Antivirale

Curs 2

ACYCLOVIR (AV) • Este un analog nucleozidic care, pentru a inhiba replicarea virală trebuie transformat în AV-trifosfat. Prima fosforilare este realizată sub acţiunea enzimei virale timidinkinaza. Celelalte 2 fosforilări sunt realizate de enzime ale celulei gazdă. AV-trifosfat inclus în lanţul ADN viral are rol de inhibare a replicării virale (terminator de lanţ). • Este activ pe vv. herpes simplex 1 şi 2, v. varicelozosterian. • Acţiune redusă asupra v. Epstein Barr în celulele infectate productive, CMV şi VHB.

• Absorbţia digestivă este lentă şi incompletă. • Reacţii adverse: tulburări digestive (greţuri. dureri abdominale. diaree). . inclusiv în SNC. flebită de cateter. biodisponibilitatea fiind redusă (15-30%). difuziunea tisulară este bună. vărsături. cefalee. T50 este scurt impunând adm în 5 prize/zi. nefrită interstiţială.

vărsături. • Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la FAM. fapt care permite adm în 1-3 prize/zi. • Are o absorbţie digestivă bună. În vitro este activ şi pe VHB. greţuri. • Efecte adverse: cefalee. . T50 lung. Mecanismul de acţiune şi spectrul antiviral sunt similare cu ale AV. Este CI la gravide. diaree.FAMCICLOVIR (FAM) • Este un ester de penciclovir. Are o bună difuziune tisulară. biodisponibilitate de 3-5 ori mai mare decât AV.

Are o farmacocinetică net superioară. Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la VAL.VALACYCLOVIR (VAL) • Este un ester de AV având mecanism de acţiune. . spectru antiviral şi reacţii adverse similare cu AV.

GANCICLOVIR • Este un analog nucleozidic asemănător structural cu AV. Este foarte activ in vivo pe CMV. Eficacitatea antivirală a produsului oral este inferioară GAN administrat IV. • T50 este prelungit. • După adm per os absorbţia digestivă este lentă şi biodisponibilitatea redusă (5-8%). permiţând administrarea într-o singură priză/zi. .

Este disponibil sub formă de tablete. flacoane IV şi dispozitiv pentru implant intravitrean. . vertij. delir. prin cristalizarea GAN în tubii renali. tulburări de comportament. • Insuficienţă hepatorenală severă. confuzie. rar.Toxicitatea GAN este importantă: • Medulotoxicitate: • Neurotoxicitatea: cefalee. convulsii şi comă. Rezistenţa la GAN este estimată la 7-10% şi predomină net la imunodeprimaţi.

mecanismul de acţiune şi efectele adverse sunt similare cu ale GAN. .VALGANCICLOVIR • Este un ester al GAN cu administrare orală şi cu o foarte bună biodisponibilitate (60%). Este rapid metabolizat în GAN prin hidroliză în tractul GI. • Spectrul antiviral.

• Spectrul antiviral este larg: CMV. Aprobat în SUA numai pentru uz intravitrean iar în Europa este înregistrat preparatul de adm orală. HIV şi VHB. • Este nefrotoxic la doze mari. .ADEFOVIR • Blochează expresia genelor virale esenţiale fixându-se la nivelul secvenţelor complementare ale ARN mesager (este un oligonucleotid metilsulfonat antisens). alternativă terapeutică în hepatita cronică cu VHB.

convulsii. delir şi tulburări gastrointestinale. Inhibitorii proteinei M2 reprezintă prima clasă de antivirale utilizate în gripă. • Amantadina şi Rimantadina inhibă ireversibil activitatea de canal de protoni a proteinei M2. împiedicând decapsidarea şi eliberarea nucleocapsidei în celula gazdă. blocând astfel replicarea virală. • Se selectează rapid tulpini rezistente. insomnie. Se utilizează profilactic şi curativ. anxietate. Proteina M2 este prezentă numai la virusurile gripale de tip A. . • Au reacţii adverse importante: vertij.CHIMIOTERAPICE ANTIGRIPALE a).

de adm orală. este bine tolerat). . Sunt activi pe vv. oprind astfel diseminarea infecţiei. • Principalii reprezentanţi sunt: Zanamivir (pulbere pentru inhalaţii) şi Oseltamivir (Tamiflu.b). Inhibitorii de neuraminidază împiedică eliberarea virusurilor nou formate din celulele infectate. indicat în tratamentul curativ şi profilaxia post-expunere. gripale A (inclusiv pe A-H1N1) şi B.

