20843medicamente de Sinteza Curs 2

MEDICAMENTE DE SINTEZ
Cap. 2. PROIECTAREA MEDICAMENTELOR

2.1. Descoperirea medicamentului

Principalele medicamente descoperite:
- aspirina (1899-Dresner, prelucrarea gudroanelor de crbune)-antitermic
- salvarsanul (compusul 606, arsfenamin, Ehrlich, 1910)-antisifilitic
As
As
OH
O H
NH
2
NH
2
HCl
HCl

Metode utilizate n descoperirea medicamentelor
-serendipity (hazard, Pasteur: Norocul este de partea minii instruite; Fleming-descoperirea
penicilinei)
- screening (selectare, sortare-testare, examinare) (streptomicina, Dubos, 1944-aplicare)
- screening aleator (random screening)
- screening orientat (focused screening) (sinteze de medicamente cu grupri frecvente, testare
biologic i apoi feed-back cu propunere de noi structuri) sau metoda aproximrilor succesive (trial
and error)
- studii SAR
- studii QSAR
- proiectarea raional a medicamentului:
a) modelarea molecular (mecanic molecular, metode semi-empirice, metode ab initio)
b) dinamic molecular
c) analiza spaiului conformaional
d) binding site models, active analog approach, MTD, GRID, CoMFA
e) docking: HTS (VHTS), combinatorial chemistry, de novo design
Proiectarea molecular a medicamentului presupune parcurgerea, n principal, a dou ci, funcie de
datele cunoscute (figura 2.1)

Figura 2.1. Proiectarea molecular a medicamentelor
Daniel Hdrug Medicamente de sintez Curs 15
2.2. Introducere n QSAR

Problema relaiei dintre structur i activitatea biologic (Structure - Activity Relationship, SAR) i
are rdcinile n antichitate, cnd Titus Lucretius Carus (97-5 .Hr.), n De rerum natura, elaboreaz,
pentru prima dat o relaie structur-activitate n domeniul compuilor odorani.

Cu un secol n urm, n 1893, Charles Richet publica o not privind relaia dintre toxicitate i
proprietile fizico-chimice ale unei serii de compui organici. Aproape n acelai timp, Emil Fischer
investiga influena configuraiei diferitelor glicozide asupra disocierii enzimatice a acestora i anticipa
c diferenele ce apar pot fi explicate doar prin presupunerea c ligandul i situsul enzimatic reclam o
complemetaritate pentru interaciunea favorabil. El spunea c enzima i glicozidul trebuie s se
potriveasc unul fa de altul ca o cheie n broasc pentru a obine efectul chimic ateptat.

Un pas important n acest domeniu a fost fcut de Hansch i Fujita care, n 1964, au publicat un studiu
al relaiei cantitative dintre proprietile fizico-chimice ale unor compui organici i activitile lor
biologice, pind astfel n sfera matematic a fenomenelor. O modelare matematic similar a unor
procese a fost realizat cam n acelai timp de ctre Free i Wilson care au propus un model al
contribuiilor de grup la activitatea biologic.

Cuantificarea fenomenelor, n general, i a fenomenelor biologice n special a fcut ca la sfritul
secolului al XIX-lea lordul Kelvin s declare c dac ceea ce afirmi se poate msura i exprima n
numere, atunci poi spune c cunoti ceva despre acel lucru; cnd ns nu se poate msura i exprima
n numere, cunoaterea dobndit este slab i nesatisfctoare, deplasnd astfel problema n sfera
statisticii matematice. Statistica este nevoit s analizeze date asupra crora influeneaz o mulime de
cauze i - n cele din urm - pe baza acestor date s determine care sunt cauzele cele mai importante i
care sunt rezultatele observrii ce pot fi atribuite influenei fiecrei cauze n parte. Teoria statisticii,
sau pe scurt statistica, procedeaz la expunerea sistematic a metodelor statistice, a metodelor special
adoptate pentru studierea datelor statistice, prin date statistice nelegndu-se datele cantitative afectate
- ntr-o mare msur - de o mulime de cauze.

Implementarea tehnicilor tridimensionale (3D) n analiza relaiilor cantitative dintre structura chimic
i activitatea biologic (Quantitative Structure - Activity Relationship, QSAR) a putut fi realizat doar
dup 1979, odat cu dezvoltarea tehnicilor statistice i mrirea puterii de calcul a computerelor. De la
prima ncercare de obinere a unui model de tip reea pentru compararea moleculelor prin alinierea lor
n spaiul 3D, apoi maparea cmpurilor lor moleculare i pn la apariia metodelor moderne de
analiz comparat a cmpurilor moleculare (Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA), cu
software-uri performante pentru efectuarea unor astfel de analize complexe, a trecut aproape un
deceniu. Unele concepte cum ar fi binding site models ale lui Hltje, active analog approach a lui
Marshall, sau metoda MTD (Minimal Topological Difference) a lui Simon, au fost, fr nici o
ndoial, baza de plecare n elaborarea metodelor 3D QSAR moderne.

2.3. Relaii liniare de energie liber

n orice reacie chimic, centrul de reacie este influenat mai mult sau mai puin de mediul
nconjurtor, att din punct de vedere steric, ct i electronic, ceea ce se rsfrnge asupra modului de
desfurare a procesului. O msur cantitativ a evoluiei unui fenomen chimic este viteza procesului,
respectiv constanta de echilibru, care sunt n strns corelaie. Studiul unor astfel de fenomene pentru
situaii analoage a condus la stabilirea unor relaii empirice ntre constantele de vitez sau constantele
de echilibru i structura reactanilor (substrat i agent de reacie) sau natura mediului de reacie.

Presupunnd dou serii de reacii, A i B, supuse acelorai variaii ale structurii reactantului sau
condiiilor de reacie, o form general a acestor corelaii ar fi relaia liniar dintre logaritmii
constantelor de vitez sau de echilibru ale celor dou serii de reacii:

c k m k
A B
+ = log log
[1.1]

unde k
A
, k
B
sunt constantele de vitez (echilibru) pentru cele dou serii de reacii, m - este panta
dreptei, iar c - ordonata la origine.

Din cunoscuta relaie dintre logaritmul constantei de echilibru, K, a unei reacii i energia liber
standard, G
0
:

RT
G
k
=
3 . 2
log
0
[1.2]

respectiv dintre logaritmul constantei de vitez, k, i energia liber standard de activare a reaciei, G
:

RT
G
h N
RT
k
A

=

3 . 2
log log
[1.3]

nlocuind mrimile n relaia [1.1], rezult o relaie liniar de energie liber standard:

[1.4]
' ' c G m G
A B
+ =

Relaiile de acest gen sunt cunoscute sub genericul de Relaii liniare de energie liber (Linear Free
Energy Relationships, LFER) i fac legtura ntre mrimile termodinamice corespunztoare reaciei
globale i cele ale etapelor elementare tranzitive.

n aceste relaii, R reprezint constanta general a gazelor, N
A
- numrul lui Avogadro (R/N
A
= k -
constanta lui Boltzmann), T - este temperatura absolut, iar h - constanta lui Planck.

Expresiile constantei de echilibru i constantei de vitez logaritmate sunt, n principiu, similare, din
care cauz n corelaiile de mai sus se pot folosi ambele constante, dei constanta de echilibru, K, este
independent de calea de reacie, n timp ce constanta de vitez nu.

Modificarea energiei libere standard pentru o reacie A, G
A
, poate fi privit ca o funcie de un numr
independent de variabile, x, y, etc. i prin urmare variaia acestei modificri poate fi scris:

... +

= dy
y
G
dx
x
G
G d
T
A
T
A
A
[1.5]

Considernd doar variaia n x, celelalte variabile rmnnd constante, se poate scrie:

( )
0 0
x x
x
G
G G
i
T
A
A A
i

[1.6]

pentru variaia de la o stare arbitrar, x
0
, la o valoare x
i
, iar aceast relaie este o relaie liniar ntre
G
A
i x, respectiv ntre logk i x, n condiiile n care derivata parial n x este constant pe domeniul
de variaie.
Dac se noteaz:

x
T
g
x
G
=
[1.7]

atunci, pentru dou serii de reacii A i B, vom avea:

B
i
B
A
x
A
B
x
B
i
B
i B
x
B
i
A
i A
x
A
i
k
k
T g
T g
k
k
RT
x x
g
k
k
RT
x x
g
k
k
0 0
0
0
0
0
log log
;
3 . 2
log ;
3 . 2
log
[1.8]

iar dac se alege o serie de reacii ca standard, de exemplu A, se poate admite c ecuaia de mai sus
este format din dou pri: una dependent numai de schimbarea produs n variabila x, log(k
i
/k
0
)
A
=
X
i
i alta dependent de natura i condiiile folosite n seria de reacii B, precum i de susceptibilitatea
acestei reacii fa de modificarea produs n variabila x, (g
x
B
T
A
)/ (g
x
A
T
B
) = G
x
AB
. Se poate deci scrie:

AB
x i
i
k
k
G X =
0
log
[1.9]

care reprezint o corelare liniar ntre mrimile care descriu viteza reaciei B i mrimile
termodinamice corespunztoare ambelor serii de reacii. De aici se pot deduce unele ecuaii liniare
care coreleaz datele cinetice ale unei serii de reacii cu diveri parametri structurali sau cu condiiile
de reacie.

Un caz mai special de relaie de energie liber l reprezint acela al variaiei simultane a unor variabile
dependente, x, y, z, ...

[1.10]
etc. ; ; dx a dz dx a dy
xz xy
= =

( ) ... 1 ... + + + = + + +
xz xy
a a dx dz dy dx
[1.11]

n relaia final fiind necesar s se introduc alt constant de proporionalitate pentru termenul g.

Dac termenii g din ecuaiile de mai sus nu sunt constani este necesar s se foloseasc anumii
termeni de corecie pentru a face posibil aplicarea acestor ecuaii:

( )
AB
x A B
B
i
i
i
y y
y k
k
G
X
X
+ =
0
log
[1.12]

n aceast ecuaie, termenul de corecie conine variaia parametrului X
i,
n funcie de schimbarea
produs de variabila y.

Ecuaia [1.9] poate fi folosit atunci cnd avem un numr mare de parametri X
i
, n plus fiind necesar
alegerea cu atenie a seriei de reacii standard precum i a reaciei de referin pentru fiecare serie (k
0
).
ntr-o seria de reacii mecanismul reaciei trebuie s rmn constant i el trebuie s fie bine cunoscut.

