Antivirale

Curs 2

ACYCLOVIR (AV) • Este un analog nucleozidic care, pentru a inhiba replicarea virală trebuie transformat în AV-trifosfat. Prima fosforilare este realizată sub acţiunea enzimei virale timidinkinaza. Celelalte 2 fosforilări sunt realizate de enzime ale celulei gazdă. AV-trifosfat inclus în lanţul ADN viral are rol de inhibare a replicării virale (terminator de lanţ). • Este activ pe vv. herpes simplex 1 şi 2, v. varicelozosterian. • Acţiune redusă asupra v. Epstein Barr în celulele infectate productive, CMV şi VHB.

nefrită interstiţială. . T50 este scurt impunând adm în 5 prize/zi. biodisponibilitatea fiind redusă (15-30%).• Absorbţia digestivă este lentă şi incompletă. cefalee. • Reacţii adverse: tulburări digestive (greţuri. vărsături. dureri abdominale. flebită de cateter. difuziunea tisulară este bună. diaree). inclusiv în SNC.

vărsături. În vitro este activ şi pe VHB. Are o bună difuziune tisulară. T50 lung. diaree. fapt care permite adm în 1-3 prize/zi. .FAMCICLOVIR (FAM) • Este un ester de penciclovir. • Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la FAM. • Are o absorbţie digestivă bună. biodisponibilitate de 3-5 ori mai mare decât AV. Mecanismul de acţiune şi spectrul antiviral sunt similare cu ale AV. Este CI la gravide. greţuri. • Efecte adverse: cefalee.

VALACYCLOVIR (VAL) • Este un ester de AV având mecanism de acţiune. spectru antiviral şi reacţii adverse similare cu AV. Are o farmacocinetică net superioară. Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la VAL. .

• T50 este prelungit. Este foarte activ in vivo pe CMV. • După adm per os absorbţia digestivă este lentă şi biodisponibilitatea redusă (5-8%).GANCICLOVIR • Este un analog nucleozidic asemănător structural cu AV. permiţând administrarea într-o singură priză/zi. . Eficacitatea antivirală a produsului oral este inferioară GAN administrat IV.

vertij. flacoane IV şi dispozitiv pentru implant intravitrean. convulsii şi comă. Rezistenţa la GAN este estimată la 7-10% şi predomină net la imunodeprimaţi. • Insuficienţă hepatorenală severă. tulburări de comportament.Toxicitatea GAN este importantă: • Medulotoxicitate: • Neurotoxicitatea: cefalee. . prin cristalizarea GAN în tubii renali. confuzie. delir. rar. Este disponibil sub formă de tablete.

.VALGANCICLOVIR • Este un ester al GAN cu administrare orală şi cu o foarte bună biodisponibilitate (60%). • Spectrul antiviral. Este rapid metabolizat în GAN prin hidroliză în tractul GI. mecanismul de acţiune şi efectele adverse sunt similare cu ale GAN.

. • Este nefrotoxic la doze mari. • Spectrul antiviral este larg: CMV.ADEFOVIR • Blochează expresia genelor virale esenţiale fixându-se la nivelul secvenţelor complementare ale ARN mesager (este un oligonucleotid metilsulfonat antisens). HIV şi VHB. Aprobat în SUA numai pentru uz intravitrean iar în Europa este înregistrat preparatul de adm orală. alternativă terapeutică în hepatita cronică cu VHB.

Proteina M2 este prezentă numai la virusurile gripale de tip A. anxietate. • Au reacţii adverse importante: vertij. blocând astfel replicarea virală. insomnie. Se utilizează profilactic şi curativ. • Se selectează rapid tulpini rezistente. convulsii.CHIMIOTERAPICE ANTIGRIPALE a). . împiedicând decapsidarea şi eliberarea nucleocapsidei în celula gazdă. Inhibitorii proteinei M2 reprezintă prima clasă de antivirale utilizate în gripă. • Amantadina şi Rimantadina inhibă ireversibil activitatea de canal de protoni a proteinei M2. delir şi tulburări gastrointestinale.

b). . Inhibitorii de neuraminidază împiedică eliberarea virusurilor nou formate din celulele infectate. gripale A (inclusiv pe A-H1N1) şi B. de adm orală. este bine tolerat). indicat în tratamentul curativ şi profilaxia post-expunere. • Principalii reprezentanţi sunt: Zanamivir (pulbere pentru inhalaţii) şi Oseltamivir (Tamiflu. Sunt activi pe vv. oprind astfel diseminarea infecţiei.

