FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDELOR

Glucidele (hidrocarbonatele) constituie principala surs energetic pentru esuturi (furnizeaz 60-70 % din energia necesar) deoarece se poate transforma, n totalitate, n !"# $i %#", fr s genereze produ$i to&ici' (e asemeni, glucidele ndeplinesc $i funcie plastic ( n mai mic msur dec)t proteinele) prin aceea c intr n structura pentozelor $i a mucopolizaharidelor' %omeostazia glicemic reprezint rezultatul echilibrului e&trem de sensibil ntre aportul, producia de glucoz $i consumul periferic al acesteia' Glicemia constant de 80-110 mg/dL este meninut mai puin prin alimentaie (fenomen discontinuu) $i mai ales de ficat' *a acestea, se adaug un control neuroendocrin permanent' *a ni+elul ficatului s-au creat o serie de mecanisme care permit organismului, pentru o perioad de timp, independena fa de aportul e&ogen' ,ceste mecanisme suntGlicogenogeneza . con+ersia glucozei n glicogen, fenomen ce compenseaz aportul e&ogen discontinuu de glucoz, aceasta fiind stocat sub form de rezer+ rapid metabolizabil, care apoi poate furniza glucoza necesar meninerii constante a glicemiei' Glicogenul hepatic $i muscular nu face parte din structura celular, ci constituie forma de depozitare $i rezer+ a glucozei' Glicogenul reprezint /-0% din greutatea ficatului $i 1-2% din greutatea mu$chilor, reprezent)nd o cantitate total de 2/03400 g' (up saturarea celulelor hepatice $i musculare cu glicogen, surplusul de glucoz este con+ertit n lipide $i depus n celulele grsoase'!)nd rezer+ele de glucoz ale organismului scad sub ni+elul normal, cantiti suficiente se pot forma prin procesul de neoglucogenez' Gluconeogeneza, reprezint procesul de sintez a glucozei din produ$i de metabolism intermediar $i are loc n special n ficat ( ntr-o mic msur $i n rinichi)' 5rin gluconeogenez se asigur debitul glucozat n proporie de #0-20 % din acid lactic $i 6 % pe seama glicerolului iar ntr-un procenta6 mai mic de 1 % din proteine sau aminoacizi' 5rocesul de transformare a lipidelor $i proteinelor n glucide are loc chiar n condiiile unui regim alimentar echilibrat' !ile metabolice de interrelaie ntre metabolismul glucidic, lipidic $i proteic asigur un echilibru dinamic permanent ntre cele trei principii de baz' Glicogenoliza sau degradarea glicogenului const n desprinderea succesi+ a unitilor glicozil din lanurile e&terioare ale glicogenului, sub aciunea a trei enzime- fosforilaza, transferaza $i enzima de deramificaie' Glicogenoliza $i refacerea glucozei se realizeaz pe calea in+ers a sintezei glicogenului' ,cesta este depolimerizat prin fosforilare, proces acti+at de adrenalin $i glucagon' 5rin glicogenoliz se poate mobiliza ntre 20-40 % din totalul glicogenului hepatic' 7eglarea endocrin a glicemiei presupune inter+enia a dou sisteme antagoniste, hiperglicemiant $i hipoglicemiant' Mecani me !i"e#g$icemian%e 8istemul hiperglicemiant comport iniial un cuplu hormonal ce inter+ine rapid alctuit din adrenalin i glucagon la care se adaug o serie de hormoni cu aciune hiperglicemiant mai lent, secretai de hipofiza anterioar, cortexul suprarenalian i tiroida' ,drenalina secretat de medulosuprarenal $i noradrenalina secretat de ner+ii simpatici postganglionari acti+eaz fosforilaza $i astfel stimuleaz glicogenoliza hepatic (concomitent este stimulat $i lipoliza n esutul adipos $i eliberare de ,G*)' !atecolaminele inhib, deasemeni, secreia de insulin' Glucagonul, secretat de celulele a (,) ale insulelor pancreatice, stimuleaz puternic glicogenoliza $i neoglucogeneza' 8ecreia glucagonului este stimulat de hipoglicemie, de strile de post ca $i de unii aminoacizi (arginina $i lizina)' Glucagonul pro+oac hiperglicemie, lipoliz $i cre$te ni+elul ,G* circulani, ceea ce, indirect cre$te glicemia $i insulinemia' 9n afar de glucagonul pancreatic, epiteliul intestinal produce enteroglucagon cu aciune asemntoare' %ormonul de cre$tere (8:% sau G%) stimuleaz cre$terea prin acti+area funciilor celulare $i mai ales prin stimularea sintezei proteinelor' " mare parte din substanele metabolice mobilizate de 8:% pro+in din depozite adipoase' ,stfel lipoliza pro+oac cre$terea ,G*, care, intr)nd n competiie la ni+el celular cu glucoza, determin hiperglicemie' 8:% acioneaz $i asupra celulelor , pancreatice stimul)nd secreia de glucagon' 8timularea permanent a celulelor ; cum se nt)mpl n diabetul metabolic $i n obezitate, pro+oac n