Presupunnd c s-a ales corect seria de reacii standard, ecuaia [1.9] nu se aplic atunci cnd:
a) factorul g
x
AB
nu rmne constant n domeniul normal de variaie a lui x. Schimbrile de
mecanism de reacie au drept urmare variaia brusc a termenilor g.
b) raportul (x
i
-x
0
)
B
/(x
i
-x
0
)
A
nu rmne constant. Aceasta nseamn c parametrul X
i
nu descrie
variabila de reacie din seria B, unde probabil aceasta opereaz ntr-un mod diferit.
c) raportul g
x
B
/ g
x
A
nu rmne constant. Ecuaia [1.9] poate fi verificat chiar atunci cnd
termenii g, individuali, nu sunt constani, dar variaz paralel n acelai sens.
d) cnd celelalte variabile y, z, etc. Nu sunt constante i cnd nu pot fi gsite corelaii liniare
ntre variaiile acestora i variabila x.

Ecuaiile [1.10], n afar de aceste cazuri, nu se aplic atunci cnd rapoartele g
x
B
/ g
x
A
i g
y
B
/ g
y
A
nu
sunt constante n domeniile de variaie ale variabilelor x i y.
Schimbarea energiei libere standard relativ este o mrime compus din modificrile entalpice
i entropice relative:

S T H G =

T T T
x
S
T
x
H
x
G
[1.13]

n general, este de ateptat ca (H/x) i (S/x) s fie funcii complet diferite n raport cu
variabila x, n serii de reacii diferite. Criteriile a, b i c impun, prin urmare, ca seria de reacii s fie
izoentropic, (S/x)
T
= 0, sau ca seria de reacii s fie izoentalpic, (H/x)
T
= 0. Mai exist
posibilitatea ca (S/x)
T
i (H/x)
T
s fie dependente liniar.

2.4. Parametri utilizai n QSAR

Cuantificarea structurii moleculelor sub forma contribuiilor electronice, sterice, hidrofobe, etc.
constituie elementul fundamental al oricrui studiu QSAR, iar aceast cuantificare condiioneaz
succesul analizei cantitative respective.

Substituenii de pe o structur chimic de baz se difereniaz dup identitatea chimic sau dup
poziia de grefare pe structur, iar aceasta afecteaz reactivitatea, proprietile fizice i biologice ale
compusului. Principalii parametri utilizai n QSAR pot fi grupai n trei mari clase:
- parametri electronici;
- parametri sterici;
- parametri de hidrofobicitate.

2.4.1. Parametri electronici

Efectul unui substituent asupra vitezei de reacie sau asupra constantelor de echilibru, din punct de
vedere inductiv sau electromer este, de obicei, puternic, calitativ cel puin, depinznd totui de tipul
reaciei n care este implicat compusul.

Pentru o evaluare cantitativ a unor astfel de efecte Hammett a propus o ecuaie ce permite stabilirea
contribuiilor inductive i de rezonan la modificrile n energia liber pentru o reacie oarecare.
Astfel de modificri de energie liber sunt proporionale cu logaritmul constantei de vitez sau a
constantei de echilibru.

Efectul substituenilor din nucleul benzenic asupra aciditii acizilor benzoici, exprimat prin
pK
a
, a fost primul studiu fcut de Hammett , n 1937, n aceast direcie. Pentru acizii benzoici m- i p-
substituii este puin probabil ca factorii electronici s fie influenai de interaciunile sterice dintre
substitueni i centrul de reacie, astfel nct se poate propune o msur cantitativ a acestor efecte
electronice, dat de diferena dintre valorile pKa pentru acidul benzoic substituit i cel nesubstituit.
Aceast msur cantitativ este constanta electronic de substituent, , i poate fi definit, pentru
echilibrul (1), n forma:


( )
0 0
log log
a a X
pK pK K K + = =

COOH
X
COO
-
X
K
H
2
O, 25
0
C
+
H
3
O
+
(1)
S-a constatat c disociaia acizilor benzoici, a acizilor fenilfosfonici, hidroliza alcalin a benzoailor
de etil i alte serii de reacii rspund n acelai mod la influena substituenilor meta i para, astfel c
relaia de proporionalitate dintre logaritmul raportului constantelor de vitez (echilibru) pentru
compusul substituit, respectiv nesubstituit i valoarea constantei electronice de substituent, , se
exprim liniar prin:

= =
0 0
log ; log
K
K
k
k
X X
[1.14]

unde este aa numita constant de reacie, care poate avea valori pozitive sau negative i care
reprezint o msur a susceptibilitii reaciei sau echilibrului la efectele de substituent. O valoare
mare pentru un echilibru implic o modificare nsemnat a constantelor de vitez (echilibru) la
schimbarea substituentilor. De asemenea, variaia condiiilor de reacie (a solventului) conduce la
variaii ale valorilor lui . Pentru disocierea acizilor benzoici n ap, = 1.00, aceast serie de reacii
fiind propus ca reacie de referin pentru modelarea efectelor electronice ale substituenilor n alte
tipuri de reacii. Dac > 0 atunci reacia este accelerat sau echilibrul este deplasat spre dreapta de
ctre substituenii atrgtori de electroni i ncetinit - echilibru deplasat spre stnga - de ctre
substituenii donori de electroni. Valoarea negativ a lui implic situaia opus fa de cea descris
anterior.

De multe ori, ntre substituent i centrul de reacie apare o interaciune de rezonan direct, cunoscut
sub numele de conjugare direct, ca n cazul echilibrului (2):
C
O OH
X
:
C
OH
X
-
O
+
- H
+
+ H
+
C
O
X
O
-
:
C
X
-
O O
-
+
(2)
Pentru a elimina conjugarea direct a fost propus utilizarea aa-numitelor constante normate,
0
,
obinute din ionizarea acizilor fenilacetici i -fenilpropionici substituii i din hidroliza alcalin a
fenilacetailor de etil i acetailor de benzil substituii. Substituenii din poziia para au valori similare
pentru aceste constante, , cu excepia donorilor de rezonan i numai n cazul unui efect
semnificativ.
p p

0

Apariia de noi constante de substituent se datoreaz tentativelor de a corela constantele de ionizare ale
fenolilor i aminelor cu valori pentru substituenii X puternic atrgtori de electroni, grefai n
poziia para:
X
OH
:
X
OH
+
-
- H
+
+ H
+
X
O
:
X
O
-
-
(3)
X
NH
2
:
X
NH
2
+
-
- H
+
+ H
+
X
NH
3
:
+
(4)
X
C
O HO
X
C
HO O
-
- H
+
+ H
+
X
C
-
O O
X
C
O
-
O
-
+
+
(5)

cu X = NO
2
, CN, SO
2
, NH
2
, etc.

Fenolii sunt mai acizi, iar anilinele mai puin bazice dect ar fi de ateptat prin compararea cu acizii
benzoici corespunztori, substituii similar cu grupri X. De aceea, fenolii, anilinele, etc., care conin
perechi de electroni neparticipani susceptibile de a da interaciuni de rezonan cu grupri X capabile
de a accepta o pereche de electroni, necesit o constant special, notat cu
-
. Sistemul preferat
pentru obinerea valorilor
-
este cel anilinic.

n mod analog s-a observat c pentru reaciile n care centrul de reacie, deficient n electroni, este n
conjugare direct cu inelul aromatic efectul electronic al substituenilor X donori de electroni prin
efect de rezonan +R nu poate fi cuantificat rezonabil cu ajutorul constantelor . Noile constante,
notate cu
+
, au fost determinate utiliznd ca reacie de referin hidroliza SN1 a clorurilor de cumil
substituite n nucleul aromatic n soluie de aceton apoas 90% la 25C:

C H
3
C
H
3
C
Cl
X
k
C H
3
C
H
3
C
X
+
repede
C H
3
C
H
3
C
OH
X
C H
3
C CH
2
X
+
(6)

Starea de tranziie n care se dezvolt o sarcin pozitiv la centrul de reacie va fi direct influenat
doar de substituenii cu efect donor +R aflai n poziia para. n consecin, substituenii din meta,
pentru care rezonana direct este neglijabil, pot fi utilizai pentru definirea noilor valori
+
. n acest
scop se utilizeaz relaia:


+
= 54 . 4 log
0
k
k
x
[1.15]
unde valoarea
54 . 4 =
, obinut utiliznd valori
m
, este n concordan cu dezvoltarea unei sarcini
electrice pozitive mari n starea de tranziie, la atomul adiacent nucleului benzenic.

Un substituent ataat nucleului benzenic va influena distribuia electronilor n respectivul nucleu, fapt
msurat de valorile
m
i
p
. Acest efect electronic poate fi considerat ca sum a unor contribuii
independente inductive (I) i de rezonan (R).
Efectul inductiv, datorat polarizrii electronilor din legturile cu carbonul sp
2
al nucleului benzenic
poate fi considerat constant, iar variaia acestuia la ataarea unor grupri sau la apropierea unei
molecule de reactant de nucleul benzenic va fi mic.

Efectul inductiv total (I
t
) pentru un substituent din poziiile meta sau para se poate exprima prin:

[1.16]

I I I I
D t
+ + =

unde I
D
reprezint efectul de cmp electric datorat unei influene electrostatice directe prin spaiu
(numit i efect de cmp), I
msoar polarizrile succesive ale legturilor adiacente aparinnd

scheletului benzenic (efect inductiv static), iar I
exprim interaciunea inductiv cu norul

aromatic. Deoarece legtura care leag substituentul X de nucleul aromatic este ortogonal cu
sistemul de legturi , I
este extrem de mic, astfel nct poate fi neglijat:

[1.17]
I I I
D t
+

Se poate presupune c efectul inductiv transmis de un substituent X aflat n poziia meta este
aproximativ egal cu cel din para (
p m

) i c
m
reprezint o msur aproximativ a efectului
inductiv (
I m
=
), n timp ce valorile
p
conin att contribuii inductive ct i de rezonan
(
R I p
+ =
).

Separarea efectului inductiv de cel de rezonan s-a ncercat pentru derivaii substituii ai acidului 4-X-
biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilic, 8-X-9,10-etilen-9,10-dihidroantracen-1-carboxilic i ai esterului
monometilic al acidului pimelic. Taft

a studiat aceste efecte pentru seria de reacii X-CH
2
-Y, unde X
este substituentul, iar Y - centrul de reacie, ceea ce a permis introducerea interaciunilor electronice
alturi de cele sterice. El a definit constanta inductiv (polar) de substituent,
*
, prin relaia:

=
A
x
B
x
k
k
k
k
0 0
*
log log
48 . 2
1
[1.18]

pentru reacile de hidroliz a esterilor acetici -substituii cu hidrogenul ca substituent de referin (A
i B se refer, respectiv, la hidroliza n mediu acid i bazic).

Deoarece substituenii X sunt separai de centrul de reacie prin gruparea metilen, posibilitile de
rezonan sunt eliminate, iar valorile
*
msoar doar efectele inductive relaia de depanden fiind
* 45 . 0 =
I
.

