Sunteți pe pagina 1din 30

Farmacologie general

Introducere
Indici de calitate n terapia medicamentoas: - Alegerea medicamentului compliana cu asortimentul recomandat - Costul medicamentului compliana cu recomandrile medicale - Posologie variaia individuala adaptata la greutate, varsta si fct renala - Asocieri de medicamente interactiuni anticipate - Prescrierea de medicamente devierea de la cerinele oficiale - Informaii despre medicament numrul de pacieni care nu cunosc beneficiile i costurile tratamentului. Etape de selecie a tratamentului medicamentos raional: - stabilirea obiectivului terapeutic ce medicamente uzuale sunt adecvate pentru pacient? Verificarea eficienei i siguranei tratamentului - elaborarea prescrierii iniierea tratamentului - informarea i instruirea pacientului asupra tratamentului i avertizarea sa cu privire la reaciile adverse - monitorizarea (i orirea) tratamentului

Definirea pacientului - boal sau simptom - semne ale bolii de baz - probleme psihice sau sociale - efecte adverse - polipragmazie - abestena aderenei la tratament

- solicitarea de tratament profilactic - combinaii diverse ale celor de mai sus

Etapele alegerii unui medicament: - precizarea diagnosticului - precizarea obiectivului terapeutic - inventar al grupelor terapeutice eficiente - alegerea unui grup eficient terapeutic conform cu criteriile - alegerea unui medicament

Factori de risc crescut / grupe: - sarcina - lactaie - copii - batrni - alergii - alte boli - alte terapii medicamentoase

ABREVIERI Ach- acetilcolin SNC- Sistemul nervos central cel - celule gl -glande musc musculatura mm. muchi R - receptor Hta-hipertensiune arterial hta- hipotensiune arterial NA - noradrenalin A - adrenalin MSR medulosuprarenal K+ - potasiu Na+ - sodiu Cl- - clor TA tensiune arteria GABA - acidului gama-aminobutiric sg.: snge DC: debit cardiac FC: frecvena cardiac

Semestrul I

1. Farmacologie general
Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor din toate punctele de vedere. Despre substane se poate spune c au efect farmacologic n msura n care ele exercit o anumit aciune asupra organismului. Aceast aciune este posibil datorit afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane. Un factor important care trebuie luat n considerare este biodisponibilitatea. Datorit efectelor pozitive sau negative pe care le poate avea un medicament asupra sistemelor biologice studiile pot fi fcute sau nu direct asupra omului. Acest aspect mparte farmacologia n: farmacologie preclinic, farmacologie clinic. Farmacologia preclinic este o specialitate a farmacologiei care studiaz aciunea medicamentelor asupra animalelor de laborator (oareci, obolani, iepuri, etc) sau asupra sistemelor biologice izolate (culturi de celule, organe, etc). Pe baza rezultatelor acestor cercetri experimentale se elaboreaz teorii preliminarii asupra posibilelor aciuni pe care substanele le au la nivelul organismului uman. Farmacologia clinic este o specialitate medical care studiaz aciunea

medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor clinice. Acestea pot confirma sau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice. Farmacologia clinic reprezint ultima etap care trebuie parcurs nainte de autorizarea unui produs nou pe piaa farmaceutic. Fr aceste confirmri terapeutice, o anumit substan nu poate fi acceptat ca satisfctoare, acestea nu asigur n totalitate rezultate identice asupra subiecilor umani. Medicament este orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral), semisintetic sau sintetic care administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu

altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaz sau vindec o boal sau unele simptome ale ei sau o diagnosticheaz.

FARMACOCINETIC

Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus n organism. Astfel se disting mai multe etape: - absorbia: un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare n snge - transportul: vehicularea medicamentelor de ctre sg n tot sist circulator - distribuia: trecerea med din sg n esuturi i distribuirea lui n organism; la nivelul esuturilor medicamentul poate aciona selectiv asupra receptorilor sau se poate produce acumularea idepozitarea sa - biotransformarea: cuprinde modificrile structurale i chimice ale moleculelor iniiale cu apariia metaboliilor activi/inactivi - eliminarea: este ultima etap a evoluiei medicamentelor n organism n care se produce excreia lui, neschimbat sau sub form de metabolii. 1. Absorbia medicamentelor reprezint procesul prin care acestea prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie fiind astfel mai mare i vascularizaia mai bogat.