timp, diminuarea $i apoi epuizarea secreiei de insulin' 8e e&plic astfel aciunea diabetogen a administrrilor prelungite de 8:%, apariia (< n cursul gigantismului sau a acromegaliei precum $i ameliorarea diabetului dup e&tirparea unor tumori hipersecretante de 8:%' %ormonul corticotrop (,!:%) $i cortizolul ,ciunea hiperglicemiant a glucocorticoizilor este datorat unui dublu mecanismstimularea neoglucogenezei hepatice $i acti+area G-6-fosfatazei, ceea ce cre$te eliberarea hepatic de glucoz' %iperglicemia poate fi $i consecina antagonismului periferic ntre insulin $i cortizon' 8e menioneaz $i posibilitatea unei competiii ntre glucoz $i ,G* la ni+el tisular, deoarece ,!:% $i glicocorticoizii fa+orizeaz procesele de lipoliz n esutul adipos' %ormonii tiroidieni (tiro&ina $i triiodotironina) stimul)nd o&idrile pro+oac o cre$tere a glicogenolizei' 9n acela$i timp, tiro&ina cre$te absorbia intestinal de glucoz' 5uterea hiperglicemiant a hormonilor tiroidieni este mai mult accesorie' Mecanisme hipoglicemiante

8istemul hipoglicemiant este reprezentat, mai ales, de insulin' *ocul pe care-l ocup hormonii sexuali este accesoriu $i cel al epifizei nc puin cunoscut' =>8?*=>, (=), secretat de celulele ale insulelor *angerhans din pancreasul endocrin este principalul hormon hipoglicemiant'

,ciunile hormonului se e&ercit prin intermediul unui receptor de insulin (RI) aflat pe membranele celulare, mai studiai fiind receptorii de pe celulele hepatice' Gena 7= a fost localizat pe cromosomul 1@, pe care se mai afl genele pentru fraciunea a 2a a complementului (!2) $i pentru receptorii *(*' "rice diminuare a concentraiei n receptori +a fi urmat de o scdere a sensibilitii tisulare fa de hormon' " astfel de hormono-rezisten sau mai e&act o hormono-insensibilitate se nt)lne$te n obezitatea cu hiperinsulinism, n cursul mbtr)nirii, ca $i n strile se+ere de acidoz' !ooperarea dintre = $i receptor se realizeaz n dou modaliti- cooperare negativ $i down regulation !ooperarea negativ reprezint un fenomen de feed-bacA negati+, prin care, afinitatea pentru = a receptorilor neocupai (restani) scade, pe msur ce un numr tot mai mare de receptori au fost de6a ocupai de =' >umrul receptorilor oscileaz circadian- dimineat $i seara se nregistreaz +alorile ma&ime, iar minimul apare la ora 14 (cca /0% din numrul de dimineaa)' 9n absena alimentaiei, +alorile scad dimineaa $i se normalizeaz p)n la ora 1#' "own regulation este fenomenul care const n reglarea numrului de receptori n funcie de ni+elurile cantitati+e ale = circulante' ,stfel, n strile hipoinsulinemice (cazurile netratate), numrul receptorilor cre$te, iar n strile hipeinsulinemice (cum este cazul obezitii de aport) numrul receptorilor scade, antren)nd un cerc +icios, n care tot mai mult = este secretat (pentru a dep$i starea precar a numrului redus de receptori)' ;olna+ul obez, care ncepe s menin diet hipoglucidic $i s scad n greutate, $i diminu ni+elul ripostei hiperinsulinemice $i etaleaz un numr sporit de

receptori cu afinitate insulinic crescut' >umrul receptorilor este influenat $i de administrarea altor ageni (cre$te la administrarea deri+ailor de sulfonil uree, antidiabetice orale)' =nsulina este puternic hipoglicemiant prin urmtoarele mecanisme- fa+orizeaz transportul G prin membrana celular, - la ni+elul ficatului stimuleaz glicogeneza, - inhib glicogenoliza $i gluconeogeneza' 8e consider c la ni+elul ficatului, ptrunderea glucozei n celul se poate face $i n lipsa insulinei a$a cum se admite pentru celulele ner+oase, hematii, celule renale $i cele ale tractului gastrointestinal' Insulino-rezistena este considerat a fi o stare refractar, de intensitate +ariabil $i de etiologie di+ers, n care insulina endogen, ca $i cea e&ogen par a-$i e&ercita influenele fiziologice cu o eficacitate mai redus' =nsulino-rezistena, considerat a fi implicat n patogenia (>=(, obezitii, sd' !ushing, reprezint un defect de glicoreglare nregistrat n zonele preceptor, receptor $i postreceptor *a ni+el de prereceptor- anomalie primar (cantitati+ sau calitati+) a semnalului insulinic- sinteza de insulin anormal, legarea $i neutralizarea insulinei' =nacti+area insulinei ar rezulta din unirea albuminei cu lanul ; izolat al insulinei secretat n e&ces de celulele ' - degradarea crescut a insulinei, - prezena n s)nge a antagoni$tilor hormonali (glucagon, cortizol, 8:%) sau a anticorpilor insulinici' :ulburri la ni+el de receptor- scderea numrului de locuri (situsuri) receptoare, - scderea afinitii receptorului sau - alterarea interaciunii hormon-receptor printr-un anticorp antireceptor' :ulburri la ni+el postreceptor, n care receptorul este normal, anomalia responsabil de rezistena celulei la efectul insulinei afl)ndu-se, dup receptor, n interiorul celulei' - alterri ale transportorilor de glucoz, - defecte enzimatice intracelulare implicate n metabolismul intermediar'
DIABETUL ZA&ARAT

