Antivirale

Curs 2

ACYCLOVIR (AV) • Este un analog nucleozidic care, pentru a inhiba replicarea virală trebuie transformat în AV-trifosfat. Prima fosforilare este realizată sub acţiunea enzimei virale timidinkinaza. Celelalte 2 fosforilări sunt realizate de enzime ale celulei gazdă. AV-trifosfat inclus în lanţul ADN viral are rol de inhibare a replicării virale (terminator de lanţ). • Este activ pe vv. herpes simplex 1 şi 2, v. varicelozosterian. • Acţiune redusă asupra v. Epstein Barr în celulele infectate productive, CMV şi VHB.

diaree).• Absorbţia digestivă este lentă şi incompletă. difuziunea tisulară este bună. dureri abdominale. biodisponibilitatea fiind redusă (15-30%). flebită de cateter. T50 este scurt impunând adm în 5 prize/zi. cefalee. • Reacţii adverse: tulburări digestive (greţuri. vărsături. nefrită interstiţială. . inclusiv în SNC.

biodisponibilitate de 3-5 ori mai mare decât AV. vărsături. • Are o absorbţie digestivă bună. În vitro este activ şi pe VHB. T50 lung. Are o bună difuziune tisulară. • Efecte adverse: cefalee. greţuri. diaree. fapt care permite adm în 1-3 prize/zi. Mecanismul de acţiune şi spectrul antiviral sunt similare cu ale AV. Este CI la gravide.FAMCICLOVIR (FAM) • Este un ester de penciclovir. . • Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la FAM.

. spectru antiviral şi reacţii adverse similare cu AV. Are o farmacocinetică net superioară.VALACYCLOVIR (VAL) • Este un ester de AV având mecanism de acţiune. Tulpinile rezistente la AV sunt rezistente şi la VAL.

Eficacitatea antivirală a produsului oral este inferioară GAN administrat IV. . • T50 este prelungit.GANCICLOVIR • Este un analog nucleozidic asemănător structural cu AV. • După adm per os absorbţia digestivă este lentă şi biodisponibilitatea redusă (5-8%). permiţând administrarea într-o singură priză/zi. Este foarte activ in vivo pe CMV.

Este disponibil sub formă de tablete. Rezistenţa la GAN este estimată la 7-10% şi predomină net la imunodeprimaţi. flacoane IV şi dispozitiv pentru implant intravitrean. tulburări de comportament. delir. confuzie. prin cristalizarea GAN în tubii renali. . vertij. convulsii şi comă.Toxicitatea GAN este importantă: • Medulotoxicitate: • Neurotoxicitatea: cefalee. rar. • Insuficienţă hepatorenală severă.

. • Spectrul antiviral. Este rapid metabolizat în GAN prin hidroliză în tractul GI. mecanismul de acţiune şi efectele adverse sunt similare cu ale GAN.VALGANCICLOVIR • Este un ester al GAN cu administrare orală şi cu o foarte bună biodisponibilitate (60%).

alternativă terapeutică în hepatita cronică cu VHB. Aprobat în SUA numai pentru uz intravitrean iar în Europa este înregistrat preparatul de adm orală. • Este nefrotoxic la doze mari. • Spectrul antiviral este larg: CMV. HIV şi VHB. .ADEFOVIR • Blochează expresia genelor virale esenţiale fixându-se la nivelul secvenţelor complementare ale ARN mesager (este un oligonucleotid metilsulfonat antisens).

insomnie. • Au reacţii adverse importante: vertij. convulsii. anxietate. delir şi tulburări gastrointestinale. blocând astfel replicarea virală. Proteina M2 este prezentă numai la virusurile gripale de tip A. • Amantadina şi Rimantadina inhibă ireversibil activitatea de canal de protoni a proteinei M2. • Se selectează rapid tulpini rezistente. Inhibitorii proteinei M2 reprezintă prima clasă de antivirale utilizate în gripă.CHIMIOTERAPICE ANTIGRIPALE a). împiedicând decapsidarea şi eliberarea nucleocapsidei în celula gazdă. . Se utilizează profilactic şi curativ.

indicat în tratamentul curativ şi profilaxia post-expunere.b). . Inhibitorii de neuraminidază împiedică eliberarea virusurilor nou formate din celulele infectate. este bine tolerat). de adm orală. Sunt activi pe vv. • Principalii reprezentanţi sunt: Zanamivir (pulbere pentru inhalaţii) şi Oseltamivir (Tamiflu. oprind astfel diseminarea infecţiei. gripale A (inclusiv pe A-H1N1) şi B.

