Siriopol Dimitrie Cristian rezident nefrologie

MI investigarea sindromului de retentie nou decelat; valori tensionale crescute; edeme gambiere bilaterale ; oligoanurie. AHC tatal decedat ciroza hepatica postvirala B; mama anemie feripriva.

APP 18 ani angina streptococica; 27 ani anemie feripriva. CVM profesoara; a terminat liceul medical consumatoare ocazionala de etanol; nefumatoare TRAT. Amoxiclav 1gx2/zi de 2 zile

 cu 16 ani in urma angina streptococica; ulterior artrite

recidivante la nivelul articulatiilor scapulo-humerale;

cu 7 ani in urma anemia feripriva pentru care urmeaza tratament intermitent cu fier, vit. B si acid folic cu 3 saptamani in urma tuse seaca, cefalee si subfebrilitati autoadministreaza Augmentin 1gx3/zi,

timp de 4 zile, cu evolutie favorabila.

 cu 1 saptamana anterior internarii simptomatologia

reapare (tuse productiva, febra 38,7C, intoleranta

digestiva) consult pneumologic proces infectios pulmonar reintroducand terapia antibiotica Amoxiclav 1gx2/zi in evolutie apar edemele, oligoanuria, valorile

tensionale crescute si retentia azotata (uree = 65 mg/dl, creat

= 1,6mg/dl) orientata catre Clinica de Nefrologie

 supraponderala; febrila (38,3 C) tegumente si mucoase palide; edeme gambiere bilaterale; dureri la nivelul articulatiilor metacarpofalangiene; pulmonar sonoritate normala; suflu sistolo-diastolic intens cu punctul de ascultatie maxim in focarul mitralei, tahicardie cu zgomot de galop ventricular, TA = 190/100 mmHg; digestiv normal; urini tulburi; oligoanurie

Uree = 82 mg/dl Creat = 1,35 mg/dl Na = 135,6 mmol/l K = 4,53 mmol/l Cl = 103,7 mmol/l Hb = 7,9 g/dl GA = 30 000/mm3 Tr= 203 000/mm3

proteine serice = 58 g/l TGO = 22 U/L, TGP = 22 U/L Colesterol = 109 mg/dl Trigliceride = 209 mg/dl Ac. Uric = 10,98 mg/dl Sumar urina: albumina = 4+; gluc = absenta; sediment = 22 hematii/HPF, 4 leucocite/HPF, rare epitelii plate; Raport proteine/creat. urinara = 5,53

Ecografie renala: RD 118/53,6; RS 118,/56,4; ambii fara distensie

Afectarea renala

componenta functionala intoleranta digestiva + lipsa de aport PRO sdr. febril raport uree/creat plasmatica > 40

CONTRA

valori tensionale crescute edeme gambiere prezenta sdr. glomerular

Afectarea renala

componenta intrinseca afectare glomerulara boala autoimuna sistemica LES varsta tanara, sexul feminin PRO artralgiile
fara afectare tegumentara ANA totali negativi ,ADN dc = 5,5 C3 = 106 mg/dl C4 = 8 mg/dl

CONTRA

Afectarea renala

componenta intrinseca afectare glomerulara boala autoimuna sistemica reumatologica varsta tanara, sexul feminin PRO artralgiile FR = 552,2 UI/ml

CONTRA

Rgf maini normala Ac. anticitrulina = 2,1

Afectarea renala

componenta intrinseca afectare glomerulara endocardita subacuta APP de angina streptococica PRO febra, leucocitoza, prezenta FR suflu cardiac patologic; galop ventricular
VSH = 20 mm/1h; CRP = 4,7 mg/dl hemoculturi negative ecocardiografie absenta vegetatiilor prolaps de valva mitrala

CONTRA

Afectarea renala

componenta intrinseca afectare glomerulara postinfectioasa (?) afectiune pulmonara recenta hematurie Ig G crescut nefropatia cu IgA

Afectarea renala

componenta intrinseca afectare glomerulara asociata hepatitelor virale tatal cu VHB Ag HBs negativ liceul sanitar Ac. Anti VHC prezenti

FR crescut C4 scazut artralgii

crioglobuline prezente

Afectarea renala

Pentru cuantificarea exacta a leziunilor de la nivel glomerular punctie biopsie renala: Fragment continand exclusiv zona de medulara renala cu fibroza si infiltrat cronic moderat reprezentat; cilindri hialini in lumen.
Concluzie: Glomerulonefrita secundara infectiei cu VHC

Afectarea hematologica

sindromul anemic hipocroma microcitara feritina 19,8 ng/ml hemoragii oculte pozitiv EDS Colonoscopia refuzata de pacienta Videocapsula pret prohibitiv leucocitoza frotiu, punctie sternala fara modificari morfologice defect de tehnica