8ub denumirea de dia#et zaharar ("$) sunt cuprinse acele tul#urri care se manifest prin creterea anormal a glicemiei pe nem%ncate sau dup o &ncrcare cu G i prin glucozurie !re$terea glicemiei se datore$te scderii captrii $i utilizrii glucozei de ctre esuturi, consecin a scderii =, unei producii hepatice crescute de G, sau unei tulburri metabolice periferice, independente de modificrile insulinemiei' "iagnosticul de "$ se stabile$te astfel9n prezena simptomelor clinice e+idente diagnosticul se confirm prin depistarea unei g$icemii a 'e(n 1)* mg/dL sau a unei glicemii, oric)nd n cursul zilei, )00 mg/dL' C$a i+ica#ea dia,e%($(i -a!a#a% (up clasificarea internaional ("B8, Badrid 1@0/) se pot difereniaDiabetul clinic

(< insulino-dependent 3 (=( (tip =) (< noninsulino-dependent 3 (>=( (tip ==)- cu obezitate, fr obezitate $i B"(C (maturitD onset diabetes of Douth)' - (< de malnutriie - (< din- boli pancreatice, endocrine, indus de droguri, prin defecte ale receptorului insulinic, sindroame genetice , cauze di+erse' Scderea toleranei la glucoz (STG)' se caracterizeaz prin Glicemia bazal E1#0 mgFd* G Glicemia la # h (::G")- 1#0 3100 mgFd*' %iperglicemia din 8:G este determinat de supresia redus a debitului glucozei endogene (hepatice) secundar disfunciei celulelor beta' ,ceasta reprezint rezultatul secreiei sczute de = plasmatic precum $i a alterrii supresiei de glucagon la primele minute dup ingestia de glucoz' %iperinsulinemia tardi+ poate fi asociat cu un rspuns al celulelor nt)rziat $i inadec+at' DZ gestaional' Halorile crescute ale Glicemiei bazale, la # sau 2 ore sunt semnificati+e $i interpretabile numai dac au fost nregistrate la cel puin dou determinri succesi+e' ,ceste anomalii trebuie depistate numai n timpul sarcinii (s nu fi fost pree&istente) $i s dispar dup na$tere' (u#tipul )*"+ (maturitD onset diabetes of the Douth) este denumit $i de tip Bason (dup numele familiei n care a fost descris pentru prima dat)' Iste +orba despre o categorie de pacieni a cror boal debuteaz la +)rst t)nr, prezint un dezechilibru glicemic discret, fr tendin ctre cetoz, fr necesitatea tratamentului cu insulin, fr e+oluie ctre (=( $i fr relaie cu sistemul %*,' Jrec+ena tipului B"(C poate fi mascat de administrarea insulinei la orice t)nr (sau copil) cu hiperglicemie u$oar, fr cetoz' "ia#etul de malnutriie (diabet tropical) s-a impus drept o categorie aparte datorit pre+alenei ridicate n unele ri tropicale $i a particularitilor etiopatogenice' -

ETIOPATOGE.IA DIABETULUI
9n 1@#1 5aulescu a reu$it primul s izoleze factorul hipoglicemiant iar ;anting $i ;est (1@##) au demonstrat efectul insulinei n tratamentul diabetului' 5ancreasul normal secret apro&imati+ 1 ?'='FAg'corp (60-70 ?'='Fzi)' =nsulinemia este de 1#-#0 m?Fml' Etiopatogenia DZ tip.1 9n 1@1#, 5aulescu meniona c apariia (< este semnalat numai atunci c)nd @0% din esutul pancreatic este distrus' (atele recente arat c n momentul apariiei diabetului insulinodependent, cea mai mare parte a celulelor -pancreatice, secretoare de insulin, sunt distruse' 5rocesul distructi+ este de natur imunologic'