Forma de administrare IV este recomandată în tratamentul febrelor hemoragice. fiind stabilă la 15250C timp de 24 ore. . • Este condiţionată în 3 forme: preparat pentru adm IV. comprimate orale şi soluţie pentru aerosoli. Soluţia pentru aerosoli trebuie diluată în ser fiziologic.RIBAVIRINA • Este activă pe VSR şi poate fi utilizată în bronşiolitele sugarului cât şi în infecţiile respiratorii produse de VSR la imunodeprimaţi.

Principala reacţie adversă pentru această formă este anemia hemolitică. . în asociere cu IFN sau Peg IFN.• Forma pentru administrare orală este folosită în tratamentul hepatitelor cronice cu VHC.

.ameliorarea sau reversibilitatea necroinflamator hepatic şi a fibrozei.supresia susţinută a replicării virale. . .ameliorarea prognosticului pe termen lung.TERAPIA HEPATITELOR CRONICE Obiective: .normalizarea valorilor ALAT. procesului .

aceleaşi produse de IFN. tenofovir. NN) şi inhibitori ai proteazei (Telaprevir. telbivudină. . . .Ribavirină (Rebetol). Pentru VHC: .Mijloace terapeutice actuale: a).Alţi: emtricitabină. Rezistenţă încrucişată.IFN alfa 2a (Roferon). Boceprevir) b).În studiu inhibitori ai polimerazei (AN. .lamivudina (Zeffix). .Peg IFN alfa 2a (Pegasys).Peg IFN alfa 2b (Pegintron). . entecavir.IFN alfa 2b (Intron). Pentru VHB: . induce rezistenţă prin apariţia mutaţiilor YMDD (M204V/I) . .

• Beneficiile aduse de pegilare: ameliorarea farmacocineticii. creşterea complianţei şi a eficacităţii. reducerea fluctuaţiilor plasmatice. scăderea imunogenităţii şi a toxicităţii. administrarea mai comodă. .

– integraza. înainte de integrarea în genomul celulei gazdă.Chimioterapice antiretrovirale • Antiretroviralele utilizate astăzi în practica terapeutică acţionează la nivelul unor enzime necesare pentru replicarea HIV: – reverstranscriptaza (RT). . – proteaza. enzimă necesară pentru clivajul precursorilor polipeptidici virali în proteine virale. enzimă necesară pentru integrarea ADN- ului proviral în genomul celulei gazdă. enzimă care permite sinteza de ADN complementar pornind de la ARN-ul viral.

ANTIRETROVIRALE VECHI ŞI NOI Virus matur Inhibitori ai patrunderi TNX-355 Antagonisti CCR5 Antagonisti CXCR4 Inhibitori ai maturatiei Bevirimat Raltegravir Elvitegravir Inhibitori ai integrazei INRT și INNRT IP .

INHIBIOTORI AI PĂTRUNDERII HIV1 CD4 binding Legarea coreceptorului Antagonişti CCR5 Maraviroc Vicriviroc Fuziune virus-celulă gp41 TNX-355 gp120 V3 loop CD4 Enfuvirtide Membrana celulară CCR5/CXCR4 (R5/X4) Antagonişti CXCR4 .