Aproximaia
*
a lui Taft pentru efectele inductive s-a bazat pe presupunerea c strile de tranziie ale
celor dou reacii, hidroliza bazic a esterilor - B
Ac2
- respectiv cea acid - A
Ac2
- sunt asemntoare:
X CH
2
C
OH
OR
O H
H
+
X CH
2
C
OH
OR
O
-

De aceea, efectele sterice msurate prin E
S
, E
S
= log(k
X
/ k
0
)
A
, trebuie s fie similare n ambele reacii.
Presupunnd c efectele electronice pot fi tratate independent de cele sterice, pentru hidroliza bazic a
esterilor alifatici Taft a propus ecuaia:

* log
0
+ =
s
B
x
E
k
k
[1.19]

Pentru estimarea cantitativ a efectelor de rezonan s-a apelat la derivaii benzoici m- i p-substituii.
Din relaiile:

R I m
a + =

R I p
+ =
[1.20]

I p
I m
a

=

rezult un factor a care reprezint gradul de transmitere a efectului inductiv din poziia meta. S-a
determinat pentru a o valoare cuprins ntre 0.2 i 0.5, funcie de constanta electronic de substituent
folosit pentru determinare.

Dac cele dou efecte, inductiv i de rezonan, implic moduri diferite de transmitere prin catene
diferite, atunci n ecuaiile de tip Hammett sunt necesare valori diferite:

R R I I
x
k
k
+ =
0
log
sau [1.21]

R R S S D D
x
k
k
+ + =
0
log

unde D se refer la efectul direct, iar S la I

(
I S

) ns existena unei valori unice pentru este
esenial pentru aplicabilitatea ecuaiei Hammett, la fel ca i independena de solvent a valorilor .
Ecuaiile i au fost coroborate de ctre Yukawa i Tsuno prin ecuaia ce le poart numele:

( ) { } + =

r
k
k
X
0
log
[1.22]

unde r msoar consistena conjugrii dintre substituent i centrul de reacie i constituie un criteriu
pentru similaritatea strilor de tranziie.

O abordare diferit a problemei se datoreaz lui Swain i Lupton, care au definit constantele de
substituent polar (inductiv), F, i de rezonan, R. Constantele
I
au fost utilizate pentru
determinarea lui F i calibrarea ecuaii liniare
) , (
p m
f F =
, iar valorile R au rezultat din relaia de
dependen
p
= f(F,R) [1.23]:


009 . 0 373 . 0 369 . 1
65 . 1
F = =
p m
I

[1.23]

R F a
p
+ =

cu a = 0.921, determinat pentru substituentul de trimetilamoniu din derivatul biciclooctanic, cu efect
inductiv pur (R = 0).
Pentru substituenii aflai n poziia orto, cuantificarea efectelor electronice este deosebit de
complicat datorit dificultilor de separare a acestor efecte de factorii sterici. Se poate defini efectul
steric pentru hidroliza acid a esterilor alifatici, conform relaiei de mai jos, unde E
S
este un parametru
steric:

3 0 ,
X , log
0
CH E
k
k
X S
X
X
= =
[1.24]

Valorile pozitive E
S
indic faptul c interaciunea steric a orto-substituenilor cu centrul de reacie
este mai mic dect cea corespunztoare metilului. Presupunnd c
o
i
p
sunt echivalente pentru
metil, din valorile *

se obin valorile
0
.

Au mai fost fcute i alte ncercri de separare a efectelor sterice de cele electronice, dar pn n
prezent nu s-a reuit obinerea unei scale unice de valori
0
.

2.4.2. Parametri sterici

O categorie important de variabile structurale utilizate n relaiile liniare de energie liber o reprezint
parametrii sterici. Contribuia lor n analiza i studiile QSAR este de importan major deoarece
ncearc s cuantifice structura molecular tridimensional (aspectul topologic, configuraional sau
conformaional), care este unul dintre elementele fundamentale de recunoatere molecular n cadrul
interaciunilor ligand - receptor.
Ingold clasifica efectele sterice n dou mari grupe:
- efecte sterice primare, datorate repulsiilor dintre atomii nelegai;
- efecte sterice secundare, implicnd modelarea efectelor polare i de rezonan din cauza
compresiunilor de nelegtur.

Poteniale semiempirice

Pentru studiul influenei efectelor sterice asupra reactivitii compuilor organici se folosesc, de obicei,
dou tipuri de poteniale, V(r):

[1.25]

> =

; ) ( Br Ar r V

[1.26]
6
) (

= Nr Me r V
r

pentru care, la valori ale lui de 12 i de 6, se obine forma general a potenialului Lennard-Jones,
supranumit potenial 6-12. Ultima relaie este cunoscut i sub numele de potenial Buckingham. A i
B, respectiv M, N i a sunt constante obinute prin fitarea datelor experimentale pe ecuaiile [1.25] i,
respectiv, [1.26].


Parametri van der Waals

a) Raze van der Waals

Distana la care forele atractive dintre atomii componeni ai unor sisteme moleculare diferite sunt n
echilibru cu forele repulsive este cunoscut sub numele de distan van der Waals, a crei valoare
depinde de natura celorlali atomi de care sunt legai atomii n cauz, de orientrile lor relative fa de
legturile covalente, etc. Cu toate acestea, o valoare util a acestei distane vdW poate fi obinut ca
sum a unor parametri caracteristici fiecrui atom, numii raze van der Waals (vdW) ale atomilor
respectivi.
Razele vdW au fost considerate ca o msur a mrimii atomilor, cele mai utilizate valori fiind cele
calculate de Bondi, pe baza unei atente comparri a unor proprieti fizice diverse, Allinger cu razele
obinute din minimului funciei vdW utilizat n calculele de mecanic molecular, Bartell, pentru
valori obinute din minimul distanei la care se pot apropia doi atomi legai de un acelai atom central
i Glidewell.

n tabelul 2.1 se dau razele atomice van der Waals () pentru civa atomi organogeni.

Tabel 2.1. Raze atomice van der Waals, ().
Atom
W
B
r

W
A
r

W
G
r

W
QM
r

W
S
r

H 1,20 1,50 - 1,24 1,08
C 1,70 1,75 1,25 1,54 1,53
O 1,52 1,65 1,13 1,27 1,36
N 1,55 1,70 1,14 1,36 1,45
F 1,47 1,60 1,08 1,18 1,30
Cl 1,75 1,95 1,44 1,63 1,65
Br 1,85 2,10 1,59 1,79 1,80
I 1,98 2,25 1,86 2,02 2,05
S 1,80 2,00 1,45 1,75 1,70
P 1,80 2,05 1,45 1,87 1,75
Not: - raze van der Waals calculate de Bondi;
W
B
r
- raze van der Waals calculate de Allinger;
W
A
r
- raze van der Waals calculate de Glidewell;
W
G
r
- raze van der Waals calculate prin metode de mecanic cuantic;
W
QM
r
- reflect distana efectiv dintre atomii nelegai cei mai apropiai din cristale.
W
S
r

Volumul van der Waals i parametri proporionali cu acesta

Forma i dimensiunile moleculelor i ionilor depind de lungimea legturilor chimice, de valoarile
unghiurilor de valen i de torsiune i de forma i dimensiunea atomilor constitueni. n general
atomii sunt tratai ca sfere de raz van der Waals, r
W
.

b) Volumul van der Waals, V
W
, constituie un parametru steric util n studiile QSAR i se poate estima,
ntr-o prim aproximaie, aditiv, pe baza contribuiilor de grup calculate de Bondi. O metod
avantajoas de calcul a volumelor moleculare vdW, cu acuratee i precizie ridicate, este metoda
Monte Carlo.

Spaiul ocupat de molecule - forma i mrimea acestora - poate fi descris n mod adecvat n cadrul
aproximaiei sferelor tari: fiecare atom i considerat al moleculei M este reprezentat printr-o sfer
izotrop avnd centrul (X
i
,Y
i
,Z
i
) situat n poziia de echilibru a nucleului atomic respectiv i raza egal
cu raza sa vdW, r
i
W
. Se poate defini n mod unic o anvelop molecular vdW, , ca suprafaa
exterioar rezultat n urma interseciei tuturor sferelor vdW asociate atomilor din molecula M.
Punctele (x,y,z) aflate n interiorul anvelopei vdW a moleculei M satisfac cel puin una dintre
urmtoarele m inecuaii:

(X
i
- x)
2
+ (Y
i
- y)
2
+ (Z
i
- z)
2
(r
i
W
)
2
,
m i , 1 =
[1.27]

unde m reprezint numrul de atomi din molecula M. n consecin, volumul total din interiorul
anvelopei vdW reprezint volumul molecular vdW (V
M
W
) al moleculei M, a crui valoare numeric se
poate obine cu ajutorul metodei Monte Carlo, metodele de integrare analitic fiind dificil de aplicat
datorit interseciilor multiple dintre sferele atomice.
Se consider, deci, funcia F=f(x,y,z) continu ntr-un domeniu inclus i mrginit M. Integrala:

[1.28]
=
M
dxdydz z y x f I ) , , (

poate fi interpretat ca mas, f(x,y,z) fiind repartiia densitii n spaiul M, aceasta fiind identic egal
cu unu. Se poate considera c integrala de mai sus este egal cu volumul van der Waals al moleculei:

[1.29]
= = dxdydz dV dV V
W
M
,

Pe baza metodei Monte Carlo integrala de mai sus se poate aproxima astfel:

P
T
W
M
V
n
n
V =
[1.30]

unde cu V
P
s-a notat volumul paralelipipedului care circumscrie colecia de sfere atomice ce compun
molecula M, n
T
reprezint numrul total de puncte aleatoare generate n paralelipiped iar n-numrul de
puncte din interiorul anvelopei vdW a lui M care, deci, satisfac relaiile [1.27].

c) Refracia molar, RM, a fost larg utilizat n studiile cantitative structur - activitate biologic. Se
obine experimental cu relaia:

=
+
=
A
N
d
M
n
n
RM
3
4
2
1
2
2
[1.31]

unde n este indicele de refracie, M - masa molecular, d - densitatea, N
A
- numrul lui Avogadro, iar
- polarizabilitatea. Refracia molar este o proprietate aditiv a compuilor organici, legat de
volumul vdW. Pentru o molecul M, ce poate fi fragmentat n substructurile X i G, se poate scrie:

RM
M
= RM
XG
= RM
X
+ RM
G
= c(
X
+
G
); c = (4/3)N
A

care permite calculul valorilor RM
X
, caracteristice substituenilor X.

d) Parachorul, Pr, se obine experimental din relaia:

4 / 1
Pr =
d
M
; - tensiunea superficial [1.32]

i a fost introdus de McGowan ca o funcie molecular aditiv proporional cu volumul van der
Waals.

