Mieloproliferari cronice BCR-ABL-

Conform noii clasificari WHO, mieloproliferarile cronice se numesc neoplasme mieloide si se impart in BCR-ABL+ ( L C! si BCR-ABL- ( restul!" #eoplasmele mieloide include si sindromul $ipereo%inofilic si sindroamele mieloproliferati&e-mielodispla%ice de 'ranita" (ia'nosticul clasic al acestor afectiuni se )a%a pe e*amenul $ematolo'ic, pe cel imuno$istoc$imic medular si pe cel cito'enetic, insa, din +,,-, s-a introdus o)li'ati&itatea dia'nosticului molecular, ca do&ada a ori'inii clonale" #eopla%iile mieloide BCR-ABL- isi lea'a pato'enia de descoperirea unei mutatii somatice la ni&elul lui .A/ +, care are rol in transmiterea intracelulara a mesa0elor si in transferul informatiilor din mediul e*tracelular la nucleu1 in mod particular, acti&area lui .A/+ dupa le'area 2po de receptorii ei interfera cu meta)olismul nuclear, producand modificari in apopto%a ce se soldea%a cu crestere necontrolata si proliferare $aotica" Cea mai cunoscuta mutatie este 345678, fiind descrise insa multiple altele posi)ile" 2le sunt importante pentru ca, in functie de tipul mutatiei, de ni&elul e*presiei fenotipice si de alti factori 'enetici, e*presia )olii poate fi diferita9 mutatia 345678 apare in :,; ca%urile de <3, =,; de >2 si in ?,-=,; ca%uri de MMM1 in rarele ca%uri de <3 unde nu apare aceasta mutatie sunt pre%ente alte anomalii la ni&elul .A/+" 6" <olicitemia 3era 2 cea mai frec&enta mieloproliferare cronica1 + ca%uri noi5an56,,",,, locuitori1 raport )5f6,+56, &arsta medie de de)ut =,-4, ani" >a)loul clinic9 dominat de poli'lo)ulie asociata cu o masa @de 'lo)ule rosii" La de)ut9 $iper&asco%itate prin eritrocito%a, pacientii sunt ner&osi (datorita $ipo*iei cere)rale prin $iper&asco%itate!, au cefalee +5- H>A, &erti0, sunt rosii, eritro%ici, cu $iperemie con0uncti&ala si prurit a'no'enic si pot asocia ulcere -( ( datorita eli)erarii crescute de $istamina!" Alta modalitate de de)ut poate fi printr- o complicatie vasculara, de tip trom)o%a (in orice teritoriu! sau $emora'ie (cere)rala, di'esti&a, epista*is, etcA!1 in mod specific pacientii au trom)o%a de &ene supra$epatice sau de porta in cadrul unui sindrom Budd C$iari, ce poate fi c$iar inau'ural in fa%a pre-policitemica" 2*ista frec&ent si fenomene microvasculare, desi specifice >2 (eritromelal'ii, isc$emii di'itale, 'an'rene! si forme oculte, pre-poli'lo)ulice, in care &alorile H) si Ht nu sunt mari si la care e*ista un 'rad de trom)ocito%a pe fundalul unei modificari moleculare" Rar pacientii pot fi dia'nosticati asimptomatici" BM poate fi pre%enta insa e de re'ula o BM in armonica, de consistenta renitenta, poate sa creasca sau sa scada in timp in paralel cu &alorile $ematocritului1 8AL C6,,, D2po serica, la anali%a de crestere a pro'enitorilor eritroi%i in culturi se o)ser&a crestere autonoma independenta de factorii de stimulare din mediu" Hematolo'ic9 Hb, Ht, leucocitoza, usoara deviere la stanga a formulei leucocitare, eozinofilie si bazofilie, trombocitoza medie-importanta, fara anomalii de frotiu . La e*amenul medular9 $iperpla%ie 'lo)ala importanta, triliniara, la )iopsia medulara9 $ipercelularitate insotita de fi)ro%a in 'rade minime" En trecut e*istau ? criterii ma0ore de dia'nostic (H)C6-,= )564,=f1 