Sunteți pe pagina 1din 66

HEMOFILII

au similitudine clinica si de laborator Mecanisme: formare insuficienta de tromboplastina activa intrinseca (factori plasmatici deficitari) Prezenta anticoagulantilor circulanti

HEMOFILII:

Congenitale
Dobandite

Hemofilie A:

80% din cazuri Forma clasica Deficit de F VIII

Hemofilie B:

Boala Christmas Deficit de F IX (Christmas)

FIZIOPATOLOGIE (1)
Hemofilii congenitale

Ambele gene pentru F VIII si F IX sunt localizate pe bratul lung al cr


X (coagulopatii X-linkate )

Gena pentru F VIII (F8C):

regiunea Xq28
~ 186 kb din cr X Alcatuita din 26 exoni si 25 introni F VIII matur contine 2332 aa 40% din formele severe: inversie 50-60% : deletii, insertii, mutatii punctiforme

FIZIOPATOLOGIE (2)

Gena pentru F IX:


localizata in regiunea X q27 ~ 34 kb din cr X

Alcatuita din 8 exoni si 7 secvente


F IX matur contine 415 aa mutatii frecvente: deletii si mutatii punctiforme

FIZIOPATOLOGIE (3) Hemofilii dobandite

= prezenta inhibitorilor (anticorpi) la persoanele fara istoric familial


Forme idiopatice (frecv la varsta > 50 ani) Asociate:

Colagenoze
Perioada peripartum Reactii medicamentoase (penicilina) Malignitati limfoproliferative

INCIDENTA (plan mondial)

Hemofilia A: 1 caz la 5000 de indivizi M (1/3 fara AHC) Cea mai frecv. boala genetica X-linkata A 2-a afectiune cu deficit de factor de coagulare dupa boala von Willebrand (SUA)

Hemofilia B: 1 caz la 25.000 indivizi M 1/4 - 1/5 din pacientii hemofilici

Prevalenta: 0,9-3,2 cazuri / 100.000 indivizi M cu hemofilie B 5,4-14,5 cazuri / 100.000 indivizi M cu hemofilie A

SEXUL
Expresia clinica

1.

Expresia clinica completa a bolii este intalnita exclusiv la baieti,


care dispun de 1 singur cr X

2.

Un tata hemofilic are baietii sanatosi si toate fetele purtatoare

3.

Fetele heterozigote pot transmita boala la descendentii de sex M


(risc de 50% la fiecare sarcina)

4.

Tabloul clinic poate apare la sexul F in 3 situatii: Tata hemofilic (XY)si mama purtatoare (XX) Sindrom Turner asociat cu afectarea genei hemofilice Lionizare intensa

ISTORIC

Rudele M cu hemofilie severa

Gingivoragii in urma eruptiei dentare primare / schimbarea dentitiei

Istoric de hemartroze si sangerari prelungite dupa proceduri chirurgicale, traumatisme, extractii dentare si echimoze spontane

CLINICA (1)
Generalitati:

Tendinta la hemoragii
Debutul depinde de concentratia factorului incriminat formele severe:

postnatal, niciodata la sectionarea CO (foarte bogat in tromboplastina


tisulara)

Caderea CO Vaccinari Primele caderi (copilul incepe sa mearga) Eruptie / schimbarea dentitiei

CLINICA (2)
Caracteristicile hemoragiilor, indiferent de localizare:

1.

Sunt provocate(uneori la traumatisme mici, nesesizate, punctii,


injectii)

2.

Nu se insotesc niciodata de purpura

3.
4. 5. 6.

Sunt profunde
Apar tardiv dupa traumatism sau postoperator si sunt prelungite Sunt greu de controlat Au tendinta la recidiva

CLINICA (3)

1. Hemoragii cutanate / subcutanate


Echimoze intinse Hematoame

Exceptional purpura

2. Hemoragii mucoase:

Epistaxis Gingivoragii (dinti cariati) Hemoragii alveolare (eruptie / caderea dentitiei primare, tardive dupa extractii dentare evol.grava)

CLINICA (4)

3. Hemoragii musculare

Hematomul m.psoas sau retroperitoneal este caracteristic (10-15%)

4. Hemoragii in spatiile celulare


In planseul bucal Hemoragii retroorbitare Hematoame cervicale, perineale

CLINICA (5)

5. Hemoragii viscerale: mai rar


Hematurie macroscopica + colica R persistenta, greu de tratat Hemoragii intestinale, peritoneale

Hematemeza, hemotorax
Hemoptizii Hemoragii retiniene/choroidiene/labirintice La niv.SNC (meningeale, cerebrale): = adesea cauza de deces a hemofilicilor

CLINICA (6)

6. Hemoragiile la nivelul seroaselor articulare = hemartrozele 90%


Cea mai caracteristica manifestare Afecteaza predominant articulatiile mari (genunchi, coate, maleola,

pumn, sold)

Pot fi provocate de un traumatism usor (un drum lung / efort simplu) (daca dg nu este precizat, tumefactia articulara impune DD initial cu monoartrita) Caracteristic: tendinta la recidiva Evolutie: hemartroza pura artropatia hemofilica anchiloza

articulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. CU ALTE DIATEZE HEMORAGICE CONGENITALE:


Boala von Willebrand (transmitere autozomal dominanta) Coagulopatii (trombastenie Glanzmann) Deficitul altor factori de coagulare (V, VII, X, XI, fibrinogen)

Hemofilii dobandite

2. TIPUL A / B:

Dpdv clinic (~ imposibil)


Teste specifice de laborator Atentie la factorii ce pot masca deficitul de F VIII sau IX

INVESTIGATII (1)

HLG: N sau (dupa sangerari prelungite) TC, TQ, TS, retractia cheagului: N ? Teste pentru hemostaza secundara (calea intrinseca a coagularii): PT: N aPTT:

Concentratie a factorului incriminat (VIII sau IX)

Teste de coagulare:

aPTT:
- calea intrinseca - N: 23-31 sec

PT:
- calea extrinseca - N: 11-13 sec

aPTT, PT: - screening pentru: FII (protrombina), FV, FVII, FX si Fbg - INR

INVESTIGATII (2)

Concentratia F VIII sau IX determina gradul de severitate al hemofiliei:


Valoarea N: 50-150% Varsta, sarcina, contraceptivele, medicatia estrogenica: nivelul F

Nn la termen / prematurii sanatosi: niv. F IX este (20-50%),


revenind la normal dupa ~ 6 luni (imaturitate hepatica); F VIII in aceasta perioada = N

Gradele de severitate ale hemofiliei

SEVERA: < 1% MEDIE: 1-5% USOARA: 5-40%

Concentratie F VIII

Teste coagulare

Clinic

Forma clinica

< 1%

prelungit ()

Hemoragii frecv, spontane (1-2 epis/sapt), hemartroze

severa

1-4%

variabil

Hemoragii rar spontane, rar hemartroze, ~ 1 sangerare /sapt Hemoragii posttraumatice, postchirurgicale

medie

5-40%

normal

usoara

INVESTIGATII Prezenta inhibitorilor:

Hemoragiile nu sunt controlate dupa administrari repetate si in concentratii adecvate de factor Pentru autoAc si alloAc se obtine aPTT (dupa incubarea plasmei pacientului cu plasma normala la 37C pt 1-2 ore) Daca aPTT nu se corecteaza, se foloseste metoda Bethesda pt determinarea cantitativa a inhibitorilor: > 0,6 UB = test (+) < 5 UB = titru > 5 UB = titru ( >10 UB neutralizeaza eficacitatea terapiei substitutive cu F)

IMAGISTICA
Rx articular:

Hipertrofie sinoviala Depozite de hemosiderina Fibroza Distrugerea cartilajului Chiste osoase subcondrale (tratament inadecvat, hemartroze recurente)

Stadializarea artropatiei hemofilice: 5 stadii

Elemente intra-/peri-articular Eroziuni marcate

Pierderea spatiului articular

Fuziune articulara

Fibroza capsulei articulare

ECO articular:
-

Evaluarea articulatiilor afectate de efuziuni acute / cronice Nu e utila pt evaluarea osului / cartilajului

RMN articular: -util pt evaluarea cartilajului, sinovialei, spatiului articular

DIAGNOSTIC POZITIV

Suspectat la un pacient de sex M Anamneza: sangerare excesiva fara a avea purpura Ex clinic simptomatologie clinica si hematologica caracteristica Teste de coagulare modificate Ancheta familiala

TRATAMENTUL

OBIECTIVE:

Prelungirea vietii Minimalizarea disabilitatilor Asigurarea confortului social / fizic Asigurarea dezvoltarii intregului potential al bolnavilor

Contraindicat:
-

Injectii i.m. Medicamente cu actiune antiagreganta plachetara (aspirina)

PREPARATE:
-

Produse de sange uman: PP, PPC Crioconcentrat Concentrat plasmatic de F VIII, IX Factor obtinut prin recombinare (metode genetice)

1U F VIII = activitatea antihemofilica a 1 mL PP

La initierea terapiei, trebuie sa STIM:

Tipul si severitatea deficitului factorului incriminat Natura hemoragiei sau tipul interventiei Antecedentele terapeutice anterioare Prezenta si posibilul titru de inhibitori

Intervalul intre doze depinde de T al:


-

F VIII = 8-12 h

F IX = 18-24 h

F VIII: 1 U/kgc nivelul plasmatic al F VIII cu 2 % F IX: 1 U/kgc nivelul plasmatic al F IX cu 1 %

Localizarea sangerarii

Nivel hemostatic Factor

HA (doza F VIII)

HB (doza F IX)

Articulatie (Hemartroza)

Minim 30-50%

20-40 U/kg la 12-24h Durerea persista: inca 2 zile


20-40 U/kg la 12-24h 60-80 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h x 7zile 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h

30-40 U/kg/zi Durerea persista: inca 2 zile

Muschi

Minim 40-50%, 100%-m iliopsoas, sd.compartiment Apoi 50-100% x 24 zile Initial 50%

40-60 U/kg/zi 50 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment 50 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h x 7zile 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h

Mucoasa orala

Epistaxis

Initial 30-40 %

Localizarea sangerarii
Gastrointestinal

Nivel hemostatic Factor


Initial 100%, ulterior 50% 100% ( persistenta, dureroasa)

HA (doza F VIII)

HB (doza F IX)

50 U/kg 100 U/kg apoi 25 U/kg la 12h apoi 50 U/kg/zi 50 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile 80-100 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile

Hematuria

SNC

Initial 100%, apoi 50-100% 14 zile

50 U/kg 80-100 U/kg apoi 25 U/kg la 12h apoi 50 U/kg/zi

Retroperitoneal Retrofaringian

Initial 80-100%, apoi 50 U/kg 100 U/kg 50-100% pana la apoi 25 U/kg la 12h apoi 50 U/kg/zi remitere pana la remitere pana la remitere Initial 100%, apoi 50% pana la remitere 50 U/kg 100 U/kg apoi 25 U/kg la 12h apoi 50 U/kg/zi

Traumatism Chirurgie

Agenti antifibrinolitici: CI ca terapie initiala pt hematurie (posibila formare cheag intrarenal) uropatie obstructiva / anurie Acid tranexamic: 20-25 mg/kgc/zi (max 1,5g/zi) Acid aminocaproic: 50-100 mg/kgc la 6h (max 24g/zi) Folositi in chirurgia orala

DDAVP (1-Deamino-8-D-Arginine vassopresin): = hormon al hipofizei posterioare - nivelul endogen al F VIII in formele medii de HA (x3 fata de niv initial, cu varf la 30-60 min) - Doza: 0,4 g/kgc - CI la nn: risc de hiponatremie de dilutie convulsii

Corticoterapia:

Indicatii: hemartroze recurente, hematurie Dexametazona 0,4 0,5 mg/kgc/zi i.v.

Prednison 1-2mg/kgc/zi p.o.

Tratamentul formelor cu inhibitori

NOVO SEVEN (Factor VIIa recombinat)

FEIBA (F VIII inhibitor-bypassing agent) : complex F IX, F VIIa, complex protrombinic activat

Plasmafereza Imunoglobulina i.v. Terapie imunosupresoare (CPA, Prednison) Rituximab

Suspiciune inhibitori (+):

Sngerare nu este controlat prompt cu dozele care se foloseau n mod curent

Tratametul uzual pare s fie mai puin eficient


Sngerarea este mult mai greu de controlat

Inhibitori = Anticorpi Anti F

Anticorpi tip IgG (la 36% din pacientii cu HA) 1 UB neutralizeaza 50% activitate F Low responder: I < 5UB, fara raspuns anamnestic la expuneri repetate F ( = 25-50% din totalul pac cu inhibitori, 10% fiind tranzitorii) High responder: I > 5 UB I < 5UB, dar cu raspuns anamnestic la exp.repetate F ( titrul I)

!In absenta expunerii la F VIII, titrul inhibitorilor poate nedetectabil: la


reexpunerea de F VIII, titrul in 4-7 zile = raspuns anamnestic

Factori de risc - dezvoltare inhibitori


Pacient Rasa Istoricul familial Mutatia F VIII Tratament Nr.zile expunere ( < 50 adm) Varsta primei expuneri ( < 6 luni) Tipul conc F VIII utilizat

Clasa MHC II

Status infectios/inflam.asociat

Polimorfismul genelor de raspuns imun (IL 10, TNF, CTLA4)

Expunere intensiva la conc de F VIII

MHC class II cellular immune cascade.

Kempton C L , and White G C Blood 2009;113:11-17

2009 by American Society of Hematology

Mutatiile FVIII prevalenta inhibitorilor in HA severa

Mutation Large deletions Multidomain Single domain Nonsense mutations Light chain Heavy chain Intron-22 inversion Small deletions Missense C1/C2 domain domain Splice site Non-C1/C2

Relative incidence, % 3.0

Inhibitor prevalence, % 41 88 25

9.3

31 40 17

35.7 10.2 38.2

21 16 5 10 3

2.4

17

Factori de risc legati de tratament dezvoltare inhibitori


Factor de risc Varsta la prima adm < 6 luni vs > 12 sau 18 luni Operatie la prima adm vs tratamentul sangerarii la prima adm: > 5 zile vs < 2 zile Risc relativ 1.828

1.727

2.628

(! Risc pt adm continua vs bolus (57% vs 0%)


3.328 Profilaxie vs non - profilaxie Produse plasmatice vs produse recombinate 0.428

0.2*71
2.427
32

Cand dozam inhibitorii?


In perioada primelor 50 de administrari
Screening regulat inainte de proceduri invazive Pt pacientii care au primit 150 zile terapie, riscul de aparitie a inhibitorilor semnificativ: screening anual

Algoritm terapeutic in Hemofilia cu inhibitori


Titru Inhibitori Severitatea sangerarii Tratament recomandat

Low responder (<5 UB)

Minora / Majora

F VIII in doza care sa asigure un nivel hemostatic F rVIIa, CCP sau CCPa

High responder (< 5 UB)

Minora / Majora

Amenintatoare de viata

F VIII pana la aparitia raspunsului anamnestic, apoi F rVIIa sau CCPa


F rVIIa, CCP sau CCPa

High responder (>5 UB)

Minora / Majora

Factor VIIa recombinat (Novo Seven):

= gp vit-K dependenta (~F VIIa plasmatic uman) F bine tolerat la pacientii cu inhibitori (auto + allo) Nu prezinta antigenicitate, risc de inf virale T = 2-3 ore la adult (< la copil) Doza: 90 g/kg/doza x 3 doze/24h (adm la 3 ore) sau 270 g/kg/zi priza unica Sangerari amenintatoare de viata: 120 g/kg/doza la 2 ore Dupa obtinerea hemostazei: doza / intervalul de adm

FEIBA (Concentrat de complex protrombinic activat)

Doza initiala: 50-100 U/kg, ce poate fi repetata la 8-12h, max 200 U / kgc / zi Se evita utilizarea simultana a terapiei antifibrinolitice

Rituximab: - Ac monoclonal cu actiune impotriva Ag CD20 de pe celulele B mediaza distrugerea celulei B inhibitorii FVIII / autoimunizarea - Terapie de linia a 2a pt cazurile cu titruri mari de inhibitori

Alti agenti terapeutici: IVIG: 400 mg/kg/zi 5 zile PDN: 1 mg/kg/zi CPA: 2 mg/kg/zi VCR, Azathioprina, Ciclosporina

Alternative terapeutice pt tratamentul formelor cu inhibitori

F VIII porcin (inhibitorii au cross reactivitate variabila si limitata fata de F VIII porcin) F VIII uman in doze foarte mari Indepartarea Ac prin imunoadsorbtie / plasmafereza, urmat a de adm F VIII Doza de F VIII pt neutralizarea inhibitorilor in cazul sangerarilor amenintatoare de viata: [G(kg) x 80 x [ (1-Ht) x titru inhibitori (UB/mL) ] + 50 UI/kgc
Concentratia F VIII se masoara dupa 15 min de la terminarea injectarii bolusului

Inducerea imunotolerantei (ITI)


Protocol Doza mare (High dose) Bonn Doza intermediara Kasper/ Ewing Unuvar F VIII 100-150 UI/kg x 2/zi, zilnic 50-100 UI/kg/zi, zilnic 50-100 UI/kg/zi, apoi 25 UI/kg/zi, zilnic Asociere medicatie + CCPa

+ PDN p.o.

Doza mica (Low Dose) Dutch

25 UI/kg/zi, alternativ

Inducerea imunotolerantei (ITI)

Ce F VIII folosim?

Acelasi ca cel folosit anterior

Pentru pacientii cu titru inhibitori > 10 UB se va administra anterior de ITI NovoSeven pt a titrul < 10 UB inainte de initierea ITI Toleranta satisfacatoare: Titru < 0,6 UB Refacere > 66% din N T F VIII > 6 ore

Inducerea imunotolerantei (ITI)

ITI esuat (insucces):

Evaluare individuala dupa 2 ani

Absenta scaderii cu 20% a titrului de inhibitori in primele 6 luni de ITI


Absenta tolerantei la 33 luni ! Totusi se continua ITI daca evolutia clinica e mai buna (ex: reducerea sangerarilor)

COMPLICATII 1. Legate de boala: hemi-/paraplegie Paralizie de nv cranieni Neuropatie periferica Chisturi osoase

2. Legate de tratament: Izoimunizare : inhibitori de F incriminat / trombocitopenie izoimuna Infectii virale: VHA, VHB, VHD, VHC, HIV, parvovirus Reactii alergice

Prognostic

Sub tratament corect + asistenta substitutuva profilactica continua,


speranta de viata si calitatea vietii hemofilicilor s-au ameliorat mult, riscul de deces (hemoragie cerebrala, interna hepatica, splenica,

soc hemoragic) reducandu-se la < 3% din totalul bolnavilor

- Durata medie de viata: 57 ani

PROFILAXIE

Activitatea fizica adaptata capacitatilor locomotorii (incurajarea


performantelor academice)

Administrare profilactica de factor de 2-3 ori / saptamana, incepand

cu varsta de 1-2 ani

F VIII : 20 UI/kgc/zi NovoSeven: 90 g/kgc/zi

Feiba: 50 U/kgc/zi

Test genetic pentru femeile suspectate a fii purtatoare Diagnostic prenatal

Sinovectomia radionucleotidica (radiosinovectmia)

Indicatii: hemoragii recurente


Cu hipertrofie sinoviala confirmata Inainte de distrugerea osoasa sau cartilaginoasa

Alternativa a profilaxiei

Consideratii practice
Tabloul clinic de sangerare la nn difera de cel al copiilor mai mari
Nn cu sangerari neobisnuite trebuie investigati pt coagulopatii ereditare Concentratia FVIII la nastere este aceeasi cu a adultului, in timp ce concentratia FIX este scazuta fiziologic Concentratele recombinate de FVIII si FIX reprezinta tratamentul de electie pt nn cu hemofilie

Managementul nn cu mama (suspicionata) purtatoare

1. Nu se monteaza electrozi si nu se recolteaza sange de la niv scalpului 2. Se recolteaza sange CO / punctionare venoasa atenta pt dg nn cu risc de hemofilie 4. Vit K pt profilaxia hemoragiilor nn 5. Se vaccineaza pt VHB 6. Nu se efectueaza circumcizie pana nu se confirma dg (atitudine controversata)

Tratamentul Cu Factor la nn

Administrarea empirica a 1 doza de Factor VIII/IX la nastere tuturor baietilor nascuti din mame purtatoare este controversata Posibila crestere a riscului de aparitie a inhibitorilor datorita expunerii timpurii la Factor ( studiul CANAL: intensitatea tratamentului peak moment implicata in aparitia I)

Indicatii de administrare Factor VIII/IX: nastere traumatica exista sangerare clara nn bolnav ce necesita intubare + ventilare

Imagistica regiunea capului


Indicatii: toti nn cu risc tablou clinic de hemoragie intracerebrala nastere traumatica prematur Tehnici: ECO transfontanelar: nu dg hemoragiile subdurale CT, RMN

Concluzii
1. Recunoasterea prompta a sangerarii si diagnosticul precoce de hemofilie este crucial pt tratament adecvat la nn 2. Orice sangerare neobisnuita / prelungita la nn ridica suspiciunea de hemofilie, necesitand teste rapide de confirmare si evaluare (HIC)

3. Toti nn cu mame posibil / confirmate purtatoare trebuie testati la nastere


4. Sarcina si nasterea de catre o mama purtatoare reprezinta o situatie cu risc crescut atat pt mama, cat si pentru copil: abordare multidisciplinara

Hematom la un nn cu hemofilia A forma severa dupa punctie venoasa

Hemoragie la un nn cu hemofilie forma severa