1. Glomerulonefrita secundara infectiei cu VHC 2. Crioglobulinemie mixta secundara infectiei cu VHC 3. Hipertensiune arteriala secundara 4. Anemie feripriva 5. Prolaps de valva mitrala

1. Furosemid 40 mgx3/zi 2. Spironolactona 25 mg/zi 3. Accupro 10 mgx2/zi 4. Isoptin 240 mg/zi

5. Clonidina 0,15 mgx2/zi

6. Metilprednisolon 1g/zi, timp de 4 zile 7. Omeran 40 mg/zi

8. Venofer 100 mg la 2 zile

9. Eritropoetina 5000 UIx3/saptamana

Favorabila cresterea diurezei cu disparitia edemelor; scaderea valorilor tensionale; ameliorarea constantelor biologice:

uree = 29 mg/dl, creat = 0,61 mg/dl;

raport proteine/creat. urinare = 1,32 Hb = 9,5 g/dl, GA = 13 800/mm3

- este un virus ARN monocatenar, sferic , incapsulat, apartinand familiei Flaviviridae - mai mult de 170 de milioane de

persoane sunt infectate in lume 1

milion decese anual (ciroza + neoplasm hepatic primitiv); - in Romania prevalenta infectiei 3,23% - 4,9% din populatie

- incidenta nefropatiei la pacientii infectati necunoscuta - 188 autopsii efectuate la cei infectati cu VHC 54,8% leziuni glomerulare - cu pana la un an anterior decesului numai 23 (12,2%) prezentau anomalii urinare (proteinurie, hematurie sau ambele) - factori asociati cu prezenta afectarii renale ciroza si varicele esofagiene
(Arase Y,. Intern Med 1998; 37: 836840)

- 30 de PBR realizate in momentul transplantului hepatic efectuat pt ciroza secundara infectiei cu VHC 25 (84%) leziuni glomerulare
(McGuire BM,. Ann Intern Med 2006; 144:735741)

Rinichi nativ

Rinichi transplantat

Glomerulara
Crioglobulinemica Membranoproliferativa Imunotactoida, Fibrilara , Amiloidoza Non-crioglobulinemice Membranoproliferativa Membranoasa Mezangioproliferativa,GSFS

Complicatii precoce
Microangiopatie trombotica

Complicatii tardive
Recurenta glomerulonefritei Glomerulonefrita de novo Membranoproliferativa Membranoasa, GSFS Glomerulonefrita crioglobulinemica de novo

Vasculitica
Crioglobulinemica Non-crioglobulinemice

Asociata tratamentului cu interferon

Rejet acut Nefrita interstitiala acuta Vasculita

Tubulo-interstitiala

- asocierea dintre infectia cu VHC si GNMP idiopatica (in absenta crioglobulinemiei) este controversata - la momentul diagnosticarii GNMP asociata VHC unii pacienti nu prezinta crioglobuline circulante, in evolutie marea majoritate dezvolta crioglobulinemie
(Johnson,. Kidney Int 1994; 46:1700)
- din

aceste considerente, GNMP asociata cu VHC trebuie gestionata cu terapie antivirala

- cateva studii mici au sugerat faptul ca glomerulonefrita membranoasa poate fi indusa de infectia cu VHC, fara a putea insa confirma aceasta asociere;
(Uchiyama-Tanaka .Clin Nephrol 2004; 61:144.) (Johnson, RJ. Kidney Int 1994; 46:1255)

- in contrast cu modificarile decelate in crioglobulinemia mixta, complementul e normal, iar factorul reumatoid este absent; - astfel, administrarea terapiei antivirale este controversata

-crioglobulinele sunt imunoglobuline care precipita la rece si solubilizeaza la reincalzire Clasificare: Tip I imunoglobulina monoclonala mielom multiplu/macroglobulinemia Waldenstrom Tip II (crioglobulinemia mixta esentiala) imunoglobulina policlonala Ig G si imunoglobulina monoclonala Ig M (factor reumatoid directionat impotriva Ig G) infectiei VHB, HIV, Ebstein Barr si VHC 101 pacienti cu crioglobulinemie mixta tip II 95% prezentau infectie cu VHC
(Agnello, V,. N Engl J Med 1992; 327:1490.)