BM1 anomalii 'enetice altele decat crm% <$61 formarea autonoma de colonii eritroide in &itro! si ? criterii minore ($iperpla%ia, ni&elul D 2po, leucocito%a si trom)ocito%a!" Actual diagnosticul se bazeaza pe 2 criterii majore- &aloarea Hb C 6-,= pentru )ar)ati 5 64,= pentru femei si pre%enta mutatiei JAK2 V6/17F1 si mai multe criterii minore corespun%atoare celor din &ec$ea clasificare" <entru dia'nosticul po%iti&9 o)li'atoriu criteriul molecular plus am)ele criterii ma0ore si unul minor sau primul criteriu ma0or si + minore" (ia'nostic diferential9 poliglobuliile secundare ce pot sa apara in B<OC tip B, )oli cardio'ene cu sunt, alte )oli cu $ipo*ie sau )oli in care e*ista o*i'enare normala dar 2po e @, de cau%a

tumorala sau renala" En poli'lo)uliile secundare nu apare cresterea coloniilor eritroide in &itro, 2po e @" 2&olutie si factori de risc9 ca element e&oluti&, riscurile imediate sunt cele vasculare1 orice factor de risc &ascular e un factor potential a'ra&ant" Al doilea risc este cel evolutiv, e&olutia putand fi pe doua directii9 fie dupa 6,-6= ani poli'lo)ulia se ster'e, e inlocuita de anemie si pe fondul insuficientei medulare apare fi)ro%a, pancitopenia, metapla%ia mieloida alaturi de semne de consum si in final mielofi)ro%a post-policitemica, fie se transforma intr-o LA ( in le'atura cu utili%area terapiei citoreducti&e, de e* LeuFeran! cu pro'nostic mai re%er&at" 8a%a pre-policitemica poate fi sau nu dia'nosticata1 pacientul nu pre%inta un ta)lou clasic si deci nu se incadrea%a in criteriile WHO, dia'nosticandu-se adesea in ta)loul unui sindrom Budd-C$iari" 2*ista mai multe 'rupe de risc, pe )a%a carora se sta)ileste atitudinea terapeutica1 astfel9 un risc mic inseamna &arsta G4, ani si a)senta factorilor de risc cardio&asculari, un risc intermediar are factorii C3 pre%enti la un pacient G4, ani, iar riscul inalt are am)ele criterii po%iti&e" >ratamentul tre)uie sa stapaneasca elementele clinice prioritare ale )olii, sa D riscul C3 dar sa ai)a un potential leucemo'en cat mai mic in timp" Entroducerea unein forme de tratament se face strict dupa e&aluarea factorilor de risc si dupa 'rupa de risc" Masuri 'enerale9 e&itarea factorilor de risc 'eneral, dieta, stop fumat, e&itarea stressului, etcA $idratare ( Milurit! pentru simptomele $iper&asco%itarii- 8L2BO>OMEA su) perfu%ie i%o&olemica cu ser fi%iolo'ic ( procedura nu presupune risc leucemo'en, se poate face oriunde, atat in acut cat si in cronic, dar in timp poate antrena spoliere de 8e, microcito%a si $ipocromie! la cei cu risc C3 e necesara asocierea unei masuri citoreductoare sau tratament antia're'ant" (aca $ipocromia si microcito%a se insotesc de D sideremiei9 suplimentare cu 8e" Masuri citoreductoare9 6" Hidroxiureea: a repre%entat mult timp una din formele de )a%a ale tratamentului, cu administrare lar'a" #u e total lipsita de risc leucemo'en insa e uneori sin'urul citoreductor cu eficienta )una in scaderea leucocito%ei si trom)ocito%ei" <oate scadea pruritul si uneori poate influenta po%iti& si BM" do%e9 6-+' (in acut!, =,, m'-6' (cronic! +" Interferonul 9 nu are efect leucemo'en important, are rol po%iti& si pe diate%ele trom)otice, insa e 'reu tolerat si la &arstnici nu e intotdeauna de prima linie, din cau%a reactiilor ad&erse multiple" Be foloseste de re'ula pentru pacienti G4, ani si e o optiune e*celenta in sarcina ( desi <3 in sarcina e rara!" (o%e9 H milioane5mp5%i de la H la = *5sapt H" Anagrelidul e un medicament ce nu e propriu-%is c$imioterapic, ci un in$i)itor selecti& de di&i%iune me'aFario" #u controlea%a leucocito%a, nici poli'lo)ulia, se asocia%a doar in ca%urile ce au fi)ro%a importanta" #u are efect leucemo'en, e foarte )un pentru pacientii tineri G 4, ani" ?" Fosforul radioactiv e utili%a)il la )atrani, are risc leucemo'en nene'li0a)il1 administrat in do%a unica induce o imunosupresie 'lo)ala si de durata lun'a" =" 2 de retinut utilitatea aspirinei in do%a mica, 7=-6,, m'5%i, in ca%urile ce nu asocia%a $emora'ii, in cele cu eritromelal'ie sau afectare micro&asculara1 in trom)ocito%e poate precipita $emora'iaI Asocierea <3 cu ulcerul nu e anecdotica asa ca tre)uie retinere in administrarea do%elor mari de aspirina" (e re'ula, la pacientii su) == de ani, aspirina + fle)otomia ( daca nu e*ista risc C3! controlea%a )ine )oala"

4" (aca pacientul pre%inta o complicatie trom)otica, e necesara anticoagularea cu Heparina initial si apoi anticoa'ulant oral1 pentru prurit $idreea are re%ultate )une, altfel anti$istaminice H+1 ulcerul )eneficia%a de sc$emele 'astroentero1 cand apare MMM se apelea%a la tratamentul specific" 7" Orice inter&entie c$irur'icala se poate complica cu san'erari a)undente sau trom)o%e, astfel incat e necesar un control foarte )un al statusului $ematolo'ic si $emostatic inaintea oricarei operatii" Aspirina tre)uie intrerupta cu 7-6, %ile inainte" +" >rom)ocitemia esentiala Encidenta9 6,= ca%uri5 6,,",,, locuitori5an, raport e'al distri)uit pe se*e, &arsta medie de de)ut =,-7, ani" 2 sin'ura mieloproliferare ce are doua peaF-uri de distri)utie, unul la femeile tinere pana in H= ani, si celalalt la &arsta a EEEa, la fel ca si LH" Clinic9 - manifestarile hemoragice si vaso-ocluzive microtrombotice domina ta)loul clinic1 $emora'iile pot fi mucoase, 'in'i&ale, epista*is, 'enitale, di'esti&e sau cere)rale, apar parado*al la &alori mari ale trom)ocitelor, peste 6 milion5 6,= milioane, si insotesc frec&ent e&olutia post-operatorie a pacientilor, datorita trom)opatiei" <acientii pot pre%enta si ec$imo%e si uneori si $ematoame" - fenomenele microvasculare 9 eritromelalgia cu isc$emie, 'an'rena di'itala, accidente &asculare, isc$emii in periferie pana la AE>1 cefalee, tul)urari de &edere, &erti0, infarcte splenice repetiti&e, ce duc in final la o autosplenectomie functionala a)solut caracteristicaI ( e sin'ura )oala mieloproliferati&a cronica ce nu are o)li'atoriu in ta)loul clinic BM importanta! (ia'nostic diferential9 cu trombocitoza reactiva, secundara statusului post-splenectomie, deficitului cronic de 8e ( anemiile feripri&e patente de e*emplu!, sindroamele neopla%ice, inflamatiile si infectiile cronice, alte sindroame mieloproliferati&e cronice5 mielodispla%ice ( e*9 sindromul =J!" Hematolo'ic9 HLG - valori trombocite (<L>C ?