Soluţia pentru aerosoli trebuie diluată în ser fiziologic. . comprimate orale şi soluţie pentru aerosoli. • Este condiţionată în 3 forme: preparat pentru adm IV. fiind stabilă la 15250C timp de 24 ore. Forma de administrare IV este recomandată în tratamentul febrelor hemoragice.RIBAVIRINA • Este activă pe VSR şi poate fi utilizată în bronşiolitele sugarului cât şi în infecţiile respiratorii produse de VSR la imunodeprimaţi.

Principala reacţie adversă pentru această formă este anemia hemolitică. .• Forma pentru administrare orală este folosită în tratamentul hepatitelor cronice cu VHC. în asociere cu IFN sau Peg IFN.

ameliorarea prognosticului pe termen lung. .ameliorarea sau reversibilitatea necroinflamator hepatic şi a fibrozei.TERAPIA HEPATITELOR CRONICE Obiective: . .supresia susţinută a replicării virale. . procesului .normalizarea valorilor ALAT.

Mijloace terapeutice actuale: a).Ribavirină (Rebetol). Rezistenţă încrucişată.Alţi: emtricitabină. . . .IFN alfa 2a (Roferon). . NN) şi inhibitori ai proteazei (Telaprevir. .În studiu inhibitori ai polimerazei (AN.Peg IFN alfa 2b (Pegintron). . telbivudină. entecavir.lamivudina (Zeffix). Pentru VHB: .aceleaşi produse de IFN. tenofovir.Peg IFN alfa 2a (Pegasys). Pentru VHC: . Boceprevir) b). induce rezistenţă prin apariţia mutaţiilor YMDD (M204V/I) . .IFN alfa 2b (Intron).

• Beneficiile aduse de pegilare: ameliorarea farmacocineticii. scăderea imunogenităţii şi a toxicităţii. creşterea complianţei şi a eficacităţii. reducerea fluctuaţiilor plasmatice. administrarea mai comodă. .

. – integraza. enzimă necesară pentru integrarea ADN- ului proviral în genomul celulei gazdă. înainte de integrarea în genomul celulei gazdă. enzimă necesară pentru clivajul precursorilor polipeptidici virali în proteine virale.Chimioterapice antiretrovirale • Antiretroviralele utilizate astăzi în practica terapeutică acţionează la nivelul unor enzime necesare pentru replicarea HIV: – reverstranscriptaza (RT). enzimă care permite sinteza de ADN complementar pornind de la ARN-ul viral. – proteaza.

ANTIRETROVIRALE VECHI ŞI NOI Virus matur Inhibitori ai patrunderi TNX-355 Antagonisti CCR5 Antagonisti CXCR4 Inhibitori ai maturatiei Bevirimat Raltegravir Elvitegravir Inhibitori ai integrazei INRT și INNRT IP .

INHIBIOTORI AI PĂTRUNDERII HIV1 CD4 binding Legarea coreceptorului Antagonişti CCR5 Maraviroc Vicriviroc Fuziune virus-celulă gp41 TNX-355 gp120 V3 loop CD4 Enfuvirtide Membrana celulară CCR5/CXCR4 (R5/X4) Antagonişti CXCR4 .

• Sunt active asupra tulpinilor de HIV1 şi HIV2. prin competiţie cu nucleozidele naturale. rezultând o formă incompletă şi nefuncţională a ADN-ului. • După încorporarea lor în ADN-ul proviral împiedică alungirea acestuia. sunt consideraţi prodroguri deoarece suferă o trifosforilare intracelulară care conduce la un derivat activ asupra RT. Analogii nucleozidici • INRT sunt analogi ai nucleozidelor naturale. . Inhibitorii reverstranscriptazei 1.1.1.