Tip III (mixta) Ig G cat si factorul reumatoid Ig M sunt policlonale boli inflamatorii cronice si autoimune (LES, vasculita leucocitoclazica), limfoproliferari maligne si infectia cu VHC

Trejo et al. n = 206

Ferri et al. n = 231

Saadoun et al. n = 118

Factorul reumatoid

52

100

79

C4 scazut
ANA

56
52

54
18

-modificari ale nivelului complementului :C1, C4, C2 ; C3 normal; -prezenta factorului reumatoid; -hipergamaglobulinemie policlonala si monoclonala (Ig M); -prezenta de autoanticorpi : antinucleari (18-52%), anticardiolipina (20-27%), anticelula musculara neteda (940%), antitireoglobulina (8-13%)

Trejo et al. n = 206

Ferri et al. n = 231

Saadoun et al. n = 118

Raport M/F Varsta la diagnostic (ani) Purpura Artralgia Neuropatia periferica Sindrom sicca Afectare renala

1,5 54 32 40 17 19 56

3.0 56 81 72 58 29 20

1.1 67 64 57 43 18 14

Fenomene Raynaud
Ulcere digitale

11
4

36
11

4
2

PIELEA -reprezinta cel mai frecvent organ afectat -principalul semn purpura palpabila -debuteaza intotdeauna la nivelul membrelor inferioare abdomen (rar trunchi, membre sup.) -persista 3-10 zile pigmentare maronie reziduala

Biopsia cutanata vasculita leucocitoclazica a vaselor mici Alte manifestari cutanate: -ulcere maleolare -vasculita urticariana -sindrom Raynaud ulcere digitale

ARTRALGIA - bilaterala si simetrica, nedeformanta; - agravata de frig; - articulatiile mari, genunchi si maini; - rar: coate si glezne; - prezenta factorului reumatoid nu se coreleaza cu prezenta afectarii articulare; - anticorpii anticitrulina absenti.

NEUROPATIA - studii electromiografice si de conducere nervoasa au demonstrat prezenta neuropatiei in pana la 80% din cazuri; - studiile clinice prevalenta de pana in 58%; - manifestarile neurologice variaza de la axonopatie senzoriala mononeuritis multiplex; - forma cea mai frecventa: polineuropatie distala senzoriala +/- motorie;

- diagnosticata intre decadele 5-6 de viata; - prevalenta usor mai mare la sexul feminin; - semnele afectarii crioglobulinemice, devin frecvent manifeste cu multi ani inaintea afectarii renale; - intervalul mediu dintre primul semn sistemic al crioglobulinemiei si afectarea renala 48 luni (intre 0 si 492 luni)
(D'Amico.Kidney Int 1989; 35:1004.)

Criocrit <1% 1-5% >5%

F R + (%) 41 69 87

Creatinina crescuta (%) 13 19 53

Creatinina mg/dl 1,41,5 1,31,1 21.4

TOTAL

59

23

M. Guadalupe. Nephrol. Dial. Transplant., Dec 2000; 15: 24 - 27.

3 sindroame in glomerulonefrita crioglobulinemica:

1. 55% - anomalii urinare asimptomatice proteinurie cu hematurie microscopica; 2. 25% - sindrom nefritic acut crestere rapida a creatininei serice cu proteinurie severa; se poate asocia si cu oligurie 3. 20% - sindrom nefrotic
Hipertensiunea arteriala este decelata la > 80% din pacienti la momentul diagnosticarii afectarii renale.

Glomerulonefrita membranoproliferativa celularitate crescuta si ingrosarea capilarelor din glomerul; semnul patognomonic microtrombul PAS pozitiv compus din crioglobuline precipitate in capilar

sdr. nefrotic/anomaliile urinare asimptomatice

Glomerulonefrita membranoproliferativa - crioprecipitate mari ce ocupa lumenul mai multor capilare

sdr. nefritic acut

 depozite subendoteliale (D) situate pe versantul intern al membranei bazale glomerulare (GBM); prezente si in interiorul unui macrofag.

- in absenta unor indicatii hepatice/extrarenale pentru initierea terapiei decizia se va baza pe potentialul beneficiu vs potentialul toxic - indicatiile pentru initierea tratamentului: afectare moderata severa (sindrom nefrotic, creatinina serica crescuta, hipertensiune nou diagnosticata, fibroza sau afectare tubulo-interstitiala , GNMP la biopsie) afectare progresiva

1. Interferon alfa - un mare numar de rapoarte demonstreaza beneficiul tratamentului cu IFN in tratamentul afectarii renale VHC induse - rezultatul pozitiv (scaderea criocritului, a creatininei plasmatice si ameliorarea proteinuriei) depinde de caracterul de responsiv al pacientului scaderea ARN VHC in plasma
(Misiani. R, N Engl J Med 1994; 330:751.)

- intreruperea terapiei cu interferon recurenta viremiei, a crioglobulinemiei si afectarii renale

(Misiani. R, N Engl J Med 1994; 330:751.)