,rima faz n apariia (=( este reprezentat de o suscepti#ilitate genetic, identificat cel mai adesea prin prezena unor mutaii n structura mai multor gene, dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparin)nd sistemului %*, (K%uman *eucocDte ,ntigenL) de care depinde reglarea rspunsului imun al organismului' ,cest sistem se proiecteaz pe braul scurt al cromosomului 6' 9n cadrul lui, prezena unor marAeri (locusuri) indic suscepti#ilitatea pentu diabet, dup cum e&ist $i marAeri ce indic protecia mpotri+a acestei boli' 9n rile europene locusurile cele mai frec+ente de susceptibilitate %*, sunt reprezentate de alelele (72 $i (74 sau (72F(74 care se nt)lnesc la circa /0% din pacienii cu diabet de tip 1' 5e de alt parte e&ist alele n comple&ul ma6or histocompatibilitate ce confer protecie mpotri+a apariiei diabetului de tip 1' -n a doua etap a bolii se presupune inter+enia unor factori de mediu (+irali, to&ici sau alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziia celulei -pancreatice, astfel nc)t ele pot de+eni antigenice $i, n consecin, mpotri+a lor +or fi produ$i anticorpi, capabili s distrug progresi+ celulele pancreatice -secretoare' ,rgumentul in+ocat pentru a susine inter+enia factorilor de mediu este cel legat de studiul diabetului la gemenii monozigoi, la care concordana pentru diabet se nscrie ntre 2/ $i /0%' (ac diabetul ar fi o boal pur genetic, rata de concordan ar trebui s se apropie de 100%' *a om, n apariia diabetului la copii, a fost incriminat +irusul !o&sacAie ;#, ;2, ;4 $i ;/G diabetul a mai fost semnalat dup oreillon $i chiar dup infecii +irale neprecizate' Becanismul de aciune presupune c infecia +irala cu tropism betacelular, altereaz aceste celule $i iniiaz astfel procesul autoimun' . treia etap patogenetic este reprezentat de rspunsul inflamator de natur imun al insulelor *angerhans' Becanismul autoimun pare important pentru diabetul 6u+enil a crei manifestare histopatologic specific o reprezint insulita, caracterizat printr-o infiltraie limfoplasmocitar (la adult este descris o hialinoz insular n 4/-/0 % din cazuri)' !elulele care infiltreaz insulele sunt reprezentate de monocite Fmacrofage $i limfocite : acti+ate' 9n aceast perioad pot fi pu$i n e+iden, n ser, mar/erii imunologici care includ- anticorpii antiinsulari citoplasmatici, anticorpii anti-insulinici' ;azat pe aceast ipotez s-a ncercat tratamentul imunosupresi+ la tineri cu diabet insulino-dependent $i s-a obinut reducerea necesarului de insulin' Etiopatogenia DZ de tip.2 (e$i ereditatea este mai bine e&primat n tipul # de diabet (se nt)lne$te n /0% din cazuri, iar pentru gemenii monozigoi concordana este de 100%), baza sa genetic este mai puin cunoscut' 8e consider c transmiterea defectelor mo$tenite este poligenic' 9n alterarea toleranei la glucoz pot fi implicate urmtoarele gene- gena insulinei (cromosomul 11), - gena receptorului insulinic (cromosomul 1@), - gena glucoAinazei (cromosomul #0), - gena glucoAinazei din celula beta pancreatic (crs 17), - gena transportorilor de glucoz (cromosomul 17), - gena peptidului amiloidogen numit amilin ( cromosomul 1#), - gena glicogensintetazei (cromosomul 1@), - gena canalelor ionice de conductan pentru MN din celula beta (cromosomul 10), - gena proteinAinazei asociat receptorului insulinic (crs' 1@), 9n patogenia (< de tip'#, contribuie n mod +ariabil doi factori- insulino0rezistena $i insulino0deficiena 9n cele mai multe cazuri, prima sec+en fiziopatologic const ntr-o rezisten periferic crescut la aciunea insulinei, tradus printr-o scdere a consumului periferic de glucoz (efectul este genetic $i apare, cel mai probabil, n esuturile insulino-dependente, n teritoriul post-receptor' 8cderea acti+itii glicogen-sintetazei n esutul muscular $i a he&oAinazei n celulele hepatice sunt e&emple tipice' 9n aceast etap, rspunsul secretor -pancreatic este normal' 5entru a n+inge rezistena periferic, secreia de insulin cre$te, induc)nd un hipeinsulinism funcional, care ocazional poate induce episoade hipoglicemice, urmate de un consum alimentar crescut $i c)$tig n greutate' *a persoane cu KprediabetL (femei care au nscut copii macrosomi, descendenii din diabetici sau obezi) se pune n e+iden at)t insulino-rezistena c)t $i hiperinsulinismul)'

"eficiena &n secreia I apare treptat, dup un numr de ani $i coincide cu apariia hiperglicemiei persistente ((< clinic manifest)' 9n acest moment, insulinemia a 6eun este aparent crescut (+alori mai mari dec)t la nediabetici)' Iste +orba despre un hiperinsulinism relati+, asociat cu hiperglicemie' %iperglicemia cronic, prin suprasolicitarea funciei pancreatice induce n final, scderea secreiei de insulin' (tresul este adeseori in+ocat de pacieni ca factor cauzator al bolii' =nfluena diabetogen a stresului poate fi atribuit hipersecreiei hormonilor hiperglicemiani, care pot decompensa un metabolism glucidic fragil, datorit prezenei predispoziiei genetice' SIMPTOMATOLOGIA GENERAL !N "IA#ET$L %A&ARAT

8emnele clinice caracteristice apar numai n formele a+ansate de boal $i sunt reprezentate de sindromul celor 25 sau chiar /5, dup cum urmeaz'
DEFICIT DE I.SULI./

%iperglicemie
POLIFAGIE

!re$terea lipolizei

Glucozurie
POLIURIE

,G* n cantitate mare Glucagon "&idarea ,G* n ficat !etoacizi

POLIDIPSIE

(eshidratare

!om diabetic

Fig. (ecvenele dismeta#olice care determin simptomele clinice &n "$

!oliuria de 2-6 litriF#4 ore este o consecin a diurezei osmotice' !)nd glicemia dep$e$te 100 mgFd* (10 mmolF*), apare glucozuria (glicozuria) deoarece este dep$it capacitatea de reabsorbie a glucozei la ni+elul tubilor renali pro&imali' Iliminarea unei cantiti +ariabile de glucoz prin urin antreneaz $i eliminarea unei cantiti suplimentare de ap $i apare poliuria (diureza osmotic - fiecare gram de glucoz la litru cre$te osmolaritatea cu /,/ mmol)' !olidipsia se caracterizeaz prin ne+oia de a ingera o cantitate crescut de lichide din cauza senzaiei de sete (inclusi+ n timpul nopii)' 5oliuria produce perturbri ale metabolismului hidric cu deshidratare, iniial e&tracelular $i apoi global' (eshidratarea celular e&plic uscciunea mucoasei bucale $i senzaia de sete, fenomen ce determin ingestia unei mari cantiti de ap (2-6 litriF#4 ore)' !oli"agia apare mai rar $i este consecina deficitului celular de glucoz' 8e $tie c centrul foamei $i al saietii, sub influena crora este reglat cantitatea de alimente ingerate, sunt situate la ni+el hipotalamic' (iferena dintre cantitatea de glucoz din s)gele arterial $i cel +enos ( glucoz) reprezint elementul proncipal n reglarea ner+oas a senzaiei de foame' ,stfel, n condiii normale, post prandial, glucoz este mare, apare senzaia de saietate prin stimularea centrului saietii $i indi+idul nceteaz ingestia de alimente' 5reprandial, $i n diabet (prin scderea = care s