Similaritatea dintre refracia molar i parachor poate fi observat din ecuaia corelaional de mai jos:

[1.33]
8 . 2 Pr 3 . 1 = RM

N = 75; r = 0.97; s = 0.29

e) Parametru de densitate steric, SD, a fost evaluat de Dash i Behera prin combinarea maselor
moleculare (M
W
) i a volumelor van der Waals (V
W
) pentru un substituent k:

29 . 0 =
=
W
H
W
k
W k
V
M
V
M
V
M
SD
[1.34]

f) Suprafaa van der Waals

Volumele van der Waals ale moleculelor sunt limitate de suprafee moleculare van der Waals (ariile
anvelopelor moleculare, ), iar aceste suprafee pot codifica informaii deosebit de utile pentru
interpretarea relaiilor structur chimic - activitate biologic.

S-au dezvoltat mai multe metode de calcul al ariilor suprafeelor, metode n general sofisticate, dar i
unele metode mai simple, ns totui eficiente, ce utilizeaz tehnica Monte Carlo. n cadrul
aproximaiei sferelor tari, aria van der Waals a anvelopei , S
W
, poate fi calculat prin integrare Monte
Carlo n felul urmtor: se genereaz pe suprafeele sferelor atomice reele de puncte aleatoare uniform
distribuite i se detecteaz, din totalul generat pe fiecare sfer, n
T
, pe acelea care aparin exteriorului
moleculei, n
ei
adic cele ce nu sunt coninute n interiorul celorlalte sfere (relaiile [1.27]). Vor fi
valabile urmtoarele relaii:

( )
( )
2
4
W
i
T
e W
i
r
n
n
S
i
=
;
=
=
m
i
W
i
W
S S
1
m 1, = i ,
[1.35]

Construirea reelei de puncte aleatoare a fost realizat considernd reprezentrile parametrice ale
sferelor vdW atomice n spaiul 3D:

x = Rcos()sin() [-/2,/2]
y = Rsin()sin() [0,2] [1.36]
z = Rcos()

unde R este raza van der Waals (r
W
), iar i sunt unghiul azimutal, respectiv colatitudinea.

Dac se consider sfera format dintr-un numr foarte mare de cercuri paralele cu planul xOy, avnd
centrul pe axa Oz i raza r variabil, r = (R
2
- Z
2
)
1/2
, atunci fiecare cerc va avea caracteristic un anumit
unghi (determinat de Z i r), unghiul lund valori ntre 0 i 2. Se poate construi astfel pe
suprafaa fiecrei sfere atomice o reea uniform; cercurile paralele cu xOy, avnd o distribuie
uniform n intervalul [-R, R], o selecie aleatoare n acest interval a coordonatei Z i o selecie
aleatoare a unghiului n intervalul [0,2] va permite obinerea unui punct al reelei de puncte
uniform distribuite pe suprafaa sferei, {P
j
},
T
n j , 1 =
. Coordonatele (x,y) ale fiecrui punct P
j
pentru o
sfer unitar (R=1) cu centrul n origine, determinate pe baza relaiilor de mai sus, vor fi:

x = Ccos()
y = Csin() [1.37]
C = [1 - (Z/R)
2
]
1/2

Pe baza acestor relaii au fost construii trei algoritmi care difer doar prin modul n care este generat
reeaua de puncte aleatoare, uniform distribuite pe suprafaa sferic:

1
0
. Generarea aleatoare a unghiurilor i i aplicarea relaiilor [1.36].
2
0
. Generarea aleatoare a unghiului i a coordonatei Z i aplicarea relaiilor [1.37].
3
0
. Construirea unei reele prin metode deterministe, care simuleaz abordrile stohastice 1
0
i 2
0
.

Considernd c distana dintre punctele reelei este impus i are valoarea g, dac fiecare punct al
reelei i aduce o contribuie de g
2
la aria sferei vdW, atunci se poate calcula numrul de puncte
generate pe fiecare sfer, conform relaiei:

( )
m 1, = k ;
4
2
2
) (
g
r
n
W
j k

=
[1.38]

n care n
(k)
este numrul total de puncte generate (n
T
).

g) Modelul Charton. Parametrul upsilon ()

Pentru a oferi un parametru steric pur, care s msoare mrimea fiecrei grupri X i s poat fi
calculat uor, Charton a propus
31,32
parametrul steric upsilon (), definit cu ajutorul ecuaiei:

[1.39]
H X r r r
W
X
W
X
W
X X
= = =
0
, 20 . 1
0

unde desemneaz raza vdW a substituentului X, ca referin fiind ales hidrogenul (H).
W
X
r
S-a ncercat extinderea valorilor i pentru substitueni cu alt simetrie dect cea sferic a atomilor
singulari. Pentru substituenii monoatomici sau tetraedrici simetrici (CH
3
, CCl
3
, CF
3
, etc), s-a obinut,
n cazul reaciei de esterificare cu metanol sau etanol a acizilor carboxilici substituii, o relaie
corelaional validat statisatic, cu constanta de vitez:

b a k
X X
+ = log
[1.40]

Pentru obinerea unor constante suplimentare, acest model a fost extins la mai multe seturi de reacii
de esterificare i de hidroliz ale esterilor, n cataliz acid, aplicnd mai mult sau mai puin metoda de
mediere a valorilor. S-a constatat c nu exist o diferen semnificativ ntre scala valorilor extins
i cea E
S
- Taft, discutat n continuare.

h) Parametri sterici Taft

Analog parametrilor electronici de tip Hammett, Taft a propus modelul steric, E
S
, considernd c
efectele polare ale substituenilor sunt neglijabile n reacia de esterificare a acizilor carboxilici cu
alcoolii i n hidroliza esterilor n cataliz acid. Valoarea acestui parametru rezult, ca i la cel
electronic, din diferena logaritmilor constantelor de vitez (echilibru) pentru compusul substituit i
pentru cel nesubstituit (de referin):

A
X
X S
k
k
E

=
0
,
log
[1.41]

Acest model Taft - relaia [1.41] - ncearc s cuantifice efectele sterice prin valorile parametrului E
S,X
,
parametru obinut prin medierea valorilor rezultate din patru serii de reacii (hidroliza esterilor etilici
n aceton apoas de 60% i 70%, respectiv esterificarea acizilor carboxilici cu metanol i etanol, la
25C). S-a considerat c att hidroliza lui X-COOEt, ct i esterificarea X-COOH prezint aceeai
susceptibilitate fa de efectele sterice, =1. Ca substituent de referin a fost ales metilul (X
0
=CH
3
).
Ca urmare, substituenii mai puin voluminoi dect metilul vor fi caracterizai de valori pozitive ale
parametrului steric E
S
, n timp ce substituenii mai voluminoi de valori negative.
Pentru o serie de reacie oarecare, modelul Taft poate fi scris:

( )
X S X X
E k k
,
0
/ log =
[1.42]

unde constanta de reacie, , este independent de natura substituentului X i exprim susceptibilitatea
reaciei fa de efectele sterice.

Pentru a aduce valorile E
S
-Taft pe o aceeai scal cu parametrii electronici i hidrofobi, Leo i Hansch
au considerat ca structur de referin Y-CH
2
-COOR (Y
0
=H), astfel c originea scalei a fost fixat
pentru hidrogen (H).
Cu toate eforturile fcute s-a constatat c doar un numr relativ restrns de reacii se conformeaz
modelului de mai sus, model ce ia n considerare exclusiv manifestarea efectelor sterice.

Aceste deficiene ale modelului Taft se datoreaz, n primul rnd faptului c variaia efectelor polare
nu este totui neglijabil i c modelul poate fi folosit doar pentru structuri care nu impun anumite
conformaii speciale.

Deficienele modelului Taft au dus la revizuirea acestor parametri, pornindu-se n determinare prin
utilizarea unei singure reacii standard, cea de esterificare a acizilor carboxilici cu metanol la 40C,
reacie care, prin definiie, are = 1. Parametrul steric revizuit, , se calculeaz n acelai mod ca
mai sus:
'
, X S
E

( )
3 0
'
,
, / log
0
CH X k k E
X X X S
= =
[1.43]

Limitrile din punct de vedere experimental nu permit ns stabilirea unei scale largi de valori . De
asemenea, nu se putea stabili cu precizie dac aceste constante, determinate din valori experimentale,
reprezint constante steric pure, astfel c, pentru determinarea semnificaiei fizice a parametrului steric
E
'
, X S
E
S
s-a ncercat verificarea ortogonalitii acestuia cu parametrii electronici
I
i
R
, sau cu F i R, din
ecuaia corelaional de mai jos:

E
S,X
=
I,X
+
R,X
+ r
V,X
+ h [1.44]

unde i sunt coeficienii care reflect importana relativ a efectelor inductive i de rezonan, iar
r
V,X
este direct legat de mrimea substituentului (n funcie de forma substituentului X valorile r
V,X
au
fost asimilate cu razele vdW). Coeficientul exprim contribuia efectelor sterice, iar h este o
constant. Deoarece, pentru o serie specific de substitueni, valorile i sunt de obicei apropiate de
zero, Charton a ajuns la concluzia c E
S
depinde doar de mrimea substituenilor, fiind ntr-adevr un
parametru steric. Pe de alt parte, pentru substitueni aflai n poziia orto n sisteme aromatice,
termenul r
V,X
are o contribuie nesemnificativ, ceilali termeni avnd o pondere variabil. Aceste
observaii nu sunt justificate dect pentru un numr mic de substitueni, astfel c o serie de abordri au
condus la modele Taft modificate ce propun constante E
S
corectate, cu scopul de a elimina
componentele electronice.

Modelul Hancock elimin componenta hiperconjugativ, datorat atomilor de hidrogen din poziia ,
i obine o constant corectat:
c
S
E

E
S
C
= E
S
- h(n
H
- 3) [1.45]

unde n
H
reprezint numrul de atomi de hidrogen din poziia fa de centrul de reacie, iar h este o
constant de reacie pentru hiperconjugare, determinat din calcule mecanic-cuantice ( ). S-a
306 . 0 = h
putut ns arta c parametrii pot fi separai n componente aditive ntr-o aproximaie mai bun
dect E
C
S
E
S
, dar nu s-a obinut o mbuntire statistic a corelrilor la folosirea acestor parametri.

Modelul Palm separ i componenta hiperconjugativ datorat legturilor C-C, prin intermediul
parametrului E
S
0
, definit prin:

[1.46]
( )
C H X S X S
n n E E 13 . 0 3 33 . 0
,
0
,
+ + =

unde n
C
reprezint numrul de atomi de carbon din , n
H
avnd aceeai semnificaie ca mai sus.