=,",,,5 mmc!, duc uneori la formarea de pla0e pe 8B<1 - leucocite n/ usor1 H) n5 @5 D1 - bazofilie usoara, cu usoara eozinofilie1 - pe 8B< pot sa apara eritrocite cu corpi .ollK, ca marFeri de splenectomie1 8AL nu e dia'nostic1 pot sa apara modificari ale iono'ramei, in sensul @ / sau D #a sau &alori false ale 'licemiei, care #L tre)uie tratateI 2*amenul MO9 hiperplazie megakario, cu M/ morfolo'ic modificate, mari, in 'rame%i, cu nucleu $iperlo)ulat ( cluster M/! Criterii de dia'nostic actuale9 e*ista criterii obligatorii 1. criteriul de numerica, !"#.###/mmc$ 2. biopsia %& cu proliferarea %K$ '. absenta criteriilor (H& pentru alte %)*/ mielodispla+ii$ !. anomalia JAK2 V6/17F sau o alta afectiune clonala a JAK2$ (in punct de &edere al e&olutiei, pro'nosticul 'lo)al e mai )un, cu o e&olutie de durata (6=-+, ani!, riscul leucemo'en e*ista insa e redus si e accentuat de terapia citoreductoare in principal" Riscurile imediate sunt cele $emora'ic, &ascular si c$irur'ical" Btratificarea riscului9 sca%ut ( G 4, ani, fara istoric de trom)o%a, fara 8R C3, <L>G6,= milioane!1 intermediar ( unul din factorii de pro'nostic nu e respectat!1

inalt ( C4, ani sau daca are in antecedente o complicatie trom)otica, independent de 8R!1 Btratificarea riscului e importanta pentru sta)ilirea optiunii de tratament9 tre)uie tratati toti cei cu &arsta C 4, ani, toti cei care au a&ut o complicatie, cei cu <L> C 6,= milioane indiferent de &arsta, toti cei cu 8R C3 si trom)ocite intre 6-6,= milioane si pacientii tineri G ?, ani cu 8R C3+" >ratament9 H,-.&/,0.11A2 =,, m'- 6' are in timp un oarecare risc leucemo'en , dar controlea%a )ine trom)ocito%a si fenomenele trom)otice1 e indicat pacientilor cu complicatii sau &arsta C 4, ani" A3A4.15,-052 controlea%a doar seria trom)ocitara, e de electie la pacientul tanar G 4, ani, insa are reactii ad&erse C3 proprii ( retentie $idrosalina, edeme, palpitatii, etcA !" #u controlea%a leucocito%a sau alte fenomene 'enerale, insa are a&anta0ul de a fi nonleucemo'en" ,361.F1.&3059 H milioane unitati * H5saptamana e un medicament cu re%ultate )une la pacientii G 4, ani sau in sarcina , controlea%a )ine fenomenele trom)otice dar are reactii ad&erse multiple" A7),.,3A2 in do%a mica, a nu se asocia la cei cu diate%a $emora'ica sau la cei care au a&ut de0a o complicatie $emora'ica" <entru pacientii tineri, < 40 ani, fara patologie trombotica, cu valori medii ale !" ( sub # milion$, se poate obtine controlul doar cu %spirina in doza mica& (aca numarul <L> e @@, platetfereza sau 'ustargenul/ (ar)ol)sine ( alc$ilant ce scade selecti& numarul de <L>! sunt de mare a0utor" En plus, e imperios necesara eliminarea sau scaderea pe cat posi)il a 8R C3 si atentie la inter&entiile c$irur'icale, ce tre)uie sa se desfasoare su) control total $ematolo'ic si $emodinamicI H" Metapla%ia mieloida cu mielofi)ro%a 2 o boala clonala a celulei stem in care atat fi)ro)lastii cat si fi)ro%a sunt reacti8e, post9 cito:ine eli)erate de me'aFariocite si de celulele stromale" Enitial e &or)a de o fi)ro%a reticulinica, apoi de una cola'enica, ulterior, pro'resi&, MO e di%locata de fi)ro%a cu aparitia unei hematopoieze insuficiente ce duce la o hematopoieza e*tramedulara ( splina, ficat, alte sedii!" CitoFinele stimulea%a si osteosinteza, aparand osteosclero%a, iar la ni&elul circulatiei san'uine un asa-numit trafic al celulelor $ematopoietice C(H?