Sunteți pe pagina 1din 8

UMF CAROL DAVILA BUCURESTI

MONOXIDUL DE AZOT

Sandu Silviu-Adrian Seria III r! "#

M$n$%idul de a&$'
NO

Oxid de azot sau de monoxid de azot este un compus chimic cu formula chimic N O. Acest gaz este un element important de semnalizare molecul n organismele de mamifere, inclusiv la om, i este extrem de important intermediar n industria chimic. Este, de asemenea, un poluant al aerului produs de fumul de igar, motoarele automo ilelor i centrale electrice. !olecula de oxid de azot este un radical li er, ceea ce este relevant pentru nelegerea reactivitatii sale ridicate. "n ciuda simplitatii structurale moleculare, NO este un #uctor fundamental n domeniile neurologice, fiziologie i imunologie. $actorul de relaxare derivat endotelial a fost iniial numele dat mai multor factori care determin vasodilatare. %rincipalul factor de relaxare derivat endotelial a fost mai t&rziu descoperit ca fiind monoxidul de azot 'N O(. )escoperirea funciilor iologice ale monoxidului de azot n anii *+,- a venit ca o surpriz i a provocat un numar destul de mare de reactii. Oxidul de azot a fost numit .molecul a anului. n *++/ de ctre revista 0cience, a fost nfiinat 0ocietatea monoxidului de azot, precum i o revist tiinific dedicat n ntregime monoxidului de azot. %remiul No el pentru $iziologie sau !edicin din anul *++, a fost acordat lui $erid !urad, 1o ert $. $urchgott, i 2ouis 3gnarro pentru descoperirea proprietilor de semnalizare ale monoxidului de azot. 4n alt contri uitor important pentru cercetarea NO este 0alvador !oncada care a identificat E)1$ ca molecula de NO dar nu mprteste %remiului No el. 0e estimeaz c anual aproximativ 5--- de articole tiinifice sunt pu licate pe rolurile iologice ale oxidului de azot.

NO este un mesager molecular important implicat in multe procese fiziologice si patologice n organismul mamifer at&t enefice i duntoare. %roducia de un nivel adecvat de NO este important n prote#area unui organ, cum ar fi ficatul de ischemie. 6u toate acestea producia de niveluri ridicate de NO rezulta direct n toxicitate de esut i contri uie la accidente vasculare asociate cu ocul septic, in timp ce exprimarea cronica de NO este asociata cu diferite carcinoame i condiii inflamatorii inclusiv dia et zaharat #uvenil, scleroz multipl, artrit i colita ulcerativa. Oxidul de azot este sintetizat de nitric oxid sintaza 'NO0(. Exist trei izoformele ale enzimei NO07 endotelial 'eNO0(, neuronal 'nNO0(, i induci il 'iNO0( 8 fiecare cu funcii separate. Enzima neuronala 'nr. *(, precum i a endoteliului izoform 'NO08 5( sunt calciu8dependente i produc un nivel sczut de gaz ca o molecul de semnalizare celulara. 3zoforma induci ila 'nr.8/( este calciu8independenta i produce cantiti mari de gaze care pot fi citotoxice. NO0 oxideaz grupul guanidinic de 28arginina ntr8un proces care consum cinci electroni i rezulta NO cu formarea stoichiometrica de 28citrullina. %rocesul implic oxidarea NA)%9 i reducerea oxigenului molecular. :ransformarea se produce la un centru catalitic, adiacent unui anumit loc de legatura o ligatoriu de 28arginina.

Fun()ia
NO este un important reglator i mediator a numeroase procese n sistemele nervos, imunitar i cardiovasculare, inclusiv de relaxarea musculaturii netede in vederea vasodilatarii arteriale i creterea fluxului sanguin, neurotransmisia n sistemul nervos i a fost asociat cu activitate neuronale i diverse funcii cum ar fi nvarea evitarii, citotoxicitate mediate de macrofage pentru micro i i celule tumorale. 3n afara de medierea funciilor normale, NO a fost implicate n diverse stari patofiziologice, cum ar fi oc septic, hipertensiune arterial, accident vascular cere ral, i oli neurodegenerative. "n prezent, sursele exogene de NO constituie un mod puternic de a suplimenta NO, atunci c&nd organismul nu poate genera destul pentru funciile iologice normale. 5

0chema a mecanismului E)1$8NO

Va*$dila'area
Oxidul de azot 'NO( are o importan critic ca mediator al vasodilatarii n vasele sanguine. Este indus de mai muli factori, i, o dat sintetizat prin eNO0 are ca rezultat fosforilarea mai multor proteine care produce relaxarea musculaturii netede. Aciunea vasodilatorie a oxidului nitric #oac un rol cheie n controlul renal al homeostaziei lichidului extracelular i este esenial pentru reglementarea fluxului de s&nge i tensiunea arterial. Aceasta, de asemenea, #oac un rol important n erecia penisului.

Indu()ie
$actorii plachetari dericati, stresul de forfecare, acetilcolin, i cito;inele stimuleaza producia de NO de nitric oxid sintaza endoteliala 'eNO0(. eNO0 sintetizeaza NO de la azotul guanidinic terminal din 28 arginina i oxigen i formeaza citrullina ca produs secundar. %roducie de NO de catre eNO0 este dependent de calciu 8 calmodulina i alti cofactori. <

!onoxid de azot 'al ( in celulele de conifere evidentiat cu diaminofluorescein diacetatul

F$*+$rilarea
NO, un foarte reactiv radical li er, difuzeaza apoi n celulele musculare netede din vasele de s&nge i interacioneaz cu guanilat ciclaza solu ila. Oxidul de azot stimuleaz guanilat ciclaza solu ila pentru a genera mesagerul secund c=!% de la =:%. =!%c solu il activeaz protein ;inaza = '%>=( dependenta de nucleotide ciclice. %>= este o ;inaza care fosforileaza o serie de proteine care regleaza concentraia de calciu hiperpolarizeaza celula prin canalele de potasiu, filamente de actina i miozina, modificri dinamice care au ca rezultat relaxarea musculaturii netede.

Ere()ie
Efectul vasodilatator al NO, #oac de asemenea un rol important n dezvoltarea i ntreinerea erectiei. ?asodilatarea vaselor de s&nge care iriga corpul cavernos duce la cresterea aportului de s&nge i, prin urmare, intretinerea erectiei. Aceasta este aza iologica a sildenafilului '?iagra(, care inhi a enzimele fosfodiesterazice %)E@ care scade concentraia c=!% prin conversie napoi la =!%.

Si*'e,ul i,uni'ar
!acrofagele, celule ale sistemului imunitar, produc oxid de azot, cu scopul de a ucide acteriile invadatoare. "n acest caz, nitric oxid sintaza este NO0 inducti ila. "n anumite condiii, aceasta poate avea efecte nocive7 infeciile fulminante 'septicemie( cauzele excesului produciei de oxid de azot al macrofagelor, duce la vasodilatare 'lrgirea vaselor de s&nge(, pro a il una dintre principalele cauze de hipotensiune arterial 'sczut tensiunii arteriale(, n septicemie. 3zoforma iNO0 este exprimata i produce niveluri citotoxice de oxid de azot.

Neur$'ran*,i*ia
Oxid de azot are si rol de neurotransmitator ntre celulele nervoase, parte a rolului su general n semnalizare redox. 0pre deose ire de ma#oritatea celorlalti neurotransmitatori care doar transmit informaii de la un neuron presinaptic la un neuron postsinaptic, molecula de monoxid de azot, fiind de mici dimensiuni, fara sarcina electrica si solu ila in grsimi, poate difuza pe scar larg i intr uor celule. Astfel, se poate aciona n mai multi neuroni din apropiere, chiar i pe cei care nu sunt legati prin sinapse. "n acelai timp, timpul de n#umtire plasmatic scurt pentru NO nseamn c o astfel de aciune va fi limitat la o zon limitat, fr a fi necesare enzime degradative sau turnover celular. NO este, de asemenea, foarte reactiv cu alti radicali li eri, lipide i proteine. 0e pare c acest proces ar putea fi implicat n memorie prin meninerea potenarii pe termen lung '2:%(. Oxidul de azot este un neurotransmitator non8adrenergic, non8colinergic 'NAN6( important n diferite pri ale tractului gastro8intestinal. Ea determin relaxarea musculaturii netede gastro8intestinale. "n stomac, ea mrete capacitatea fundica de a stoca alimente A lichide. Azotatii din aport alimentar sunt, de asemenea, o surs important de oxid de azot la mamifere. 2egumele verzi, cu frunze i unele legume rdcinoase 'cum ar fi sfecl roie( au concentraii mari de nitrai. 6&nd sunt m&ncate, nitraii sunt concentrati n saliv 'de circa *- ori( i se reduce la nitrit pe suprafaa lim ii de un iofilm facultativ de acterii anaero e. Acest azotit este nghiit i reacioneaz cu acid i su stanele reducatoare din stomac 'cum ar fi ascor atul( pentru a produce concentraii mari de oxid de azot. 0copul acestui mecanism de a crea NO este considerat a fi de sterilizare a alimentelor nghiite, pentru a preveni intoxicaiile alimentare i de a menine fluxul sanguin mucoasei gastrice. 4n mecanism similar este gandit B

pentru a prote#a pielea de infecii fungice, n cazul n care azotatul din sudoare se reduce la nitrit de catre microorganismele pielii i apoi la NO pe suprafaa pielii uor acida.

Al'e +un()ii
Oxidul de azot de asemenea, actioneaza asupra musculaturii cardiace pentru a micora ritmul cardiac. NO cotri uie la reglarea contractilitatii cardiace. Noi dovezi sugereaz c olile coronariene '6A)( sunt inrudite cu defectele de generare sau de aciune a monoxidului de azot.

-a'$l$.ie
%ersoanele cu dia et au de o icei niveluri mai mici de oxid de azot dec&t pacienii fr dia et. Aportul diminuat de oxid de azot poate duce la deteriorari vasculare, cum ar fi disfuncii endoteliale i inflamaii vasculare. )eteriorarile vasculare pot duce la scderea fluxului sanguin la extremiti, astfel pacientul dia etic fiind mai predispus neuropatiilor, ulcerului incura il, i unui risc marit de amputare a mem relor inferioare.

Anal$.i +ar,a(eu'i(i
Nitroglicerina, amilnitratul, iso utCl nitritAazotit de iso util, precum i alti derivati azotati sunt folosite n tratamentul oalilor de inim. 6ompuii sunt convertiti la monoxid de azot 'de ctre un proces care nu este complet neles(, care, la r&ndul su, dilata arterele coronare, ceea ce ar permite im unatatirea irigarii cu s&nge. 6u toate acestea, aceste medicamente sunt predominant venodilatatoare, dilatand vene periferice i, prin urmare, reduc revenirea sangelui venos i preluarea de catre inima. Aceasta reduce nevoia de oxigen a miocardului i scade durerile anginale simtite in ischemie miocardic.

NO is one of the feE gaseous signaling molecules ;noEn. 3t is a ;eC verte rate iological messenger, plaCing a role in a varietC of iological processes. Nitric oxide, ;noEn as the Fendothelium8derived relaxing factorF, or FE)1$F, is iosCnthesised endogenouslC from arginine and oxCgen C various nitric oxide sCnthase 'NO0( enzCmes and C reduction of inorganic nitrate. :he endothelium 'inner lining( of lood vessels use nitric oxide to signal the surrounding smooth muscle to relax, thus resulting in vasodilation and increasing lood floE. Nitric oxide is highlC reactive 'having a lifetime of a feE seconds(, Cet diffuses freelC across mem ranes. :hese attri utes ma;e nitric oxide ideal for a transient paracrine ' etEeen ad#acent cells( and autocrine 'Eithin a single cell( signaling molecule.G**H :he production of nitric oxide is elevated in populations living at high8altitudes, Ehich helps these people avoid hCpoxia C aiding in pulmonarC vasculature vasodilation. Effects include vasodilatation, neurotransmission 'see =asotransmitters(, modulation of the hair cCcle, production of reactive nitrogen intermediates and penile erections 'through its a ilitC to vasodilate(. NitroglCcerin and amCl nitrite serve as vasodilators ecause theC are converted to nitric oxide in the odC. 0ildenafil, popularlC ;noEn C the trade name ?iagra, stimulates erections primarilC C enhancing signaling through the nitric oxide pathEaC in the penis. Nitric oxide 'NO( contri utes to vessel homeostasis C inhi iting vascular smooth muscle contraction and groEth, platelet aggregation, and leu;ocCte adhesion to the endothelium. 9umans Eith atherosclerosis, dia etes or hCpertension often shoE impaired NO pathEaCs.G*/H A high8salt inta;e Eas demonstrated to attenuate NO production, although ioavaila ilitC remains unregulated.G*5H Nitric oxide is also generated C phagocCtes 'monocCtes, macrophages, and neutrophils( as part of the human immune response. %hagocCtes are armed Eith induci le nitric oxide sCnthase 'iNO0( Ehich is activated C interferon8gamma '3$N8I( as a single signal or C tumor necrosis factor ':N$( along Eith a second signal. G*<H 6onverselC, transforming groEth factor8 eta ':=$8J( provides a strong inhi itorC signal to iNO0 Ehereas interleu;in8< '328<( and 328*- provide Eea; inhi itorC signals. 3n this EaC the immune sCstem maC regulate the armamentarium of phagocCtes that plaC a role in inflammation and immune responses. Nitric oxide secreted as an immune response is as free radicals and is toxic to acteriaK the mechanism for this include )NA damage and degradation of iron sulfur centers into iron ions and iron8nitrosCl compounds. G*@H G*BH G*DH 3n response, hoEever, manC acterial pathogens have evolved mechanisms for nitric oxide resistance.G*,H Lecause nitric oxide might serve as an inflammometer in conditions li;e asthma, there has een increasing interest in the use of exhaled nitric oxide as a reath test in diseases Eith airEaC inflammation. Nitric oxide can contri ute to reperfusion in#urC Ehen an excessive amount produced during reperfusion 'folloEing a period of ischemia( reacts Eith superoxide to produce the damaging oxidant peroxCnitrite. 3n contrast, inhaled nitric oxide has een shoEn to help survival and recoverC from paraMuat poisoning, Ehich produces lung tissue damaging superoxide and hinders NO0 meta olism. 3n plants, nitric oxide can e produced C anC of four routes7 'i(28arginine8dependent nitric oxide sCnthase G*+H, G/-H,G/*H, 'although the existence animal NO0 homologs in plants is de ated(G//H,'ii( C plasma mem rane8 ound nitrate reductase, 'iii( C mitochondrial electron transport chain, or 'iv( C non8enzCmatic reactions. 3t is a signaling molecule, acts mainlC against oxidative stress and also plaCs a role in plant pathogen interactions. :reating cut floEers and other plants Eith nitric oxide has een shoEn to lengthen the time efore Eilting.G/5H A iologicallC important reaction of nitric oxide is 08nitrosClation, the conversion of thiol groups, including cCsteine residues in proteins, to form 08nitrosothiols '10NOs(. 08NitrosClation is a mechanism for dCnamic, post8translational regulation of most or all ma#or classes of protein. GeditH !echanism of action :here are several mechanisms C Ehich NO has een demonstrated to affect the iologC of living cells. :hese include oxidation of iron containing proteins such as ri onucleotide reductase and aconitase, activation of the solu le guanClate cCclase, A)% ri osClation of proteins, protein sulphhCdrCl group nitrosClation, and iron regulatorC factor activation. G/<H NO has een demonstrated to activate N$8NL in peripheral lood mononuclear cells, an important transcription factor in iNO0 gene expression in response to inflammation.G/@H 3t Eas found that NO acts through the stimulation of the solu le guanClate cCclase Ehich is a heterodimeric enzCme Eith su seMuent formation of cCclic =!%. 6Cclic =!% activates protein ;inase =, Ehich caused phosphorClation 'and therefore inactivation( of mCosin light8chain ;inase and leads ultimatelC to the dephosphorClation of the mCosin light chain, causing smooth muscle relaxation. G/BH GeditH 4se in pediatric intensive care Nitric oxideAoxCgen lends are used in critical care to promote capillarC and pulmonarC dilation to treat primarC pulmonarC hCpertension in neonatal patientsG/DHG/,H post meconium aspiration and related to irth defects. :hese are often a last8 resort gas mixture efore the use of E6!O. Nitric oxide therapC has the potential to significantlC increase the MualitC of life and in some cases save the lives of infants at ris; for pulmonarC vascular disease.G/+H GeditH Nutraceutical mar;eting =N6 has egun to sell an oral .nitric oxide. product targeted for odC uilders, Eith the claim that it dramaticallC increases muscle groEth. :he claim is grounded in an understanding of NO as eing a vasodilator, and Ehen ta;en prior to and after Eor;outs, it ena les muscles to receive more lood and therefore, more oxCgen and nutrients. :his is critical to maximal muscle exertion during training and recoverC afterEard. 9oEever, there are currentlC no valid studies supporting the hCpothesis that orallC ingested NO actuallC Eill cause vasodilationK additionallC, Ehile users of some supplements have claimed to experience results, these results are generallC attri uta le to ingredients esides NO itself 'proteins, creatine etc(.