O alt ncercare a fost fcut de Unger i Hansch, care corecteaz valorile E
S
, att pentru
componentele inductive, ct i pentru cele conjugative. Plecnd de la constatarea dependenei
semnificative a valorilor E
S
de parametrii electronici Swain-Lupton (F i R), a fost propus parametrul
care corecteaz valorile E
e
S
E
S
pentru efectele de cmp (F) i de rezonan (R). Pentru substituenii de
tipul X=CH
2
Y, parametrii se calculeaz conform relaiei:
e
S
E

[1.47]
X X X S
e
X S
E E R 05 . 1 F 07 . 1
, ,
+ + =

dar aplicabilitatea acestora a rmas totui restrns.

i) Indicatori ai formei moleculare

Parametrii sterici prezentai pn acum s-au referit n special la mrimea substituenilor i mai puin la
forma acestora. Utilizarea, n studiile QSAR sau QSPR, a unor parametri care s exprime forma
substituenilor este deosebit de necesar pentru implementarea unor informaii suplimentare cu privire
la proprietatea studiat. Se vor prezenta n continuare o serie de indicatori sintetici ai formei
moleculelor i substituenilor (caracterizai prin coordonatele Carteziene i razele van der Waals),
derivai pe baza unor considerente geometrice, n cadrul aproximaiei sferelor tari.

Modelul elipsoidal

Totalitatea punctelor ale cror coordonate carteziene satisfac o ecuaie de forma F(x,y,z)=0, verificnd
anumite condiii iniiale, formeaz o suprafa i, n funcie de condiiile impuse, suprafeele au
diferite forme. Din relaia prezentat la calculul volumelor Van der Waals:

(X
i
- x)
2
+ (Y
i
- y)
2
+ (Z
i
- z)
2
= (r
i
W
)
2
,
m i , 1 =
[1.48]

se obine o ecuaie algebric de gradul II, care reprezint de fapt o suprafa de ordinul II, dat de
ecuaia:

[1.49]
0 2 2 2
44 34 24 14
2
33
2
22
2
11
= + + + + + + a z a y a x a z a y a x a

care la simplificare prin trasformri de coordonate (translaie), poate conduce la o suprafa
nesingular de ordinul II, cea mai potrivit p[entru un astfel de studiu fiind elipsoidul.

n sistemul ortogonal de coordonate Carteziene, ecuaia elipsoidului este:

1
2
2
2
2
2
2
= + +
c
z
b
y
a
x
[1.50]

unde a, b i c sunt semiaxele elipsoidului i care, de altfel, constituie un set de indicatori ai formei
substituentului (figura 2.2).

Figura 2.2. Modelul de circumscriere al unui substituent de ctre un elipsoid triaxial.

Dac , atunci elipsoidul devine o sfer, iar dac dou semiaxe sunt egale, atunci
ecuaia [1.50] reprezint un elipsoid de rotaie (biaxial). Dac cele trei semiaxe sunt diferite, elipsoidul
este numit triaxial.
c b a = =

Parametrii STERIMOL (L, B
1
- B
5
)

Parametrii STERIMOL au fost dezvoltai pentru modelarea cantitativ a efectelor sterice i exprim
natura direcional a dimensiunilor sterice ale substituenilor. Verloop i colaboratorii propun
caracterizarea steric a unui substituent printr-un set de cinci parametri, {L,B
1
,B
2
,B
3
,B
4
}, exprimai n
. Datorit numrului mare de parametri de acest tip s-a ncercat utilizarea unui al aselea parametru,
B
5
, n locul celorlali trei, B
2
, B
3
i B
4
, care reprezint limea maxim a substituenului (figura 2.3).

B
3
B
4
L
B
1 B
2
B
1
<B
2
<B
3
<B
4
B5

Figura 2.3. Definirea parametrilor STERIMOL pentru 2-pentil.

Pentru fiecare substituent se definete o ax pe direcia legturii dintre atomul din i restul
moleculei. Valoarea parametrului L va reprezenta chiar lungimea substituentului pe direcia acestei
axe, ceilali parametri rezultnd din proiecia perpendicular a substituentului pe aceast ax, n ordine
cresctoare a valorilor.

Parametrii STERIMOL (, G)

Aceti parametri marcheaz o prim tentativ reuit de cuantificare vectorial a efectelor sterice. n
studiile QSAR ei au permis testarea naturii direcionale a efectelor sterice. Pentru tratarea reactivitii
chimice organice rezultatele obinute prin aplicarea acestor parametri nu sunt cele ateptate.

Parametrii (,G), avnd la baz ideea naturii vectoriale a efectelor sterice, au fost dezvoltai pornind de
la urmtoarele ipoteze:
a) substituenii pot fi tratai n aproximaia sferelor tari;
b) comportarea steric a substituentului, de natur vectorial, se datoreaz exclusiv spaiului
molecular van der Waals delimitat de anvelopa , omogen i neizotrop;
c) substituenii prezint o simetrie de rotaie n jurul unei axe ce leag punctul de contact al
substituentului cu structura de referin i centrul de greutate al substituentului.

Figura 2.4. Semnificaia fizic a parametrilor de tip STERIMOL (, G) pentru starea de tranziie n reacia de esterificare
acid a acizilor carboxilici XCOOH cu ROH.

Anizotropia steric a spaiului molecular vdW se manifest pe direcia axei de rotaie, G, i pe o
direcie perpendicular pe aceasta, (figura 2.4).

n principiu, parametrul este util n cuantificarea efectelor sterice n reaciile organice, iar G,
reprezentnd lungimea substituentului pe direcia axei de rotaie, poate fi forte util n studiile QSAR
deoarece permite cuantificarea intreaciilor sterice receptor - efector.

j) Ali parametri sterici

Modelul Amoore (parametrul
)

Pentru a cuantifica factorii stereochimici care influeneaz simul mirosului, Amoore a dezvoltat o
metod pe baza formulrii cantitative a teoriei stereochimice a olfaciei a lui Ruzicka.
Compararea formei moleculare se face cu ajutorul imaginilor modelelor moleculare, astfel:
(a) se obin trei imagini ale moleculelor ce reprezint proieciile modelelor moleculare pe trei
plane ortogonale;
(b) perechile de imagini (molecula etalon i molecula de testat) se suprapun astfel ca centrele
de greutate s coincid, iar axele principale s fie coliniare;
(c) pe imaginile suprapuse se traseaz raze din centrul de greutate spre periferie cu un pas de
10. Valoarea absolut a diferenelor () dintre raze pe fiecare din cele trei perechi de imagini este
nsumat, rezultnd astfel trei valori notate cu ;
(d) media celor trei valori , corespunztoare celor trei perechi de imagini, reprezint
parametrul Amoore,
, care poate fi normat:


) 1 /( 1
N
+ =
[1.51]

ntr-o versiune avansat a metodei, parametrul
se calculeaz printr-o procedur computerizat

denumit analizor probabilistic automat de forme (PAPA = Probabilistic Automat Pattern Analyzer).

Modelul Allinger (parametrul A)

n mod similar lui Amoore, Allinger a propus o metod de comparare a formelor a dou molecule.
Astfel, moleculele, descrise prin coordonatele carteziene i razele vdW ale atomilor componeni, sunt
circumscrise unui cub cu latura de 10 i cu axele de inerie suprapuse pentru cele dou molecule.
Cubul este divizat ntr-un milion de entiti tot cubice, iar compararea formei celor dou molecule se
face determinnd numrul M al entitilor cuprinse de ambele molecule i numrul N al celor cuprinse
doar de cte o molecul. n aceste condiii, parametrul A, ce msoar gradul de similaritate a formei
celor dou molecule, se calculeaz cu formula:

A = M / (M + N) [1.52]

Rezultatele nu au fost cele scontate, astfel c acest parametru a fost exprimat prin raportul dintre
volumul de acoperire (OV) i suma volumelor de acoperire I a celor de neacoperire (MCD).

A = OV / (OV + MCD) [1.53]

Parametrul S
I

Pentru optimizarea suprapunerii moleculelor s-a analizat o metod bazat pe parametrul S
I
dezvoltat
de Endo i colaboratorii. Se pornete de la aproximaia sferelor tari i pentru o molecul cu m atomi cu
centrele (x
i
,y
i
,z
i
) i raze van der Waals r
i
, se verific inecuaiile:

m 1, = i ; ) ( ) ( ) (
2 2 2 2
i i i i
r z z y y x x + +
[1.54]

Pentru dou molecule (grupri), plasate n sistemul de coordonate Carteziene, pentru o suprapunere
maxim, se construiete o gril tridimensional uniform. Distana R
PQ
dintre un punct oarecare al
grilei P(X,Y,Z) i atomul Q(X
Q
,Y
Q
,Z
Q
) se calculeaz presupunnd obinuita metric euclidian:

[ ]
2 1
2 2 2
) ( ) ( ) (
Q Q Q PQ
Z Z Y Y X X R + + =
[1.55]

Punctul P va aparine, deci, atomului Q dac
Q PQ
R R
. Aceste determinri se fac pentru toate punctele
grilei (interseciile liniilor de reea) i dac se noteaz cu N
1
i N
2
numrul de puncte aparinnd
primei, respectiv celei de-a doua molecule, i cu N
B
numrul de puncte comune celor dou molecule,
atunci numrul de puncte care se gsesc n ansamblul format din cele dou molecule este dat de
relaia:

[1.56]
B 2 1 E
N N N N + =

iar parametrul S
I
se definete ca raportul dintre numrul de puncte comune celor dou molecule i
numrul total de puncte:

E
B
I
N
N
S =
[1.57]

Se observ c S
I
aparine intervalului [0,1], cu valoarea unitar n cazul suprapunerii perfecte a celor
dou molecule i nul pentru molecule complet disimilare. n principiu, parametrul S
I
, propus de Endo
i colaboratorii, nu difer de parametrul A al lui Allinger.

2.4.3. Modele topologice

Modelele topologice, folosind puternicele generalizri teoretice ale teoriei grafurilor, ramura bine-
cunoscut a combinatoricii, se nscriu n seria tentativelor de evaluare cantitativ a structurii
moleculare, de caracterizare a topologiei legturilor chimice i, pe ct posibil, a stereochimiei
grafurilor moleculare constituionale sau structurale.

De remarcat c termenul de topologie molecular nu este n ntregime adecvat deoarece structurile
chimice sunt discrete. Kier i Hall au propus termenul de conectivitate molecular pentru a distinge
modelele cantitative ale topologiei moleculelor. Conectivitatea molecular ia n consideraie nivelul de
informaie structural caracteristic intuiiei chimice, ncercnd o caracterizare numeric formal a
acestuia cu scopul de a corela structura chimic cu proprietile moleculelor.

Se vor analiza pe scurt elementele principale privind grafurile chimice, relaiile din teoria grafurilor
chimice i unii indici topologici mai importani.

Grafuri chimice

Un graf G este o structur matematic care const din puncte (vrfuri) legate ntre ele prin linii
(muchii). O definiie mai riguroas, n sensul lui Knig i Berge, este urmtoarea: orice mulime V,
finit sau nu (dar numrabil), prevzut cu o relaie binar intern G se numete graf i se noteaz
uzual astfel:

G = (V, G) [1.58]

i n cazul grafurilor chimice, mulimea V={v
1
,v
2
...v
n
} este finit.