Forma de administrare IV este recomandată în tratamentul febrelor hemoragice. comprimate orale şi soluţie pentru aerosoli. fiind stabilă la 15250C timp de 24 ore. .RIBAVIRINA • Este activă pe VSR şi poate fi utilizată în bronşiolitele sugarului cât şi în infecţiile respiratorii produse de VSR la imunodeprimaţi. • Este condiţionată în 3 forme: preparat pentru adm IV. Soluţia pentru aerosoli trebuie diluată în ser fiziologic.

• Forma pentru administrare orală este folosită în tratamentul hepatitelor cronice cu VHC. în asociere cu IFN sau Peg IFN. Principala reacţie adversă pentru această formă este anemia hemolitică. .

ameliorarea prognosticului pe termen lung. . .supresia susţinută a replicării virale.ameliorarea sau reversibilitatea necroinflamator hepatic şi a fibrozei.normalizarea valorilor ALAT.TERAPIA HEPATITELOR CRONICE Obiective: . procesului . .

. Boceprevir) b).aceleaşi produse de IFN. Pentru VHC: .Ribavirină (Rebetol). . entecavir. tenofovir. .Mijloace terapeutice actuale: a).IFN alfa 2b (Intron). NN) şi inhibitori ai proteazei (Telaprevir.Peg IFN alfa 2b (Pegintron).Alţi: emtricitabină. induce rezistenţă prin apariţia mutaţiilor YMDD (M204V/I) .Peg IFN alfa 2a (Pegasys).În studiu inhibitori ai polimerazei (AN.IFN alfa 2a (Roferon). . Pentru VHB: . Rezistenţă încrucişată. . telbivudină. . .lamivudina (Zeffix).

creşterea complianţei şi a eficacităţii. .• Beneficiile aduse de pegilare: ameliorarea farmacocineticii. scăderea imunogenităţii şi a toxicităţii. reducerea fluctuaţiilor plasmatice. administrarea mai comodă.

enzimă necesară pentru clivajul precursorilor polipeptidici virali în proteine virale. .Chimioterapice antiretrovirale • Antiretroviralele utilizate astăzi în practica terapeutică acţionează la nivelul unor enzime necesare pentru replicarea HIV: – reverstranscriptaza (RT). – proteaza. înainte de integrarea în genomul celulei gazdă. enzimă care permite sinteza de ADN complementar pornind de la ARN-ul viral. – integraza. enzimă necesară pentru integrarea ADN- ului proviral în genomul celulei gazdă.

ANTIRETROVIRALE VECHI ŞI NOI Virus matur Inhibitori ai patrunderi TNX-355 Antagonisti CCR5 Antagonisti CXCR4 Inhibitori ai maturatiei Bevirimat Raltegravir Elvitegravir Inhibitori ai integrazei INRT și INNRT IP .

INHIBIOTORI AI PĂTRUNDERII HIV1 CD4 binding Legarea coreceptorului Antagonişti CCR5 Maraviroc Vicriviroc Fuziune virus-celulă gp41 TNX-355 gp120 V3 loop CD4 Enfuvirtide Membrana celulară CCR5/CXCR4 (R5/X4) Antagonişti CXCR4 .

1. rezultând o formă incompletă şi nefuncţională a ADN-ului. Inhibitorii reverstranscriptazei 1. prin competiţie cu nucleozidele naturale. • Sunt active asupra tulpinilor de HIV1 şi HIV2. Analogii nucleozidici • INRT sunt analogi ai nucleozidelor naturale.1. . sunt consideraţi prodroguri deoarece suferă o trifosforilare intracelulară care conduce la un derivat activ asupra RT. • După încorporarea lor în ADN-ul proviral împiedică alungirea acestuia.