Absorbia dup administrare oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele i glucidele sunt digerate de pepsin, tripsin i, respectiv, amilaz etc). Uneori, pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente admin istrate concomitent (tetraciclinele formeaz chelatine absorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu i fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate). Dac sunt liposolubile, se absorb repede i complet. Dac sunt polare, absorbia lor este cu att mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cnd polaritatea este intermediar, absorbia este parial, dar dac este suficient de bun, poate permite administrarea oral. n aceste cazuri, absorbia poate fi influenat de motilitatea tubului digestiv: crete cnd tranzitul este ncetinit i scade cnd este accelerat. Administrarea prin injectare parenteral este considerat cale de administrare alternativ, apelndu-se la ea cnd nu este posibil sau nu este avantajoas adm inistrarea oral: medicamente care se absorb puin sau deloc sau sunt distruse n tubul digestiv, bolnavi necooperani, necesitatea unui efect foarte rapid i intens, contraindicaie pentru administrare oral etc. Administrarea intravenoas nu presupune absorbie i se consider c ntreaga cantitate de medicament injectat ajunge n circulaia sanguin chiar din momentul administrarii. Ea realizeaz concentraii sanguine foarte nalte i rapide, fiind extrem de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite medicamentului s se dizolve n tot sngele, se recomand ca administrarea s se fac lent, n mai mult de 1 minut. Administrarea intramuscular i subcutanat presupune absorbie care poate fi influenat de natura medicamentului i de vascularizaia zonei. n cazul injectrii intramusculare, absorbia este mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scderea timpului de circulaie n insuficiena cardiac sau n insuficiena circulatorie acut poate s scad absorbia. Soluiile apoase se absorb mai bine dect suspensiile sau soluiile uleioase, acestea din urm realiznd adevrate depozite la locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent. Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizata (dac se face abstracie de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n cazul unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex. nitroglicerina) sau n cazul unor substane care sunt distruse n tubul digestiv (catecolamine, vasopresina 8

etc). O absorbie foarte rapid o realizeaz administrarea pe cale inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizata cu excepia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a caror destinaie este ns s rmn la locul administrrii, nu s se absoarb).

2. Transportul medicamentelor Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti: 1. 2. 3. 4. Difuziune se face direct prin masa lipidic. Filtrare se face prin porii apoi. Transport activ. Pinocitoz

1. Difuziunea este procesul cel mai frecvent , realizat direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz membrane. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana celular. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate poate traversa membranele deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana. n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac. Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.

2. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi. Intervine n cazul medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari. 3. Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportormedicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular. Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie. 4. Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor. Fenomenul farmacocinetice. Distribuia unui medicament sau metaboliilor si activi, la nivelul organismului viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic urmate de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor

3. -

receptor depinde de urmtorii factori: de absorie; - efectul primului pasaj. Un medicament odat absorbit la nivel gastro -intestinal trece bariera hepatic unde are loc o prim inactivare astfel c n circulaia sangvin ajunge numai o fraciune intact din medicamentul respectiv. ansamblul proceselor de legare cu proteinele plasmatice de fixare tisular, de repartiie n mediile lichide ale organismului de matabolizare i de eliminare pe cale digestiv, urinar sau pulmonar. Compartimentele hidrice ale organismului sunt: 10

- intracelular - interstiial (ntre celule) - intravascular ntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment i cellalt. Exist medicamente care intr n toate compartimentele din organism i deci se elimin mai greudar i bariere anatomice acre mpiedic medicamentele s ptrund n anumite sisteme. 1. Bariera hematoencefalic: celula nervoas transmite un impuls nervos; intervine teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicanetului (din nod n nod). 2. Bariera feto-placentar- are permeabilitate crescut Tipuri de distribuire: - distribuire uniform (alcoolul) - distribuire neuniform (selectiv): - iodul are afinitate ctre glanda tiroid - anestezice locale - ctre esuturile bogate n lipide - calciu, fosfor se duc n oase - tetraciclina se distribuie n dini (nglbenire) - distribuire urmat de redistribuire (tiobarbiturice - anestezicul dup transportul ctre creier se depozit n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie) Fixarea medicamentelor n esuturi poate fi: - reversibil, rareori ireversibil - se remarc 3 aspecte: - legarea de proteinele tisulare:- afinitate medie fa de proteine - legarea med de receptori: - depozitarea medicamentelor n esuturi.

4. Biotransformarea medicamentelor este etapa n care organismul intervine asupra medicamentului. Au loc modificri n structura chimic care favorizeaz eliminarea medicamentului din organism. Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO 2 i H2O). De obicei rezult compui 11

polari care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze: 1. 2. Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu -se n final

compui polari. Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice, cum ar fi citocromul P-450. Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice. Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente, sczndu-le activitatea. (De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producnduse tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.) n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare s formeze compui activi, prin bioactivare. n acest caz medicamentul poart numele de prodrog. (De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol.) Factori care influeneaz biotransformarea: Structura chimic - nucleul (declaneaz aciunea) i substituenii (mbuntesc aciunea) Starea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin Starea patologic - icter, diabet, hepatopatii Inducia enzimatic - n urma administrrii unui medicament stimulm un echipaj enzimatic care poate fi substratul pentru metabolizare; dac avem 2 medicamente i unul dintre ele este inductor enzimatic scade eficacit terapeutic. Inhibiia enzimatic medicamente care inhib enzima de care avem nevoie. Vrsta - nou nscutul nu posed sisteme enzimatice iar pacientul n vrst are procesele metabolice ncetinite Sexul - de ex femeile sunt mai sensibile la efedrin dect brbaii Diferene interindividuale care in de fiecare persoan n parte. 12

5. Eliminarea medicamentelor din organism depinde de viteza de eliminare (depinde de proprietile fizico-chimice ale substanelor pe care le conine medicamentul de calea de administrare i de profilul farmacocinetic al substanei). Medicamentele care urmeaz s fie eliminate pot fi netransformate sau transformate sub form de metabolii. Eliminarea medicamentelor se poate face pe mai multe ci: renal, biliar, salivar, lacrimal, prin transpiraii, pe cale pulmonar, prin piele i fanere i prin lapte. 1. Excreia pe cale renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor deoarece medicamentul nu creeaz funcii noi ci acioneaz pe ce le existente. Eliminarea renal implic 3 procese: - filtrare glomerular depinde de proporia formei libere a medicamentelor n plasm i de volumul de plasm filtrate n unitatea de timp; medicamentele hidrosolubile i polare ajunse n urin prin filtrarenu pot fi reabsorbite dar cele liposolubile i nepolare pot fi reabsorbite la nivel tubular; - secreia tubular se face la nivelul tubului contort proximal prin intermediul unor transportori pentru medicamente acide sau bazice astfel dou medicamente de acela.i tip (acide sau baze) pot intra n copmetiie n momentul secreiei tubulare. - reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec prin difuziune, din urina n interstiiu i apoi n sg astfel dac medicamentul trece prin acest pr oces eliminarea lui se reduce. Viteza de eliminare pe cale renal depinde de: structura chimic a medicamentului, diurez, starea funcional a organismului i a mecanismelor de eliminare, de distribuirea medicamentelor n cele 3 compartimente hidrice. 2. Excreia pe cael biliar se face prin sisteme transportoare active ( pentru glicozizi i substane cu structur steroidic, acizi sau baze). Ea poate fi sczut prin: - competiie pentru un anumit transportor - diminuarea fluxului biliar intrarea medicamentului n circuitul entero-hepatic (asigur meninerea

medicamentului n organism timp ndelungat) - un medicament excretat pe cale biliar ajunge n lumenul intestinal prin sitemul port i este reabsorbit .

13

3.

Excreia prin saliv este puin important sin punct de vedere cantitativ dar este

folosit pentru dozarea unor medicamente. Se realizeaz prin difuziune. Pot aprea reacii adverse la nivelul mucoasei bucale. 4. Excreia prin lacrimi i prin transpiraie este redus cantitativ (Rifampicina se poate elimina prin transpiraii de culoare roie). 5. Excreia pe cale pulmonar este important pentru lichide volatile i gaze.

Medicamentele trec din sg n aerul alveolar astfel elimenarea depinde de solubilitatea medicamentelor n esuturi i n sg. 6. Excreia prin piele i fanere are importan toxicologic i este util n tratarea unor micoze. Persitena n timp a unor metale grele n fanere (de ex mercur) d toxicitate. 7. Excreia prin lapte se realizeaz prin difuziune iar medicamentele eliminate n acest mod pot produce reacii adverse sau toxice la sugar.

Parametrii farmacocinetici Pentru determinarea dozelor individuale, n farmaco terapie sunt utilizai unii parametri ce servesc la evaluarea farmacocinetici unui medicament. 1. volumul de distribuie este cantitatea de medicament din organism mprit clearrence-ul este raportul dintre ritmul de eliminare i concentraia la concentraia sa sangvin. 2. medicamentoas n lichidul biologic considerat. Se poate determina n snge, plasm dar se poate determina i clearence-ul hepatic apreciindu-se efectul primului pasaj. Determinarea clearrence-ul creeaz posibilitatea ajustrii dozelor de medicamente administrate astfel nct s fie meninut un nivel terqapeutic stabil n care cantitatea de midicamente administrat s fie egal cu cea eliminat. 3. timpul de njumtire sau semiviaa agentului farmacolgic este timpul n care jumtate din cantitatea de substane administrat a disprut n organism. Semiviaa plasmatic este timpul n care concentraia plasmatic a unui drog diminuiaz. 4. biodisponibilitatea reprezint procentul dintr-un medicament administrat pe cale oral care ajunge n snge fa de acelai medicament administrat intravenos. Locul de aciune a medicamentelor este celula, trecerea prin membrana celular realizndu-se prin urmtoarele posibiliti: 14

1. 2. 3.

diviziunea printre substanele membranelor celulare ; ptrunderea prin porii membranei celulare transportul prin intermediului unei molecule numit transportor.

Cile de administrare i absorbia midicamentelor Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt: - pe cale oral, numit i peros sau intern cnd medicamentul se nghite - administrare bucal sau sublingual; - administrare rectal; - administrare prin injectare injecii: subcutanate, intramuscular, intravenos , intradermic, intra rahidian, epidural, intraarticular, intraarteriale intraoculare intracardiac, nseroase - administrarea prin inhalaie; - aplicarea local pe mucoase sau piele, administrarea topic.

FARMACODINAMIE
Farmacodinamia este o ramur a farmacologiei generale care cerceteaz efectele i mecanismele de aciune ale medicamentelor la nivel molecular.
E Em
ax

Em
Em /a x 2

ax x

E m a/ 2

50

50

log

unde D este doza unui medicament administrat , iar E este efectul obinut prin

administrarea dozei D

15

Cantitatea de medicament administrat se numete doz ; efectul medicamentului este direct proporional cu doza .Efectul este cu att mai mare cu ct cantitatea de medicament este mai mare.De asemenea ,efectul medicamentului este n strns legtur cu compoziia lui chimic. Exist o doz ce produce jumtate din efectul maximal ; aceasta se numete doz eficace 50 ( DE 50 ) . Exist o formul care permite calcularea efectului n funcie de doz . n chimie , formula reprezint Legea aciunii maselor n sistemele enzimatice , care permite calcularea numrului de cupluri dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru alta . n farmacologie, medicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au afinitate . Aceste molecule poart numele de receptori farmacologici (molecule receptoare) (Un medicament) A + R (receptorul specific) = complex AR care produce un efect farmacologic . Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K1, iar viteza de desfacere de K2 . K1 / K2 = constanta de legare , iar K2 / K1 = constanta de disociere . Dac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici , i receptorii farmacologici au afinitate fa de molecul . Numrul de receptori farmacologici dintr-un sistem biologic este finit . Afinitatea receptorilor este diferit : dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament vor forma cupluri cu medicamentul respectiv , n concentraii mici ale medicamentului; dac receptorii au afinitate mic pentru un medicament, medicamentul trebuie administrat n concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii . Efectul crete cu creterea dozei . Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se atinge un efect maximal ( care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza ) . Efectul minim este n legtur cu afinitatea maxim a receptorilor . Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili . Panta curbei de distribuie a receptorilor este n legtura cu panta curbei Gauss . Fie 2 medicamentele A i A1 . Din desen se observ urmtoarele : 16

- E minA = E minA1 ( A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate ). - A1 are acelai efect cu A . - E maxA1= E maxA ( A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori ) . - cele 2 curbe Gauss sunt paralele . - este nevoie de doze mai mari de A1 pentru a obine acelai efect ca A ( ?deci afinitatea A1 este mai mic dect afinitatea A) . Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori , poart numele de afinitate .Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate pentru ei . Cu ct afinitatea este mai mic , cu att trebuie s mrim doza medicamentului. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici pentru a obine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax ( P = Emax / 2 ) . Intensitatea maxim a efectului este aceeai indiferent de poten . Dac P este crescut nu nseamn c obinem efecte mai intense . P ne permite s stabilim domeniul dozelor clinice . Exemplu : efectul a 25 mg Hidrocortizon este echivalent cu efectul a 5 mg Prednison Pentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune . Fie 2 medicamente A i B . Presupunem c A produce efect i c B nu produce efect orict am crete doza . Dac dup administrarea B , administrm din nou A , obinem un efect sumat A+B ( B a deplasat curba lui A la dreapta n prezena lui B sunt necesare doze mai mari de A pentru a obine acelai efect ) . Deci B scade potena lui A ;B se fixeaz i el pe receptori , dar nu are efect farmacologic . Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate ; el trebuie s i activeze receptorul respectiv . Activarea receptorului se numete activitate intrinsec . Deci A are afinitate i activitate intrinsec , iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec . Medicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de medicamente agoniste . Cele care au afinitate dar nu au activitate intrinsec se numesc antagoniste ( blocante ) .

