la r#ndul lor pot fi proteine din grupa 1s - care activeaz adenilat ciclaza i pot deschide canale cationice n special din miocard", din grupa 1i, care inhib adenilat ciclaza i pot fi cuplate cu canale ionice, sau din grupa 17 care activeaz fospolipaza ,, deschid unele canale de 85 i nchid unele canale de ,a55. ,onin subuniti reglatoare receptorii adrenergici, dopaminergici, serotoninergici, histaminergici, endorfinici, etc. 1.2. Formarea complexului medicament-receptor Formarea complexului medicament-receptor se realizeaz ca urmare a fi!rii medicamentului mesager primar" pe structurile receptoare specifice. )fectul farmacodinamic poate apare ntr-un in!ur timp" ex. fixarea acetilcolinei pe receptorul nicotinic determin deschiderea canalelor de 6a5 cu depolarizare i activare consecutiv, sau n doi timpi, prin intervenia unor sisteme mesagere secunde e!. adrenalina pentru efectele beta", dopamina pentru efectele 39", histamina pentru efectele :;" etc. <rmare a fi!rii pe situsurile receptoare ale receptorilor specifici substanele amintite induc stimularea adenilat ciclazei cu creterea consecutiv a disponibilului de A&+ ciclic intracelular. Acesta activeaz la r#ndul lui protein=inaza A, care va cataliza fosforilarea, deci activarea a numeroase proteine enzimatice, declanind o adevarat cascad de reacii metabolice, precum i modificarea strii unor canale ionice membranare.
6

peptideie opioide, noradrenalina i adrenalina pentru efectel e

alfa2)"
serotonina #pentru efectul $%& 1)" trombo!anii care produc agregarea plachetar",

au consecinte opuse, de inhibare a adenilat ciclazei cu scderea A&+-ului intracelular. Formarea complexului medicament receptor #' () poate conduce )n anumite situaii i la activarea altor sisteme mesagere secunde:
mecanisme calcice" cuplate cu sistemul fosfatidil ino*itol+diacil!licerol

#,-3+D./)"
sau mecanisme ce implica participarea unor autacoi*i re*ultati din

cascada reactiilor metabolice derivata de la acidul ara0idonic. Formarea comple!ului &-' poate avea consecine celulare, at#t la nivelul membranei celulare modificri de polarizare, modificri ale strii canalelor ionice sau activitii enzimatice", c#t i la nivelul organitelor intracelulare. Astfel, la nivelul nucleului, agenii alchilani se fi!eaz pe catenele A36-ului i impiedic reduplicarea acestuia, deci sinteza de A36 i mitoza, cu consecine anticanceroase, iar hormonii steroizi, dup combinarea cu receptorul citoplasmatic, ptrund n nucleu, unde se fi!eaz pe A36, influen#nd transcriptia A'6-ului. <nele antibiotice interfer cu funcia ribozomilor bacterieni de a sintetiza proteine. Antiinflamatoarele steroidiene stabilizeaz membranele lizozomale, mpiedic#nd eliberarea din lizozomi a en*imelor litice proinflamatorii. <nele medicamenta pot favoriza sau, dimpotriva, mpiedica eliberarea continutului unor vezicule intraceluare. Astfel, neurosimpatomimeticele efedrina, nafazolina" favorizeaz eliberarea neurotransmitorului din veziculele presinaptice, morfina
7

i d-tubocurarina sunt histamino-eliberatoare, in timp ce =etotifenul i cromoglicatul sodic impiedic degranularea mastocitelor. .ctiunea medicamentelor la nivel celular" initiata prin formarea complexului ' (, are consecine celulare, tisulare i consecutiv la nivelul diferitelor sisteme i aparate ale organismului. %ntre aciunea primar a medicamentului la nivel molecular i apariia efectului farmacodinamic global, se nterpun ns multiple etape intermediare, care intereseaz celulele, esuturile, sistemele i organele, declan#nd reacii i contrareacii n cadrul mecanismelor homeostatice generale refle!e compensatorii, fenomene de adaptare, reglri de tip retroaferent". Astfel efectul farmacodinamic global, la nivelul organismului ca ntreg, apare ca rezultant a consecinelor induse de aciunea medicamentului i a reaciilor compensatorii declanate consecutiv n cadrul mecansimului homeostatic global al organismului. 1fectele medicamentelor sunt influenate de o serie de factori ce in de:
medicament: structura, nsuiri fizico-chimice, carateristici

farmacocinetice i farmacodinamice, etc.


organism: greutate i dimensiune corporal, v#rsta, se!, stare

fiziologic, stri patologice. <n aspect mai deosebit, elucidat relativ recent este cel al modificrii efectului medicamentos, ca urmare a unor modificri calitative ale strii receptorilor, induse fie de boli autoimune ale acestora e!. miastenia gravis, diabetul zaharat insulino-rezistent, etc", fie de boli genetice ale receptorilor e!. hipercolesterolemia ereditar, feminizarea ftului masculin, etc".
condiii de mediu: alimentaie, temperatur, altitudine,

luminozitate, stress,
8

asocierea altor medicamente cu care pot apare interac iuni

medicamentoase. %n condiiile unei populaii normale greutate n *ur de >/ =g, v#rsta ntre 9?-@/ de ani" neafectate de nici unul din factorii ce pot influena efectul medicamentelor, distribuia rspunsurilor individuale n funcie de logaritmul dozei" poate fi reprezentat grafic printr-o curb simetric, n form de clopot - curba 1auss.

Fi!ura 1 Curba /auss #curba 2frecvenfa distribufie2 normala) &a*oritatea rspunsurilor individuale se situeaz n poriunea superioar a clopotului. 0a mi*locul poriunii superioare a acestui clopot se situeaz doza eficace medie 3)A/". 3ispersia n *urul acestei valori medii, e!primat prin deviaia standard e!prim variabilitatea. %nlimea curbei doza-efect e!prim efectul ma!imal, deci intensitatea efectului medicamentos. +roiecia curbei doza-efect pe abscis, e!prim domeniul dozelor eficace, deci potena medicamentului - parametru util pentru stabilirea dozelor terapeutice.

1fect #3)

4ariabilitate Fi!ura 2 Curba si!moida lo!. do*a efect -rin e"ect place#o se ntelege efectul favorabil de natur psihic al unei substane sau procedeu terapeutic, aparut n condiiile absenei oricrei aciuni farmacodinamice certe. Atunci c#nd consecinele sunt nefavorabile, av#nd semnificaia unor efecte adverse, efectul se numete noce#o. 1fectul placebo este cel mai adesea subiectiv" ca de exemplu inten sitatea durerii sau dispo*iia psihic. )% variaz cu pacientul, dar i la acelai pacient n momente diferite. )ste dovedit c efectul placebo este mai frecvent i mai intens c#nd an!ietatea este mai puternic sau durerea mai intens. )fectul placebo este n mare masur influenat de relaia doctor-pacient, de capacitatea medicului de a convinge pacientul de eficacitatea terapiei.

10