+ ( ce au fost di%locate!" La ni&elul ca&itatilor medulare apare an'io'ene%a" (in punct de &edere clinic )oala e&oluea%a stadial, e*istand o etapa pre-fibrotica ( $ipercelulara! in care predomina $iperpla%ia M/ si 'ranulocitelor la ni&elul MO si in care )oala nu se poate diferentia de o proliferare1 etapa fibrotica propriu-%isa , in care pro'resi& dimensiunile splinei @, apare anemia, semnele de insuficienta medulara, D<L>, D leucocitele, pentru ca in etapa de ''' constituit sa predomine o BM marcata, cu splina ce atin'e dimensiuni 'i'ante ( sunt cele mai mari spline!, cu semne de anemie si insuficienta medulara se&era, trom)openie cu sindrom $emora'ipar cutaneo-purpuric, sindrom infectios +5- fe)ra, semne de $ipermeta)olism, stare de rau 'eneral ( topirea masei musculare, D , transpiratii profu%e!, posi)il semne de 'uta sau alte complicatii le'ate de ni&elul @ de acid uric, discomfort masi& a)dominal ( satietate precoce, fenomene de H><o!, pe acest fundal putand sa apara marile decompensari or'anice in corelatie cu focarele de $ematopie%a e*tramedulara pe di&erse tesuturi" Hematolo'ic9 tablou leuco9eritroblastic9 de&iere la stan'a pana la promielocit si )last, pre%enta eritro)lastilor cu eo%inofilie si )a%ofilie1 modificari mari pe seria rosie9 $ematii in lacrima ( dacriocite!, cu corpi Joll;, inele Kabot, cu ani+ocito+a si poi:ilocito+a1 modificari pe seria trom)ocitara ( ani%ocito%a, cu trom)ocite 'i'ante alaturi de trom)ocite foarte mici, fra'mente de M/ si M/)lasti c$iar!"

>a)loul leucoeritro)lastic poate sa apara si in alte cau%e de di%locare medularaI Biopsia MO e&identia%a modificarile M/ si fi)ro%a in diferite 'rade" unctia poate fi alba, neconcludenta datorita fi)ro%ei" (ia'nosticul po%iti& conform criteriilor WHO presupune ! criterii majore ( 1.proliferarea %K cu %K displa+ice, insotita de fibro+a reticulinica5cola'enica, sau )iopsie medulara su'esti&a de fi)ro%a, 2. lipsa criteriilor de dia<nostic pentru alte proliferari cronice , '. pre+enta anomaliilor clonale .A/+ 345678 sau altele! si 2 criterii minore (1.6ablou leuco9eritroblastic 2. 5-H '. Anemia !.7%!" >ratamentul9 nu e*ista un tratament curati& propriu-%is, sin'urul tratament cu &i%a curati&a e transplantul medular $eterolo' la pacientii G4, ani cu donatori familiali compati)ili" Celelalte tratamente disponi)ile au &i%a mai ales simptomatica" 6" (orectarea anemiei cu transfu%ie de masa eritrocitara ( riscuri9 supraincarcarea cu 8e! sau folosirea +po +5- )iocatali%atori de tipul acid folic, &itamina B4" +" "ratarea ,', citoreductor ( poate sa @ citopenia!, prin iradiere splenica daca splina e dureroasa si mare, prin splenectomie ( nu are indicatie per primam!" H" (orticoterapie in doze mici, mai ales acolo unde e*ista sindrom $iperana)olic important1 vitamina -. si androgeni de sinteza ( D necesarul transfu%ional prin efect ana)olic!, "alidomida/ !enalidomida ( imunomodulator si antian'io'enic!" ?" (aca trom)ocitemia e se&era si asocia%a sindrom $emora'ipar se face transfuzie de masa trombocitara/ =" (aca numarul leucocitelor e mare se face citoreductie cu hidro*iuree sau Ara-C do%a mica sc" (ecesul pacientilor e fie printr-o complicatie ( $emora'ie, trom)o%a, EC, EH! fie prin transformarea intr-o leucemie acuta, cu pro'nostic e*trem de re%er&at ( pacientul este irecupera)il!"