. sunt consideraţi prodroguri deoarece suferă o trifosforilare intracelulară care conduce la un derivat activ asupra RT. Analogii nucleozidici • INRT sunt analogi ai nucleozidelor naturale. Inhibitorii reverstranscriptazei 1. prin competiţie cu nucleozidele naturale. rezultând o formă incompletă şi nefuncţională a ADN-ului.1.1. • Sunt active asupra tulpinilor de HIV1 şi HIV2. • După încorporarea lor în ADN-ul proviral împiedică alungirea acestuia.

ddC) • Stavudina (Zerit®.1. ABC) • Combivir® = ZDV+3TC • Trizivir® = ZDV+3TC+ABV . 3TC) • Emtricitabina (FTC) • Abacavirul (Ziagen®.1. d4T) • Lamivudina (Epivir®. ZDV) • Didanosina (Videx®. ddI) • Zalcitabina (Hivid®. Analogii nucleozidici • Zidovudina (Retrovir®.

2. poate fi administrat într-o priză unică pe zi (1 comprimat/zi) şi are o foarte bună tolerabilitate. tulburările metabolice) apar cu o frecvenţă foarte redusă. Inhibitorii nucleotidici (InRT) • Tenofovirul (TDF) este primul inhibitor nucleotidic al RT care a primit aprobarea pentru utilizarea în terapia antiretrovirală. greţurile.1. neuropatia periferică. . • În afara eficacităţii clinice faţă de tulpinile virale cu mutaţii de rezistenţă la INRT. • Reacţii adverse semnalate (diareea.

Pentru a fi activi nu necesită modificări chimice (etapa de fosforilare prealabilă). sunt metabolizaţi exclusiv la nivel hepatic.3. Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Reprezintă o familei diferită structural de cea a INRT. .1. fiind inactivi pe HIV2. sunt inhibitori puternici şi selectivi ai RT-HIV1. fixîndu-se direct la nivelul situsului catalitic al enzimei. INNRT inhibă RT într-o manieră necompetitivă. Spre deosebire de analogii nucleozidici.

INNRT • Nevirapina (Viramune®. EFV) • Delavirdina (DLV) INNRT de generaţia a II: • Etravirina • Rilpivirina . NVP) • Efavirenzul (Stocrin®.

• Inhibarea acestei etape cheie a replicării virale determină producţia de virioni defectivi. care sunt incapabili să infecteze noi celule şi sunt eliminaţi din circulaţie printr-un mecanism încă necunoscut. Inhibitorii de protează • IP acţionează la nivelul procesului de asamblare al proteinelor virale nou sintetizate inhibând acţiunea proteazei virale. . • Toţi IP disponibili sunt compuşi peptidomimetici care se leagă competitiv la nivelul situsului activ al proteazei.2.

• Astfel. • Efectul antiretroviral este dependent de concentraţia minimă de drog.5 ore.• Toţi IP sunt activi asupra HIV1 şi HIV2 şi inhibă competitiv şi reversibil replicarea virusului în limfocitele şi monocitele acut sau cronic infectate. concentraţia minimă a IP se corelează invers proporţional cu rata de apariţie a mutaţiilor virale. . • În absenţa IP timpul necesar pentru procesarea proteolitică a virionilor maturi este <1.

DRV) . LPV/r) Atazanavir (Reyataz®. TPV) Fosamprenavirul (Telzir®. IDV) Saquinavirul (Invirase®. APV) Lopinavir/ritonavir (Kaletra®. SQV) Nelfinavirul (Viracept®.IP • • • • • • • • • • Ritonavirul (Norvir®. FPV) Darunavirul (Prevista®. NFV) Amprenavirul (Agenerase®. RTV) Indinavirul (Crixivan®. ATV) Tiparnavirul (Aptivus®.

care acţionează blocând fuziunea prin inhibiţie competitivă. . • Fuzeon sub formă injectabilă (2 injecţii subcutanate/zi) are o toleranţă suficient de bună.Inhibitori de fuziune (IF) • Enfuvirtidul (T-20. Fuzeon) este un peptid alcătuit din 36 de aminoacizi. asemănător cu o porţiune din gp41 transmembranară a HIV. dar au fost descrise tulpini rezistente la T-20.

Raltegravir . .Inhibitori ai integrazei • Sunt chimioterapice antiretrovirale care blochează integrarea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă în mai multe etape succesive.Elvitegravir .