Antivirale

Curs 2

ACYCLOVIR (AV) • Este un analog nucleozidic care, pentru a inhiba replicarea virală trebuie transformat în AV-trifosfat. Prima fosforilare este realizată sub acţiunea enzimei virale timidinkinaza. Celelalte 2 fosforilări sunt realizate de enzime ale celulei gazdă. AV-trifosfat inclus în lanţul ADN viral are rol de inhibare a replicării virale (terminator de lanţ). • Este activ pe vv. herpes simplex 1 şi 2, v. varicelozosterian. • Acţiune redusă asupra v. Epstein Barr în celulele infectate productive, CMV şi VHB.

dureri abdominale. cefalee. . vărsături.• Absorbţia digestivă este lentă şi incompletă. biodisponibilitatea fiind redusă (15-30%). nefrită interstiţială. inclusiv în SNC. difuziunea tisulară este bună. • Reacţii adverse: tulburări digestive (greţuri. diaree). flebită de cateter. T50 este scurt impunând adm în 5 prize/zi.

Mecanismul de acţiune şi spectrul antiviral sunt similare cu ale AV.FAMCICLOVIR (FAM) • Este un ester de penciclovir. Este CI la gravide. În vitro este activ şi pe VHB. biodisponibilitate de 3-5 ori mai mare decât AV. greţuri. diaree. Are o bună difuziune tisulară. • Are o absorbţie digestivă bună. • Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la FAM. • Efecte adverse: cefalee. vărsături. T50 lung. . fapt care permite adm în 1-3 prize/zi.

. spectru antiviral şi reacţii adverse similare cu AV. Are o farmacocinetică net superioară. Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la VAL.VALACYCLOVIR (VAL) • Este un ester de AV având mecanism de acţiune.

• După adm per os absorbţia digestivă este lentă şi biodisponibilitatea redusă (5-8%). . permiţând administrarea într-o singură priză/zi.GANCICLOVIR • Este un analog nucleozidic asemănător structural cu AV. Este foarte activ in vivo pe CMV. • T50 este prelungit. Eficacitatea antivirală a produsului oral este inferioară GAN administrat IV.

Toxicitatea GAN este importantă: • Medulotoxicitate: • Neurotoxicitatea: cefalee. prin cristalizarea GAN în tubii renali. flacoane IV şi dispozitiv pentru implant intravitrean. vertij. rar. • Insuficienţă hepatorenală severă. Rezistenţa la GAN este estimată la 7-10% şi predomină net la imunodeprimaţi. convulsii şi comă. confuzie. Este disponibil sub formă de tablete. . delir. tulburări de comportament.

• Spectrul antiviral.VALGANCICLOVIR • Este un ester al GAN cu administrare orală şi cu o foarte bună biodisponibilitate (60%). . mecanismul de acţiune şi efectele adverse sunt similare cu ale GAN. Este rapid metabolizat în GAN prin hidroliză în tractul GI.

• Este nefrotoxic la doze mari. • Spectrul antiviral este larg: CMV.ADEFOVIR • Blochează expresia genelor virale esenţiale fixându-se la nivelul secvenţelor complementare ale ARN mesager (este un oligonucleotid metilsulfonat antisens). . Aprobat în SUA numai pentru uz intravitrean iar în Europa este înregistrat preparatul de adm orală. alternativă terapeutică în hepatita cronică cu VHB. HIV şi VHB.

Proteina M2 este prezentă numai la virusurile gripale de tip A. insomnie. • Amantadina şi Rimantadina inhibă ireversibil activitatea de canal de protoni a proteinei M2. • Se selectează rapid tulpini rezistente. împiedicând decapsidarea şi eliberarea nucleocapsidei în celula gazdă. blocând astfel replicarea virală. delir şi tulburări gastrointestinale. anxietate. .CHIMIOTERAPICE ANTIGRIPALE a). Se utilizează profilactic şi curativ. Inhibitorii proteinei M2 reprezintă prima clasă de antivirale utilizate în gripă. convulsii. • Au reacţii adverse importante: vertij.

