Mecanisme ale aprrii

1. Imunitatea nnscut Include dou tipuri de mecanisme. Barierele naturale de aprare = prima linie de aprare Inflamatia = a doua linie de aprare 2. Imunitatea dobndit (adaptativ) = a treia linie de aprare Barierele naturale de aprare Ca prim linie de aprare, barierele naturale sunt reprezentate de: Celulele epiteliale ale pielii i cele ale mucoaselor care formeaz un film relativ impenetrabil pentru microorganisme. Mecanismele de clearance cur!are mecanic: o "liminarea de celule moarte de la nivelul pielii #desuamarea fiziologica$ o %usea, strnutul & celulele epiteliale ale tractului respirator superior produc mucus care re!ine#capteaz$ agen!i patogeni i, astfel, stimuleaz motilitatea cililor vibratili 'n sensul eliminrii acestora. o (oma. o "liminarea urinii. o %emperatura sczut de la suprafa!a corpului 'n general in)ib microorganismele. Barierele bioc)imice. *uprafe!ele epiteliale sintetizeaz i secret substan!e menite s capteze i s distrug agen!i patogeni: mucus, perspira!ia. +e asemenea, produc proteine care pot distruge agen!ii patogeni 'nainte de a coloniza organismul uman: ,eptide antimicrobiale - sunt peptide cu ./ p'n la 0/ de aminoacizi: o Cat)elicidine - lan! 1 - se inser 'n membrana bacterian produc'ndu&i distrugerea. o +efensine - structuri 2 triple, contin'nd 3 legturi disulfurice 'ntre lan!uri: 1&defensinele necesit activare prin proteoliz enzimatic4 2&defensinelesunt sintetizate 'n forme active. *unt to5ice pentru anumite bacterii, fungi, virusuri. ,ot fi produse de monocite, macrofage, neutrofile. ,ot activa celulele imunit!ii 'nnscute. o Collectine - produse 'n plm'n = proteinele surfactantului 6, B, C, +. o 6 i + sunt )idrofile, B i C sunt )idrofobe. 7avorizeaz fagocitoza. Interac!ioneaz cu sistemul imun dob'ndit. 7lora bacterian normal: o +in tractul gastrointestinal inferior4 68ut digestia eliber'nd nutrien!i, ,roduce vitamina 9, 6sist absorb!ia diferi!ilor ioni: Ca2:, 7e2:, Mg2:. o (aginal

produce o varietate de substan!e c)imice: pero5id de )idrogen, acid lactic, bacteriocine, previne infec!iile cu alte bacterii, patogene.

A doua linie de aprare - reacia inflamatorie

IN !AMA"IA A#$%&
+"7I;I<I" Inflama!ia este reac!ia !esuturilor vii la toate formele de agresiune, presupun=nd mai multe tipuri de rspuns: vascular, neurologic, umoral i celular la nivelul leziunii. >n focarul inflamator se desfoar ac!iunile coordonate ale mai multor elemente: celule locale, endoteliul vascular, mediatori plasmatici, leucocite. Inflama!ia acut este rspunsul imediat la un agent agresor, de relativ scurt durat: ore sau zile. "ste o reac!ie defensiv de baz a organismului. *copul reac!iei inflamatorii este 'n final asanarea i vindecarea leziunilor tisulare produse de agen!ii agresori, indiferent de natura lor septic sau aseptic. ,rimul proces 'n cadrul reac!iei locale de aprare este )emostaza, care se 'nso!ete de inflama!ie. Inflama!ia con!ine 'n sine i o component )emostatic - cele dou procese se 'ntreptrund i sunt urmate de repara!ia tisular, fenomen care 'ncepe 'nc din timpul desfurrii reac!iei inflamatorii. Cele dou procese sunt distincte dar str=ns legate, desfur=ndu&se 'ntr&o succesiune bine stabilit: repara!ia urmeaz inflama!iei. ?epara!ia tisular este procesul prin care celulele pierdute, distruse sau lezate 'n focarul inflamator sunt 'nlocuite cu celule vitale, uneori prin regenerarea parenc)imului nativ sau, de cele mai multe ori, prin 'nlocuirea lor cu fibroblati i formare de !esut fibros cicatriceal. Inflama!ia acut are 2 caracteristici: .. depinde de activitatea a dou componente - celulare i bioc)imice. 2. este nespecific - se desfoar apro5imativ 'n acelai fel ca rspuns la diveri stimuli sau c)iar dac aceiai stimuli ca 'n trecut au intervenit.

C6@A"B" I;7B6M6<I"I 6C@%" 6C";<I 6C?"*D?I: 6gen!i biologici: microbi #bacterii, virusuri, ricEetsii, fungi$, parazi!i. 6gen!i fizici: cldur, frig, energie radiant, energie elctric. 6gen!i c)imici: e5ogeni #substan!e acide sau bazice de natur industrial$ i endogeni #acizi biliari$. %raume mecanice: rupturi, distruc!ii tisulare.

CDM,D;";%"B" #"%6,"B"$ I;7B6M6<I"I 6C@%" .. Modificri vasculare. Modificarea calibrului vascular ce va permite creterea flu5ului sanguin 'n !esutul afectat. Modificri structurale la nivelul microcircula!iei #creterea permeabilit!ii peretelui capilar$ ce permit trecerea proteinelor plasmatice i a leucocitelor din vas 'n !esut. 2. 7enomene celulare i bioc)imice. ?ollingul leucocitar Margina!ia i pavimentarea leucocitelor. Migrarea +iapedeza leucocitelor. C)emotactismul. Implicarea mediatorilor inflama!iei acute. 7agocitoza. 3. ?epara!ia tisular. 7enomenele vasculare au un rol ma8or 'n procesul inflamator, constituind suportul pentru FmarulG elementelor defensive - leucocitele - 'n imediata vecintate a agentului agresor i pentru migrarea Ftrupelor combatanteG din vase pe Fc=mpul de luptG reprezentat de !esutul invadat. ?"A@B%6%@B 7";DM";"BD? (6*C@B6?" +I; C@?*@B I;7B6M6<I"I 6C@%" = EXUDATUL INFLAMATOR, un fluid bogat 'n proteine i leucocite care se acumuleaz 'n spa!iul e5travascular ca urmare a proceselor comple5e din cursul reac!iei inflamatorii. "venimentele ce decurg 'n timpul inflama!iei acute sunt mediate de producerea i eliberarea unei largi variet!i de mediatori c)imici. Indiferent de tipul agresiunii i de !esutul implicat, prima parte a rspunsului inflamator inflama!ia acut - este, 'n general, stereotip. Intensitatea i e5tinderea inflama!iei depind de severitatea agresiunii i de capacitatea reactiv a gazdei. Inflama!ia acut poate rm=ne ca o manifestare strict localizat sau poate fi e5tins i poate induce semne i simptome sistemice, implic=nd direc!ii defensive secundare, ca reac!ia !esutului limfoid. @neori, procesul inflamator evolueaz e5cesiv, prin )ipersensibilitate la agentul patogen, alteori, 'ns, procesul reparator 'mpiedic desfurarea normal a func!iei organului lezat i refcut #e5.: pericardita constrictiv$. Inflama!ia cronic dureaz mult mai mult i nu este stereotip. Infiltratul celular se compune mai ales din limfocite sau monocite i se asociaz adesea proliferarea fibroblatilor reziden!i i dezvoltarea capilarelor. Inflama!ia acut i cronic sunt uneori fazele succesive ale unui proces reactiv la agresiune. +ar alteori inflama!ia acut nu este urmat de un proces cronic, ci de repara!ie tisular. 6lteori, rspunsul la agresiune este de la 'nceput de tip inflamator cronic. 6m putea sus!ine c inflama!ia acut i cea cronic nu sunt neaprat fazele unui proces unic, 3

ci, mai degrab, c sunt dou tipuri diferite de rspuns la agresiune, depinz=nd de genul agresiunii, de durat i de intensitate, c=t i de particularit!ile de reactivitate ale organismului. 1. M'(I I#&)I!* +A,#$!A)* -N IN !AMA"IA A#$%& ,rimele modificri care creeaz condi!iile desfurrii reac!iei inflamatorii sunt modificrile vasculare, esen!iale pentru urmtorii pai ai reac!iilor din focar. ,rincipalii stimuli ai acestor modificri sunt: histamina eliberat de mastocitele locale stimulate i activate la locul agresiunii direct i de ctre C3a, C/a, produse active ale sistemelor proteice plasmatice - bradikinina, prostaciclina, NO & produse ale celulei endoteliale stimulate de produsele mastocitului, cascadei complementului i Eininelor. (asodilata!ie local

on!estie

,%A/&

"iperemie

+esc)iderea 8onc!iunilor str=nse interendoteliale

Modificri ale presiunilor intravasculare

%ransudat

Hemoconcentra!ie

*0udat
Edem

?e&orientarea celulelor sanguine

*ludge eritrocitar : Mar.inaie 1i rollin. leucocitar %ransmi.raia leucocitelor n interstiiu

i.. 1. Modificri vasculare n focarul inflamator.

*uportul sanguin adecvat esen!ial 'n procesul inflamator se realizeaz printr&un rspuns vascular la locul leziunii, cu dou modalit!i de ac!iune # i.. . $: a. *c)imbri ale flu5ului sanguin. b. Modificri de permeabilitate a peretelui vascular. a.&+irect, dup agresiune, urm=nd unei vasoconstric!ii de scurt durat #ce face parte i din prima reac!ie a procesului )emostatic$, se produce vasodilata!ia arteriolar la nivelul leziunii. *fincterele precapilare desc)ise permit creterea flu5ului sanguin 'n capilarele func!ionale4 la aceasta se adaug desc)iderea patului capilar inactiv. Concomitent, venulele postcapilare se dilat i se umplu cu s=ngele venit 'n flu5 crescut. 6stfel, microvasculariza!ia devine dilatat la nivelul leziunii i plin de s=nge, viteza s=ngelui fiind 'ncetinit aici. ?ezult staz local ce se traduce prin congestie, respectiv hiperemie. +ilata!ia arteriolar devine evident 'n c=teva minute de la producerea leziunii. >ncetinirea i stagnarea s=ngelui se realizeaz 'n decurs de .J&3J minute. b.&*e sc)imb presiunile intravasculare # crete presiunea )idrostatic 'n capilare i venule$ i se produc dou grupuri de consecin!e importante: #.$ desc)iderea 8onc!iunilor str=nse interendoteliale av=nd drept urmare transudarea lic)idului din vas 'n intersti!iu i apoi e5udarea proteinelor #crete presiunea coloidosmotic 'n intersti!iuK$ rezult=nd edemul local i #2$ modificarea orientrii celulelor sanguine 'n interiorul vasului: eritrocitele dinspre periferie se dispun 'n fiicuri, 'n centrul lumenului vascular - sludge eritrocitar - iar leucocitele se dispun la periferie - margina!ia leucocitar urmat de rolling. %ransudarea i e5udarea au ca efect )emoconcentra!ia local ce favorizeaz modificrile celulare din interiorul vasului. Creterea permeabilit!ii endoteliului capilar permite transferul e5travascular al proteinelor plasmatice i al leucocitelor, deci, formarea e5udatului inflamator.
Date e#perimentale$ S-a artat c durata i intensitatea dezvoltrii exudatului i edemului la locul focarului inflamator acut variaz n funcie de severitatea leziunii. Prin lezarea termic a pielii porcului de Guineea n grade diferite de severitate s-au observat trei feluri de exudaie identificate experimental !. "ezarea slab induce un rspuns imediat trector de cretere a permeabilitii ce ncepe n # min dup aplicarea cldurii i dureaz !$-#%min. &cest rspuns pare s fie mediat de histamin i bradi'inin. "a nivel electronomicroscopic apar celule endoteliale contractate( cre)nd spaii sau gropi intercelulare *interendothelial gaps+ de %($-!,m ad)ncime. -enomenul pare s se datoreze aciunii histaminei asupra celulelor endoteliale. #. "ezarea moderat induce un rspuns prelungit( nt)rziat. .reterea permeabilitii vasculare se produce nt)rziat( dup /%min-!% ore de la agresiune( i atinge maxim( depinz)nd de momentul debutului( ntre 0-#0 de ore dup lezare. &rsurile solare pot fi un exemplu n acest sens. &ceast fenomen nt)rziat implic at)t structurile venulare c)t i cele capilare( astfel nc)t( n contrast cu rspunsul imediat( gropile intercelulare par s rezulte mai cur)nd ca urmare a lezrii endoteliului urmat de retracie pasiv dec)t datorit contraciei mediate de histamin. /. "ezarea sever induce un rspuns intens imediat i prelungit. &cum se obine un v)rf maxim n rspuns imediat i se pstreaz n platou nalt cel puin c)t rspunsul nt)rziat. &plicarea cldurii produce acum nu numai moartea celulelor endoteliale( dar i disrupia lor imediat la nivelul arteriolelor( capilarelor i venulelor.

Modificrile vasculare faciliteaz eliberarea 'n focarul inflamator de leucocite pe cale de activare, mediatori bioc)imici, proteine plasmatice, componente active ale sistemelor de /

proteine plasmatice. >n general, aceste modificri vasculare cu fenomenele 'nso!itoare vor avea urmtoarele efecte: +ezvoltarea rspunsului inflamator4 modificrile vasculare pregtesc desfurarea evenimentelor celulare. Bimitarea i controlul procesului inflamator, 'mpiedic'nd rsp'ndirea fenomenelor inflamatorii 'n !esuturile sntoase prin influ5ul de proteine active ale sistemelor plasmatice, enzime plasmatice, celule sanguine #eozinofile$ i antienzime #antiproteaze$4 ,revenirea e5tinderii infec!iei i a unor afectri suplimentare la contaminarea cu microorganisme, prin:influ5ul de fluid care dilueaz to5inele produse de bacterii sau rezultate din celulele distruse, influ5ul de proteine activate ale sistemelor plasmatice care a8ut la distrugerea bacteriilor #complement, coagulare$, influ5ul de celule #neutrop)ile, macrop)age$ care inger i distrug detrisurile celulare i agen!ii infec!ioi4 Interac!iunea cu componente ale sistemului imun dob'ndit, deLvolt'ndu&se un rspuns mai specific la agen!ii patogeni prin influ5ul de macrofage i limfocite4 ,regtirea spa!iului lezional pentru 'nsntoire prin 'ndeprtarea bacteriilor, produselor lor, celulelor moarte i produselor lor, prin ci epiteliale, sau drena8 limfatic & ceea ce facilitez rspunsul imun. Ini!ierea mecanismelor de 'nsntoire - regenerare i repara!ie. A#%I+A)*A $N') ,I,%*M* 2)'%*I#* 2!A,MA%I#* ?spunsul inflamator include activarea a trei sisteme de proteine plasmatice: sistemul complement, sistemul coagulrii i sistemul Eininelor. +ei fiecare sistem ac!ioneaz diferit 'n realizarea protec!iei, toate au importante caracteristici comune: 7iecare con!ine o serie de enzime inactive #proenzime$ care pentru a aciona necesit activarea4 C'nd prima proenzim este convertit la enzim activ, ini!iaz o cascad 'n care substratulenzimei active devine urmtorul component al seriei4 6ctivarea 'nseamn cliva8ul proteolitic 'n dou sau mai multe produse. Cel mai mare produs este enzima activ i cel mai mic este poate fi func!ional 'n calitate de mediator bioc)imic 'n inflama!ie. ,istemul complement Importan!a sistemului complement const 'n faptul c 'n cele din urm, componentele sale activate 'n cursul cascadei pot distruge agen!ii patogeni directi pot activa sau colabora cu orice alt component al reac!iei inflamatorii. ,roteinele sistemului complement sunt printre cele mai potente elemente de aprare ale organismului 'mpotriva infec!iilor bacteriene. 6ctivarea sistemului complement se poate realiza pe 3 ci: .. calea clasic & activare de ctre proteine ale imunit!ii dob'ndite. & anticorpi lega!i de de antigene # comple5e 6g&6c$, )eparin, 6+;, 6?;, proteina C reactiv4

2. calea lectinelor & activat de unii carbo)idra!i bacterieni - lectina legat de manoz #manose binding lectin - MBB$4 3. calea altern & activat de bacterii gram&negative i de fungi prin structuri poliza)aridice din peretele acestor agen!i patogeni4 Componentul final activat - M6C & membrane attacE comple5 - e capabil s creeze pori 'n peretele bacterian, favoriz'nd astfel intrarea de ap i ioni, produc'nd 'n cele din urm liza celular i distrugerea agentului patogen. Componenta C3b ader la suprafa!a microorganismelor patogene i func!ioneaz ca opsonin eficient. C3a, C/a, CIa sunt aa numitele anafilato5ine care induc degranularea rapid i eliberarea de )istamin din mastocite produc'nd vasodilata!ie i creterea permeabilit!ii capilare. C/a este un factor c)emotactic ma8or pentru pentru neutrofile. ,istemul coa.ulrii-fibrinoli3ei "fecte i ac!iuni 'n inflama!ie: Hemostaza, oprirea s'ngerrii la locul leziunii. 6ctivarea factorului NII Hagemann, care interfer cu sistemul complement i cu sistemul Eininelor, care este important 'n sistemul fibrinolitic, fiind activator al plasminogenului. 7ibrina umple spa!iul lezional, limiteaz focarul inflamator i ofer un sc)elet pe care se va desfura ulterior reac!ia reparatorie. ,roduii cu greutate mic - 6 i B - rezulta!i din cliva8ul moleculei de fibrinogen sunt factori c)emotactici pentru neutrofile i cresc permeabilitatea vascular. ,roteina C activ legat la ",C? #endot)elial protein C receptor$ cliveaz captul ; terminal al ,6?&. #protease activated receptor&.$, astfel activ'ndu&l i av'nd 'n acest fel activitate antiinflamatorie i antiapoptotic i de modificare a e5prtesiei genice. ,istemul 4ininelor 6cest sistem de proteine plasmatice interac!ioneaz str=ns cu sistemul coagulrii i astfel func!ioneaz 'n vederea separrii i captrii agentului patogen4 dar primul lor rol este de a activa i a asista celulele pro&inflamatorii. i.. 5. Rol%l &actor%l%i XII 'n sistem%l kininelor (i al altor sisteme proteice plasmatice

6IIa

Colagen, al!i activatori

.ascada coagulrii -ibrinoliza &ctivarea .!

2re4ali4rein

7ali4rein
,laminogen plasmin

7inino.en

Bradi4inin

,rodusul final este bradiEinina4 are urmtoarele efecte: dilata!ia vaselor sanguine, produce durere, ac!ion'nd 'mpreun cu prostaglandinele, contrac!ia celulei musculare netede, crete permeabilitatea vascular - retrac!ia celulelor endoteliale, crete c)emota5is&ul leucocitar. Cascada Eininelor este activat de factorul NII activ. 9aliEreinele tisulare sunt de gsit 'n saliv, transpira!ie, lacrimi, urin, fecale. 9aliEreinele tisulare convertesc Eininogenul plasmatic la Ealidin #lzs&bradiEinina$ care, sub ac!iunea unei aminopeptidaze plasmatice, formeaz bradiEinina. 9ininele sunt rapid degradate i sunt sub controlul unor enzime prezente 'n plasm i !esuturi - Eininaze. Interaciuni ntre sistemele proteice plasmatice. 7actorul NII, activat 'n condi!iile unor leziuni, fiind e5pus unor structuri cu 'ncrctur electronegativ, activeaz preEaliEreina, factorul NI al coagulrii, plasminogenul, componenta C. a complementului. 7actorul NII este capabil s ini!ieze cascadele Eininelor, coagulrii, fibrinolizei, complementului. 6ctivarea plasminogenului se poate realiza de ctre al!i factori i factori ai altor cascade, cum ar fi enzime celulare, activatorul tisular al plasminogenului, factori bacterieni #streptoEinaza$ i EaliEreina, t)rombina. ,lasmina, la r'ndul ei poate activa factorul NII, cascada Eininelor. #*!$!*!* IM$NI%&"II -N&,#$%* 7agocitele: monocite P macrofage tisulare. granulocite: o neutrofile polimorfonucleare, o bazofile, o eozinofile. ,lac)etele ;atural 9iller Mastocitele Celulele endoteliale )*#*2%')I #*!$!A)I IM2!I#A"I -N IN !AMA"I* Celulele celor dou tipuri de aprare - imunitatea 'nnscut i imunitatea dob'ndit trebuie s recunoasc i s rspund la componentele anormale din mediu: produse ale celulelor lezate ori distruse, microorganisme patogene. ?ecunoaterea este un proces mediat receptorial., duc'nd la activarea unei ci de semnalizare intracelular i apoi la activarea celulei 'nei. Celulele implicate 'n imunitatea 'nnscut e5prim un set diferit de receptori con!inu!i de8a 'n linia 6+; i recunosc o pla8 limitat de molecule specifice. ,??s - patern recognition receptors - recunosc:

structuri moleculare ale agen!ilor infec!ioi sau produse ale lor - ,6M,s pathogen associated molecular patterns. produse ale celulelor distruse prin necroz sau apoptoz. ,??s se gsesc pe celulele de la interfa!a gazdei cu mediul: piele, tractul respirator, tractul gastrointestinal, tractul genitourinar. 6ceti receptori sunt: %oll&liEe receptors - %B?s, ?eceptori pt complement - C?s, *cavenger receptors #gunoieri$ - *?s ?eceptori pt glucan, ?eceptori pentru manoz. %oll-li4e receptors - %!)s %B?s sunt glicoproteine transmembranare, )omodimeri sau )eterodimeri, asocia!i sau nu cu C+.I. Ba +rosop)ila sunt codifica!i de gene %oll, fiind molecule esen!iale pentru stabilirea a5ei dorsoventrale a embrionului i mai au func!ie antifungic. Ba mamifere sunt e5prima!i pe celulele imune cu rol de 6,C #antigen presenting cell$, fiind proteine 'nalt conservate filogenetic, codificate de genomul 6,C i av'nd o specificitate relativ redus. *e poate spune, astfel, c imunitatea 'nnscut este un fenomen cu 8oas specificitate, nu doar un proces nespecific. %B?s au contact precoce i direct cu microorganismele patogene, fiind situa!i pe celulele epiteliale ale mucoaselor, mastocite, neutrofile, macrofage, celule dendritice, unele subpopula!ii de limfocite. "i recunosc o larg varietate de ,6M,s: *ituate pe suprafa!a peretelui bacterian: .. B,* & lipopoliza)aride bacteriene, 2. ,eptidoglicani, 3. Bipoproteine, I. ,roteine care acoper viruii, /. 7lagelina bacterian. 6cizii nucleici bacterieni4 %B?s recunosc i factori ai gazdei produi de celule stressate sau lezate: o ,roduse de distrugere din matri5&ul e5tracelular, o Cromatina. Interac!iunile dintre ,6M,s i %B?s i cu colaborarea altor receptori celulari - C+.I duc la activarea celulei i la eliberarea de produi solubili - citoEine. %B?s pot fi considera!i ca fiind una din pun!ile dintre imunitatea 'nnscut i cea dob'ndit citoEinele cresc rspunsul limfocitelor la antigene. ,olimorfismul genetic al %B?s ar putea e5plica unele diferen!e observate printre indivizi 'n ceea ce privete rezisten!a ori susceptibilitatea la infec!ii. )eceptorii pentru complement - #)s C?s se gsesc pe granulocite, monocite macrofage, limfocite, mastocite, eritrocite, plac)ete, unele celule epitelilale. 6ceti receptori recunosc o varietate de fragmente produse prin activarea sistemului complement. C?. recunosc comple5ele imune care activeaz complementul pe calea clasic i con!in cantit!i mari de CIb, C3b i produi de degradare ai C3b. 0

C?2 se gsesc pe limfocite, celule dendritice, unele celule epiteliale4 recunosc produi de degradare ai C3b #iC3b, C3dg$, I;71. C?2 favorizeaz func!ia limfocitului B i produc!ia de anticorpi. C?3 i C?I sunt ntegrine. C?3 - integrina 1M22 = C+..b C+.Q faciliteaz fagocitoza de ctre neutrofile i monocite macrofage. C?I & integrina 1N22 = C+..c C+.Q se gsete pe plac)ete. 6l!i rceptori ai complementului sunt pentru C3a, CIa, C/a, C.R. )eceptorii .unoieri 8 scaven.er receptors - ,)s *e e5prim primar pe macrofage i faciliteaz recunoaterea i fagocitoza agen!ilor bacterieni, a celulelor distruse , a lipoproteinelor alterate solubile asociate leziunilor vasculare - H+B, B+B acetilate, B+B o5idate, fosfolipide membranare. *?&,*DN recunosc fosfolipde membranare & fosfatidil serina #,* - p)osp)atidil serine$. ,* este normal sec)estrat pe fa!a citoplasmatic a membranei celulare i poate fi e5ternalizat 'ntr&o varietate limitat de condi!ii: senescen!a eritrocitelor, apoptoza celular. 6stfel, macrofagele pot identifica i elimina eritrocitele btr'ne i celulele apoptotice. C+.I recunoate comple5ul B,*&B,* binding protein #B,* = endoto5ine lipopoliza)aride$. ,roteina care leag B,* este stimulat de citoEine ca IBM i IB.. MA,%'#I%*!* 8 )'! #*N%)A! -N IN !AMA"I* Mastocitele au un rol central 'n procesul inflamator. *unt celule bogate 'n granula!ii, localizate 'n !esutul con8unctiv la5, 'n apropierea vaselor sanguine4 se gsesc 'n numr mare 'n piele i mrginind tracturile gastrointestinal i respirator. *timulii mastocitelor sunt numeroi, activeaz mastocitul i ini!iaz rspunsul inflamator: Beziune fizic: cldura, trauma mecanic, radia!ie ultraviolet, radia!ie N 6gen!i c)imici: %o5ine, (eninuri de arpe sau albine,enzime proteolitice, ,eptide antimicrobiale. 7actori imunologici: 6nafilato5ine - C3a, C/a, 6numi!i anticorpi #Ig"$, InterleuEina .. 6ctivarea receptorilor %oll&liEe de ctre bacterii i virusuri. 6ctivarea mastocitului duce la eliberarea de mediatori din propriile granule prin dou modalit!i # i.. 9$: secre!ia con!inutului granulelor preformate = degranulare4 sinteza de novo a unor mediatori inflamatori - deriva!i din lipide.

.J

Cei mai importan!i mediatori elibera!i de mastocitele activate prin degranulare sunt: )istamina, factori c)emotactici precum factorul c)emotactic pt neutrofile, factorul c)emotactic eosinofilic al anafila5iei i citoEine precum %;7&1, IBI. :istamina 6ceast amin vasoactiv are efecte esen!iale 'n reac!iile procesului inflamator: vasoconstric!ie rapid la nivelul peretelui vascular : dilata!ia venulelor postcapilare, ceea ce duce la creterea flu5ului sanguin 'n microcircula!ie4 retrac!ia celulelor endoteliale care mrginesc capilarele, ce duce la creterea permeabilit!ii vasculare. Histamina ac!ioneaz prin intermediul receptorilor H. i H2. %abel 1. *fectele ;istaminei. Aciuni #elule - int *fecte : Celula muscular neted contrac!ie :1 SCM,cPactivare celular Celula endotelial retrac!ie ;eutrofil c)emota5is Mastocit sintez & mediatori S6M,cPinactivare celular Bimfocit Tactivitate :5 "ozinofil ;eutrofil Tc)emota5is Mastocit Tdegranulare Pstimulare Celula parietal gastric Ssecre!ia acid

..

Bacterii (irusuri

InterleuEina .

6nticorpi & Ig"

C3a C/a

mastocit

(*<)AN$!A)* ?spuns imediat

,IN%*/& ?spuns tardiv

%riptaza Heparina

CitoEine IBI %;71

Histamina

7actori c)emotactici

"fecte vasculare ai neutrofilului eozinofilului +ilata!ie Spermeabilitatea 7agocitoz

Condroitin proliferarea sulfat celulei B "fecte vasculare

Migrarea leucocitelor *0udat

Metaboli!ii ac. ara)idonic ,rostaglandine CitoEine BeuEotriene "fecte vasculare +ilata!ie %;71 IB.3

7actori de cretere ("C7 ,+C7

C)emota5is ,roliferare cel B ,roduc!ie de anticorpi

Spermeabilitatea *0udat proliferarea cel endoteliale ,roliferarea !es con8unctiv i a cel musculare netede

i.. 9. )olul mastocitului n inflamaie "fectele H. sunt 'n primul r'nd pro&inflamatorii i de constric!ie la nivelulul musculaturii netede bron)ice.

.2

"fectele H2 sunt 'n general anti&inflamatorii i la nivelul celulelor parietale ale mucoasei gastrice la nivelul crora stimuleaz secre!ia clor)idropeptic. ,e aceeai celul pot avea loc efecte antagonice pro& i anti&inflamatorii prin ac!iunea )istaminei pe ambele tipuri de receptori. ,inte3a mediatorilor de ctre mastocit ( i.. =) 6cidul ara)idonic este eliberat din membranele celulare de ctre fosfolipaza intracelular 62 care ac!ioneaz asupra fosfolipidelor membranare. *timuli 7osfatidilcolina receptori 7osfolipaza 62 6cid ara)idonic

2A

Ciclo&o5igenaza

/&lipo5igenaza

2.(5

!t#= !t(= !t*=

Bt6I

!tB=

"fecte inflamatorii: creterea permeabilit!ii capilare, vasodilata!ie : contrac!ia fibrelor musculare netede i.. =. ,inte3a mediatorilor mastocitului

C)emota5is pentru neutrofile

Beucotrienele - produi ai cii lipo5igenazei a acidului ara)idonic sunt lipide care con!in sulf acid4 au efecte similare cu cele ale )istaminei mai mult 'n stadiile tardive ale rspunsului inflamator. ,rostaglandinele - produi ai cii ciclo&o5igenazei a acidului ara)idonic sunt lan!uri lungi de acizi grai nesatura!i4 efectele lor esen!iale sunt: creterea permeabilit!ii vasculare, c)emota5isul neutrofilelor, induc durerea. ,67 & platelet activating factor - produs derivat dintr&un acid gras desfcut din fosfolipidele membranare - fosfatidilcolina - de ctre fosfolipaza 62. *ursa

.3

ma8or de ,67 este mastocitul4 dar mai poate fi produs i de neutrofile, macrofage, monocite, celule endoteliale, plac)ete. "fectele ,67 sunt: retrac!ia celulei endoteliale cu creterea permeabilit!ii vasculare4 adeziunea leucocitelor la celula endotelial4 activarea plac)etelor. CitoEine, 7actori de cretere.

5. *+*NIM*N%* #*!$!A)* -N IN !AMA"IA A#$%& Cel mai important aspect al reac!iei inflamatorii acute este masarea leucocitelor - 'n special neutrofile i monocite - la locul leziunii. Cele mai multe din aceste celule sunt recrutate i activate de ctre: produi rezulta!i din activarea sistemelor proteice plasmatice - complement, Einine, coagulare&fibrinoliz4 produi rezulta!i din distrugerea celular direct de ctre agresor sau 'n cursul desfurrii procesului inflamator - mastocit, celula endotelial4 produi secreta!i e5pui de alte celule inflamatorii4 produi elibera!i de microbi. Beucocitele 'mpreun cu proteinele din e5udat i mai ales cu fibrina rezultat 'n urma declanrii coagulrii la locul leziunii vor forma o barier) &ibrino*le%cocitar) ca front de lupt 'n care se desfoar inflama!ia acut. 6ceste celule vor fagocita particule strine ca bacterii, resturi ale celulelor necrozate. ,roduii leucocitelor sunt, la r=ndul lor, substan!e pro&inflamatorii. ;.B. - Bimfocitele au rol nesemnificativ 'n inflama!ia acut, ele fiind importante 'n inflama!ia cronic. #elulele pro-inflamatorii Clasificare: Celule profesionale dotate cu capacitate fagocitar i citoto5ic: polimorfonucleare, monocite, macrofage, eozinofile4 nu sunt celule autonome, func!ia lor depinz=nd de celule cu rol accesor ca: celulele endoteliale, mastocite, bazofile, trombocite. Celule profesionale implicate 'n refacerea vindecarea tisular: fibroblati #refacere prin !esut con8unctiv$, celule endoteliale #implicate 'n angiogenez$, celule epiteliale4 acestea depind de func!ia celulelor pro&inflamatorii. Celulele profesionale pro&inflamatorii - sectoare de distribu!ie: .. Mduva )ematogen # i.. > $. 6ici se produc prin diferen!iere, multiplicare i matura!ie: polimorfonucleare complet mature #dispun de materialul enzimatic i receptorial necesar$ i monocite incomplet maturate #matura!ia lor se definitiveaz 'n !esut$. 2. Compartimentul circulant. ,oate fi structurat 'n dou componente: una a5ial #leucocitele dispuse 'n a5ul vasului$ i una marginal #leucocitele ce ader la endoteliul vascular$ 3. *ectorul tisular.

.I

6ici neutrofilele a8unse 'i desfoar func!ia de fagocitare iar monocitele 'i definitiveaz matura!ia, transform=ndu&se 'n macrofage, apoi 'i indeplinesc func!iile - recunoaterea i 'ndeprtarea celulelor parenc)imatoase moarte i asanarea i vindecarea focarului inflamator. +ector%l med%lar >n sectorul medular are loc geneza celulelor profesionale pro&inflamatorii # i.. >.$. +ector%l circ%lant *ecven!a evenimentelor prin care leucocitele agreg i ac!ioneaz 'n focarul inflamator poate fi descris 'n felul urmtor: #.$ margina!ia - rolling&ul i pavimentarea, #2$ transmigrarea, #3$ c)emotactismul, i #I$ fagocitoza.

#,2
C&C*7 IB., IB3, IBM CM&C*7

1ifereniere

#,$
,e linia neutrofilului

#,$
,e linia monocitului

mieloblast 2aturaie promielocit 3 proliferare promonocit metamielocit monoblast

mielocit

;eutrofil nesegmentat i.. >. ormarea polimorfonuclearelor 1i a monocitelor n sectorul medular

./

1. )ollin.-ul leucocitelor. ?olling&ul leucocitelor de la periferie #marginate$ este un proces pasiv, permanent i se desfoar pe suprafa!a 'ntregului endoteliu. *e realizeaz prin legturi la5e, reversibile, astfel 'nc=t, leucocitele stabilesc un contact mobil cu endoteliile pe care se rostogolesc continuu. ?olul biologic al acestui fenomen are dou aspecte: ,ermite activarea leucocitelor marginate de ctre factori c)emotactici elibera!i de !esuturi care stimuleaz doar leucocitele marginate, sunt elibera!i 'n cantit!i mici i sunt uor antrena!i de flu5ul sanguin. ?ealizeaz o supraveg)ere nespecific a !esuturilor. Moleculele de adeziune responsabile de fenomenul de rolling sunt selectinele care se pot clasifica 'n trei grupe: B, , i "&selectinele. 6ceste molecule se e5prim pe leucocite #B&selectine$ i pe plac)ete ori pe celule endoteliale #,& i "&selectine$. %abel. 5. Molecule de ade3iune n inflamaie
76MIBI6 *%?@C%@?6 &domeniu terminal=lectine &domeniu "C7 &multiple secvente repetitive reglatoare de complement. &lant transmembranar &lant scurt citoplasmic &domenii multiple asemanatoare Ig C &regiune transmembranara &lant citoplasmatic M"MB?I B&selectine " & selectine , & selectine IC6M-., 2, 3 (C6M-. B76-. # 2, U2$ = C+..a C+.Q Integrine &)eterodimeri: &U subunitati & subunitati BDC6BIA6?" %I*@B6?6 ;eutrofile Monocite Bimfocite "ndoteliul vascular "ndoteliu ,lac)ete "ndoteliul vascular Macrofage "ndoteliu vascular ;eutrofile Monocite Macrofage Bimfocite ;eutrofile Monocite Macrofage Monocite Bimfocite BIC6;+ *BeN *BeN *BeN B76-. Mac-. (B6-I

*electine

*uperfamilia imuno& globulinelor

IC6M&., 2, 3 IC6M-. IC 3b B,* 7ibronectina (C6M-. 7ibronectina

Mac-. # U2$ = C+..b C+.Q

(B6-I # I U.$

*electinele sunt glicoproteine transmembranare cu structuri similare, alctuite fiind din: @n domeniu terminal de legare la lectin #lectin&binding domain$, cel mai important din punct de vedere func!ional4 anga8eaz legturi cu glucide aflate 'n constitu!ia unor glicoproteine cu con!inut mare de serin i treonin, intens glicozilate i sialilate. +omeniu aasemntor cu factorul de cretere epidermal #epidermal groVt) factor #"C7$&liEe domain$4 2&0 secven!e comune repetitive4 D regiune transmembranar4 .M

D coad citoplasmatic scurt.

.elula endotelial "eucocit

ClLC6M.

*"B"C%I;Y
Bectin&binding domain

"C7&liEe domain #epidermal groVt) factor

"56.7.89 i.. ?. ,electinele 8 structur@ interaciunea cu li.andul corespun3tor. *electinele se leag cu mare afinitate la liganzi de carbo)idra!i, 'n special la o clas de structuri sialilate i fucosilate 'nrudite cu grupurile de antigene sialilate BeVis&N #*BeN$, BeVis&6 #*B e6$. +istribu!ia tisular, reglarea i modul de e5presie a moleculelor de adeziune sunt diferite #%abel. 5.$. L*selectina este e5primat constitu!ional pe leucocite #polimorfonucleare, monocite$, macrofage, moleculele fiind prezentate 'n special 'n v=rful microvilozit!ilor i do4n& reglate dup activarea leucocitar. Contraligandul - ClLC6M. - este prima molecul de adeziune celular glicozilat, folosit pentru rolling, e5primat constitutiv pe membrana leucocitelor i respectiv a celulelor endoteliale. E*selectina nu este e5primat constant pe membrana celulelor endoteliale4 e5primarea ei este indus sau modulat #up&reglare$ de IB, %;7, lipoza)aride bacteriene, )ipo5ie local i se realizeaz prin translocarea degranularea granulelor constituente #Weibel&,alade$, astfel 'nc=t, receptorii sunt adui la suprafa!. Contraliganzi pentru "&selectina sunt prezen!i constitutiv pe suprafa!a leucocitelor: oligoza)aride BeVis, "*&B = ligand pentru selectina ", ;&6BC = ;&acetil&lactozamina glicozilat. "&selectina este o selectin de alarm apelare - semnal 'n focarul inflamator. ,*selectina este sintetizat ca i celelalte dup o gen de pe cromozomul autozomal . i este prezent pe plac)ete i celule endoteliale4 e5presia ei este indus sau modulat #up&reglare$ pe plac)ete de trombin, bradiEinin, )istamin, B%. Contraligandul este ,*CB #ligand granular al selectinei ,$. Xi ,&selectina este o selectin de alarm apelare. .O

*electina&B este responsabil de rolling, pe c=nd selectinele " i , de traficul leucocitelor din vas spre !esut, 'n focarul inflamator. *ecven!a evenimentelor leucocitare este redat succint 'n sc)ema din i.. A.
In8urie Creterea fenomenelor de adeziune 'ntre neutrofile i endoteliu 7or!a de adeziune depete stress&ul de forfecare datorat flu5ului sanguin

)ollin.-ul leucocitelor pe stratul vascular monocelular endotelial

Molecule implicate: &amilia selectinelor

2avimentarea

Molecule implicate: ,e leucocite - -.*inte!rine. ,e celula endotelial - I AM.

%ransmi.rarea 1i c;emota0i0-ul

"miterea de pseudopode4 ,asa8ul prin membrana bazal4 Bocomo!ie cu a8utorul microfilamentelor de actin i miozin4 C)emota5is prin agen!i i receptori de 'nalt afinitate4 "liberarea de protease.

Bariera fibrino-leucocitar

a.ocito3a

i.. A. 2rincipalele evenimente leucocitare n inflamaia acut.

.Q

5. Aderarea ferm a leucocitelor pe endoteliul vascular (pavimentarea). "ste vorba de un proces de aderare ferm prin realizarea de legturi pe suprafe!e 'ntinse, presupun'nd activarea metabolic a leucocitelor i celulelor endoteliale. ,e membrana leucocitar e5ist molecule apar!in=nd familiei de 2 2&integrine care sunt )eterodimeri alctui!i din subunitatea 22 #C+.Q$ i subunit!i 12: C+..a #B76&. = primul antigen asociat func!iei leucocitare$, C+..b #Mac&.$ #C?3 - receptor pentru comlement$, C+..c #C?I$. Integrinele sunt alctuite din dou tipuri de lan!uri - 1 i 2 - transmembranare. *e disting trei familii de integrine clasificate 'n func!ie de lan!ul 2: 2. P legarea celulelor la matri5ul e5tracelular #liganzi: ?C+, ?C+*$, 2 2 P aderarea la celula endotelial #liganzi: IC6M$, 2 3 P interac!iunea plac)etelor i neutrofilelor la focarul inflamator i la vase lezate. 22&integrinele interac!ioneaz cu un membru al unei super&familii de imunoglobuline e5primate pe endoteliul vascular, familie de molecule de adeziune intercelular: IC6M&. i IC6M&2. C+..a i C+..b sunt implica!i 'n legarea neutrofilului la endoteliu. C+..a C+.Q #B76&.$ se leag la IC6M&. i IC6M&2. C+..b C+.Q este implicat 'n legarea neutrofilului stimulat la endoteliu. C+..b C+.Q #Mac&.$ se leag la IC6M&. i la un produs activat al complementului - iC3b. C+..c particip la interac!ia dintre neutrofil i celula endotelial stimulat. IC6M e5ist 'n: Celula endotelial4 Macrofage4 Celula %4 Celule epiteliale - celule alveolare tip II. IC6M se e5prim constitu!ional i prin stimulare #up&reglare$. Moleculele de adeziune celular - C6Ms - sunt membrii unei superfamilii de imunoglobuline4 e5presia lor pe celula endotelial este 'n general indus de citoEine inflamatorii. IC6M&. - endoteliu creier, IC6M&2 - e5presia nu este indus de citoEine inflamatorii, (C6M&. endoteliu piele, creier, Mad C6M&. - mucosal addresin cell ad)esion molecule. 9. %rans-mi.rarea (diapede3a) 1i c;emota0is-ul. Beucocitele mobile migreaz afar din vas. Cele mai active sunt neutrofilele i monocitele. 7enomenul presupune activarea metabolic suplimentar a leucocitelor i a celulelor endoteliale. Mi!rarea leucocitelor din vas 'n intersti!iu are loc mai ales la nivel venular:

.0

moleculele de semnal i moleculele de adeziune de pe ceclula endotelial se e5prim mai ales 'n venule4 for!ele )emodinamice de forfecare #s)ear force$ din venule sunt mai slabe i permit leucocitelor un timp mai 'ndelungat s primeasc semnale de la endoteliu, favoriz'ndu&se interac!iunea dintre moleculele de adeziune4 'ncrcarea electronegativ de suprafa! a celulelor endoteliale este mai sczut 'n venule - respingerea electrostatic este astfel redus.

*electinele leag proprii liganzi & oligoza)aride

>ncetinirea celulelor circulante

Beucocitele primesc semnale pentru migra!ie din endoteliu

6ctivarea leucocitelor 6deziunea ferm a leucocitelor "mitere de pseudopode i diapedez

+ac leucocitul nu se activeaz, for!ele )emodinamice de forfecare 'l vor detaa de pe endoteliu i 'l vor 'ntoarce 'n circula!ie

;eutrofilele care strbat endoteliul ader la acesta, emit pseudopode 'n 8onc!iunile inercelulare i se deplaseaz 'n zonele subendoteliale i intersti!iale, eliber=nd cantita!i mici de colagenaz care produce o distrugere limitat a membranelor bazale. >n pasa:ul neutrofilelor prin membrana bazal subendotelial, are loc eliberarea de proteaze specifice din granule @nele integrine se leag la proteine din matri5&ul intersti!ial. Z.&integrinele sunt o familie mare de molecule - )eterodimeri - care interac!ioneaz cu regiunea ?M+ a moleculelor de adeziune ca fibronectina, (C6M&.. *unt implicate - 'n func!ie de natura lan!ului 1 - 'n migrarea intratisular a leucocitelor dup ce au trecut din vas 'n !esut. *unt (B6 = antigene cu apari!ie foarte t=rzie - implicate 'n recunoaterea la nivelul fibrelor de colagen din !esutul con8unctiv a unor secven!e mici, repetitive de aminoacizi cu rol de receptori #?C+ - arginin&glicin&acid aspartic, ?C+* - plus serin$4 aceast recunoatere se realizeaz numai dup ce leucocitele au fost complet activate metabolic.

2J

,rimele celule care apar 'n spa!iul perivascular sunt neutrofilele, urmate de monocite. Ddat ieite din patul vascular, monocitele devin macrofage. ;umeric, neutrofilele sunt dominante. hemota#is = migrarea strict direc!ionat a celulelor proinflamatorii 'n func!ie de un gradient c)imic, procesul fiind mediat de atractan!i c)imici, din vas 'n focarul tisular inflamator, deplasarea realiz=ndu&se spre centrul focarului. Multitudinea de receptori de pe membrana leucocitar ;simte<=percepe aria cu concentra!ii 'nalte de factor c)emotactici 'n consecin! leucocitul se deplaseaz 'n direc!ia acestei zone. 6gen!ii c)emotactici #c)emoatractan!i$ pentru neutrofile i monocite produc dou efecte asupra celulelor proinflamatorii: le activeaz metabolic, le direc!ioneaz deplasarea... ...i sunt factori endogeni i e5ogeni diveri: "ndogeni Componente ale complementului: C3a, C/a, comple5ul C/CMCO, care sunt factori de linia I. CitoEine endogene: %;7&1, IB&., IB&Q #selectiv pentru neutrofile i celule %$ care sunt factori de linia a II&a. C)emoc)inele. ,roduii cii lipoo5igenazei: e5. leucotriena BI. 7actori ce rezult din activarea coagulrii: Ealicreina, ,67, fibrinopeptizi 6, B. "5ogeni. ,eptide c)emotactice derivate din bacterii: e5. peptide ;&formil&metionil. 6ceti agen!i controleaz motilitatea celular prin interac!iunea cu receptori de nalt afinitate asocia!i membranei plasmatice celulare. Begarea liganzilor c)emotactici la receptori specifici ini!iaz c)emoEinezis&ul i c)emota5is&ul. hemochinele: sunt un grup de IJ de citoEine mici implicate 'n migra!ia celular, activare i c)emota5is. Cele mai multe c)emoc)ine au dou situs&uri de legare: @n situs pentru receptorul lor specific de pe suprafa!a leucocitului. @n situs pentru proteoglicani, glicosaminoglicani #)eparan&sulfat$ de pe suprafa!a celulei endoteliale. 6stfel, c)emoc)inele se pot ataa pe suprafa!a endotelial i pot fi disponibile pentru a semnaliza, lega i activa leucocitul. *ursele de c)emoc)ine: C)emoc)inele pot fi sintetizate de celula endotelial i stocate 'n vezicule #corpii Weibel&,alade$ pentru a fi eliberate pe suprafa!a luminal a 5elulei endoteliale c'nd aceasta este activat. C)emoc)inele pot fi produse de celule tisulare i transportate prin celula endotelial i aduse pe suprafa!a ei luminal. ,roducerea de c)emoc)ine de ctre endoteliu depinde de: !esut, prezen!a de citoEine inflamatorii, for!ele )emodinamice.

2.

,roducerea de c)emoc)ine de ctre celule tisulare i transportul lor transendotelail pentru a fi e5puse pe fa!a lminal a endoteliului depinde de reac!iile imune. ?eceptorii pentru c)emoEine sunt specifici pentru familiile de c)emoc)ine #I familii$. *tructural sunt serpentine cu O segmente transmembranare i sunt lega!i la C%,& binding proteinns #C&proteins$. Cele mai multe c)emoc)ine ac!ioneaz pe mai mult de un receptor i cei mai mul!i receptori rspund la c'teva c)emoc)ine. ?eceptorii se e5prim selectiv pe anumite popula!ii de leucocite. 6ceste fenomene determin care vor fi leucocitele care vor rspunde la semnalele venite din !esut. Ddat leucocitul travers'nd endoteliul, va rspunde la un nou set de c)emoc)ine, care vor direc!iona migra!ia spre !esut. Beucocitul se mic dintr&un loc 'n altul, primind semnale succesive pentru urmtoarea destina!ie. Acti/area le%cocitelor. 6ctivarea leucocitelor 'ncepe cu c)emoc)inele i continu cu moleculele de adeziune[ *&ar putea distinge trei pai 'n desfurarea acestui fenomen: rolling&ul leucocitelor - sunt implicate selectinele, c)emota5is&ul - sunt implicate c)emoc)inele, aderarea ferm - sunt implicate integrinele i moleculele de adeziune intercelular. Beucocitele e5prim integrine care sunt eliberate din depozitele intracelulare, i crete afinitatea integrinelor de8a e5puse pentru moleculele de adeziune. 2ecanismul activrii este mediat de factori c)emotactici i de receptori leucocitari care sunt glicoproteine transmembranare politopice #'n serpentin$. Cupla8ul dintre factor i receptor produce modificarea conforma!ional a receptorului al crui fragment intracitoplasmatic legat cu proteina C activeaz p)osfolipaza C4 astfel, va fi activat cascada fosfatidil&inozitolilor, cu formare de: ,I,2 - p)osfatidil inozitol bi&p)osfat. I,3 - inozitol tri&p)osfat. +6C - diacil&glicerol. ,I,2 va fi mobilizat i acumulat 'n cantit!i mici 'n zona citoplasmatic, produc=ndu& se activarea local a aparatului contractil acto&miozinic cu modificarea zonal a citosc)eletului, emiterea de pseudopode, ceea ce va duce la migrare i fagocitoz. I,3 va determina eliberarea ionilor de Ca2: din reticulul endoplasmic neted, ceea ce activeaz MBC&9 #miozin&lig)t&c)ain&Einase$4 MBC&9 activ va activa miozina i gelsolina 'mpreun cu profilina, determin=nd polimerizarea actinei4 astfel, se va realiza activitatea contractil const=nd 'n: motilitatea celulei i e5pulzia granulelor #degranularea$. +6C activeaz proteinEinaza&C cu dou efecte: activarea glicoproteinei IO ce ec)ivaleaz cu activarea ;6+,H2&o5idazei i creterea cantit!ii de radicali liberi de o5igen pe de o parte i pe de alt parte fosforilare enzimatic i activare de protooncogene cu stimularea sintezei de citoEine i interleuEine, produc=ndu&se astfel o amplificare a fenomenului. 5fectele activrii leucocitare: Modificri conforma!ionale ale membranei i citosc)eletului cu emitere de pseudopode, realiz=ndu&se astfel c)emoatrac!ie, c)emoEinezie #deplasare spre sursa de factor$.

22

7agocitoza. Creterea capacit!ii citoto5ice prin producerea de radicali liberi de o5igen i eliberarea unor cantit!i crescute de enzime 'n focar. 6stfel, principalele funcii ale celulelor proinflamatorii profesionale 'n focar sunt: C)emoatrac!ia c)emoEinezia. 7agocitoza. Citoto5icitatea. Locomo0ia cel%lar) - micarea amoeboidal - se realizeaz cu a8utorul ansamblului microfilamentelor de actin i miozin din citosol. ,rocesul pare, de asemenea, s fie reglat de modificrile concentraiei .a#3 intracelular. 6bilitatea de a se deplasa 'ntr&o anumit direc!ie necesit participarea microtubulilor. Bocomo!ia direc!ionat a celulelor proinflamatorii se realizeaz prin dou fenomene: "miterea de pseudopode ce se bazeaz pe e5isten!a unui gel de actin. +eclanarea contractilit!ii actomiozinei citosc)eletului din restul corpului celular. 7ilamentele de actin se organizeaz 'ntr&o re!ea tridimensional ce creeaz local o for! propulsiv ce 'mpinge membrana i determin apari!ia de pseudopode4 aceast for! rezult din faptul c 'n gelul de actin crete foarte mult presiunea coloid& osmotic, fiind atras ap i sruri astfel 'nc=t, re!eaua de actin 'i mrete volumul i, fiind o re!ea rigid, prin creterea volumului, 'mpinge membrana i apar pseudopode. %ransformarea actinei globulare 'n gel #actina fibrinoas$ este un proces ce consum energie i este strict controlat de inductori i in)ibitori: Inductori: Profilina este o protein bazic #2JE+$ prezent continuu submembranar #'n citoplasma e5tern$. 6re rolul de a capta, transporta i ceda monomerii de actin ctre situsurile de polimerizare. Captarea i cedarea monomerilor ctre profilin se face ini!ial prin creterea afinit!ii pentru actin, apoi prin scderea afinit!ii. 6re activitate ciclic, fiind stimulat de ,I,2 activ c=nd celula este stimulat. C=nd celula este 'n repaus, profilina nu este activ i nu apare gelul. &>P *actine binding proteine+ este o protein de legare a actinei ce favorizeaz apari!ia re!elei tri&dimensionale de actin, comport=ndu&se ca puncte nodale unde se inser filamente de actin de8a formate 'n toate sensurile. Celul realizeaz local o concentra!ie mare de proteine ce atrag apa i ionii. In)ibitori: Celsolina este o protein bazic #QJE+$ prezent continuu intracitoplasmatic. 6re rol opus fa! de profilin. ,rin mediatori diveri se opune polimerizrii actinei i favorizeaz depoimerizarea filamentelor de8a formate. 6ctina trece din starea de gel 'n cea de sol. "ste activ c=nd celula este 'n repaus. 6civitatea ei este ciclic4 este in)ibat de ,I,2 mobilizat cu ocazia activrii celulei. 6pari!ia pseudopodelor include: ?epozi!ionarea receptorilor pe suprafa!a c)emoatractant c=nd celula 'ncepe s fie activat, c=nd celula vine 'n contact cu gradientul de substan!

23

c)emoatractant4 receptorii pentru aceasta 'ncep s difuzeze lateral, venind din diverse zone ale membranei celulare i se adun 'n aria membranar ce vine 'n contact direct cu c)emoatractantul - concentr=ndu&se sub forma unei calote4 fenomenul de concentrare se numete capping. 6tfel celula devine foarte sensibil la atractant #poate sesiza concentra!ii foarte mici ale acestuia$ i sub calot, se creeaz local 'n citoplasm modificri bioc)imice favorabile ce contribuie la direc!ionarea deplasrii celulei doar ctre acest pol, de&alungul gradientului de substan! c)emoatractant. 6ctivarea p)osfolipazei&C locale i mobilizarea ,I,2. Concentrarea receptorilor determin activarea proteinei C asociat acestora ce activeaz intens dar local p)osfolipaza&C, rezult=nd ,I,2 care este mobilizat i determin efecte specifice i o parte este metabolizat i determin efecte mai lente. Creterea concentra!iei ,I,2 sub membran local activeaz profilina i 6B,. 7i5area pseudopodelor nou&create apare prin stabilirea de contacte 'ntre receptorii de adeziune de pe pseudopode i filamentele din substan!a fundamental a !esutului con8unctiv. 6ceste legturi se realizeaz prin (B6 #2.&integrine$ ce fac legtura cu mici secven!e repetitive din structura filamentelor - ?C+ #arginin, glicin, acid aspartic$, ?C+* #...:serin$. *e asigur astfel deplasarea celulelor prin ag!area lor pe filamentele din intersti!iu i c=nd pseudopodul dispare prin retrac!ia elastic a mebranei celulare.

+ector%l tis%lar =. a.ocito3a. +eclanarea contractilit!ii actomiozinei citosc)eletului este principalul suport pentru desfurarea etapelor fagocitozei. 7agocitoza este procesul prin care o particul #material particulat$ este 'nglobat 'ntr& o celul #fagocit$ i apoi este e5pus FarmamaentuluiG leucocitar de produi to5ici ce vor determina distrugerea particulei. 7agocitoza este principalul mecanism de aprare nespecific 'n cursul reac!iei inflamatorii \Ma]. Celulele implicate 'n procesul de fagocitoz sunt: Beucocitele neutrofile #polimorfonucleare$ rapid mobilizabile4 Celule mononucleare #sistemul fagocitar mononuclear mobil i fi5$: &monocite circulante, &)istiocite mobilizabile, &celulele reticulo&endoteliale fi5e din sinusurile capilare ale splinei, ficatului #celule 9upffer$, mduvei osoase, &nevrogliile !esutului nervos, &celulele din corticosuprarenal, &celulele din sinusurile structurilor limfatice #ganglioni limfatici, foliculi limfatici i splenici$. *istemul fagocitar mononuclear fi5 i mobil are propriet!i fagocitare i trssturi celulare caracteristice: ,rezen!a unei membrane celulare ce permite micri amoebiale. Hialoplasm agranular la periferie. 2I

 ?eceptori varia!i, boga!i 'n 6%,&az. Mecanismul fagocitozei este 'nalt specific i presupune prote8area !esuturilor 'ncon8urtoare de ac!iunea produilor to5ici leucocitari. ,rocesul se desfoar 'n trei etape distincte dar interdependente: a. 6taarea particulei #microbului$ la suprafa!a fagocitului i recunoaterea acestuia. b. >nglobarea #ingerarea particulei$. c. @ciderea i degradarea particulei. a. -aza de contact. &taarea i recunoaterea particulei Celulele proinflamatorii pot capta microorganisme sau celule somatice fie integre dar alterate func!ional, fie alterate structural. Captarea este un proces mediat de receptori care recunosc fie componente din structura membranelor #anumite ologoza)aride ca manoza, fucoza, galactoza pot fi recunoscute de receptori din clasa lectinelor$, fie recunosc factori solubili depozita!i pe suprafa!a particulei - opsonine. ?eceptorii vor capta particulele opsonizate fie cu IgC, fie cu componente ale complementului #C3b$. ,rima opsonin este C3b pentru c: 6pare continuu 'n lic)idul intersti!ial prin calea altern a acomplementului4 *e depoziteaz nespecific pe orice membran datorit unei particularit!i structurale: C3b are o grupare tiolesteric prin care se leag de membrane, gruparea fiind acceptoare de electroni #electronofil$ i fc=nd legtura cu grupri nucleofile: amino din structura proteinelor membranare, DH& din structura glucozei de pe membran. Dpsonizarea prin C3b se realizeaz dac membrana nu posed mecanisme sau receptori care s&ar putea opune depozitrii de C3b. Mebranele bacteriene nu au asemenea mecanisme sau receptori. Celulele somatice sau parenc)imatoase au mecanisme sau receptori care se opun depozitrii C3b 'n condi!ii normale. >n condi!ii patologice receptorii nu se mai sintetizeaz sau nu se mai e5prim sau prezint alterri morfologice importante. ?eceptorii pentru complement ai leucocitelor: - C?.: leag C3b, comple5e imune. - C?3: leag produi de degradare C3b #iC3b$, I;71, a8ut 'n fagocitoz, stimuleaz produc!ia de supero5id a neutrofilului. - C?2: leag integrine 1M22. - C?I: leag integrine 1N22. Dpsonizarea cu C3b se realizeaz prin intemediul cii alterne a complementului sau prin calea clasic, ca urmare a fi5rii de imunoglobuline. Cele mai importante ca opsonine sunt imunoglobulinele C ce au concentra!ii crecute mai ales 'n lic)idul intersti!ial IgC opsonizeaz microorganisme #bacterii, virusuri$, celule somatice alterate, recunosc=nd la nivelul lor anumite autoantigene care prin alterare celular ies 'n eviden!. IgC recunosc structurile antigenice de suprafa! i se leag de antigen prin captul 7ab. >n cazul opsonizrii cu IgC, fragmentul 7c al imunoglobulinei este recunoscut de receptori de pe membrana leucocitelor: 7cg?I apare 'n numr mare pe suprafa!a celulelor proinflamatorii profesionale - neutrofile, monocite, macrofage. 6re rol de transduc!ie a unor semnale 2/

activatoare: activarea metabolic celular #p)osfolipaza C$ i transmiterea ;6+,H2&o5idazei #activarea citoto5icit!ii D2&dependente$ 7cg?II apare 'n numr mare pe membranele neutrofilelor, monocitelor, macrofagelor. *egmentul intracitoplasmatic este foarte lung i conduce semnale activatorii pentru: activarea metabolic, activarea ;6+,H2&o5idazei. Begarea 7c la 7cg? are urmtoarele efecte: Ini!iaz fagocitoza4 *timuleaz eliberarea de: & produi to5ici ai o5igenului, & produi ai B&argininei, & metaboli!i ai acidului ara)idonic. +ei C?. i C?3 mediaz legarea particulelor opsonizate cu C3b pe membrana leucocitar, aceti receptori nu sunt capabili s stimuleze fagocitoza fr stimularea ulterioar a leucocitelor de ctre unele substan!e ca: 7ibronectina, Baminina, 6gen!i c)emotactici: C/a, B%BI, IB&Q, %;7. 6ctivarea leucocitar se poate produce cu sau fr fagocitoz concomitent i presupune o serie de rspunsuri metabolice i func!ionale: - Consum de o5igen4 - Catabolismul glucozei4 - +egranularea i eliberarea de enzime4 - 7ormarea radicalilor liberi de o5igen i nitrogen4 - %urnover lipidic. 7agocitoza presupune, include activarea leucocitar i declanarea, astfel, a unor procese intracelulare ce duc 'n final la distrugerea particulei dar care pot pune 'n pericol i !esutul 'nvecinat # i.. B$ b. 8ngestia. Ingestia particulei se realizeaz dup invaginarea por!iunii de membran la care s&a ataat particula. 7agocitul va 'ncon8ura particula bacteria opsonizat, cre=nd un buzunar ad=nc #invagina!ie$. Cura acestei invaginri este 'nc)is prin intermediul forma!iei de microfilamente din citoplasma 'ncon8urtoare care se FtragG ca la 'nc)iderea unei pungi legate la gur cu o sfoar, prin 'ncre!ire. 6stfel, rezult un fagozom care 'nglobeaz particula 'ntr&o vezicul. C)iar 'n timp ce se formeaz fagozomul, granulele din citoplasm fuzioneaz cu acesta i 'i descarc propriul con!inut #proces denumit degranulare$.

2M

Cuplarea ligand&receptor

6nga8area unei proteine C de legtur

+esfacerea C+, din C%,

6ctivarea fosfolipazei C& calciu dependente

,roducerea de: . & diacil&glicerol4 2 & inozitol fosfa!i.

6ctivarea i translocarea fosfoEinazei C la membrana celular

%ranslocarea Ca2: din depozitele intracelulare 'n citosol

6ctivarea ;6+,H&o5igedazei

6ctivarea de enzime

,roducerea de radicali liberii de o5igen

"venimente secretorii: +egranularea

"laborarea de produi to5ici fagocitari

+istrugerea particulei microbului i.. B. a.ocito3a 1i activarea leucocitar.

Bezarea tisular

,rin fuziune, fagozomii devin endozomi care sunt ini!ial periferici dar avanseaz 'ncet spre interiorul celulei i devin endozomi interni, perinucleari. "ndozomii au dou roluri: .. transport particula captat dinspre membran spre interiorul celulei i 2. prelucreaz slab i nespecific particula, mediul din endozomi fiind cu at=t mai acid cu c=t sunt mai apropia!i de nucleu. "ndozomii interni fuzioneaz cu lizozomii, form=nd

2O

endolizozomi 'n care se desfoar prelucrarea particulei captate #proteoliz complet$ prin deversarea con!inutului lizozomal 'n interiorul endozomului. >n citoplasma neutrofilului sunt dou tipuri de granule: - 6zurofile #granule primare$ care sunt lizozomi con!in=nd: )idrolaze acide, elastaze, proteaze neutre, proteine cationice, mielopero5idaz, lizozim. >n afar de enzime, lizozomii mai con!in substan!e bactericide ca fagocitina #globulin labil$, leuEina #polipeptid de origine nuclear$, leuEozinele 6, B, C #cu efect antistafilococic$, bactericidele antipneumococice etc. - *pecifice mai mici, mai dense i mai numeroase #granule secundare$ care con!in: lizozim, lactoferin, proteine cationice cu ac!iune litic fa! de materiale proteice i poliza)aride, cu rol 'n eliminarea e5tracelular a deeurilor. Cranulele secundare nu con!in enzime, ci sunt mai degrab depozite de receptori #pentru complement$ i componente ale citocromului B. Xi macrofagele con!in granule azurofile care con!in 'n plus nucleaze acide, sulfataze, glicozidaze, fosfataze. ,rocesul de degranulare toarn 'n fagozom o baterie de enzime puternice i alte substan!e cum ar fi speciile reactive ale o5igenului care constituie arme ale celulei 'mpotriva microorganismului prins. >n timpul degranulrii, enzimele, ca i metaboli!ii reactivi ai o5igenului, a8ung i 'n zona 'ncon8urtoare estracelular, pentru c unele granule se descarc 'nainte ca fagozomul s fie complet 'nc)is. @nele dintre aceste substan!e ac!ioneaz ca mediatori, fiind ad8uvan!i 'n desfurarea i men!inerea rspunsului inflamator. +in nefericire, enzimele lizozomale i radicalii liberi de o5igen atac, de asemenea, celulele !esuturilor normale din vecintatea focarului4 acesta este un pre! pe care 'l pltete organismul pentru aprarea proprie de invadatori. >nglobarea particulei strine este un proces dependent de energie care necesit prezen!a ionilor de Ca2: i de Mg2:. Microfilamentele par s fie implicate 'n procesul de e5ercitare a for!elor necesare 'nc)iderii invaginrii i 'n cel al degranulrii. Microfilamentele sunt a8utate de microtubuli alctui!i din tubulin, protein non&contractil. >n celul se petrec transformri metabolice profunde ca urmare a fagocitozei. Creterea glicolizei4 Consum crescut de o5igen 'n paralel cu creterea produc!iei de energie via respira!ie mitocondrial. Creterea utilizrii glucozei prin untul )e5ozelor monofosfat. 6bilitatea de a Frespira anaerobG prin glicoliz este crucial pentru neutrofile 'n timp ce ele trebuie s func!ioneze 'n mi8locul focarului inflamator, 'n condi!ii de )ipo5ie. "5ist o form de endocitarea par!ial a pariculei strine - &a!ocito1a &r%strat) - care are dou particularit!i: ,articula are volum prea mare - apropiat de cel al neutrofilului. ,articula captat nu poate fi mobilizat. +istrugerea materialului captat se face prin secre!ia con!inutului granulelor, ce presupune degranularea celular. 6stfel, sunt puse 'n libertate enzime ce distrug particulele captate, dar care altereaz i celule normale ale !esutului 'ncon8urtor. ,rin caracterul ei mai pu!in selectiv, fagocitoza frustrat determin apari!ia de leziuni tisulare. 2Q

c. 1igestia. .itotoxicitatea. +up ingestia microorganismului particulei, procesul poate evolua prin c=teva ci diferite. >n mare parte aceste microorganisme vor fi distruse de ctre fagocit. @neori, 'ns, microorganismul este prea virulent i distruge fagocitul. @nele microorganisme, ca bacilul 9oc), bacilul leprei, pot supravie!ui 'ntr&un fagocit viabil i, astfel, celulele infectate vor fi transportate prin vasele limfatice 'n ganglioni i vor disemina infec!ia. "5ist dou tipuri de mecanisme microbicide: .. dependente de o5igen. 6ctivarea ;6+,H&o5idazei. 6ctivarea mielopero5idazei. Cenerarea unor deriva!i o5ida!i cu ;2 #prin stimularea sintetazei o5idului nitriuc - ;D&*$. 2. independente de o5igen. Mecanisme microbicide dependente de o#i!en2 Citoto5icitatea D2&dependent asigur 'n mare msur asanarea focarului inflamator de microorganisme i de celule alterate prin trei mecanisme: a. activarea ;6+,H&o5idazei, b. activarea mielopero5idazei, c. generarea unor deriva!i o5ida!i cu azot. a. ;6+,H&o5idaza este un comple5 proteic format din / subunit!i prezente pe dou tipuri de membrane: membrana celular propriu&zis i membrana endozomal. >n raport cu membrana, cele / subunit!i se 'mpart 'n subcomponente: membranare citocrom B#2J/$ - i submembranare. Citocromul B#2J/$ con!ine dou subunit!i proteice: 1 i 2. *ubunitatea 1 este o glicoprotein transmembranar cu greutate molecular mic, de 2.E+ - C,2.. *ubunitatea 2, cu greutate molecular mare, 0.E+, are dou situsuri de fi5are pentru 76+ i ;6+,H2. Ba subunitatea 1 se asociaz C,MO pfa5 iar la subunitatea 2 se asociaz C,IO pfa5 care sunt subunit!i submembranare. 6 treia subcompnent submembranar este ?6C #componenta asociat rspunsului$ activat de C%, provenit de la proteinele C. Cele / componente nu sunt asamblate continuu. >n repaus ele sunt disociate. *e asambleaz doar c=nd celula este activat metabolic. &samblarea ?&1P@-oxidazei. ,rimele se asambleaz compnentele membranare inclavate 'n membrana endozomal i provin din granulele secundare ce con!in depozite de subunit!i 1 i 2. %recerea din granulele secundare 'n membran presupune ataarea prin intermediul unei proteine - rivescina - care se activeaz metabolic prin fosforilare de ctre p)osfolipaza C care este activ c=nd celula este activat. *ecundar, se asambleaz la subunit!ile membranare cele submembranare4 asamblarea se face dup ce acestea au fost activate de p)osfolipaza C #,BC$. 6stfel, apar modificri conforma!ionale 'n subunit'!ile 2 ce determin e5teriorizarea situsurilor de legare pentru 76+ ;6+,H2.

20

76+ se leag de 2 dup ce a fost activat de ,BC. "lectronii aunt transfera!i ctre ;6+,H2, de aici, pe 76+, de aici pe 1 i 2, de aici pe D 2, rezult=nd anionul supero5id ce genereaz mai departe ceilal!i radicali liberi de o5igen. Contactul dintre neutrofil i particul duce la o rapid activare a ;6+,H o5idazei care o5ideaz ;6+,H la ;6+,: i H:, procesul reduc=nd o5igenul la anionul supero5id - D^&2 - # i.. C$. NA(2:
Citocrom B o5idat
;6+,H&o5idaza

NA(2- D :D
Citocrom B redus

'5 5'E-5 D 5:D

'5E555

dismutaza

:5'5 D '5

i.. C. ormarea produ1ilor to0ici de o0i.en. *upero5idul este convertit 'n fagozom la ap o5igenat printr&o dismutare spontan. 6t=t superoxidul - D^&2 - c=t i apa oxigenat - H2D2 pot ucide bacteria ca produse imediate i pot favoriza producerea altor materiale o5idante, microbicidale mai puternice. >n alte reac!ii, anionul supero5id ac!ioneaz ca un precursor pentru radicali liberi poten!i, precum )idro5ilul.

'E-5 D :5'5

':E D ':-D'5

@idroxilul este cel mai puternic bactericid cunoscut, iar supero5idul este un c)emotactic puternic 6pa o5igenat - H2D2 - difuzat 'n citoplasm este to5ic pentru celula 'nsi. ,rotec!ia proprie 'mpotriva apei o5igenate este sus!inut de catalaz i glutation& pero5idaz.

5:5'5

catalaz

5:5' D '5

b. Mielopero5idaza intr 'n func!ie doar c=nd a avut loc fuzionarea lizozomilor cu endozomii #enzima este con!inut 'n lizozomi$. 6c!ioneaz pe pero5izii produi de ;6+,H&o5idaza, rezult=nd 'n prezen!a )alogenilor acidul )ipocloros, cloramina, substan!e cu efecte distructive asupra materialului endocitat.

3J

:5'5 D #l-

mielopero5idaz

'#l- D l'5

>n prezen!a mielopero5idazei din granulele neutrofilelor, H2D2 reac!ioneaz cu ionul Cl& pentru a forma )ipocloritul - agent microbicidal foarte puternic, sau cu iodul, acesta devenind iod activat4 into5icarea acut cu iod activat a bacteriei induce moartea acesteia. Sistemul halogen-mieloperoxidazic este considerat sistemul antimicrobial ma8or al neutrofilelor. ?adicalii liberi de o5igen sunt to5ici pentru: bacterii, virusuri fibroblati eritrocite celule tumorale celule parenc)imatoase Mecanismele prin care radicalii liberi 'i e5ercit citoto5icitatea pot fi: lipidpero5idarea formarea de produi carbonil i de nitrozilare: inactivarea unor enzime intracelulare o5idare de proteine alterarea 6+; prin o5idare. ?adicalii de o5igen interac!ioneaz cu: procesul inflamator produc'nd: o lezarea celulei endoteliale o degradarea matri5&ului e5tracelular o activarea proteolizei latente prin colagenaz, gelatinaz etc o inactivarea antiproteazelor metaboli!ii to5ici ai B&argininei generarea factorilor c)emotactici din acidul ara)idonic, complement c. +eriva!ii o5ida!i cu azot apar prin stimularea sintetazei o5idului nitric - ;D&*. 6cesta este singurul mecanism citoc)imic inductibil, fiind stimulat de citoEine ca interferonul _ i %;7, ce stimuleaz enzima. ;D&* convertete arginina la citrulin 'n prezen!a D2, este eliberat ;D care 'n prezen!a D 2 formeaz ;D2 ce este surs de nitri!i nitra!i. ;D are dou efecte importante: vasodilatator citoto5ic #ca radical liber$ %o!i radicalii liberi au efecte distructive asupra particulelor endocitate4 dac sunt deversa!i 'n endozom, determin liza materialului endocitat. +ac sunt deversa!i 'n afara celulei - ceea ce este inevitabil pentru c ;6+,H&o5idaza apare i 'n plasmalem - au efecte lezante asupra structurilor proprii. 6stfel, aprarea prin 3.

fagocitoz are un pronun!at caracter neselectiv. Mecanismele in)ibitorii ale procesului inflamator sunt foarte importante 'n limitarea ac!iunilor distructive asupra structurilor proprii. Mecanisme microbicide independente de o#i!en2 Mecanismele o5igen independente cuprind activitatea substan!elor bactericide i enzimelor )idrolitice active la un pH acid i 'n condi!ii de anaerobioz care a8ung 'n citoplasma fagozomului prin degranulare. Cel mai activ factor bactericid este lizozimul, care are capacitatea de a )idroliza peretele celular al germenilor, care con!ine acid muramic. Cermenii devin, astfel, foarte sensibili osmotic i la fagocitin. -agocitina este activ fa! de germenii Cram pozitivi i negativi i ac!ioneaz con8ugat cu lizozimul. @nele proteine cationice din granulele neutrofilului au ac!iune bacteriolitic, alter=nd permeabilitatea membranei bacteriilor Cram pozitive i negative, de e5emplu, B,IC, #batericidal permiabilitL increasing cationic protein$4 alte proteine sunt F)emolizanteG \Ma]. p@-ul sczut al citoplasmei fagozomului #3,I - I,J$ rezultat din accelerarea glicolizei anaerobe poate fi, de asemenea, bactericid. 5nzimele lizozomale, 'n general, sunt mai active 'n digestia i degradarea microorganismelor de8a ucise dec=t 'n procesul direct de ucidere a acestora. Di&eren0e 'ntre macro&a! (i ne%tro&il2 +ei monocitele con!in mielopero5idaz, pe msur ce intr 'n !esut i devin macrofage, ele pierd aceast enzim. 7unc!iile macrofagelor, inclusiv fagocitoza, pot fi puternic stimulate de limfoEine. Ca FgunoieriG, macrofagele sunt mult mai eficiente dec=t neutrofilele. Mecanisme care limitea1) e#tinderea proces%l%i in&lamator$ c)emota5is&ul 'n sine bariera fibrinoleucocitar eozinofilul proteina C activat proteinele de faz acut o neutralizarea radicalilor liberi de o5igen: ceruloplasmina o antiproteaze: 1.&antitripsina, 12&macroglobulina, 12&antilasmina o opsonine: proteina C reactiv, C3b procesele reparatorii: o atragerea i activarea fibroblatilor spre centrul focarului

32

2)'#*,*!* )*2A)A%')II
?eac!ia reparatorie 'ncepe precoce, 'n timpul desfurrii reac!iei inflamatorii, dar se definitiveaz c=nd agentul agresor a fost distrus sau neutralizat. (indecarea presupune dou tipuri de procese: refacerea i repara!ia. De&ini0ie$ ?eac!ia reparatorie const 'n 'nlocuirea celulelor moarte cu celule viabile, derivate din parenc)im #'n !esuturi cu capacitate de regenerare$ sau din stroma !esutului con8unctiv. ,roliferarea !esutului con8unctiv duce la formarea de cicatrice fibroase. ?epararea prin a doua variant este imperfect, av=nd loc 'nlocuirea celulelor parenc)imatoase cu !esut con8unctiv nespecializat. Cicatricea diminueaz rezervele func!ionale ale !esutului organului implicat. +up capacitatea de regenerare, celulele se pot clasifica: labile, stabile, permanente. Celulele labile sunt celule aflate 'n multiplicare continu4 'nlocuiesc celulele distruse printr&un proces fiziologic4 au durata de via! de c=teva zile. &epitelii: cutanate, mucoase din cavitatea bucal, tub digestiv, tract respirator, aparat genitourinar4 &celule limfoide4 &celulele )ematopoetice. Celulele stabile prezint capacitate latent de regenerare4 'n condi!ii normale nu se multiplic activ4 durata de via! este de ordinul anilor, uneori egal cu cea a organismului. &celulele parenc)imatoase ale glandelor: ficat, pancreas, glande salivare, glande endocrine, celulele tubulare renale, celulele glandelor pielii4 &celule mezenc)imale - fibroblati4 au i capacitatea de a se diferen!ia ctre: codroblati, osteoblati, celule grsoase4 &endoteliile4 Celulele permanente, teoretic, nu au capacitate de regenerare: &neuronii #a5onul are capacitate de regenerare$4 &celulele musculare netede4 &celulele miocardice. ?",6?6<I6 ,?I; <"*@% CD;`@;C%I( 6cest tip de repara!ie este consecin!a obinuit a celor mai multe leziuni tisulare4 const 'n proliferarea fibroblatilor, 'nmugurirea - neoforma!ia - capilar i, 'n sf=rit, producerea unei cicatrice bogate 'n fibre de colagen. 7azele cicatrizrii:

33

7ormarea unui !esut de granula!ie - !esut con8unctiv 'nalt vascularizat, care umple la 'nceput defectul tisular. 6cest !esut este alctuit din fibroblati care vor produce fibrele de colagen printre care e5ist celule inflamatorii - macrofage care secret factori ce stimuleaz angiogeneza, limfocite, eozinofile, mastocite, neutrofile - i vase mici4 'n aceast faz are loc 'nmugurirea vaselor. Maturarea !esutului de granula!ie. 7ibroblatii se F)ipertrofiazG - crete intracelular reticulul endoplasmic rugos - i secret colagen. Celulele inflamatorii se reduc. Capilarele devin mai pu!in proeminente. 7ormare unei cicatrici avascular, acelular, 'n care fibroblatii au fom de fus i sunt dispui 'ntr&o re!ea de fibre de colagen.
(ate e0perimentale 5voluia postoperatorie a unei plgi prin incizie. Aindecarea prin mbinare primar *prima intenie de vindecare+ Biua ! linia suturii este umplut cu cheag sangin care se usuc i formeaz crust. Ceacia inflamatorie acut se desfoar pe marginile plgii( unde exist un infiltrat cu polimorfonucleare. Dncepe reepitelizarea. Biua # are loc reepitelizarea suprafeei E acoperirea produc)ndu-se n 0F de ore E i formarea de puni fibroase. Procesele depind acum de fibrina din cheag( de-alungul creia migreaz celule epiteliale( fibroblati( muguri capilari. 2ici protruziuni celulare ptrund spre suprafaa crustei( duc)nd la epitelizare( formare de foliculi piloi i glande. Se produce hipertrofia fibroblatilor. Biua / tinde s scad procesul inflamator acut. ?eutrofilele sunt nlocuite cu macrofage( care vor fagocita celulele distruse( fibrina. Biua $ spaiul incizional este plin cu esut de granulaie intens vascularizat. Sf)ritul primei sptm)ni leziunea este acoperit cu epiderm. Dn fisura subepitelial se afl esut con:unctiv vascularizat i fibre de colagen. Sptm)na # se realizeaz proliferarea fibroblatilor i acumularea de colage. Aindecarea prin mbinare secundar * a doua intenie de vindecare+ -ocarul inflamator n acest caz se desfoar cu distrucii tisulare prin ageni infecioi( chimici( toxici. 5voluia plgii complicat fiind( procesul de vindecare este mai ndelungat datorit necesitii ndeprtrii esutului mort i a prilor necrozate i nevoii de a umple defectul tisular cu celule viabile. >aza i marginile leziunii sunt mai nt)i acoperite cu esut de granulaie. Proliferarea fibroblatilor i a capilarelor ncepe n timpul reaciei inflamatorii active nc n centru. "a suprafa( marginile epiteliale migreaz i prolifereaz dar repararea nu se va dezvolta dec)t pe baza esutului de granulaie. &re loc contracia plgii prin contracia miofibroblatilor. Se formeaz o cicatrice mai mare. Gi se produce pierederea funciilor specializate *pr( glande etc.+.

?epara!ia prin !esut con8unctiv se realizeaz 'n trei etape: 7ibroplazia 6ngiogeneza ?emodelarea cicatriceal ibropla3ia "ste un fenomen dependent de fibroblast. *e desfoar 'n etape, comport'nd trei procese: Migrarea fibroblastului din !esutul con8unctiv 'n focarul inflamator4 6ctivarea i proliferarea fibroblastului4 *inteza proteinelor matricei e5tracelulare. 7ibroblastul, celul de origine mezenc)imal, are urmtoarele func!ii: >n condi!ii de repaus, realizeaz turnover&ul !esutului con8unctiv 'n dou etape: prima recunoaterea !esutului con8unctiv vec)i i distrugerea acestuia de ctreenzimele elaborate de fibroblast4 adoua - resinteza continu a componentelor fibrilare ale !esutului con8unctiv: colagen, reticulin, elastin, i a componentelor amorfe. >n patologie, fibroblastul realizeaz reconstruc!ia !esutului con8unctiv postlezional i repara!ia postinflamatorie 'n trei etape sau procese: a. migrarea fibroblastului 'n focar fiind atras de factori nespecifici # produi de degradare$ i specifici #,+C7, 7+C7, B%BI$. b. proliferarea fibroblastului, 3I

c. sinteza componentelor fibrilare i amorfe ale matricei e5tracelulare. 2igrarea fibroblastului se realizeaz prin acelai mecanism ca i pentru fagocite: emitere de pseudopode, stabilirea contactului 'ntre pseudopodele emise i componentele fibrilare ale !esutului con8unctiv prin receptori de suprafa! - (B6 - i unele componente ale acestor fibre - ?C+ i ?C+*4 >n focarul inflamator densitatea de celule este sczut, iar structura fibrelor este foarte alterat. Mai rm'n mici fragmente de !esut con8unctiv 'n focar dar nu pot oferi substrat pentru c 'n focar nu este edem inflamator. 7ibroblatii sunt atrai 'n centrul focarului inflamator dar nu dispun de suportul necesar migrrii i se opresc la marginea focarului, unde se transform 'n celule secretante i se 'ncon8oar de o matrice de migrare, sintetiz'nd proteine. #"volu!ie centripet dominat de fenomene de motilitate celular$ ,arcurg aceast matrice 'n continuare i se opresc, sintetiz'nd din nou o nou matrice pe care iar o strbat p'n la capt4 a8ung 'n final de la marginea focarului 'n centru. 7ibroblatii invadeaz astfel focarul inflamator strat cu strat, realiz'nd 'n caest timp o pavimentare a focarului dinspre periferie spre centru cu o matrice amorf ce reprezint doar un rudiment de !esut con8unctiv favorabil pentru reconstruc!ia 'n final, a !esutului con8unctiv matur. C'nd fibroblatii a8ung 'n centrul lezinii, sunt activa!i de %C72 - transorming groVt) factor - #eliberat de limfocite$ i se vor transforma morfologic i func!ional, devenind secretori. %C72 activeaz: fibroblatii - efect paracrin, limfocitele care 'l produc - efect autocrin. 7ibroblatii activa!i secret colagen - mai ales tipurile I i III - i proteoglicani. 6stfel, 'ncepe maturarea 'n sens centrifug a !esutului con8unctiv imatur, foarte la5, avascular rezult'nd un eut con:unctiv de granulaie imatur. #"volu!ia centrifug caracterizat prin fenomene de secre!ie cu matura!ia progresiv a!esutului nou rezultat$. +ac 'n aceast etap procesul de maturare este e5agerat rezult fibroza. >n mod normal sinteza de colagen de ctre fibroblatii secretori este un proces limitat i controlat deoarece fibroblatii produc i colagenaze care sunt eliminate 'n cantit!i mici i care in)ib %C72. +e asemenea, in)ibitorii plasmatici ai proteazelor #antiproteaze de tip serpine$ 'ndeprteaz o serie de enzime din focar favoriz'nd constituirea !esutului con8unctiv. *erpinele sunt produse de )patocit, stimulat fiind de IBM: 1.&antitripsina, 1.& antic)emotripsina, 12&macroglobulina. An.io.ene3a ,rocesul const 'n neovascularizarea focarului lezional prin activarea celulelor endoteliale de la periferia focarului. 6ctivatorii celulei endoteliale: IB., %;7, %C7, ("C7

3/

Celulele endoteliale activate produc procolagenaz. ,lasmina rezultat din activarea plasminogenului activeaz procolagenaza 'n colagenaz. Colagenaza lizeaz colagenul din membrana bazal a vaselor de la periferia focarului inflamator, produc'nd fenestra!ii care permit celulelor endoteliale s emit pseudopode cu care trec din vas 'n !esut. Celula endotelial care migreaz astfel, prin receptori de suprafa! - (B6 - ader intim la tri& i tetra&peptizii -?C+ i ?C+* - prezen!i din abunden! 'n !esutul con8unctiv. ?ezult cordoane de celule endoteliale care se 'ndreapt sub form de razectre centrul focarului, atrase fiind de factori c)emoatractan!i - ("C7, 7C7, ,+&"CC7. 6ceste cordoane se vor transforma 'n structuri fibrilare prin dou procese: (acuolizarea celulelor endoteliale4 6poptoza celulelor endoteliale. ?ezult astfel o sc)i! de capilar. ,rin apari!ia neo&vasculariza!iei, !esutul de granula!ie devine esut de garnulaie matur care este un !esut con8unctiv ce con!ine vase de neoforma!ie. )emodelarea cicatriceal Metaloproteinazele matriceale #MM,s - matri5 metalloproteinases$ au func!ia de a degrada i de a remodela proteinele matriceale e5tracelulare - colagen, fibrin - la nivelul focarului inflamator. >n cadrul acestui proces are loc i contrac!ia fibroblatilor din !esutul con8unctivcare devin efila!i, lungi, sub!iri - scade ponderea aparatului Colgi i a reticulului endoplasmic rugos, crete ponderea filamentelor de acto&miozin.. 7ibroblatii se transform astfel 'n miofibroblati care se contract fc'nd ca !esutul con8unctiv din focar s a8ung la o densitate asemntoare cu cea a !esutului din vecintate, rezult'nd o cicatrice cu volum adecvat. >ntr&o ultim faz, !esutul cicatriceal se matureaz, devenind )ipo& sau avascular. ,e parcursul desfurrii proceselor 'n care un rol fundamental 'l 8oac fibroblastul i care au ca finalitate repara!ia - migrarea fibroblatilor, activarea, transformarea i proliferarea lor - are loc i sinteza componentelor proteice ale matricei e5tracelulare, i 'n special colagenizarea. ?olul macrofagelor este important pe c'teva planuri: Macrofagele , prin func!ia de FgunoieriG, sunt esen!iale pentru 'ndeprtarea detritusurilor celulare din focar. Macrofagele sintetizeaz i secret mediatori care favorizeaz refacerea: o %C7&2, o 7actori ai angiogenezei: ("C7, 7C7&2, o MM,s - metaloproteinazele matriceale. CDB6C";IA6?"6 Biosinteza precursorilor colagenului are loc 'n ribozomi. ,rincipalele caracteristici ale moleculelor de colagen sunt redate 'n tabel. 9. Colagenul de tip I este un triplu )eli5 alctuit din dou lan!uri 1. i un lan! 12. %abel. 9. %ipuri de cola.en. ,tructur. !ocali3are. %ip de colagen *tructur Bocalizare I, II, III 7ibrilar Intersti!iu I(, ( 6morf Intersti!iu 3M

(I, (II, (III

Membrane bazale Mai pu!in rsp=ndit

6u loc modificri posttransla!ionale 'n cisternele reticulului endoplasmic: Hidro5ilarea prolinei i lizinei 'n prezen!a vitaminei C #cofactor$4 Clicozilarea reziduurilor )idro5ilizil4 7ormarea de pun!i disulfurice inter& i intra&lan!uri4 7ormarea triplu&)eli5ului. ,olimerizarea fibrelor de colagen necesit fier, acid ascorbic, o5igen molecular. ,=n 'n aceat etap, molecula de colagen este 'nc solubil datorit prezen!ei secven!elor non&colagenice ;& i C&terminale. Molecula de colagen va fi apoi transportat 'n aparatul Colgi i apoi secretat. >n e5teriorul fibroblastului, pro&colagenul solubil este rapid convertit la colagen insolubil de ctre enzime - pro&colagen&peptidaze - care cliveaz peptidele ;& i C&terminale. Moleculele de colagen agreg spontan, form=ndu&se fibre mature. D5idarea reziduurilor lizil i )idro5ilizil de ctre lizil&o5idaze e5tracelulare duce la formarea de legturi 'ncruciate care confer stabilitate structural fibrei de colagen matur. 6stfel !esutul va avea o anumit fermitate, Ffor!G. 7ibroblatii sunt implica!i i 'n formarea altor componente ale !esutului con8unctiv cum sunt: 7ibre elastice cum ar fi elastina, care confer elasticitate !esutului4 Clicozaminoglicani lega!i covalent de proteine - proteoglicani. Clicoproteine ca fibronectina. 7ibrele elastice con!in 2 componente proteice - elastina cu structur amorf i microfibrile #polipeptide fibrilare glicozilate$ - care au legturi 'ncruciate prin reziduurile lizil o5idate enzimatic. Colagenul depus precoce la nivelul plgii este colagen de tip III, forma predominant 'n pielea embrionului. Mecanismele prin care epiteliul, endoteliul i fibroblatii primesc semnale coordonate pentru a&i desfura secven!ial func!iile sunt incomplet elucidate. *e pot discuta trei tipuri de &actori re!latori: .. Interac!iunile celule&celule. In)ibi!ia de contact = intersc)imbarea de semnale sau substan!e la punctele de contact 'ntre celule regleaz #'nceteaz$ proliferarea celular. In)ibi!ia dependent de densitate = 'n culturile de celule, proliferarea este controlat i de densitatea celular. 2. interac!iunile celule&matri5. Matri5&ul e5tracelular este un comple5 organizat alctuit din colagen, glicozaminoglicani, proteoglicani, glicoproteine. @n rol important 'n fenomenele de interac!iune celule&matri5 'l au fibronectinele. 7ibronectinele sunt o familie de glicoproteine de adeziune cu greutate molecular mare produse de fibroblati, celule endoteliale, monocite. *e asociaz unor structuri ca: suprafe!e celulare, membrane bazale, matrice pericelular. 7ibronectina plasmatic are func!ii importante 'n desfuararea fenomenelor din focarul inflamator:

3O

cptuete fibrina din c)eag, este foarte adeziv, faciliteaz migrarea celulelor epiteliale i inflamatorii de&alungul re!elei de fibrin, particip activ la influ5ul celular 'n focar, este c)emotactic pentru monocite i fibroblati, stimuleaz eliberarea din monocite a factorilor de cretere a fibroblatilor. 7ibronectina 8oac un rol central 'n organizarea !esutului de granula!ie. >n timp ce vindecarea progreseaz, sinteza de fibronectin i de colagen de tip III scade, fibroblatii secret=nd colagen de tip I. 3. factori de cratere. "C7 = epidermal groVt) factor4 ac!ioneaz asupra fibrelor celulelor gliale, epiteliilor. ;C7 = nerve groVt) factor ,+C7 = platelet derivate groVt) factor M+C7 = macrop)ag derivate groVt) factor4 ac!ioneaz asupra fibroblatilor, endoteliilor. 7C7 = fibroblast groVt) factor. >n afara acestor factori care ac!ioneaz direct 'n focarul inflamator, se mai pot lua 'n discu!ie al!i factori care modific eficien!a i calitatea rspunsului inflamator&reparatoriu. Factori sistemici$ Malnutri!ia4 +eficitul de metionin i cistein scade sulfatarea mucopoliza)aridelor. +eficitul de vitamin C scade formarea de colagen i stabilizarea moleculelor. +eficitul de An2: scade ac!iunea enzimelor care necesit acest ion 'n sinteza de 6?;, 6+;. 6nomalii sanguine: granulopenia, defecte ale func!iilor leucocitare, sindroame )emoragipare. +iabetul za)arat confer organismului susceptibilitate crescut la infec!ii prin: angiopatie #scade aportul de s=nge 'n zona lezat$, des)idratare, tulburri electrolitice, scderea c)ematoctismului i a capacit!ii de fagocitoz pentru neutrofile. Hormonii, dintre care, steroizii adrenergici deprim reac!ia inflamatorie i reparatorie. Cortizolul previne vasodilata!ia i creterea permeabilit!ii vasculare, scade infiltrarea leucocitar prin scderea c)emotactismului i a adezivit!ii, producerea de ,C i B%, in)ib fosfolipaza 62, scade fibroplazia i produc!ia de colagen, scade neovascularizarea. Factori locali$ Boli arteriale: scade flu5ul Corpi strini. sanguin 'n focar. Imobilizarea #'n fracturi$. %ulburri venoase: staz. Bocalizarea leziunii. Infectarea plgilor.

3Q

+IN(*#A)*A (I, $N#"I'NA!&

(isfuncii din timpul reaciei inflamatorii @emoragia este un factor important care afecteaz vindecarea ac!ion'nd din timpul rec!iei inflamatorii. %impul de vindecare poate fi prelungit dac s'ngerarea nu este oprit 'n timpul inflama!iei acute: "liminarea eritrocitelor acumulate 'n focarul lezional cere un timp adi!ional4 7ormarea c)eagului crete volumul spa!iului pe care !esutul de granula!ie trebuie s&l umple4 C)eagul 'n sine reprezint o barier mecanic la difuzia o5igenului4 Cantitatea mare de fibrin care se formeaz 'n timpul )emoragiei trebuie, de asemenea, resorbit pentru a preveni organizarea aderen!elor fibroase care pot lega organe 'ntre ele prin benzi fibroase ori pot distorsiona sau trangula organe 'nvecinate. *'ngele acumulat este un mediu de cultur foarte bun pentru bacterii, ceea ce crete riscul unei infec!ii ce poate prelungi inflama!ia acut i poate duce la formarea unui e5ces de !esut cicatriceal. 7actori adi!ionali care ac!ioneaz 'n timpul inflama!iei acute 'mpiedic'nd vindecarea: @ipovolemia - prin vasoconstric!ia periferic pe care o genereaz afecteaz aportul de substan!e nutritive #glucoz, aminoacizi$ i o5igen necesare c)emota5isului, fagocitozei, citoto5icit!ii. 1iabetul zaharat - generez plgi isc)emice prin microangiopatie, )emoglobinaglicozilat care are o afinitate crescut pentru o5igen. Staza venoas. @ipoproteinemia - duce la scderea aminoacizilor disponibili pentru sinteza proteinelor matriceale. &nomalii sanguine - granulopeniaa &ntiinflamtoarele steroidiene - in)ib: o migrarea fibroblastului, o angiogeneza, o contrac!ia plgii, o reepitelizarea. ...7enomene care 'nso!esc scderea: fibroplaziei, vasodilata!iei, permeabilit!ii vasculare, c)emotactismului, adezivit!ii, produc!iei de prostaglandine i leucotriene, producerii de colagen. (isfuncii din timpul fa3ei de reconstrucie

30

6fectarea asamblrii colagenului matriceal prin deficien!e de: acid ascorbic necesar polimeririi fibrelor de colagen4 fier, cupru, calciu - necesare unor enzime4 zinc - necesar unor enzime implicate 'n sinteza 6?;, 6+;4 proteine - metionin - cistein care con!ine sulf - cofactor 'n reac!iile enzimatice de sintez a colagenului, sulful contribind la formarea legturilor covalente 'ncruciate 'ntre fibrele de colagen i la sulfatarea mucopoliza)aridelor. Hiperproduc!ia de colagen: Eeloidul - cicatrice crescut, e5tins peste marginile originale ale plgii #tendin! familial$4 cicatricea )ipertrofic - cicatrice crescut care 'ns tinde s regreseze 'n timp i rm'ne 'ntre marginile originale ale plgii. ,erturbarea reepitelizrii: antiinflamatoare steroidiene4 )ipo5emia4 deficien!e nutri!ionale. %ulburarea contrac!iei plgii: contrac!ia e5cesiv duce la diformitate: o plgile arse, o ciroza )apatic, o stricturile duodenale, o stricturile esofagiene postcaustice. de)iscen!a plgii: o complica!ii septice, o obezitatea.

IJ

)*A#"IA IN !AMA%')I* 2A%'!'<I#&

"ficien!a participrii micro& i macrofagelor la reac!ia inflamatorie depinde de capacitatea acestor celule de a adera la endoteliile vasculare plate din dreptul zonei afectate, de migrarea direc!ionat a acestor celule sub influen!a substan!elor c)emoatractante #c)emotactism normal$ i de capaciatatea fagocitar bactericid. Imposibilitatea efecturii uneia din aceste func!ii conduce la generarea unei reac!ii inflamatorii patologice. Mecanismele prin care se desfoar o reac!ie inflamatorie patologic: .. %ulburarea aderrii micro& i macrofagelor la endoteliu4 2. 6lterarea c)emotactismului4 3. Capacitate fagocitar sczut. 1. %ulburarea aderrii. 1eficitul de aderare leucocitar E sd. "&1 *indromul B6+ este boal cu transmitere autosomal recesiv care const 'n incapacitatea leucocitelor de a adera la endoteliul vascular plat din dreptul focarului inflamator. +in punct de vedere clinic, se traduce prin apari!ia unor infec!ii grave, recurente, ale !esuturilor moi care evolueaz cu leziuni ulcero&necrotice. >n focar, sunt practic absente leucocitele #polimorfonucleare, monocite$ i lipsete puroiul. Beucocitoza este marcat - ./JJJ&2JJJJleuc mm3 p=n la .JJJJJ&./JJJJ - ca o reac!ie leucemoid, generat de stap)ilococus aureus, pseudomonas, candida albicans, colibacil, care, 'n general, determin infec!ii purulente. ?efacerea tisular este practic absent, evolu=nd cu leziuni ulcero&gangrenoase. >n lipsa leucocitelor, fibroplazia i angiogeneza nu pot avea loc. ;u se formeaz !esut de granula!ie. bB6+.. *indromul se datoreaz unui defect structural al genei care codific lan!ul 2 al 2 2& integrinelor de pe cromozomul 2.. "ste, astfel, diminuat e5presia tuturor 2 2&integrinelor - B76., C?3, C?I - pe membrana leucocitelor. Ban!ul 2 are mai multe roluri: Constituirea )eterodimerilor 12 'n ?";4 %ransportul transgolgian al )eterodimerilor4 Inser!ia )eterodimerilor 'n membrana leucocitar. &+eficitul de B76. confer incapacitate leucocitelor de a adera la endoteliul vascular plat din dreptul focarului inflamator4 de aici decurge lipsa migrrii e5travasculare a leucocitelor 'n ciuda faptului c 'n !esuturi e5ist cantit!i normale de c)emoatractan!i. &+eficitul de C?3, C?I confer incapacitate leucocitelor de a capta particulele opsonizate prin C3b i de a le fagocita. Ca urmare a acestor defecte este diminuat activarea metabolic a ,M; i monocitelor, i, este deficitar degranularea. >n focar, nu ptrund leucocite, iar cele foarte pu!ine care ptrund sunt non&fagocitante. bB6+2. *indromul este caracterizat printr&un defect structural al oligoza)aridului BeVis e5primat pe membrana leucocitar, prin scderea fucozilrii galactozilrii nucleului de acid sialic I.

ataat la captul ;H2&terminal al lipoproteinelor. +in aceast cauz leucocitele nu pot adera la selectinele prezente pe membrana endoteliului vascular plat i scade rollingul lor de&alungul endoteliului. Beucocitele sunt, de asemenea, incapabile s rspund la stimulii c)emoatractan!i. 5. Alterarea c;emotactismului 1isfuncia actinei neutrofilelor Boala are transmitere autosomal domunant. +in punct de vedere clinic, manifestrile sunt similare cu cele ale l6+. +ar defectul const 'n incapacitatea actinei C de a polimeriza, de a forma re!ele tridimensionale #actina 7$ i, deci, rezult imposibilitatea generrii unei for!e propulsive eficiente la nivelul por!iunii de membran aflat 'n contact cu substan!a c)emoatractant4 scade numrul de pseudopode i, astfel, scade migrarea direc!ionat a leucocitelor, scade capacitatea leucocitelor de a endocita particulele de8a captate, deci scade fagocitoza. 7enomenul se poate regsi i 'n evolu!ia diabetului za)arat agravat, cu deficit sever de insulin: scade ptrunderea glucozei 'n diverse celule, inclusiv 'n leucocite, scade utilizarea glucozei i scade rezerva de 6%,4 deci va scdea conversia actinei C 'n actin 7 i scade contractilitatea actomiozinei din restul citosc)eletului. Ba toate acestea se adaug )iperosmolaritatea prin )iperglicemie. *cade, astfel, eficien!a de propulsie la nivelul membranelor leucocitare. 1eficitul factorilor chemoatractani b+eficitul de C3. ,rin clivarea C3 rezult C3a - anafilato5ina - i C3b - componenta care opsonizeaz particulele strine. C3 este sinetizat dup o gen de pe cromozomul .0 i este elaborat de dou tipuri de celule - O/c de )epatocit, 2J&2/c de monocit. Concentra!ia plasmatic de C3 - J,3&.,/mg ml - reflect ec)ilibrul 'ntre sintez i catabolism. &*cderea sintezei de C3 se poate produce prin: %ulburri primare: dele!ia genei pentru C3 duce la sinteza unui C3 nonfunc!ional sau unui deficit grav de C3 #practic absent$. %ulburri secundare ca 'n ciroza )epatic avansat cu decompensare parenc)imatoas care duce la scderea drastic a numrului de )epatocite i la scderea concentra!iei plasmatice de C3. &,ierderi e5agerate sau consum crescut de C3: Boli caracterizate prin prezen!a de comple5e imune circulante B"*, poliartrita reumatoid, vasculite autoimune, glomerulonefrite autoimune. Mecanismul = depozitarea e5cesiv a comple5elor imune de&alungul peretelui vascular determin declanarea cascadei complementului pe calea clasic i consumul e5agerat al tuturor componentelor, mai ales C3, component substrat ce se consum pe ambele ci4 se adaug e5acerbarea cii alterne a complementului #'n glomerulonefrite autoimune$ - anticorpi cu func!ie de tip properdin&liEe #factorul nefritic C3$ stabilizeaz C3&convertaza, rezult=nd cantit!i c rescute de C3&convertaz i astfel clivarea e5agerat a C3. ,ierderi e5agerate. *indromul nefrotic prin proteinuria sever, neselectiv. Consecin!ele scdereii C3: I2

*cade C3a: scderea eliberrii locale de anafilato5in duce la scderea C/a i la deficitul activrii mastocitelor cu eliberare sczut de )istamin, deci scade vasodilata!ia i scade aflu5ul local de leucocite. *cade C3b: scderea opsonizrii 'n focarul inflamator, deci scade captarea bacteriilor i a celulelor alterate de ctre ,M; i monocite, ca urmare scade capacitatea fagocitar. b+efictul de C/ C/ este sintetizat de monocite i de mastocite tisulare, dup o gen situat pe cromozomul 0. Concentra!ia plasmatic este de apro5. OJng ml. &*cderea generrii eficiente de C/a, C/b: Boal cu transmitere autosomal dominant - se elibereaz cantit!i foarte sczute de C/ #mai pu!in de /c fa! de normal$. +in punct de vedere clinic survin infec!ii bacteriene grave i repetate, plus semne de B"*. *ecundar 'n: monocitopenie #indus de terapia antitumoral, glucocorticoizi$, forme rare de leucemie #leucemia cu celule proase$, disgenezia reticular #incapacitatea C*@ de a se maturiza 'n precursori limfocitari sau monocitari$. &Consum e5agerat pierderi de C/: Boli cu cantit!i mari de comple5e imune circulante: B"*, poliartrita reumatoid4 *indromul nefrotic #proteinuria neselectiv$. Consecin!ele scderii C/: *cderea C/a influen!eaz nesemnificativ at=t modificrile locale vasculare c=t i recrutarea 'n focar a polimorfonuclearelor i monocitelor. *cderea C/b scade capacitatea de liz a microorganismelor, mai ales a celor cu capsule foarte rezistente #e5.: ;aisseria$4 nu se poate genera M6C #comple5ul de atac al membranei$. ,ot aprea complica!ii ca pneumonii, meningite4 9. (eficitul fa.ocitrii ,rincipalele cauze care duc la o deficien! 'n acest important proces al inflama!iei acute sunt: a. +eficite de captare a diverselor particule secundare absen!ei opsoninelor: deficite de C3, deficite imune umorale. b. *cderea capacit!ii bactericide a leucocitelor prin: &deficite primare secundare de ;6+,H o5idaz4 &sd. C)ediaE&Higas)i. a. 6bsen!a anticorpilor prin imunodeficite umorale: 6gammaglobulinemia N&linEat #boala Bruton$. 6fecteaz brbatul. *e produce blocarea limfopoezei 'n stadiul de prolimfocit B, ceea ce determin lipsa de limfocite B at=t 'n s=ngele periferic c=t i 'n organele limfoide4 titrul anticorpilor 'n plasm este nul. +in punct de vedere clinic, apar complica!ii infec!ioase #pneumonii cu streptococ, stafilococ, )aemop)ilus influenzae$ foarte precoce, la 3&I luni dup natere4 pacien!ii mor la .J&./ ani prin complica!ii infec!ioase pulmonare cu decompensri severe cardio&pulmonare. Hipogammaglobulinemia comun variabil afecteaz at=t brbatul c=t i femeia. 6spectul clinic este similar bolii Bruton. Complica!iile infec!ioase apar datorit incapacit!ii de aprare prin reac!ie inflamatorie. Incapacitatea mduvei

I3

)ematogene de a genera limfocite B mature duce la imposibilitatea constituirii reeptorilor pentru antigen pentru limfocitul B, rezult=nd, astfel, limfocite B areceptoriale. +ei numrul de limfocite B este normal 'n s=ngele periferic i 'n organele limfoide, limfocitele sunt incapabile de a fi activate antigenic i nu se vor transforma niciodat 'n plasmocite4 astfel, titrul anticorpilor este nul. +eficitul imunologic combinat sever are transmitere autosomal recesiv. +ebutul este la 3&M luni dup natere. +in punct de vedere clinic, apar infec!ii grave digestive, respiratorii cu microorganisme pu!in patogene 'n mod obinuit. 6re loc blocarea limfopoezei 'n stadiul de C*@4 datorit unui deficit enzimatic scade produc!ia de 6+; rezult=nd incapacitatea mduvei )ematogene de a produce at=t limfocit % c=t i B. Drganele limfoide #ganglioni, splin$ sunt aplazice. %itrul de anticorpi este nul. "5ist i o incapacitate de opsonizare. b. *cderea capacit!ii bactericide a leucocitelor: +eficitul congenital de ;6+,H&o5idaz - boala granulomatoas cronic caracterizeaz un grup de boli cu transmitere genetic 'n care e5ist o incapacitate a monocitului macrofagului de a distruge microorganismele - 'n special cele catalazopozitive - fagocitate, prin faptul c ;6+,H2 nu genereaz cantit!i normale de supero5id i, consecutiv resturi de radicali liberi de o5igen. 6stfel este permis supravie!uirea microorganismelor fagocitate i persisten!a lor 'n leucocite4 ferite fiind astfel de atacul litic al complementului i de recunoaterea de ctre imunoglobuline, pot fi transportate la distan!, rezult=nd infec!ii diseminate 'n diverse viscere - leziuni granulomatoase diseminate. +efectul este oarecum selectiv: multe bacterii produc H2D2 prin propriul metabolism, iar neutrofilele pot prelua pero5idul pentru a produce proprii produi bactericizi pentru c sistemul )alogen&mielopero5idaz este normal4 unele bacterii ca stafilococul auriu posed catalaz care inactiveaz pero5idul i previne utilizarea lui de ctre neutrofil i 'mpotriva acestor bacterii neutrofilele nu se pot apra. 6ctivitatea fagocitar i microbicid este, de asemenea, prezent fa! de bacteriile care elibereaz o5idaze ce pot asigura substratul pentru mecanismul bactericid dependent de o5igen. +eficitul func!ional de ;6+,H&o5idaz se gsete 'n diabetul za)arat decompensat, 'n care caren!a sever de insulin determin scderea ptrunderii glucozei 'n celule, ceea ce genereaz o insuficien! a glicolizei i a untului pentozelor 'n leucocite4 astfel, rezult cantit!i suboptimale de ;6+,H2, deci scade capacitatea bactericid a leucocitelor. %ot caren!a de insulin determin scderea ac!iunii unor enzime dependente de insulin i, deci, deprimarea generrii ;6+,H2 'n ciclul pentozelor. Consecin!ele acestor mecanisme perturbate vor fi pe de o parte infec!iile prin deficit de motilitate a leucocitelor, prin deficit de activitate bactericid i pe de alt parte incapacitatea cicatrizrii tisulare #insulina are i rol stimulator pentru proliferarea fibroblatilor$. *d. C)ediaE&Higas)i este o boal cu transmitere autosomal recesiv, caracterizat prin complica!ii infec!ioase grave. Mecanismul const 'n scderea capacit!ii bactericide a polimorfonuclearelor macrofagelor, secundar unor distrofii ale granulelor care pot fi gigante, lipsite de con!inut mai ales enzimatic. Mecanismul intereseaz i alte celule cu granula!ii: limfocite, celule *c)Vann #neuropatia periferic$, melanocite #albinism$, nefrocite #nefropatii intersti!iale$.

II

&6fectarea granula!iilor azurofile #primare$ ec)ivaleaz cu lipsa de mielopero5idaz i lizozim, fiind incapabile s fuzioneze cu fago&endozomii. &6fectarea granula!iilor specifice #secundare$ ec)ivaleaz cu lipsa de colagenaz # de unde incapacitate de diapedez$, lipsa de lizozim, citocrom B2I/, lipsa unor receptori ai granula!iilor #C?3, C?I, 22&integrine - inacapacitatea de a fuziona cu plasmalema$. Cauze care pot genera sd. C)ediaE&Higas)i: %ulburri ale aparatului microtubular care duc la incapacitatea granulelor primare secundare de a fuziona cu membrana. ,ozi!ionarea anormal a nucleului afecteaz mult motilitatea. Creterea fluidit!ii membranei celulare subcelulare favorizeaz fuzionarea anormal a granulelor primare secundare rezult=nd granule gigante i contribuie la realizarea unei acoperiri anormale a receptorilor de suprafa!

I/