1. ABC) • Combivir® = ZDV+3TC • Trizivir® = ZDV+3TC+ABV . Analogii nucleozidici • Zidovudina (Retrovir®. ZDV) • Didanosina (Videx®. d4T) • Lamivudina (Epivir®. 3TC) • Emtricitabina (FTC) • Abacavirul (Ziagen®. ddI) • Zalcitabina (Hivid®. ddC) • Stavudina (Zerit®.1.

tulburările metabolice) apar cu o frecvenţă foarte redusă.1. poate fi administrat într-o priză unică pe zi (1 comprimat/zi) şi are o foarte bună tolerabilitate. . • Reacţii adverse semnalate (diareea. • În afara eficacităţii clinice faţă de tulpinile virale cu mutaţii de rezistenţă la INRT. Inhibitorii nucleotidici (InRT) • Tenofovirul (TDF) este primul inhibitor nucleotidic al RT care a primit aprobarea pentru utilizarea în terapia antiretrovirală. greţurile. neuropatia periferică.2.

INNRT inhibă RT într-o manieră necompetitivă. sunt metabolizaţi exclusiv la nivel hepatic.1.3. fixîndu-se direct la nivelul situsului catalitic al enzimei. Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Reprezintă o familei diferită structural de cea a INRT. Pentru a fi activi nu necesită modificări chimice (etapa de fosforilare prealabilă). . sunt inhibitori puternici şi selectivi ai RT-HIV1. Spre deosebire de analogii nucleozidici. fiind inactivi pe HIV2.

INNRT • Nevirapina (Viramune®. EFV) • Delavirdina (DLV) INNRT de generaţia a II: • Etravirina • Rilpivirina . NVP) • Efavirenzul (Stocrin®.

.2. • Toţi IP disponibili sunt compuşi peptidomimetici care se leagă competitiv la nivelul situsului activ al proteazei. • Inhibarea acestei etape cheie a replicării virale determină producţia de virioni defectivi. Inhibitorii de protează • IP acţionează la nivelul procesului de asamblare al proteinelor virale nou sintetizate inhibând acţiunea proteazei virale. care sunt incapabili să infecteze noi celule şi sunt eliminaţi din circulaţie printr-un mecanism încă necunoscut.

. concentraţia minimă a IP se corelează invers proporţional cu rata de apariţie a mutaţiilor virale. • Efectul antiretroviral este dependent de concentraţia minimă de drog. • Astfel. • În absenţa IP timpul necesar pentru procesarea proteolitică a virionilor maturi este <1.5 ore.• Toţi IP sunt activi asupra HIV1 şi HIV2 şi inhibă competitiv şi reversibil replicarea virusului în limfocitele şi monocitele acut sau cronic infectate.

IP • • • • • • • • • • Ritonavirul (Norvir®. NFV) Amprenavirul (Agenerase®. APV) Lopinavir/ritonavir (Kaletra®. LPV/r) Atazanavir (Reyataz®. FPV) Darunavirul (Prevista®. IDV) Saquinavirul (Invirase®. SQV) Nelfinavirul (Viracept®. DRV) . TPV) Fosamprenavirul (Telzir®. ATV) Tiparnavirul (Aptivus®. RTV) Indinavirul (Crixivan®.

.Inhibitori de fuziune (IF) • Enfuvirtidul (T-20. Fuzeon) este un peptid alcătuit din 36 de aminoacizi. care acţionează blocând fuziunea prin inhibiţie competitivă. dar au fost descrise tulpini rezistente la T-20. asemănător cu o porţiune din gp41 transmembranară a HIV. • Fuzeon sub formă injectabilă (2 injecţii subcutanate/zi) are o toleranţă suficient de bună.

Raltegravir .Elvitegravir . .Inhibitori ai integrazei • Sunt chimioterapice antiretrovirale care blochează integrarea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă în mai multe etape succesive.