. Inhibitorii de neuraminidază împiedică eliberarea virusurilor nou formate din celulele infectate. de adm orală. este bine tolerat). gripale A (inclusiv pe A-H1N1) şi B. Sunt activi pe vv. indicat în tratamentul curativ şi profilaxia post-expunere. • Principalii reprezentanţi sunt: Zanamivir (pulbere pentru inhalaţii) şi Oseltamivir (Tamiflu.b). oprind astfel diseminarea infecţiei.

• Este condiţionată în 3 forme: preparat pentru adm IV. Forma de administrare IV este recomandată în tratamentul febrelor hemoragice. Soluţia pentru aerosoli trebuie diluată în ser fiziologic. fiind stabilă la 15250C timp de 24 ore. comprimate orale şi soluţie pentru aerosoli.RIBAVIRINA • Este activă pe VSR şi poate fi utilizată în bronşiolitele sugarului cât şi în infecţiile respiratorii produse de VSR la imunodeprimaţi. .

Principala reacţie adversă pentru această formă este anemia hemolitică. .• Forma pentru administrare orală este folosită în tratamentul hepatitelor cronice cu VHC. în asociere cu IFN sau Peg IFN.

. .ameliorarea sau reversibilitatea necroinflamator hepatic şi a fibrozei. procesului .normalizarea valorilor ALAT. .TERAPIA HEPATITELOR CRONICE Obiective: .supresia susţinută a replicării virale.ameliorarea prognosticului pe termen lung.

Rezistenţă încrucişată.În studiu inhibitori ai polimerazei (AN. Boceprevir) b). . . entecavir. .Peg IFN alfa 2a (Pegasys).Alţi: emtricitabină. induce rezistenţă prin apariţia mutaţiilor YMDD (M204V/I) . NN) şi inhibitori ai proteazei (Telaprevir.Ribavirină (Rebetol).aceleaşi produse de IFN.lamivudina (Zeffix).Mijloace terapeutice actuale: a). telbivudină. . .IFN alfa 2a (Roferon).Peg IFN alfa 2b (Pegintron). Pentru VHC: . Pentru VHB: . tenofovir.IFN alfa 2b (Intron). . .

• Beneficiile aduse de pegilare: ameliorarea farmacocineticii. reducerea fluctuaţiilor plasmatice. creşterea complianţei şi a eficacităţii. scăderea imunogenităţii şi a toxicităţii. . administrarea mai comodă.

Chimioterapice antiretrovirale • Antiretroviralele utilizate astăzi în practica terapeutică acţionează la nivelul unor enzime necesare pentru replicarea HIV: – reverstranscriptaza (RT). – proteaza. înainte de integrarea în genomul celulei gazdă. . enzimă necesară pentru clivajul precursorilor polipeptidici virali în proteine virale. enzimă care permite sinteza de ADN complementar pornind de la ARN-ul viral. enzimă necesară pentru integrarea ADN- ului proviral în genomul celulei gazdă. – integraza.

ANTIRETROVIRALE VECHI ŞI NOI Virus matur Inhibitori ai patrunderi TNX-355 Antagonisti CCR5 Antagonisti CXCR4 Inhibitori ai maturatiei Bevirimat Raltegravir Elvitegravir Inhibitori ai integrazei INRT și INNRT IP .

INHIBIOTORI AI PĂTRUNDERII HIV1 CD4 binding Legarea coreceptorului Antagonişti CCR5 Maraviroc Vicriviroc Fuziune virus-celulă gp41 TNX-355 gp120 V3 loop CD4 Enfuvirtide Membrana celulară CCR5/CXCR4 (R5/X4) Antagonişti CXCR4 .