Dintre diferitele tipuri de grafuri utilizate n chimie (grafuri chimice) se remar moleculare
(constituionale) care reprezint e constituie ce se pot reprezenta p tomi) unite
prin linii (legturi covalente). D graf chimic este o modalitate de re topologiei
moleculare. n figura 1.4 se dau ple de grafuri chimice.
c grafurile
formulele d rin puncte (a
e fapt, un prezentare a
cteva exem
.
.
.
. . H C
H
H
H
C C
H
H
H
H
..
.
.
.
.

Figura 2.5. Grafurile chimice ale metanului i etenei.

Valena (gradul), (v
i
) sau
i
, unui vrf (atom) v
i
poate fi definit ca numrul de muchii care au ca
punct de sosire (sau de plecare) vrful v
i
.

Dou grafuri chimice G i G sunt izomorfe dac exist o coresponden biunivoc att ntre vrfurile
lor v
i
, ct i ntre muchiile lor u
i
j
, unde j este vrful de plecare al muchiei, iar i cel de sosire.

Relaii importante n teoria grafurilor chimice

O teorem fundamental a teoriei grafurilor este urmtoarea: dac un graf G conine n vrfuri,
v
1
,v
2
,...v
n
, fiecare avnd respectiv valena
1
,
2
,...
n
i m muchii m
1
,m
2
,...m
m
atunci ntre acestea exist
urmtoarea relaie:

[1.59]
m
n
i
i
2
1
=
O alt relaie important, ce se refer la numrul de vrfuri i de muchii, depinde de numrul de cicluri
din graf i pentru un arbore cu n vrfuri i m muchii, este valabil relaia:

[1.60]
1 = n m

Pentru grafurile care descriu sisteme spaiale este valabil bine-cunoscuta relaie a lui Euler:

[1.61]
2 + = c n m

unde c reprezint numrul de cicluri (sau de fee) ale figurii spaiale.

Un graf chimic poate fi scris sub forma unei matrici avnd toate elementele nule cu excepia acelora
care corespund vrfurilor ce sunt legate prin muchii (i care sunt de obicei unitare). O asemenea
matrice este numit matrice topologic sau matrice de adiacen, A(G) (matricea tranziiilor). Orice
matrice de adiacen este simetric fa de diagonala principal.

Matricea de distane a unui graf, D(G) constituie un alt invariant important al grafului. Elementele
acesteia, d
ij
, sunt denumite distane i sunt egale cu numrul de muchii care leag vrfurile v
i
i v
j
pe
cel mai scurt drum dintre acestea. Aceast matrice poate fi obinut din matricea de adiacen cu
ajutorul relaiei:

[1.62]
=
+ =
max
1
) ( ) ( ) (
d
i
i
B A D G G G

unde B
i
(G) reprezint matricile care conin cele mai simple drumuri dintre vecinii de ordinul i.

Indici topologici

Indicii topologici exprim numeric informaia topologic coninut n graful molecular sau
constituional. n mod obinuit, caracteristicile stereochimice nu sunt luate n considerare. Graful de
baz este o formul de constituie n care atomii cu valene peste doi constituie vrfurile grafului, iar
legturile covalente care unesc atomii, muchiile.

O metod rapid de reducere a matricii de adiacen la un indice topologic const n estimarea
valorilor proprii ale determinantului asociat matricilor respective, T, conform schemei de mai jos, n
care E reprezint matricea unitate, x este variabila, iar n reprezint numrul de vrfuri din graful
iniial.

) ( det
1
1
x P x k x
n
i
n
i

=
E T T
[1.63]

Spectrul de valori proprii al determinantului (presupus unic) poate fi utilizat ca un indice care s
caracterizeze biunivoc graful chimic respectiv.

Indicii topologici se obin prin aplicarea unor transformri adecvate matricilor de adiacen i de
distane.

Primii indici topologici au fost propui de Wiener, pentru corelarea punctelor de fierbere ale alcanilor
cu structura lor. El a introdus parametrul w (numit i indicele Wiener) - care reprezint suma
numrului de legturi dintre toate perechile de atomi - i numrul de polaritate, p, care este dat de
numrul de perechi de vrfuri separate prin trei muchii.

Pentru orice graf G. Hosoya a definit un indice topologic Z:

[1.64]
=
k
k p Z ) , (G

unde p(G,k) reprezint numrul de moduri n care k muchii (din totalul de q) pot fi alese astfel nct
niciodat dou dintre ele s nu fie adiacente.

Primii indici topologici numerici derivai pe baza matricii de adiacen A(G) au fost introdui de
Gutman et al.:

[1.65]
( )

= =
=
j i
N
i
i
v v M v M
2
1
2
1
,

unde v
i
este valena nodului i, iar N reprezint numrul total de noduri din graful G; suma din M
2
este
efectuat peste toate muchiile.

Randic a introdus un indice de conectivitate X
R
pentru a caracteriza gradul de ramificare molecular:

( )

=
2
1
j i R
v v X
[1.66]
iar prin extinderea sumei peste toate drumurile posibile de lungime h se obine indicele de
conectivitate generalizat:

( )

+
=
2
1
1 h j i R
h
v v v X L
[1.67]

Utiliznd aceti indici s-a putut constriu un indice, , bazat pe matricea de distane a grafului
molecular. Fiecrui vrf al grafului molecular i se ataeaz un indice parial m
i
definit pe baza matricii
de distane:

[1.68]
=
n
j
ij i
d
1
1

unde d
ij
reprezint distana topologic dintre vrfurile i i j, n fiind numrul total de vrfuri din graful
molecular dat. Schema de obinere a spectrului de indici topologici
v
este:

=
n
j
j
1
2
`
1

[1.69]

( ) 1
; ,
2
1
2
= =
ij
j i j i
j i
d
[1.70]

( ) etc , 1 ; 1
; , ,
2
`
3
= = =

jk ij
k j i k j i
k j i
d d
[1.71]


2.4.4. Parametri de hidrofobicitate

Aceti parametri au fost printre primii utilizai n studiile QSAR, una dintre primele abordri
fundamentale fiind cea a lui Collander, care a arat c transportul unui compus prin membrana celular
este proporional cu logP (P - coeficientul de partiie al compusului ntre un solvent organic nepolar -
care modeleaz membrana celular lipofil - i ap). Cel mai utilizat solvent organic este 1-octanolul.

Modelul -Hansch

Prin analogie cu ecuaia Hammett, Hansch a propus descrierea hidrofobicitii n modul urmtor:

X
H
X
P
P
= log
[1.72]

unde P
H
i P
X
reprezint coeficienii de partiie ai compuilor nesubstituit i, respectiv, nesubstitutit. n
aceast ecuaie
X
este o constant hidrofob de substituent, care reprezint contribuia substituentului
X la lipofilicitatea structurii nesubstituite; reflect caracteristicile perechii de solveni folosite n
determinarea coeficientului de partiie. Alegerea unui sistem de solveni standard, de referin, ne
conduce la ecuaia:

X
H
X
P
P
= log
[1.73]

n care constanta de sistem, , are valoare unitar. Ecuaia se poate generaliza pentru o structur
polisubstituit:

[1.74]
=
+ =
n
i
X H X X X i n n
P P
1
..., ,
log log
2 1

care are implicaii practice deosebite, n sensul c pentru o structur la care valoarea coeficientului de
partiie nu poate fi determinat, se poate utiliza un rest molecular pentru care se cunoate lipofilia i
care s serveasc drept fragment de baz pentru calcularea lipofilicitii totale prin simpl nsumare a
valorilor corespunztoare.

Ca i constanta Hammett , este o constant dependent de energia liber, o msur a diferenei
dintre variaiile de energie liber implicate n transferul moleculelor dintr-o faz n alta.

Hansch i Dunn au propus ca sistem de solveni sistemul octanol - ap, datorit faptului c octanolul
are o capacitate foarte sczut de solvire a apei, combinat cu prezena unei grupe hidroxil care poate
fi implicat att n legturi donoare, ct i acceptoare de hidrogen i, pe lng aceasta, este un model
excelent al formelor macromoleculare proteinice (lipofile) unde au loc de obicei interaciunile efector -
receptor.

Tabel 2.2. Constante hidrofobe de substituent i corecii
Grupare Valori Corecii
Alifatic Aromatic
F -0.17 0.14 Ramificare:
Cl 0.39 0.71 - n lanul carbonat -0.20
Br 0.60 0.86 - al grupei funcionale -0.20
I 1.00 1.12 - nchidere de ciclu -0.09
OH -1.16 -0.67 Legtur dubl -0.30
OCH
3
-0.47 -0.02 Pliere -0.60
SCH
3
0.45 0.61 Legturi de H intramoleculare 0.65
CN -0.84 -0.57 Conexiuni de cicluri -0.20
COOH -0.67 -0.28
COOCH
3
-0.27 -0.01
COCH
3
-0.71 -0.55
NH
2
-1.19 -1.23
N(CH
3
)
2
-0.85 -0.28
NO
2
-0.85 -0.28
CH
3
0.50 0.56

Pentru evaluarea ct mai exact a logaritmului coeficientului de partiie s-au introdus o serie de
corecii (tabel 2.2).

[1.75]

= =
+ + =
m
j
j
n
i
X H X
i
P P
1 1
log log

Se dau mai jos dou exemple de aplicare a acestei ecuaii i a coreciilor necesare pentru doi alcooli
butilici:

64 . 0 ) 20 . 0 ( ) 16 . 1 ( 00 . 2 4 ) tan 2 ( log
3
= + + = + + =
F OH CH
ol bu P
[1.76]

61 . 0 ) tan 2 ( log =
obs
ol bu P

44 . 0 ) 20 . 0 ( ) 20 . 0 (
) 16 . 1 ( 00 . 2 4 ) tan ( log
3
= + +
+ + = + + + =
C F OH CH
ol bu P tert
[1.77]

37 . 0 ) tan ( log =
obs
ol bu P tert

Obieciile privind sistemul se refer la faptul c acesta nu ia n considerare aportul hidrogenului la
valoarea logP total, astfel c:

5 6
) ( log
6 6 H C
H C P =
[1.78]

2 3
) ( log
4 CH CH
CH P = =
[1.79]

0 ) ( = H
[1.80]

ceea ce conduce la necesitatea ca n orice ecuaie care este utilizat pentru calcularea valorii logP,
membrul stng al ecuaiei trebuie s conin exact acelai numr de termeni logP ca i membrul drept.

Ptrunderea unui compus xenobiotic ntr-o celul este condiionat I generat de lipofilicitatea sa,
astfel c un compus hidrofil strbate membrana celular cu dificultate, prin difuzie pasiv, n timp ce
un compus extrem de lipofil se acumuleaz n interiorul ei. Deci este evident presupunerea c, ntre
aceste dou extreme, trebuie s existe un domeniu corespunztor unei lipofiliciti optime (logP
o
) care
s favorizeze strbaterea membranei celulare. Ca urmare a acestei constatri Hansch
56
a propus, n
1964, utiliznd un model cinetic probabilistic, un model parabolic pentru transportul prin membranele
biologice:

P a P a a
C
A
2
2 1 0
log log
1
log
+ + =
=
[1.81]

unde C este concentraia molar care determin un rspuns biologic constant, iar logP reprezint
logaritmul coeficientului de partiie 1-octanol / ap.

Modelul f-Rekker

Sistemul folosit pentru calculul valorilor lipofilicitii a fost mult criticat
57,58
datorit faptului c nu
s-au luat corect n consuderare modul de pliere i de legare pentru obinerea constantelor de
substituent hidrofobe.

Rekker a propus urmtoarele relaii pentru calculul logaritmului coeficientului de partiie:

[1.82]
) ( ) ( log X f S f P
SX
+ =

[1.83]
=
+ =
n
i
i X X SX
X f S f P
n
1
..., ,
) ( ) ( log
2 1

care se mai poate scrie:

[1.84]
=
=
n
i
i i
f a P
1
log

n aceste ecuaii f reprezint constanta fragmental hidrofob, contribuia de lipofilicitate a acestui
rest al unei structuri la lipofilicitatea total, iar a este un factor numeric ce indic incidena
fragmentului n structura dat.

Pentru exemplificare se dau dou structuri 1,2-difenilpropan i acetatul de neopentil, pentru care se
aplic relaiile de mai sus:

C
6
H
5
CH
CH
3
CH
2
C
6
H
5

H
3
C C
CH
3
CH
3
CH
2
O CO CH
3

(a) (b)

) ( ) ( ) ( ) ( 2 ) ( log
2 3 5 6
CH f CH f CH f H C f a P + + + =
[1.85]

) ( ) ( ) ( ) ( 4 ) ( log
2 3
COO f C f CH f CH f b P + + + =
[1.86]

Valorile constantelor fragmentelor hidrofobe au rezultat printr-un proces laborios de calcule de
ncercare - eroare. n acest scop s-a folosit un numr forte mare de compui cu valori cunoscute ale
lipofilicitii, cu mari variaii structurale. A rezultat astfel o ecuaie de tipul:

c f a P
n
i
i i
+ =
=1
log
[1.87]

unde c este un termen constant, care ar fi trebuit s fie nul, ns, practic, acesta este diferit de zero.
Este posibil s se reduc acest termen constant la o valoare neglijabil, de exemplu apelnd la un set
de date suplimentare cu valori nule.

Este de menionat faptul c acest model ia n considerare i efectele de proximitate: n prezena unor
grupe funcionale, separate ntre ele prin unul sau doi atomi de carbon, se observ o cretere a
lipofilicitii, care este de 0.80 0.08 pentru un atom de carbon interpus ntre grupe, 0.46 0.08
pentru doi astfel de atomi, iar la peste trei atomi de carbon separatori, acest efect de proximitate
dispare.

De asemenea, mai sunt necesare unele corecii pentru evaluarea corect a lipofilicitii. Pe lng
efectul de proximitate, un atom de hidrogen ataat unei grupe negative mrete valoarea lipofilicitii
cu aproximativ 0.27. Acelai lucru se observ la condensarea unitilor aromatice sau la conjugarea
acestora, respectiv la conjugarea ncruciat. n urma acestor constatri, Rekker propune aa-numita
constant magic, simbolizat prin c
M
, cu valoarea 0.28.

Un set de valori ale constantelor fragmentale hidrofobe pentru o serie de substitueni i valorile
coreciilor descrise mai sus sunt date n tabelul 2.3.

Tabel 2.3. Constante fragmentale hidrofobe i valorile coreciilor
Fragment f Tipul coreciei Valoarea
CH
3 alif.
0.695 Efect de proximitate:
CH
2 alif.
0.528 - un atom de carbon 3 x 0.27
CH
alif.
0.260 - doi atomi de carbon 2 x 0,23
NH
2 alif.
-1.381 H ataat unei grupe negative 0.27
NH
alif.
-1.849 Uniti aromatice conectate 0.31
N
alif.
-1.809 Conjugare Ar - Ar 0.28
OH
alif.
-1.438 Conjugare ncruciat 0.28
O
alif.
-1.508 Diferen aromatic - alifatic 3 x 0.28
COOH
alif.
-0.987
C
6
H
5
1.900
NH
2 ar.
-0.897
NO
2 ar.
-0.077
OH
ar.
-0.359
O
ar.
-0.454
Cl
ar.
0.943

Metode de msurare i evaluare a lipofilicitii

Repartizarea unui solut ntre diferii solveni, la echilibru, se bazeaz pe legea lui Nernst. Cnd un
solut se distribuie, la temperatur constant, ntre doi solveni nemiscibili sau parial miscibili, exist
un raport constant ntre concentraiile solutului ntre cele dou faze la atingerea echilibrului. n termeni
termodinamici echilibrul este caracterizat prin egalitatea potenialelor chimice,
1
i
2
, ale solutului n
cele dou faze:

[1.88]
1
0
1 1
lnC kT + =

[1.89]
2
0
2 2
lnC kT + =
i dac
1
=
2
rezult:

kT kT
e e
C
C
P
0
0
1
0
2
1
2

= = =
[1.90]

n aceste ecuaii C
1
i C
2
reprezint concentraiile la echilibru ale solutului,
1
i
2
sunt potenialele
chimice la aceste concentraii,
1
0
i
2
0
- potenialele chimice la C
1
= C
2
= 0, k - constanta general a
gazelor pe molecul (constanta lui Boltzmann), T - temperatura absolut, iar P este coeficientul de
partiie.

Aceast relaie simpl este atribuit lui Nernst, dar a fost aplicat pentru prima dat de Berthelot i
Jungfleisch nainte de 1872.

Unul dintre solveni va fi ntotdeauna apa, iar pentru al doilea solvent se apeleaz la clasa solvenilor
organici. Se poate scrie deci:

W
S
C
C
P =
[1.91]

unde C
S
i C
W
sunt concentraiile de echilibru ale solutului n fazele organic i, respectiv, apoas.

Un solut cu valoare P mare este privit ca lipofil, iar unul cu valoare mic a parametrului ca hidrofil.
Deoarece scala valorilor P acoper un domeniu de peste 10
10
sunt preferate valorile logaritmate ale lui
P, astfel c ecuaia de mai sus devine:

[1.92]
W S
C C P log log log =
a) Msurarea experimental a coeficienilor de partiie

Pentru determinarea experimental a coeficientului de partiie se cntrete cu acuratee o cantitate de
solut care se dizolv n solventul potrivit din perechea de solveni, iar a doua faz este introdus n
cantitatea corespunztoare disponibilitii determinrilor coeficientului de partiie. Se trece apoi la
agitarea mecanic a sistemului, de obicei 0.5 - 1 ore, dup care separarea celor dou faze se face prin
centrifugare 1 - 2 ore la 2000 rot/min. Pentru determinri precise se procedeaz la cel puin patru
determinri, urmnd ca n final s se determine valorile concentraiilor solutului n cele dou faze i
valoarea coeficientului de partiie. Principalii parametri ai procesului care trebuie controlai cu strictee
pentru o determinare corect, sunt: temperatura, puritatea solutului, modul de dizolvare, volatilitatea
solvenilor i puritatea acestora.

Analizarea celor dou faze se face prin mai multe metode:
- analiza spectrofotometric;
- analiza prin cromatografie gaz - lichid;
- alte metode de analiz care, de obicei, n funcie de solutul analizat, sunt metode chimice.

Acurateea i corectitudinea msurtorilor mai depind, pentru unii compui, de proprietile micelare
ale acestora, dimerizri i disocieri, formare de sare, etc.

Mai exist i unele metode speciale pentru msurarea coerficientului de partiie prin titrare
poteniometric, cromatografie n strat subire cu faz invers, sau prin HPLC.

b) Calculul coeficientului de partiie

Atunci cnd nu exist posibilitatea de determinare experimental a coeficientului de partiie, se
apeleaz contribuiile fragmentale discutate mai sus, sau la contribuiile atomice, care lucreaz n mod
asemntor cu principiul de calcul al constantelor fragmentale hidrofobe ale lui Rekker.

Exist multe programe de calcul ale coeficienilor de partiie intre diferii solveni organici i ap, cel
ami utilizat solvent organic fiind 1-octanolul. Metodele de calcul se bazeaz n special pe contribuii
atomice sau fragmentale, poteniale lipofile, calculul suprafeelor aproximative accesibile, n tabelul
2.4 se dau principalele programe de evaluare a coeficienilor de partiie ui metodele folosite pentru
calculul acestor valori.
Tabel 2.4. Programe de calcul al coeficienilor de partiie
Program Metoda Platforma Disponibilitate
comercial
CHEMICALC-2 Contribuii atomice PC, Vax QCPE
CLOGP Contribuii fragmentale (Hansch/Leo) PC, Mac, Vax BioByte
HINT LogP dependent de conformaie, bazat pe
contribuii atomice i poteniale lipofile
PC EduSoft
KLOGP (CASE) Contribuii fragmentale PC, Vax Biosoft Int.
KOWWIN Contribuii atomice/fragmentale PC -
MOLCAD Contribuii atomice PC -
PROLOGP_atom Contribuii atomice PC -
SANALOGP_ER Contribuii fragmentale (Rekker extins) PC -
f-SYBYL Contribuii fragmentale (Rekker) Unix Tripos
SMILOGP Contribuii atomice PC -
PCMODELS Contribuii fragmentale (Hansch/Leo) PC, Mac, Vax Drylight
f Contribuii fragmentale (Rekker) - -
Tsar 2.2 Contribuii atomice Unix Oxford Molecular
ATOMIC5 Contribuii atomice PC Compudrug
AUTOLOGP Autocorelare PC -
BLOGP Descriptori moleculari Vax -
SCILOGP Descriptori moleculari PC SciVision
CLIP Potenial lipofil molecular Unix Univ. Laussane
ASCLOGP Suprafaa aproximativ Vax -
MOLFESD Densitate de energie liber - -
2.4.5. Indicatori cuantici

Preocuprile chimitilor cuanticieni de a trata cuantic reactivitatea chimic au dus la definirea unui
numr nsemnat de indici cuantici pentru aprecierea acesteia. De obicei, indicatorii cuantochimici ai
reactivitii sunt mprii n indici statici, dinamici i perturbaionali, dar pentru studiile QSAR este
mai util clasificarea n indici locali i globali.

a) Descriptori locali

Descriptorii cuantochimici sunt legai de repartiia electronilor n molecul i sunt utilizai pentru
compararea reactivitii diferiilor atomi ai unei molecule sau pentru compararea reactivitii unui
anumit atom ntr-o serie de molecule nrudite. Se prezint n continuare doar unii descriptori definii n
metoda Hckel Molecular Orbital (HMO):
1) Densitatea electronic pe atomul s, q
s
:

[1.93]
=
.
2
oc
i
is i s
c N q

unde N
i
reprezint numrul de electroni de pe orbitalele moleculare,
i
, care conin orbitalele atomice
corespunztoare atomului s.
2) Densitatea de sarcin a atomului s, q
s
:

[1.94]
=
.
2
'
oc
i
is i i s
c N K q

3) Sarcina atomic net, q
s net
:

[1.95]
s s sneta
d Z q =

unde Z
s
este sarcina nuclear, iar d
s
este densitatea electronic total pe atomul s.

4) Ordinul de legtur dintre atomii s i z, p
sz
:

[1.96]
=
. oc
i
iz is i sz
c c N p

Acest indice cuantochimic se poate asocia cu tria legturii dintre atomii s i z.

5) Indicele de valen liber, F
s
:

[1.97]
=
vecini s
sz s
p LM F
unde suma se face lund n considerare toi atomii vecini legai cu s. LM reprezint gradul maxim de
legtur dintre atomul s i vecinii lui.
6) Polarizabilitatea atom - atom,
sz
, se definete ca variaia densitii electronice q
s
, pe
atomul s, datorit variaiei inegale coulumbiene,
z
, asociat atomului z:

+ = =

=
N
m j j i
zj sj zi si
m
i
sz
E E
c c c c
1 1
4
[1.98]

unde I se refer la orbitalele moleculare ocupate, iar j la cele neocupate.

7) Densitatea electronului de frontier, f
s
:

[1.99]

= =
t
lu s lu s
t
ho s ho s
c f c f
2
, ,
2
, ,
2 ; 2

unde c
s,ho
i c
s,lu
reprezint coeficienii celor t orbitale atomice ale atomului s care particip la orbitala
molecular HOMO, respectiv LUMO.
8) Ordinul de legtur de frontier, OL
s
:

[1.100]

= =
vecini z
lu z lu s lu s
vecini z
ho z ho s ho s
c c OL c c OL
, , , , , ,
2 ; 2

Pe lng aceti descriptori locali mai sunt definite superdelocalizabilitatea, energiile de
stabilizare i energiile de localizare.

b) Descriptori globali

1) Enegia celei mai nalte orbitale moleculare ocupate, E
HOMO
, este considerat o msur a
potenialului de ionizare, I, al unei molecule, definit ca energie necesar extragerii unui electron din
molecula aflat n starea de gaz ideal, E
HOMO
= -I. Acest descriptor permite aprecierea proprietilor
donatoare de electroni ale unei molecule, respectiv a tendinelor ei de oxidare.
2) Enegia celei mai joase orbitale moleculare neocupate, E
LUMO
, este considerat o msur
a afinitii pentru electron, AE, a moleculei, definit ca energie eliberat prin acceptarea unui electron
de ctre o molecul aflat n faz gazoas, E
LUMO
= -AE, i permite aprecierea proprietilor acceptoare
de electroni ale moleculei, respectiv a tendinelor ei de reducere.
3) Electronegativitatea, duritatea i moliciunea absolut sunt definite prin:

2
AE I +
= =
[1.101]

2
AE I
=
[1.102]

1
= m
[1.103]

Derivai din aceti descriptori mai sunt i duritatea de activare,
#
, momentul dipol, DM,
polaritatea medie, , anizotropia polarizabilitii, , potenialul electrostatic, V(r), i cmpul
electrostatic molecular, MEF.

2.4.6. Ecuaia Hansch clasic

Prima ncercare de evaluare cantitativ a relaiei dintre structura chimic a unor compui organici i
activitatea lor biologic se datoreaz lui Corwin Hansch, care a ncercat s coreleze lipofilicitatea unor
compui cu activitatea lor biologic. Ca msur a lipofilicitii a fost propus coeficientul de partiie 1-
octanol / ap, log P, iar rspunsul biologic provocat de o substan bioactiv a fost determinat de
activitatea ei intrinsec i de capacitatea ei de a ajunge la un anumit receptor, respectiv la un anumit
situs al acestuia. Dar, dac activitatea intrinsec a compusului bioactiv depinde de o serie de
proprieti fizico - chimice i de geometria moleculei, permeabilitatea compusului bioactiv este
considerat a fi rezultatul unui proces de transport pasiv care este influenat doar de caracterul lipofil
al compusului respectiv. De aceea, ntr-o serie omoloag, n care activitatea intrinsec se presupune a
fi aceeai, activitatea biologic trebuie s depind, printr-o relaie funcional simpl, de lipofilicitate.
Pornind de la aceast ipotez, s-a gndit o relaie liniar ntre activitatea biologic i caracterul
hidrofob, pentru un numr mare de serii de efectori omologi:

P a a
C
A log
1
log
1 0
+ =
=
[1.104]

unde C este concentraia molar care determin un rspuns biologic constant, iar logP reprezint
coeficientul de partiie 1-octanol / ap. Deoarece n multe situaii activitatea biologic crete cu
creterea lipofilicitii, atinge un maxim, dup care scade pentru valori ale lui logP, Hansch a propus,
n 1964, un model parabolic:

P a P a a
C
A
2
2 1 0
log log
1
log
+ =
=
[1.105]

considernd c molecula bioactiv strbate o serie de bariere lipofile i hidrofile fr s ajung la
situsul receptor.

Ecuaia de mai sus, precum i cele n care au fost introduse variabilele predictor (parametrii) care
msoar efectele electronice, sunt cunoscute sub numele de ecuaia Hansch:

+ + =
= P a P a a
C
A
2
2 1 0
log log
1
log
[1.106]

+ + =
=
2
2 1 0
1
log
a a a
C
A
[1.107]

n care log(1/C) reprezint bioactivitatea, este lipofilicitatea substituentului, logP este coeficientul de
partiie octanol / ap, msoar efectul electronic de substituent, cuantificat de Hammett, iar i a
i
,
3 . 1 = i
, reprezint coeficienii regresionali.

Mai trziu s-au introdus i efectele sterice, variabile indicator care msoar efecte mai complexe, greu
de identificat, precum i ali parametri fizico - chimici, caracteristici structurale i topologice i
indicatori cuantici de reactivitate. Forma general a unei relaii QSAR poate fi scris astfel:

[1.108]
...
2 2 1 1 0
+ + + =
i i i
x a x a a A

unde x
1i
, x
2i
, reprezint parametrii utilizai pentru stabilirea relaiilor QSAR (parametrii de
hidrofobicitate, electronici, sterici, etc.), iar a
0
, a
1
, a
2
, sunt coeficienii regresionali.

Introducerea acestui mod cantitativ de analiz a relaiei structur chimic - activitate biologic a
constitutit un stimulent puternic pentru revizuirea i extensia scalelor parametrice disponibile pentru
cuantificarea efectelor de substituent, precum i pentru dezvoltarea unor scale noi.

2.4.7. Modelul biliniar al lui Kubinyi

Modelul semiempiric biliniar al lui Kubinyi este o versiune mai flexibil a ecuaiilor generale
Hansch, care ia n considerare att posibilitatea existenei unui optim pentru logP, ct i poriunile
liniare ale curbei. Aceasta a avut ca punct de plecare modelul lui McFarland, care utilizeaz un sistem
simplu constnd din dou faze apoase i lipidice (membrane) dispuse alternativ i avnd volume egale,
n cadrul cruia este estimat posibilitatea unei biomolecule de a strbate un numr dat de astfel de
bariere. Ecuaia pentru acest model este:

c P a P a
C
A + + =
= ) 1 log( 2 log
1
log
[1.109]

Kubinyi consider doar patru faze relevante pentru a moela o celul bacterian simpl sau o celul
izolat: o faz apoas exterioar, A
0
, o faz lipidic (membran), L
1
, o faz apoas interioar, A
2
, i
receptorul, R (figura 1.5).

Utiliznd acest model, Kubinyi a obinut urmtoarea ecuaie:

c P b P a
C
A + + =
= ) 1 log( log
1
log

[1.110]

care descrie modelul biliniar. n aceast ecuaie reprezint raportul volumelor fazelor lipidice i
apoase, iar a, b i c sunt coeficieni regresionali. O ecuaie similar au obinut i Higuchi i Davis, care
a fost extins pentru substane ionizabile.

A
0
L
1
A
2
R

Figura 2.6. Sistemul biologic ipotetic, utilizat pentru obinerea modelului biliniar.

Numele de biliniar provine din faptul c dependena log(1/C) = f(P) prezint dou poriuni liniare,
ascendent i descendent, poriunea parabolic gsindu-se n domeniul lipofilicitii optime.

Modelul biliniar a fost testat pe foarte multe seturi de date experimentale, comparativ cu modelul
parabolic, dovedindu-se superioar acesteia din urm i constituind un progres evident pentru
descrierea unor relaii QSAR neliniare, atunci cnd acestea sunt reprezentative prin interaciunile
receptor - ligand.

2.4.8. Modelul Free - Wilson

Modelul Free-Wilson leag direct caracteristicile structurale ale compuilor de propreitile biologice.
El a rezultat n urma observaiei c contribuia la valorile activitilor biologice ale unor substitueni
identici n poziii identice sunt mai mult sau mai puin constante pentru seriile congenere. n acest
model aditiv ideea de baz este c, n seriile congenere de compui, avnd o structure baz comun,
toi substituenii au o contribuie constant i aditiv la activitatea biologic, indiferent de alte
modificri structurale n molecul, astfel c activitatea se compune din incremenetele cu care
contribuie substituenii fa de valoarea medie a acesteia.

Pentru aplicarea unei analize Free - Wilson trebuie ndeplinite condiiile:
- toi compuii seriei trebuie s aib un schelet comun;
- trebuie variate cel puin dou poziii de substituie a moleculelor;
- substituenii din diferite poziii ale moleculei nu trebuie s se influeneze reciproc.

Dac sunt neplinite aceste condiii, activitatea biologic, A
i
, se poate estima ca sum a activitilor
biologice, b
jk
, ale substituenilor R
k
din fiecare poziie de substituie, j, fa de media valorilor
activitilor biologice.

[1.111]
=
+ =
p
j
ijk jk
x b A
1

unde x
ijk
ia valoarea 1 dac R
k
este prezent n poziia j, i zero n cazul contrar, iar k reprezint unul
dintre substituenii R
k
prezeni n diferitele poziii de substituie din fiecare compus. Pentru cei N
compui se obine un sistem de ecuaii corelaionale din care, cu ajutorul metodelor statistice, se obin
coeficienii b
jk
.

20843medicamente de Sinteza Curs 2

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

20843medicamente de Sinteza Curs 2

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MEDICAMENTE DE SINTEZ

Cap. 2. PROIECTAREA MEDICAMENTELOR

msoar polarizrile succesive ale legturilor adiacente aparinnd

exprim interaciunea inductiv cu norul

este extrem de mic, astfel nct poate fi neglijat:

, care poate fi normat:

se calculeaz printr-o procedur computerizat

S-ar putea să vă placă și