Fenotipuri clinice de astm bronic

Confereniar Dr. Angela Butnariu

Astmul

Boal fenotipic heterogen, rezultat al interaciunii dintre factorii de mediu i factorii genetici
Subtipuri clinice ( fenotipuri) de astm: a) expresii variate ale unei singure boli ? b) boli distincte cu simptomatologie similar ?

Clasificri ale fenotipurilor astmatice

Dup vrsta de debut

Dup profilul inflamator

Dup pattern-ul de severitate

I. Fenotipuri astmatice la copil

1. Wheezing-ul tranzitor al sugarului i copilului mic (pn la 3 ani) 2. Wheezing-ul non-atopic al precolarului i colarului mic 3. Wheezing-ul/astmul mediat Ig E 4. Astmul cu debut tardiv n copilrie
Martinez FD: Pediatrics 2002 Tassig LM: J Tucson childrens respiratory study: 1980 to present (1246 subieci) Allergy Clin Immunol 2003 De Marco et al: J Allergy Clin Immunol 2002

1. Wheezing-ul tranzitor al copilului mic

Wheezing-ul n primii 3 ani de via dispare ulterior la 2/3 dintre copii Wheezing-ul tranzitor:
-

Corelat cu infecii cu VSR, rar adenovi, parainfluenzae Fr AHC de astm Fr markeri de atopie Prognostic favorabil

Wheezing-ul tranzitor al copilului mic

Studiu prospectiv (German Multicenter Allergy Study, Lan et al- Eur Resp J 2003): 1314 copii urmrii de la natere pn la 7 ani Copiii cu wheezing n primii 3 ani de via, asimptomatici ulterior
-

fr/minim diminuare a funciei pulmonare la 7 ani

Copiii cu wheezing persistent - probe funcionale pulmonare modificate - greutate mic la natere - sensibilitate la alergeni de cas - antecedente de atopie - IgE crescut

2. Wheezingul non atopic al precolarului i colarului mic

Wheezing dup vrsta de 3 ani

40% wheezing la copiii non atopici antecedente de infecii virale precoce ale

tractului respirator inferior (VSR)

Martinez FD Pediatr Infect Dis J 2003

Efect benefic al antileucotrienelor asupra tusei i wheezing-ului n broniolitele cu VSR Obstrucie aerian n relaie cu infeciile virale, probabil datorit alterrii controlului tonusului cilor aeriene
Bisgaard H. A randomised trial of montelukast in respiratory syncitial virus postbronchiolitis. Am J Resp Care Med 2003: 130 copii mici broniolite VSR 5 mg/zi montelukast

3. Wheezing/astmul persistent mediat IgE

Studiu prospectiv: - 1456 copii urmrii de la natere pn la 10 ani - 37% dintre copiii cu wheezing precoce au wheezing persistent i la 10 ani - se asociaz cu: - grad nalt de atopie - hiperreactivitate bronic - probe ventilatorii modificate

Kurukulaaratchy et al , Clin Exp Allergy 2003

Factori de risc pentru astmul mediat de IgE

Factori genetici: - atopia, antecedente astmtice la prini, sexul masculin Sensibilizare timpurie la alergeni: praf de cas etc.
Lemanske RF Jr , J Allergy Clin Immunol 2002

Controverse Expunerea precoce la : - diverse substane pare a reduce riscul de wheezing persistent - animale domestice are un efect protectiv mpotriva sensibilizrii alergice i a astmului.
Platts- Mills TA Paradoxical effect of domestic animals on asthma and allergic sensitisation JAMA 2002

Date recente sugereaz c acest efect poate fi mediat de expunerea la endotoxine bacteriene

812 copii (319 familii cu animale, 493 fr animale) relaie invers ntre expunerea la endotoxine i apariia astmului i alergiilor
Braun- Fahrlander et al- Enviromental exposure to endotoxin and its relation with asthma in school age children, N Engl J Med 2002

Creterea copilului n case cu animale pare a reduce riscul la sensibilizri alergice i wheezing
Ownby DR et al- JAMA 2002 Celedon JC et al Lancet 2002

independent de efectul endotoxinelor

Litonja AA J Allergy Clin Immunol 2002

Protecie pentru atopie i astm:

Infeciile bacteriene sau infestrile parazitare n primii ani de via 3994 persoane ntre 1988 1994: VHA, Toxoplasma, VH simplex tip 1 - numr redus de astmatici, alergici
Matricardi PM J Allergy Clin Immunol 2002

Vaccinarea neonatal BCG

Marks GB. The effect of neonatal BCG vaccination on atopy and asthma at age 7 to 14 years...... J Allergy Clin Immunol 2003

Expunerea precoce la alergeni specifici, virusuri, bacterii, helmini protejeaz sau induce dezvoltarea atopiei i astmului ?

4. Astmul cu debut tardiv n copilrie

Cel mai recent descris fenotip astmatic Debut n timpul, imediat dup pubertate Afecteaz predominant sexul feminin Rata de remisie redus
De Marco et al- J Allergy Clin Immunol 2002

Ernst et al- Eur Respir J 2002 ( pe un studiu prospectiv la copii colari din Montreal)

II. Astmul persistent din copilrie pn la vrsta de adult

a)Astm sever care continu din copilrie la adult b)Astm cu debut n copilrie, remisie la pubertate dar reapariie la vrsta de adult tnr - inflamaia cilor respiratorii continu

Factori de risc pentru astmul ce persist din copilrie la adult

Vrsta mic la debut

Sex feminin

Atopia
Eczema

Diminuarea funciei ventilatorii

Hiperresponsivitatea bronic

295 pacieni Copii cu astm persistent: au continuat simptomele la vrsta adult; reducerea funciei ventilatorii

Copii cu astm intermitent: rezoluie la vrsta adult; funcie ventilatorie normal

Horak E et al. Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma: outcome at age 42. BMJ 2003

III Astmul cu debut la vrsta de adult

Adult-onset-asthma= astm intrinsec, astm non atopic Caracteristici: - debut tardiv - predominan feminin - grad mare de severitate - asociere frecvent cu polipoza nazal

Alte fenotipuri astmatice

Astmul indus de aspirin

Astmul corelat cu infecii respiratorii cronice/persistente

1) Astmul asociat cu sensibilitate la aspirin= astmul indus de aspirin ( AIA) Sindrom clinic distinct: - rinosinuzit hiperplastic - polipi nazali - atacuri astmatice dup ingestia de aspirin sau AINS

Debut tipic: - 30- 40 ani

AIA

Prevalena n populaia adult astmatic: 10- 20%, mai crescut la femei

Knox AJ: How prevalent is aspirin induced asthma? Thorax 2002

Prevalena la copii: (2)-5%

Jenkins C: BMJ 2004

AIA

Forme clinice severe

Control adecvat: corticoizi oral (la 50% din bolnavi)

Alternativa terapeutic : desensibilizarea la aspirin

Berges- Simena MP et al Ann Allergy Asthma Immunol 2003

AIA
Mecanisme patogenetice insuficient cunoscute a) Inflamaie eozinofilic persistent prin mecanism non Ig E mediat b) Studii clinice:

Inhibiia ciclooxigenazei 1 (nu a ciclooxigenazei 2) de ctre aspirin precipit atacurile astmatice Bolnavii cu sensibilitate la aspirin tolereaz analgezicele selective pe ciclooxigenaza 2

Giffors et al: Biochemical and clinical evidence that aspirin- intolerant asthmatic subjects tolerate the ciclooxygenase 2 selectiv and analgesic drug celecoxib J Allergy Clin immunol 2003 (studiu dublu orb, placebo controlat pe 33 pacieni cu AIA)

AIA
Mecanisme patogenetice insuficient cunoscute c) PGE2 - mpiedic sinteza excesiv a Cys- LT i eliberarea mediatorilor din mastocite - deficien de producie de PGE2 de ctre fibroblatii bronici

Bochenek G et al J Allerg Clin Immunol 2003 Pierzalska M et al J Allerg Clin Immunol 2003