transporte G n celule), glucoz este mic, este stimulat centrul foamei $i bolna+ul inger cantiti crescute de alimente' !ierderea #n greutate (scderea ponderal) se datore$te pierderii unei cantiti mari de ap, catabolismului azotat crescut $i lipolizei' 8imptomul este caracteristic pentru (=(' !ruritul , iniial la ni+elul organelor genitale $i apoi tegumentar se datoreaz infeciilor micotice, frec+ente la bolna+ii diabetici cu hipergliciie (cre$terea concentraiei de glucoz n lichidul interstiial)'
?neori apare o ro$ea discret a pomeilor (ru#eozis dia#etica), care d falsa impresie de sntate nfloritoare $i care este e&presia apriiei angiopatiei diabetice secundare' 5entru stabilirea diagnosticului de (< $i a tipului de diabet, se determin glucozuria, glicemia a 6eun, postprandial, e+entual ::G", insulinemia $i %b ,1c' 9n ultimii ani s-a realizat o cucerire remarcabil n domeniul diabetologiei prin stabilirea relaiei dintre hiperglicemia cronic $i +aloarea proteinelor glicozilate, n special a hemoglobinei glicozilate (%b,1c)' Ilementul esenial al monitorizrii a de+enit, astfel, pe l)ng msurarea glicemiei, dozarea periodic a ni+elului %b, 1c, ceea ce ofer o imagine n timp a echilibrului glicemic' 'OMPLI'A(IILE 'RONI'E ALE "IA#ET$L$I %A&ARAT Bai mult dec)t oricare alt afeciune, diabetul se do+ede$te a fi o boal a ntregului organism' (irect sau indirect, toate cile metabolice, toate celulele, esuturile $i organele prezint modificri ale cror amploare depinde de trei factori1' Gradul de dezechilibru metabolic, #' (urata de e+oluie a diabetului precum $i 2' (e zestrea genetic a indi+idului bolna+' ,pariia complicaiilor nu este obligatorie' 9n prezent se apreciaz c n ara noastr, /0% din cazurile de (< sunt diagnosticate dup producerea angiopatiei diabetice' ;azele fiziopatologice ale complicaiilor cronice n (< Ifectele negati+e ale hiperglicemiei cronice caracteristice ale (< au fost e&plicate prin ipoteza glucotoxicitii conform creia complicaiile cronice diabetice ar fi consecina unei cre$teri glicemice persistente $i sunt n raport cu durata (<' (intre modificrile metabolice secundare hiperglicemiei menionm- glicozilarea proteinelor, acumularea intermediarilor cii poliol, $i producerea e&cesi+ a radicalilor li#eri de oxigen'

G$ic0-i$a#ea neen-ima%ic1 se refer la procesul prin care glucoza se ata$eaz la grupri amino ale proteinelor, fr mediere enzimatic' 9n ultimii ani s-a stabilit o relaie direct ntre hiperglicemia cronic $i +aloarea proteinelor glicozilate, n special a hemoglobinei glicozilate'

!oncentraia normal a hemoglo#inei glicate ($b%1c) este cuprins &ntre 1 2 3 4 din totalul 5# (dup :ri+elli)' Glicozilarea %b, este o reacie neenzimatic ntre grupul aldehidic al glucozei $i +alina >-terminal a lanurilor beta din %b,' Ji&area glucozei are loc dup sinteza %b,' !u ocazia fiecrui +)rf de hiperglicemie, c)te+a molecule de glucoz se ata$eaz, prin funcia lor aldehidic, pe amina >-terminal' ,stfel se produce acumularea progresi+ a %b, 1c n hematie, n tot cursul +ieii sale, de apro& 1#0 zile' ,ceasta este e&plicaia concentraiei mai mari n hematiile mature $i mbtr)nite fa de cele tinere' (ac se consider c durata medie de +ia a eritrocitului normal este de 1#0 de zile, orice cre$tere a hemoglobinei glicozilate poate s reflecte o cre$tere a concentraiei de glucoz din s)nge pe parcursul ultimelor #-2 luni care au precedat controlul' (eci, ni+elul %b ,1c este utilizat ca indice cumulati+ al glicemiei, reflect)d calitatea controlului glicemic pentru o durat mai lung de timp ( n medie 6 sptm ni# luni), ca diagnostic biochimic retrospecti+' (e$i hemoglobina a fost prima protein pentru care s-a demonstrat c glicarea neenzimatic reflect concentraia glucozei integrat n timp, cele mai recente studii se concentreaz asupra macromoleculelor e&tra- celulare cu +ia lung' &ristalinul este +ulnerabil la glicozilare, fenomen ce duce la formarea unor agregate cu greutate molecular mare $i apoi la opacifierea acestuia' &olagenul sufer o glicozilare intens ceea ce duce la modificarea proprietilor sale' ?na din cele mai con+ingtoare manifestri ale glicrii tisulare este KcheiropatiaL ce include ngro$area $i rigidizarea structurilor periarticulare, cu imposibilitatea e&tensiei complete a degetelor' ,cela$i mecanism determin probabil capsulita adezi+ $i contractura (upuDtren, frec+ente la diabetici' 'ielina glicozilat este recumoscut de macrofage $i fagocitat' Jenomenul 6oac un rol important n demielinizarea segmentar nt)lnit n (<'