Analogii nucleozidici • INRT sunt analogi ai nucleozidelor naturale.1.1. . prin competiţie cu nucleozidele naturale. sunt consideraţi prodroguri deoarece suferă o trifosforilare intracelulară care conduce la un derivat activ asupra RT. • Sunt active asupra tulpinilor de HIV1 şi HIV2. Inhibitorii reverstranscriptazei 1. rezultând o formă incompletă şi nefuncţională a ADN-ului. • După încorporarea lor în ADN-ul proviral împiedică alungirea acestuia.

d4T) • Lamivudina (Epivir®. ABC) • Combivir® = ZDV+3TC • Trizivir® = ZDV+3TC+ABV . ZDV) • Didanosina (Videx®.1. 3TC) • Emtricitabina (FTC) • Abacavirul (Ziagen®. ddC) • Stavudina (Zerit®.1. ddI) • Zalcitabina (Hivid®. Analogii nucleozidici • Zidovudina (Retrovir®.

. Inhibitorii nucleotidici (InRT) • Tenofovirul (TDF) este primul inhibitor nucleotidic al RT care a primit aprobarea pentru utilizarea în terapia antiretrovirală. greţurile. tulburările metabolice) apar cu o frecvenţă foarte redusă.2. • În afara eficacităţii clinice faţă de tulpinile virale cu mutaţii de rezistenţă la INRT. poate fi administrat într-o priză unică pe zi (1 comprimat/zi) şi are o foarte bună tolerabilitate. • Reacţii adverse semnalate (diareea. neuropatia periferică.1.

3. fiind inactivi pe HIV2. Spre deosebire de analogii nucleozidici. Pentru a fi activi nu necesită modificări chimice (etapa de fosforilare prealabilă). sunt inhibitori puternici şi selectivi ai RT-HIV1. Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Reprezintă o familei diferită structural de cea a INRT. fixîndu-se direct la nivelul situsului catalitic al enzimei. . sunt metabolizaţi exclusiv la nivel hepatic. INNRT inhibă RT într-o manieră necompetitivă.1.

INNRT • Nevirapina (Viramune®. EFV) • Delavirdina (DLV) INNRT de generaţia a II: • Etravirina • Rilpivirina . NVP) • Efavirenzul (Stocrin®.

2. • Toţi IP disponibili sunt compuşi peptidomimetici care se leagă competitiv la nivelul situsului activ al proteazei. care sunt incapabili să infecteze noi celule şi sunt eliminaţi din circulaţie printr-un mecanism încă necunoscut. • Inhibarea acestei etape cheie a replicării virale determină producţia de virioni defectivi. Inhibitorii de protează • IP acţionează la nivelul procesului de asamblare al proteinelor virale nou sintetizate inhibând acţiunea proteazei virale. .

• În absenţa IP timpul necesar pentru procesarea proteolitică a virionilor maturi este <1.5 ore. • Astfel.• Toţi IP sunt activi asupra HIV1 şi HIV2 şi inhibă competitiv şi reversibil replicarea virusului în limfocitele şi monocitele acut sau cronic infectate. . • Efectul antiretroviral este dependent de concentraţia minimă de drog. concentraţia minimă a IP se corelează invers proporţional cu rata de apariţie a mutaţiilor virale.

IP • • • • • • • • • • Ritonavirul (Norvir®. FPV) Darunavirul (Prevista®. NFV) Amprenavirul (Agenerase®. IDV) Saquinavirul (Invirase®. APV) Lopinavir/ritonavir (Kaletra®. TPV) Fosamprenavirul (Telzir®. DRV) . ATV) Tiparnavirul (Aptivus®. LPV/r) Atazanavir (Reyataz®. RTV) Indinavirul (Crixivan®. SQV) Nelfinavirul (Viracept®.

. asemănător cu o porţiune din gp41 transmembranară a HIV.Inhibitori de fuziune (IF) • Enfuvirtidul (T-20. • Fuzeon sub formă injectabilă (2 injecţii subcutanate/zi) are o toleranţă suficient de bună. care acţionează blocând fuziunea prin inhibiţie competitivă. dar au fost descrise tulpini rezistente la T-20. Fuzeon) este un peptid alcătuit din 36 de aminoacizi.

Elvitegravir .Inhibitori ai integrazei • Sunt chimioterapice antiretrovirale care blochează integrarea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă în mai multe etape succesive. .Raltegravir .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful