Actualiti n tratamentul Hepatitei cronice virale B

Epidemiologia Hepatitei B

Prevalena HBV
Hepatita cu virus B (HVB) reprezinta una din cele mai raspandite infectii pe plan mondial. Peste 350 milioane de persoane prezinta infectie cu HVB. Aproximativ .000.000 de persoane mor in fiecare an datorita infectiei cronice cu HBV!a cirozei sau al carcinomului "epatocelular (H##) dezvoltate pe "epatita cu virus B.
3
$H% &act '"eet (000

Prevalena Hepatitei B i incidena Carcinomului hepatocelular (HCC)

Prevalena purttorilor de virus B

Prevalen)a porta*ului A+ HBs ,((./012edocumentat

ncidena anual a HCC

#azuri3 00!000 locuitori .3 3. 0 0. 50 2edocumentat

$H% 444

HBV! " pro#lema $ondiala

5nfectia cu virus B reprezinta o pro6lema mondiala ma*ora
. mare numar de pacienti . natura serioasa a urmarilor infectiei . 7ificil 3 imposi6il de eradicat daca s8a instalat infectia cronica . cost ridicat

Amploarea pro6lemei impune aplicarea de masuri ur+ente

. pro+rame de imunizare . interventie terapeutica la pacientii cu infectie cronica . initiative educationale pentru prevenirea transmiterii3infectarii.

mplicatiile n%ectiei cu HBV

'caderea sperantei de viata Pierderea calitatii vietii 9ana+ementului afectiunii "epatice si a sec"elelor datorate infectiei cu HVB se asociaza costul ridicat pe toata durata vietii. Pacientii HBsA+8pozitiv :
. in cele mai multe cazuri sunt spitalizati . durata mai mare de spitalizare

#ostul asistentei medicale pentru acesti pacienti creste cu evolutia spre H#B
6 'tein<e et al. Gut (00( Pereira. Transfusion (003;

$odurile de &ransmitere
HBV se transmite prin contact cu san+ele sau fluidele or+anismului in acelasi fel ca si H5V. 5nsa! HBV este 50. 00 ori mai infectios decat H5V. 9oduri de transmitere: perinatal 3 vertical transmitere copil 8copil instrumentar contaminat 3 transfuzii contact sexual
7
$H% &act '"eet (000

Prevalena transmiterii
5n zonele cu endemie mare! ex. Asia de 'ud8=st! transmiterea perinatala este cea mai frecventa .
. >ransmiterea orizontala este comuna tarilor fara pro+rame de vaccinare.

5n tarile industrializate! transmiterea prin contact sexual neprote*at si in*ectarea de dro+uri sunt cele mai des intalnite.
8
$H% &act '"eet (000

'rupuri cu risc crescut

Persoanele care au potential crescut de a dezvolta "epatita cronica cu HVB (#HB) :
. transmiterea neonatala verticala. . copii ,3 ani. . indivizi imunocompromisi
pacienti care urmeaza c"imioterapie pacienti "emodializati primitorii de transplant

Prevalenta HBeAg3negativ in CHB

Prevalenta H#B HBeA+8ne+ativ la pacientii HBsA+8pozitiv variaza in functie de re+iune si este determinat de +enotipul initial .
. Pana la ()* in regiunea $editeraneana . +,)-..* in Asia Paci%ic . + ,)-.)* in Europa de /ord . Pana la 0)* in 12

Prevalenta la nivel mondial a H#B HBeA+8 ne+ative este in crestere(.

10 . Hadzi?annis! Vassilopoulos. Hepatology (00 ; (. &un< et al. J Viral Hepat (00(

Virusul Hepatitei B si Boala

11

Caracteristicele HBV
Virus cu A72 pliat! du6lu catenar &amilia Hepadnavirus Patru ferestre de citire Viremie mare 5nfectivitate crescuta 5nte+rare in +enomul +azdei Afectarea tesutului "epatic se datoreaza raspuns imun important al +azdei.
12 N Engl J Med (00A @anem! Prince.

2tructura HBV
A4/ polimera5a HBV 4/A 6ipide ale anvelopei care contin antigen de supra%ata (HBsAg)

Proteine interne core (HBcAg)

HBsAg HBeAg

13

Proteinele VHB
:ereastra Codi%ica Proteine

Anvelopa

Pre3287 pre329 si HBsAg Precursorul proteina pre3core7 HBcAg si HBeAg

Core

P ;

Polimera5e Proteina ;

HVB A/4 polimera5a Proteina ; 87 proteina ; 9

14

Ciclul de replicare HBV

#elule noi
Hepatocit
'olgi E<

ccc4/A

Polimera5a A4/ dependenta

Polimera5a A</ dependenta

HBV m</A

/ucleu

Beproduced from Antiviral Besearc"! Vol CA! Doulim! pp 8 5! #op?ri+"t (00A! Eit" permission from =lsevier

15

'enotipurile HBV
@enot?pe
A

Aria de raspandire
=uropa de 2=! F'A! l Africa #entrala >aiEan! Gapan! 5ndonesia! #"ina! Vietnam Asia de =! >aiEan! Horea! #"ina! Gapan! Vietnam Aria 9editeraniana! 5ndia Africa de =st America #entrala si de 'ud &ranta! F'A

B # 7 = & @

16 Hao et al. J Gastroent Hepatol (00(

Care este relevanta genotipului HVB=

@enotipul HBV este asociat cu : . 9anifestari clinice (pro+resia catre ciroza si H##) . &recventa aparitiei mutatiilor precore3core . Baspunsul la terapia cu interferon

Hao et al. 17 J Gastroent Hepatol (00(

2pectrul Bolii
n%ectia acuta cu HVB
40- neonat J((5.30- copii , 0- adulti

n%ectia cronica
5.A0-

Hepatita %ulminanta

Hepatita cronica progresiva

2tadiul de purtator inactiv

Ciro5a Ciro5a decompensata 4eces HCC

=A'I #onsensus @uidelines. J Hepatol (003; 18 (AA'I7 @uidelines) Io<! 9c9a"on. Hepatology (00A

2imptomele si sechelele in%ectiei cronice

5n timpul infectiei cronice:
cresterea nivelului san+uin al AIA> ciroza: nu poate fi vindecata! dar pro+resia s8a poate fi stopata daca replicarea virala activa este redusa considera6il. ciroza compensata: ciroza "epatica cu rest de tesut functional ciroza decompensata: reducerea considera6ila a functiei "epatice H## . pe plan mondial are ca principala cauza HVB moarte: afectare "epatica severa ce conduce la insuficienta "epatica 19 N Engl J Med Hoofna+le! di Bisce+lie.

44/

storicul natural al in%ectiei cu HBV! 4e5voltarea HCB HBeAg3negativ

HBeA+8pozitiv HBeA+8ne+ativ3 anti8HBe8pozitiv

&aza de infectie HBV

&aza de replicare #learance8ul &aza de replicare Beactivare HBV virala *oasa sau de HBeA+ imunotoleranta

HBV tulpina sal6atica Variante HBV

20 Brunetto. J Hepatol

44

4iagnosticul si monitori5area Hepatitei cronice B

21

mportana screening3ului7 diagnosticului si tratamentului n reducerea complicatiilor

#onfirmarea infectiei cu HBV Aprecierea
. statusului infectiei (acut! vindecat sau cronic) . +radului si stadiului 6olii

9onitorizarea
. pro+resiei 6olii . depistarii precoce a carcinomului "epatocelular . rezultatelor terapiei

>ratament
. prevenirea sec"elelor infec)iei cu HBV . prevenirea transmiterii 22

4iagnosticul in%eciei cu HVB! utili5>nd mar?erii virali serici

>rei pasi in dia+nosticul serolo+ic ( 3

n%ectie

<eplicare

n%ectie acuta
AI>

9ar<eri serici

HBsA+! anti8HBc! anti8HBe

HBeA+! HBV 72A

23

$ar?eri virologici si #iochimici speci%ici pentru HCB HBeAg3po5itiv

Verificarea HBsA+ de doua ori la interval de C luni
. HBsA+ prezent la am6ele determinari . Iipsa apari)iei anti8HBs

HBV 72A HBe8A+ creKteri! varia)ii! anormale ale AI>

24 (AA'I7 @uidelines) Io<! 9c9a"on. Hepatology (00A

Criterii de diagnostic pentru HCB HBeAg3negativ

HBsA+8pozitiv 0C luni HBeA+8ne+ativ 0C luni Anti8HBe8pozitiv 0C luni HBV 72A seric detecta6il AI> crescute constant3intermitent =xcluderea altei patolo+ii "epatice 'cor necroinflamator moderat spre sever "istolo+ic! compati6il cu #HB
25 (AA'I7 @uidelines) Io<! 9c9a"on. Hepatology (00A

Cand este pacientul in pericol de in%ectie progresiva si cand necesita tratament =

Iuam in considerare alternativa terapeutica dacaL:
. . HBeA+8pozitiv! HBV 72A 0 05 cp3mI si AI> 0( x F5 HBeA+8ne+ativ! HBV 72A 0 05 cp3mI si AI> 0( x F5

9onitorizam daca:
. . HBeA+8pozitiv! HBV 72A 0 05 cp3mI! AI> M( x F5 HBeA+8ne+ativ! HBV 72A 0 05 cp3mI! AI> M( x F5

2u necesita tratament daca:

. HBeA+8ne+ativ! HBV 72A , 05 cp3mI! AI> M( x F5 (daca AI> 0 .( x F5! exclude altN patolo+ie "epaticN)
LPBH poate fi utila in decizia terapeutica.

26 (AA'I7 @uidelines) Io<! 9c9a"on. Hepatology (00A

Hepatita cronica B &ratament! "#iective7 2trategii si Criterii

27

2copul terapiei HCB cu HBeAg3po5itiv

9ar<erii Osuro+atP ai eficacitatii terapiei masura6ili pe termen
8 recomandate la finalul terapiei: HBeA+ seroconversie . 5n cursul terapiei: supresia HBV 72A! normalizare AI>

'copuri pe termen lun+

. prevenirea3stoparea3reducerea
2ecrozei "epatice Pro+resiei spre ciroza! ciroza decompensata sau H##

'cop final
. HBsA+ seroconversie . prelun+irea supravetuirii

28 (AA'I7 @uidelines) . Io<! 9c9a"on. Hepatology (00A

2eroconversia HBsAg! 2copul %inal al terapiei in HCB

'eroconversia HBsA+ :
se considera telul final al terapiei se asociaza cu rezultate clinice pozitive reprezinta o stare identica cu ce atinsa de pacientii care au avut un control imun eficient asupra infectiei acute

'eroconversia HBsA+ reprezinta rezultatul cel mai apropiat de vindecare in H#B

dar nu este atins frecvent intr8o perioada scurta de timp 29 N Eng J Med (00A @anem! Prince.

2eroconversia HBeAg ! ndicator al unei remisii de durata in HCB HBeAg3po5itiv

5n timpul infectiei cronice cu HBV! prezenta HBeA+ este asociata cu infectie "epatica activa si pro+resiva 'eroconversia HBeA+ (pierderea HBeA+ si aparitia anti8 HBe) a fost asociata cu: .5
. caderea HBV 72A; normalizare AI> . remisie clinica . reducerea "istolo+ica evidenta a activitatii inflamatorii . seroconversia HBsA+

'eroconversia HBeA+ sustinuta ( spontan sau 5&28 indusaC. ) confera rezultate pe termen lun+ (6eneficii in supravetuire! vindecare)
. Bealdi et al. Gastroenterology 410; (. Hoofna+le et al. Ann Intern Med 41 ; 3. IiaE et al. Gastroenterology 413; A. #"u et al Hepatology 415; 5. IiaE et al Hepatology 44 ; C. Hsu et al. Hepatology (00(; /. Io< et al. Gastroenterology 443; 1. 2iederau et al. N Eng J Med 44C; 4. Iau et al. Gastroenterology 44/; 0. Hro+s+aard. J Viral Hep 441; . Iin et al. Hepatology 444

30

"#iectivele terapeutice in HCB cu HBeAg3negativ

9ar<eri suro+at ai eficientei tratamentului pe termen scurt:
. 'upresia virala si normalizarea AI>

%6iective pe termen lun+:

. prevenirea3oprirea3reducerea: 2ecrozei "epatice Pro+resiei catre ciroza . 'eroconversia HBsA+ . Prevenirea3reducerea complicatiilor clinice si prelun+irea supravietuirii 31 Adapted from AA'I7 @uidelines Io<! 9c9a"on. Hepatology (00A

1rmarile 2eroconversiei HBeAg

seroconversie HBeA+

Pierderea3seroconversia HBsA+ Bemisia 6olii Prevenirea H## Prelun+irea supravietuirii

Hoofna+le. Ann Intern Med 41 ; &attovic". Hepatology 41C; 7i Bisce+lie. Gastroenterology 41/; 2iederau. N Eng J Med 44C; 32 Hepatology (00A #"u. Gastroenterology (00(; van Donneveld.

2upravetuirea dupa Clearance3ul HBeAg in HCB cu HBeAg3po5itiv

Proportia supravietuirii pacientilor
.0 0.1 0.C 0.A 0.( ( (A 3C A1 9ont"s C0 /( 1A P@)A))0B .0 0.1 0.C 0.A 0.( ( (A 3C A1 C0 /( 1A P@)A)8CB

Proportia care nu prezinta complicatii "epatice

9ont"s

tratati8 cu 5&28 ce prezinta clearance8ul HBeA+ tratati8 cu 5&2 fara clearance8ul HBeA+
LAccordin+ to t"e proportional "azards model

33 2iederau et al. N Eng J Med 44C

2trategii terapeutice in HCB

>ratamente desfasurate pe durata limitata de timp
. #ele mai 6une rezultate s8au o6tinut cu 5&28 terapie de 6aza

>erapie de intretinere pe termen lun+

. #ele mai 6une rezultate s8au o6tinut cu analo+i de nucleoside3tide (2As)

34

"ptiuni terapeutice pentru HCB

nter%eron 3al%a

Actiune munomodulatoare
& helper cell

Celule pre5entatoare de antigen

B cell CelA& CFtotoGic

Actiune antivirala

Celule natural Eiller

Analogi Actiune antivirala /ucleo5idiciD nucleotidici

35

'hiduri de terapie a HCB HBeAg3po5itiv

>rei +"iduri importante

&erapie H%irst3lineI! =A'I Q 5&2 APA'I Q 5&2 sau lamivudina(L AA'I7 Q 5&2! lamivudina sau adefovir3 Jinta terapeutic ! 'eroconversia HBeA+3
. =A'I #onsensus 'tatement. J Hepatol (003 (=A'I @uidelines); (. IiaE et al. J Gastroenterol Hepatol (003 (APA'I @uidelines); 36 (AA'I7 @uidelines) 3. Io<! 9c9a"on. Hepatology (00A

2trategii terapeutice de im#unatatire a re5ultatelor

2upravetuire
da HBeAg seroconversie

>erapie de linia a (8ua

nuB

>erapie de prima linie

&erapie cu cea mai mare sansa de 2<V (remisie) %ara o durata tmt de%inita e+ pe+interferon alfa8(a sau 5&2 Proprietati optime: rata mare de supresie virala sustinuta durata limitata su+uran)N 6ine tolerat

&erapie de intretinere
e+ nucleoside3tide analo+ues Proprietati optime: 6ine tolerate nu determine rezistenta profil de si+uranta favora6il

37 *or IFN contraindicated / not tolerated

AvantaKele si limitarile terapiei actuale a CHB

:/
7urata de trattament limitata Baspuns mai dura6il (lpierderea3 seroconversia HBsA+) 2u selecteaza mutatii rezistente x Profil de si+uranta mai putin favora6il

PE'A2L2
7urata de trattament limitata Baspuns mai dura6il (lpierderea3 seroconversia HBsA+) 2u selecteaza mutatii rezistente Profilul farmacolo+ic im6unatatit permite administrarea 3sapt x Profil de si+uranta ai putin favora6il in comparatie cu 2As

6amivudine
9ai economice decat 5&2 (dacasunt administrate an) Bine tolerate

Ade%ovir
Activ pe mutantele rezistente la lamivudina Bezistenta scazuta

7ura6ilitatea raspunsului este mai mica decat la 5&2 >erapia pe termen lun+ este asociata cu risc crescut de selectie a mutantelor rezistente

38

9ai scumpa decat lamivudina 7ura6ilitatea raspunsului! si+uranta pe termen lun+ si riscul aparitiei rezistentei sunt neclare

:actorii predictivi ai raspunsului HCB cu HBeAg3positiv

#omuni pentru 5&2 conventional! lamivudina si adefovir
AI> crescute inainte de terapie
!(

Pentru raspunsul la terapia cu 5&2 si lamivudina

HBV 72A scazuta preterapie Activitate necroinflamatorie crescuta 5nfectie la adult

Pentru raspuns numai la 5&2 conventional

@enotip B (vs #) @enotip A (vs 7)

!3.5

. =A'I #onsensus 'tatement. J Hepatol (003 (=A'I @uidelines); (. 9arcellin. =A'I (00 39 5. Hou. Hepatology (0 3. #raxi. J Hepatol (003; A. =r"ardt. Hepatology (000;