Ac%i2a#ea c1ii 3"0$i0$4 8e $tie c, n mod obi$nuit, metabolizarea glucozei se face aproape e&clusi+ pe calea glicolizei aerobe' ,cest proces este dependent de prezena he&oAinazei, enzim a crei aciune este dependent de insulin' (eoarece enzima este saturat la concentraii fiziologice de glucoz, cre$terea glicemiei peste +alorile normale nu poate duce la intensificarea glicolizei $i a ciclului Mrebs' (rept consecin, hiperglicemia +a fora cile insulino-independente de matabolizare ale glucozei' 5rima cale alternati+ de metabolizare a glucozei este calea poliol, compus din doi alcooli polihidrici (sorbitol $i fructoz) a cror formare este mediat de dou enzime- aldozoreductaza $i sorbitol-dehidrogenaza' ,ldozo-reductaza mediaz transformarea glucozei n sorbitol iar sorbitol 3dehidrogenaza mediaz transformarea sorbitolului n fructoz'

,ceast cale nu necesit prezena insulinei, fiind KforatL atunci c)nd concentraia glucozei cre$te n spaiul e&tracelular' (ac, n mod normal, pe aceast cale se metabolizeaz 1 % din glucoz, n hiperglicemie atinge +alori de 10 %' !alea KpoliolL nu poate fi acti+ dec)t n esuturile care conin cele dou enzime (aldozo-reductaz $i sorbitol-dehidrogenaz)- cristalin,

celula ner+oas, teaca 8chOann a ner+ului $i peretele arterelor mari' "dat formate intracelular, aceste substane se acumuleaz $i sunt responsabile de urmtoarele efecte- modificri ale gradientelor osmotice, cu cre$terea osmolaritii spaiului intracelular, determin)nd influ& de ap, cu degenerescena hidropic a celulei, - scderea concentraiei de fosfatidil-inozitol cu perturbarea metabolismului energetic al celulei' ?n numr mare de complicaii ale (< pot fi atribuite acestui fenomen- dez+oltarea cataractei, - neuropatia diabetic, - alterrile +asculare ce duc la ,:8, retinopatie etc'

S%#e ($ 05ida%i2
8tres-ul o&idati+ poate fi definit ca statusul o&igenului reacti+ sau al radicalilor de o&igen, ntr-un sistem biologic' 7adicalii liberi iniiaz reacii autocatalitice deoarece moleculele cu care reacioneaz sunt ele nsele con+ertite n radicali liberi care propag lanul reaciilor $i, implicit, al distrugerilor' 9n condiii de hiperglicemie are loc o acti+are a procesului de autoo&idare a glucozei' ,ce$tia sunt capabili s altereze acizii nucleici, precum $i numeroase molecule lipidice sau proteice' 5ero&idarea lipidic ( n special a *(*) are un rol important n inducerea leziunilor macro+asculare nt)lnite at)t n diabetul zaharat c)t $i n boala aterosclerotic' *a pacienii diabetici, procesul de o&idare lipidic intereseaz at)t lipidele circulante c)t $i pe cele prezente n membranele celulare sau n teaca de mielin' 9n general, (< se nsoe$te de modific ale membranei bazale a peretelui capilar (microangiopatie diabetic), care pot sur+eni la ni+elul oricrui organG Bicroangiopatia diabetic se manifest mai ales la ni+elul capilarelor din- tegumente, mu$chii scheletici, glomerulii renali, capsula ;oOman, ner+ii periferici, retin $i placent' ,teroscleroza (macroangiopatia) se manifest la toi diabeticii, indiferent de tipul de (< $i de +)rsta la care acesta a debutat' ,stfel, la diabeticii tineri, p)n la +)rsta de 40 de ani, se constat un procenta6 de 7/ % de manifestri moderate-se+ere de ,:8, comparati+ cu / % la indi+izii nediabetici' ,stfel, relati+ precoce, apar fenomene de tip ischemic la ni+elul multor organe, ce pot duce la dilataii ane+rismale (mai frec+ent este afectat aorta), cu risc de rupere a +asului afectat' ,fectarea +aselor mari, arteriale, prin ,:8 determin- infarct miocardic $i gangrena e&tremitilor membrelor inferioare' >efropatia diabetic reprezint, deseori, manifestarea cea mai se+er a complicaiilor n (<' =nsuficiena renal este responsabil de producerea unui numr mare din decesele diabeticilor prin afectare glomerular prin- glomeruloscleroz difuz, sau nodular $i leziuni e&udati+e (se manifest prin proteinurie)G arterioloscleroz, nefroscleroz (determin %:,)G infecie urinar cu pielonefrit $i, uneori, chiar cu papilit necrotic' !omplicaiile oculare sunt deseori prezente $i necesit pre+enirea $i tratarea lor nc de la debutul diabetului' :ulburrile de +edere se produc prin retinopatie secundar modificrilor proliferati+e, nonproliferati+e, microane+risme, pierderii pericitelor pericapilare, cataract sauF$i glaucom' ?ltimele dou sunt, n mare msur, secundare acti+rii cii poliol' 7etinopatia proliferati+ asociat cu apariia +aselor de neoformaie, poate duce la orbire ca urmare a hemoragiilor n corpul +itros (ruperea +aselor nou formate)' >europatia diabetic se manifest, cel mai frec+ent, ca o neuropatie periferic ce altereaz iner+aia senziti+ $i motorie a e&tremitilor' 8e caracterizeaz prin afectarea celulelor 8chOann (acumulare de sorbitol)G degenerarea mielinei (prin glicare)G afectare a&onal (microangiopatie +asa-ner+orum)' >europatia periferic se asociaz cu tulburri ale iner+aiei organelor pel+ine, fenomen care conduce la- impoten se&ual, alterri a dinamicii +ezicale, diaree sau constipaie'