2. Peginterferon - a inlocuit interferonul standard in terapia hepatitei cronice cu VHC - atasarea polietilen glicolului reduce rata de absorbtie, clearence-ul renal si celular si imunogenicitatea interferonului - asociat cu cresterea: raspunsului virologic sustinut; raspunsului histologic; calitatii vietii. -cateva studii, desi mici, sugereaza ca peginterferonul poate fi folosit fara cresterea semnificativa a efectelor adverse la pacientii cu clearence de creatinina scazut/HD
(Martin PHepatology 2000;32:370A.) (Kokoglu, OF, Gastroenterol Hepatol 2006; 21:575.) (Covic A.Nephrology2006;19:794801.) (Rendina, M, J Hepatol 2007; 46:768.)

3. Ribavirina - imbunatateste raspunsul virologic sustinut cand se asociaza terapiei cu interferon standard/peginterferon - folosirea sa este limitata de insuficienta renala acumularea ribavirinei anemie hemolitica severa - doza trebuie deci adaptata clearence-ului de creatinina 4. Rituximab - anticorp monoclonal anti CD20 care elimina limfocitele B - indicat la pacientii ale caror manifestari nu sunt controlate sau prezinta contraindicatii pentru terapia standard

Formele severe (insuficienta renala secundara GNRP, afectare neurologica) tratamentul antiviral este amanat pentru 2-4 luni - terapie mai agresiva: plasmafereza corticosteroizi (puls-uri de MPN 1 g/zi timp de 3 zile; ulterior PDN oral) rituximab/ciclofosfamida

Recomandarile KDIGO: Cl creat > 50 ml/min peginterferon si ribavirina Cl creat 15 50 ml/min monoterapie cu peginterferon Cl creat < 15 ml/min monoterapie cu interferon alfa - durata tratamentului 12 luni
(Kidney Disease Improving Global Outcomes. KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation, and treatment of hepatitits C in chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73(Suppl 109):S1. )

- in centre specializate unde se pot doza nivelurile plasmatice ale ribavirinei, aceasta se poate folosi si la Cl creat < 50 ml/min - trebuie asociate doze mari de agenti stimulatori ai eritropoezei
(Covic, A, Nephrol Dial Transplant 2009; 24:719.)

- supravietuirea medie: aproximativ 70% la 10 ani de la debutul simptomelor; aproximativ 50% la 10 ani de la diagnostic. - decesul survine datorita afectarii cardio-vasculare, hepatice sau infectiilor; - progresia spre stadiul terminal al afectarii renale este de 14%;

- doar 14% au prezentat o remisiune completa si prelungita a simptomelor renale

- pe baza seroprevalentei anticorpilor antiVHC pacientii in program de dializa au un risc mai mare de a se infecta cu VHC Continent America de Nord Ac. anti VHC prezenti, % 8-36

America de Sud Europa Asia Australia si Noua Zeelanda

39 1-54 17-51 10-12

- in Romania prevalenta infectiei cu VHC la pacientii dializati este de 25,2 %

- factorii de risc pentru dobandirea infectiei cu VHC in dializa: numarul de transfuzii; timpul de la debutul dializei; tipul de dializa; prevalenta infectiei cu VHC in unitatea de dializa.

- folosirea aparatelor dedicate si izolarea pacientilor a scazut incidenta seroconversiei;

- asociere semnificativa statistic intre prezenta Ac. anti VHC si supravietuirea mai scazuta a acestor pacienti.

Transplantul renal de la donator VHC pozitiv - este invariabil asociat cu hepatita acuta severa la primitorii VHC naivi si este total contraindicat; - data fiind prevalenta inalta a VHC la pacientii dializati aflati pe lista pentru transplant si lipsa grefelor s-a evaluat eficacitatea si siguranta folosirii rinichilor de la donatorii VHC pozitivi la primitorii VHC pozitivi: a scurtat timpul de asteptare; supravietuire superioara comparativ cu ramanerea in dializa -potentialul risc de suprainfectie cu un genotip diferit nu este cunoscut
(Paul Martin. Journal of Hepatology 49 (2008) 613624)

Transplantul renal la primitorul VHC pozitiv - este un interes crescut in a trata infectia cu VHC la potentialii primitori de grefa renala, scazand incidenta: glomerulonefritei de novo sau recurenta
(Cruzado JM.Am J Transplant 2003;3:357360.)

nefropatiei cronice de allogrefa

(Mahmoud IM.Nephron Clin Pract 2005;100:c133c139.)

posttransplant a diabetului zaharat

(Gursoy M, Transplant Proc 2006;32:561562.)

Tratamentul infectiei cronice cu VHC posttransplant - nu exista nicio terapie sigura si eficace; - terapia cu interferon trebuie considerata doar la pacienti atenti selectati poate determina rejet acut refractar la terapia cu corticosteroizi; - alte regimuri terapeutice (ribavirina amantadina) sunt descrise, dar eficacitatea lor nu a putut fi dovedita.