Ipotez discutabil - n aerul expirat att la pacienii cu sensibilitate la aspirin, ct i la cei fr sensibilitate la aspirin, concentraia PGE2 a fost aceeai.
Antkzak A et al- Am J Respir Crit Care Med 2002

2. Astmul corelat cu infecii respiratorii cronice/persistente

Infecii cu: - Chlamydia pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae Mecanism de producere al astmului: - necunoscut - rspuns antigenic la proteinele de oc termic
Hahn DL et al Chest 2002

Lemanske RF et al- Chest 2003 Hahn DL et al - JAMA 1991 Falck G et al - Chest 2002 Betson F et al Clin Drug Lab Immunol 2003

Dup tipul de inflamaie al cilor respiratorii

Dou fenotipuri:
Astmul eozinofilic

Astmul non - eozinofilic

a) Astm eozinofilic - infiltraia eozinofilic considerat mult vreme markerul astmului - prevalena: 50% (populaia general)

Identificarea markerilor inflamatori - proceduri invazive, non invazive b) Astm noneozinofilic (neutrofilic mediat)
Specimene de sput indus: - 259 subieci astmatici aduli - 34 subieci control - 23% - neutrofile n sput (astm noneozinofilic) - rspuns slab la corticoizi inhalatori Green RH et al Thorax 2002

Astmul noneozinofilic: Inflamaia neutrofilic a CR Triggeri: Endotoxine bacteriene Aer poluat Infecii virale Forme clinice: severe medii uoare Terapie:

Antibiotice macrolide reduc producia de IL-8 Inhibitori 5-lipooxigenaz - reduc LT B4 Teofilina- accelereaz apoptoza neutrofilic Mc Kenzie SA: Arc Dis Child 2003
Importana studiului profilului inflamator pentru strategia terapeutic Douwes J: Thorax 2002

Dup pattern-ul de severitate

Astmul sever
- La copil sau adult - Declanat de factori alergici sau non alergici - Inflamaie eozinofilic sau non eozinofilic

Fenotipuri de astm sever

a) Astmul amenintor de via (near-fatal asthma) b) Astmul cu obstrucie aerian fix c) Astmul steroid-rezistent

Astmul amenintor de via

Factori clinici de risc pentru astmul amenintor de via:
Exacerbri severe recurente n anul premergtor Factori psihosociali

Castro M Chest 2002

Deteriorarea progresiv n sptmnile anterioare atacului sever ntrzierea prezentrii la medic

Jorgensen IM et al Eur Respir J 2000

Factori genetici de risc pentru astmul amenintor de via:

Polimorfismul promotorului interleukinei 12

Morahan G Lancet 2002

Polimorfism RANTES-28 C/G

Chemokina RANTES (Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted) Rol chemotactic pentru celulele T i monocite, eozinofile Nivel crescut la astmatici Yao TC et al J Allergy Clin Immunol 2003

Astmul cu obstrucie aerian fix (ireversibil)

Clasic: astm - obstrucie aerian reversibil

Forme: - obstrucie aerian ireversibil

Prin inflamaie i remodelare Prevalena 35 - 50% la adulii astmatici Prevalena la copii astmatici ? 228 subieci astmatici Urmrii 26 ani vrsta iniial 13-44 ani 16% - astm cu obstrucie ireversibil i simptome BPOC-like Vonk JM: thorax 2003

Astmul steroid-rezistent

Persistena inflamaiei bronice n ciuda unui tratament cu doze mari de corticoizi inhalatori
Descifrarea mecanismelor moleculare ale steroid-rezistenei la astmatici

Receptorii pentru steroizi:

Nr. redus Afinitate sczut

Lelung DZ, Bloom JW- J Allergz Clin Immunol 2003

Prevalena: 1/1.000-10.000

Compliana terapeutic ?

Chapman KR: 2001

Terapia antiinflamatorie alternativ ciclosporin

Coren ME: The use of cyclosporin in corticosteroid dependent asthma.Arc Dis Child 1997

Fenotipurile astmatice

Mecanismele fiziopatologice
Genotipuri Rspuns la tratament Prognostic