1. ddI) • Zalcitabina (Hivid®. ddC) • Stavudina (Zerit®.1. ZDV) • Didanosina (Videx®. d4T) • Lamivudina (Epivir®. ABC) • Combivir® = ZDV+3TC • Trizivir® = ZDV+3TC+ABV . Analogii nucleozidici • Zidovudina (Retrovir®. 3TC) • Emtricitabina (FTC) • Abacavirul (Ziagen®.

• Reacţii adverse semnalate (diareea.1.2. neuropatia periferică. . Inhibitorii nucleotidici (InRT) • Tenofovirul (TDF) este primul inhibitor nucleotidic al RT care a primit aprobarea pentru utilizarea în terapia antiretrovirală. poate fi administrat într-o priză unică pe zi (1 comprimat/zi) şi are o foarte bună tolerabilitate. • În afara eficacităţii clinice faţă de tulpinile virale cu mutaţii de rezistenţă la INRT. greţurile. tulburările metabolice) apar cu o frecvenţă foarte redusă.

Pentru a fi activi nu necesită modificări chimice (etapa de fosforilare prealabilă). Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Reprezintă o familei diferită structural de cea a INRT. fixîndu-se direct la nivelul situsului catalitic al enzimei. . Spre deosebire de analogii nucleozidici. INNRT inhibă RT într-o manieră necompetitivă.1. sunt metabolizaţi exclusiv la nivel hepatic. fiind inactivi pe HIV2. sunt inhibitori puternici şi selectivi ai RT-HIV1.3.

INNRT • Nevirapina (Viramune®. NVP) • Efavirenzul (Stocrin®. EFV) • Delavirdina (DLV) INNRT de generaţia a II: • Etravirina • Rilpivirina .

Inhibitorii de protează • IP acţionează la nivelul procesului de asamblare al proteinelor virale nou sintetizate inhibând acţiunea proteazei virale. care sunt incapabili să infecteze noi celule şi sunt eliminaţi din circulaţie printr-un mecanism încă necunoscut. • Toţi IP disponibili sunt compuşi peptidomimetici care se leagă competitiv la nivelul situsului activ al proteazei. . • Inhibarea acestei etape cheie a replicării virale determină producţia de virioni defectivi.2.

• Efectul antiretroviral este dependent de concentraţia minimă de drog.• Toţi IP sunt activi asupra HIV1 şi HIV2 şi inhibă competitiv şi reversibil replicarea virusului în limfocitele şi monocitele acut sau cronic infectate. • Astfel. concentraţia minimă a IP se corelează invers proporţional cu rata de apariţie a mutaţiilor virale. . • În absenţa IP timpul necesar pentru procesarea proteolitică a virionilor maturi este <1.5 ore.

NFV) Amprenavirul (Agenerase®. DRV) . FPV) Darunavirul (Prevista®. RTV) Indinavirul (Crixivan®. TPV) Fosamprenavirul (Telzir®. LPV/r) Atazanavir (Reyataz®. SQV) Nelfinavirul (Viracept®. IDV) Saquinavirul (Invirase®. ATV) Tiparnavirul (Aptivus®. APV) Lopinavir/ritonavir (Kaletra®.IP • • • • • • • • • • Ritonavirul (Norvir®.

. • Fuzeon sub formă injectabilă (2 injecţii subcutanate/zi) are o toleranţă suficient de bună. Fuzeon) este un peptid alcătuit din 36 de aminoacizi. asemănător cu o porţiune din gp41 transmembranară a HIV. dar au fost descrise tulpini rezistente la T-20.Inhibitori de fuziune (IF) • Enfuvirtidul (T-20. care acţionează blocând fuziunea prin inhibiţie competitivă.

Inhibitori ai integrazei • Sunt chimioterapice antiretrovirale care blochează integrarea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă în mai multe etape succesive.Elvitegravir .Raltegravir . .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful