Sunteți pe pagina 1din 14

Cancer de prostata-mutatii ELAC2, RNASEL, BRCA2, SRD5A2

Proiect realizat de: Pircalaboiu Constantin-Cosmin

In prezent, mecanismele care stau la baza aparitiei si progresiei cancerului de prostata raman in mare parte necunoscute.
Numeroase studii epidemiologice si genetice indica faptul ca predispozitia ereditara are un impact considerabil asupra dezvoltarii cancerului de prostata. Cu toate acestea, lipsa de coerenta intre studii sugereaza, in plus, ca tumorile prostatice sunt tulburari genetic heterogene, cu implicarea multiplilor factori genetici si de mediu (Wiklund F. et al, 2004).

Gena RNASEL Una dintre genele implicate in patologia prostatica, situata in regiunea HPC1, este RNASEL, care codifica RN-aza L 2-5oligoadenilat dependenta (RNASEL). Este o endoribonucleaza secretata constitutiv, ce mediaza activitati antivirale si proapoptotice ale sistemului 2-5A IFN-inductibil.

Direct sau indirect, RN-aza L suprima una sau mai multe etape in tumorigeneza si/sau aparitia metastazelor in prostata.

Gena ELAC2
Gena care determina aparitia cancerului ereditar de prostata, elaC homolog-2 (ELAC2/HPC2), situata pe cromozomul 17p11, formata din 24 exoni, a fost prima gena identificata implicata in determinismul tumorilor prostatice. Proteina codificata, ELAC2, este o hidrolaza metal-dependenta posibil implicata in repararea ADN-ului si formarea ARNm. In plus, proteina ELAC2 umana detine activitate de 3-tRN-aza si interactioneaza cu -tubulina, o componenta a aparatului mitotic, ceea ce sugereaza un posibil rol al ELAC2 in reglarea ciclului celular

Mutatiile in gena ELAC2 sunt rare. Analiza secventiala a genei ELAC2 a identificat mai multe mutatii cu penetranta scazuta, Ser217Leu, Ala541Thr, Arg781His, Glu622Val si insG 1641. Mutatia Ser217Leu, situata in regiunea hidrofilica a proteinei ELAC2, determina substitutia serinei cu leucina hidrofoba ceea ce poate modifica structura tridimensionala a proteinei, iar a doua mutatie, Ala541Thr, poate produce alterarea functiilor acestei proteine. Camp et al. si Severi et al. au facut o metaanaliza a asocierii dintre cele 2 mutatii missens ale genei ELAC2 si riscul aparitiei cancerului de prostata, dar rezultatele au fost neconcludente (Rkman A et al, 2001) .

Un studiu extins recent efectuat de B. Xu et al. a evidentiat ca mutatiile genei ELAC2 (Ser217Leu si Ala541Thr) pot fi asociate cu riscul de aparitie al cancerului de prostata, insa au penetranta redusa.
Este de asteptat ca mai multe studii prospective cu un numar mai mare de participanti din intreaga lume sa analizeze asociatia dintre anomaliile genei ELAC2 si riscul de cancer de prostata si sa stabileasca corelatia exacta boala-factori genetici ( XU B. et al, 2010) .

Gena SRD5A2
situata pe cromozomul 2p23 este formata din aproximativ 40 kilobaze, continand 5 exoni si 4 introni. Aceasta gena codifica o enzima, steroid 5 -reductaza tip II (SRD5A2), care catalizeaza conversia ireversibila a testosteronului intr-un androgen mai puternic, dihidrotestosteron. Dihidrotestosteronul si testosteronul se leaga la receptorul androgen intracelular, complexul astfel format traverseaza porii nucleari si ajunge in nucleu unde activeaza transcrierea genei.

Gena SRD5A2 a fost mult timp considerata un element important in aparitia tumorilor prostatice, din cauza rolului sau in metabolismul androgenilor. Unele cercetari in vitro avand ca obiect de studiu mutatiile V89L si A49T au evidentiat modificari functionale enzimatice. Cu toate acestea, studiile genetice au produs rezultate contradictorii. O meta-analiza efectuata de Jun Li et al. a constatat ca tumorile de prostata nu se asociaza cu mutatia V89L si, foarte probabil, nici cu A49T. In mod evident, rolul metabolismului androgenilor, inclusiv functia SRD5A2, ramane un domeniu important pentru studiu in identificarea factorilor genetici in cancerului de prostata ( Jun Li et al, 2010) .

Genele BRCA1 si BRCA2 determina o crestere a riscului de cancer mamar, au fost studiate, de asemenea, pentru implicarea lor in cancerul prostatic. BRCA1 este situata pe cromozomul 17q21 si codifica o fosfoproteina nucleara cu rol important in reglarea ciclului celular, mentinerea stabilitatii genomice si in supresia tumorala. Studii populationale efectuate pe evreii ashkenazi au evaluat cele doua mutatii BRCA1, 185delAG si 5382insC, comune acestui grup etnic si au evidentiat o dublare a riscul de aparitie a cancerului de prostata in randul purtatorilor acestor mutatii fata de nepurtarori, cu un risc cumulat de 30% pana la de 80 de ani.

Studiile clinice efectuate pe loturi de persoane care prezinta mutatii la nivelul genei BRCA2, au furnizat dovezi consistente pentru sustinerea ideii ca riscul aparitiei cancerului de prostata este de 5-7 ori mai mare la purtatorii acestei mutatii, iar varsta de debut este mai mica. Gena are 27 exoni si codifica o proteina cu rol in repararea ADN-ului prin interactiunea cu un supresor tumoral, RAD 51. Barbatii care prezinta mutatii in genele BRCA1 sau BRCA2 au un scor Gleason semnificativ mai mare decat non-purtatorii cu tumori prostatice si, prin urmare, sunt markeri de prognostic pentru formele agresive de cancer prostatic, dar aceste mutatii sunt rare (2%) si explica doar o foarte mica fractiune din cancerele ereditare de prostata ( Mitra A. et al, 2010).

Agregarea familiala a cancerului de prostata poate fi cauzata si de factori genetici care nu sunt mosteniti. Prin urmare, in contextul unei incidente in crestere a populatiei cu tumori de prostata, dar si a unei cresteri a expunerii la anumiti factori de mediu, este posibil ca aparitia tumorilor sa se datoreze unei interactiuni gene-mediu (Ola Bratt , 2002) .

CONCLUZI
Mecanismele genetice ce stau la baza aparitiei cancerului ereditar de prostata s-au dovedit a fi remarcabil de greu de deslusit, cel mai probabil pentru ca sunt mult mai complexe decat in alte forme ereditare de cancer. In prezent datele disponibile sugereaza ca riscul de cancer de prostata in familiile cu sau fara cazuri multiple de boala este modulat de un numar mare de gene si, de asemenea, de factorii de mediu (Ola Bratt , 2002) .

BIBLIOGRAFIE
1. 2. A Mitra, C Fisher, CS Foster, C Jameson, Y Barbachanno, J Bartlett, E Bancroft, R Doherty, Z Kote-Jarai, S Peock, D Easton, The IMPACT and EMBRACE Collaborators and R Eeles British. Prostate cancer in male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers has a more aggressive phenotype. In Journal of Cancer 98:502 507, 2008. Annika Rkman, Tarja Ikonen, Nina Mononen, Ville Autio, Mika P. Matikainen, Pasi A. Koivisto, Teuvo L. J. Tammela, Olli-P. Kallioniemi, and Johanna Schleutker. ELAC2/HPC2 Involvement in Hereditary and Sporadic Prostate Cancer. In Cancer Reserch, 61:6038 6041, 2001 B Xu, N Tong, J-m Li, Z-d Zhang and H-f Wu. ELAC2 polymorphisms and prostate cancer risk: a meta-analysis based on 18 casecontrol studies, Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 13:270277, 2010. Fredrik Wiklund, Bjrn-Anders Jonsson, Anthony J. Brookes, Linda Strmqvist, Jan Adolfsson, Monica Emanuelsson, Hans-Olov Adami, Katarina Augustsson-Blter,and Henrik Grnberg. Genetic Analysis of the RNASEL Gene in Hereditary, Familial, and Sporadic Prostate Cancer. In Clinical Cancer Research, 10:71507156, 2004. Jun Li, Ralph J. Coates, Marta Gwinn, and Muin J. Khoury, Steroid 5-a-Reductase Type 2 (SRD5a2) Gene Polymorphisms and Risk of Prostate Cancer: A HuGE Review. In Am J Epidemiol, 171:113, 2010. Ola Bratt, Hereditary prostate cancer: clinical aspects. In The Journal Of Urology, 168:906 913, 2002

3.

4.

5.

6.