=nfeciile reprezint o alt complicaie nt)lnit frec+ent la diabetici datorit scderii capacitii de aprare specific $i nespecific' 8e manifest prin infecii cutanate $i mucoase (microbiene $i micotice), infecii urinare, tuberculoz pulmonar' 'OMPLI'A(IILE A'$TE ALE "IA#ET$L$I %A&ARAT !omplicaiile acute sunt reprezentate de comele diabetice (hiperglicemice), foarte frec+ente nainte de era insulinic $i care au de+enit mult mai rare n prezent' 8e descriu urmtoarele tipuri de com)* 'oma cetoaci+ozic, este cea mai frec+ent complicaie acut ce apare la un (=( instabil, uneori poate reprezenta chiar debutul bolii (com inaugural)' ,pariia comei este determinat de e&istena unor factori precipitani- infecii, noncomplian ( ntreruperea tratamentului insulinic, comportament ne+rotic), stres operator, traumatic sau emoional, efort fizic intens' 9n toate aceste situaii cre$te necesarul tisular de G $i implicit de = care s determine acti+area glicolizei' (in cauza deficitului se+er de insulin are loc cre$terea marcat a glucagonului $i catecolaminelor care diri6eaz toate resursele organismului ctre asigurarea necesarului de glucoz pentru creier' 7ezultatul final este hiperglicemia se+er produs prin mecanisme multiple- glicogenoliz accentuat n ficat (adrenalin, glucagon), - scade utilizarea glucozei de ctre esuturile sensibile la =, - gluconeogenez (glucagon), - intensificarea lipolizei $i utilizarea de ctre esuturi a ,G*' (eficitul de = $i cre$terea catecolaminelor induc o accentuare a lipolizei adipocitare cu formarea unei cantiti mari de ,G* care a6ung la ficat' 9n citosol, ,G* sunt cuplai cu coenzima , form)nd ,cetil !o, ce se o&ideaz $i formeaz corpii cetonici- acidul acetil acetic, acidul hidro&ibutiric, $i acetona' %iperglicemia $i hipercetonemia determin declan$area diurezei osmotice, cu scderea consecuti+ a +olumului e&tracelular $i pierdere de electrolii' !onsecina direct a hipercetonemiei este $i acidoza meta#olic ' !linic, bolna+ul prezint- respiraie Mussmaul, halen de aceton, semne de deshidratare e&tracelular, anore&ie, grea, +rsturi, manifestri neuropsihice +ariate (de la somnolen p)n la com)' )6 (eshidratarea poate genera o form special de com- coma hiperosmolar,, care nu apare numai la diabetici, ci se poate manifesta n orice form de deshidratare gra+ (diarei profuze, abuz de diuretice)' !oma hiperosmolar diabetic este fa+orizat de suprimarea intempesti+ a aportului hidric sau de stimularea eliminrilor' ,dministrarea de diuretice a6ut la instalarea acestei complicaii' !oma diabetic prin hiperosmolaritare, fr tendin la cetoacidoz, rm)ne apana6ul pacienilor n +)rst, a$a cum coma diabetic acidocetozic este o caracteristic a diabetului 6u+enil' !onsecina hiperglicemiei (secundar hemo-concentraiei) declan$az poliurie osmotic, ceea ce antreneaz deshidratarea hipertonic, pierderea de ap dep$ind cu mult pe cea de sodiu' (eshidratarea cu hipernatremie se poate nsoi de edem cerebral care declan$az coma' ,bsena corpilor cetonici n coma hiperosmolar se e&plic prin faptul c secreia de = este suficient pentru a inhiba lipoliza dar este relati+ insuficient n raport cu necesitile organismului pentru a realiza utilizarea G' 6a#loul clinic este dominat de semne de deshidratare foarte se+ere, cu sete, tegumente uscate, hipotonia globilor oculari, hipotensiune arterial' 9n coma hiperosmolar cetonuria este sczut sau absent iar mirosul de aceton lipse$te, ca $i respiraia Mussmaul' ,pare febr prin deshidratare' "in punct de vedere #iologic hiperosmolaritatea plasmei este factorul esenial' Glicemia este foarte ridicat, put)nd atinge +alori de 1000 mgFd*' (in punct de +edere terapeutic- n cetoacidoz este insulinorezisten n timp ce n coma hiperosmolar e&ist insulinosensibilitate

-* 'oma hiperlactaci+emic, se nt)lne$te la diabetici, dar se poate nt)lni $i la bolna+i nediabetici' ,cidoze lactice secundare au fost semnalate n cursul di+erselor afeciuni (infarct miocardic, stri infecioase)' ,cest accident apare mai rar n cursul (< dar este $i mai gra+' Glicoliza este oprit la ni+elul acidului lactic, care nu mai este degradat' " situaie special o reprezint acidozele lactice aprute n cursul tratamentului cu fenformin (fenil-etilbiguanid) un agent hipoglicemiantG mecanismul acestei tulburri nu este cunoscut n totalitate' 8-au propus mai multe e&plicaii- a) inhibiia gluconeogenezei din acid piru+ic la ni+el hepatic $i renalG b) cre$terea glicolizei anaerobe, secundar bloca6ului respiraiei celulare $i fosforilrii o&idati+e cu hiperproducie de acid piru+ic $i respecti+ acid lactic ca urmare a deficitului energetic' Jenomenul este fa+orizat de hipo&ia tisular' .* 'oma hipoglicemic, apare frec+ent n cursul tratamentului cu insulin' Ia apare, astfel, mai puin ca un accident al diabetului nsu$i, c)t mai ales ca un accident iatrogen' 8upradozarea insulinei din cursul terapiei insulinice se poate solda cu stri hipoglicemice care, n raport cu doza adminiastrat $i in+ers proporional cu cantitatea de glucide ingerate, poate e+olua de la stri de u$oar hipoglicemie la coma hipoglicemic' *a aceasta contribuie sensibilitatea pacientului la =, deci gradul de instabilitate al diabetului' 8indromul hipoglicemic se poate nt)lni n diabetul incipient, mai ales la diabetul de tip adult' 9n aceste situaii, intensitatea acestui sindrom nu atinge starea de com' 8e consider hipoglicemie c)nd ni+elul glucozei scade sub /0 mgFd*' 8imptomatologia +ariaz n raport cu gradul hipoglicemiei $i cu reacti+itatea subiectului' 8e obser+- senzaie de foame, iritabilitate, nelini$te, ameeli, slbiciune, transpiraii reci, tremurturi, grea sau +rsturi' Bulte din aceste tulburri se datoresc descrcrii de adrenalin ca ripost la hipoglicemie' =ngestia unei lingurie de zahr poate fi suficient pentru suprimarea spectaculoas a acestei stri' SIN"ROM$L &IPOGLI'EMI' (e$i redus ca morbiditate, hipoglicemia prezint o mare importan fiziopatologic datorit consecinelor asupra sistemului ner+os' Japtul c celulele ner+oase sunt lipsite de rezer+e (de glicogen) iar satisfacerea ne+oilor energetice se face numai pe seama G, e&plic gra+ele repercusiuni ale scderii glicemiei sub un anumit ni+el' %ipoglicemia, n special cea instalat brusc, determin tulburri importante ale acti+itii ner+oase (uneori chiar leziuni cerebrale), asemntoare n parte cu acelea produse de hipo&ie' %ipoglicemiile gra+e $i de lung durat pot determina ade+rate decerebrri $i e&itus sau uneori apariia definiti+ a unor alterri psihice' Jenomenele clinice apar n funcie de modul de instalare al hipoglicemiei- rapid sau lent- $i mai puin de +aloarea glicemiei deoarece p)n la un anumit ni+el organismul are posibilitatea de a se adapta' %ipoglicemia se poate produce prin hiperinsulinism, lips de aport glucidic, gluconeogenez insuficient, diminuarea sau absena mecanismelor de contrareglare (glucagon, adrenalin, etc)' 1. $ipoglice(ia prin )iperinsulinis( poate fi de cauz endogen sauF$i e&ogen, prin accident terapeutic' %iperinsulinismul endogen poate fi funcional n sensul c apare ca fenomen reacional, secundar unei hiperglicemii ce se produc la bolna+ii cu gastroenteroanastomoz, n stri de hiper+agotonie $i prin scderea tonusului simpatic' %iperinsulinismul endogen poate fi $i organic' 8-au descoperit tumori benigne (adenoame) sau maligne (carcinoame) pancreatice precum $i tumori e&trapancreatice productoare de cantiti mari de = sau de substane insulin-liAe' 8ecreia = se face anarhic, fr s mai fie influenat de reglarea neuro-umoral' !rizele hipoglicemice se instaleaz noaptea sau ninte de micul de6un' #' I&ist $i cauze e*ogene de )ipoglice(ii' - %ipoglicemia de foame (a 6eun) este condiionat de insuficiena mecanismelor de mobilizare a glucozei din rezer+oare (ficat) sau de ineficiena proceselor de neoglicogenez' 8e corecteaz u$or prin alimentaie' - !onsumul crescut de G dup un efort muscular e&cesi+ poate pro+oca hipoglicemie' - %ipoglicemii prin pierdere de G, n diabetul renal'

- %ipoglicemia dup consum prelungit de alcool poate sur+eni la #-10 ore de la ingestie $i este consecina inhibrii glicogenolizei prin afectare hepatic $i prin inhibarea gluconeogenezei' %ipoglicemia alcoolic sur+ine mai frec+ent la alcoolicii cronici, malnutrii'