17

Antagonistul are de obicei caracter competitiv , cele 2 categorii de substane , intrnd n competiie pentru sediul de legare de pe receptor .Dac mrim doza suficient , agonistul deplaseaz antagonistul reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor ( fixare de tip competitiv ) . Activitatea intrinsec poate avea diverse valori . Exist medicamente care activeaz complet receptorii ( agoniti deplini ) , i medicamente care activeaz parial ( agoniti pariali ) . Efectul maxim obinut cu un agonist parial este mai mic dect cel obinut cu un agonist deplin . Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic . Dac asociem un agonist deplin cu unul parial ,efectul obinut depinde de dozele administrate : dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul obinut este de sumaie , fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat . n acest caz , agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin . Dac administrm doze crescute , este ocupat toat populaia de receptori , iar efectul maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin ( efect care s ar fi obinut prin administrarea separat a agonistului deplin ) . n acest caz , agonistul parial s-a comportat ca un antagonist . farmacologici sunt macromolecule proteice capabile s lege specific

Receptorii

substane active formnd cu acestea complexe care comand anumite efecte biologice . Au dimensiuni mari i prezint pe suprafa o zon a crei conformaie steric se potrivete perfect cu conformaia medicamentului . Aceast zon poart numele de situs receptor . Potrivirea este perfect , existnd stereospecificitate ( astfel, izomerii levogiri se leag de receptori , iar cei dextro , nu Formarea complexului medicament receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi care de cele mai multe ori sunt labile ( legturi ionice , Van der Walls , puni de hidrogen). Legturile sunt reversibile , medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune i de repetate ori . Mai rar se formeaz legturi covalente ( stabile i puternice ) care determin un efect prelungit , deseori toxic . Exist 4 grupe de receptori : - canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin care ptrund ionii n funcie de gradientul electrochimic . 18

Sunt formate din 4-5 subuniti care delimiteaz porul . Fiecare subunitate este format dintr-o macromolecul proteic care traverseaz de 6 ori membrana . Canalele ionice prezint selectivitate : canale de Na , K , Cl ,Ca . Unele dintre subuniti prezint la polul extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente . De exemplu : canalul de Na are 5 subuniti ; dou prezint la polul extracelular cte un situs de care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a canalului : unele medicamente deschid canalul ionic , altele l nchid . Fixarea acetilcolinei deschide canalele de Na ; are loc un influx transmembranar de Na datorit gradientului de concentraie , Na ptrunde n celul depolariznd membrana , producnd excitarea celulei . n cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru GABA ? se produce deschiderea canalului? hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celul . Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor . receptori cuplai cu proteinele G -sunt molecule care traverseaz de 7 ori membrana celular . ntre segmentele transmembranare 3 i 4 se gsete situsul receptor pentru medicament . La nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare , ntre segmentele transmembranare 5 i 6 ,se leag proteina G . Proteina G este alctuit din 3 subuniti , , . Cnd medicamentul se fixeaz pe situs ,se produce o modificare conformaional a proteinei receptoare ,modificare care se transmite proteinei G . Aceasta devine capabil s fixeze GTP . Dup fixarea GTP , poriunea se desprinde de i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare . Acest efect se menine ct timp GTP este fixat de subunitatea . are proprieti hidrolitice prin hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui de a influena enzimele celulare , iar se recupleaz cu i .

Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare : fixarea medicamentului de receptor se realizeaz timp de cteva milisecunde , n timp ce proteina G rmne activ aproximativ 10 sec. Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor cu o anumit enzim membranar care pune n aciune mesagerii secunzi . Exist mai multe tipuri de proteine G : Proteine Gs - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform ATP n AMPc ( adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce 19

activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , n ficat fac glicogenoliz , iar n adipocit , lipoliz . Proteine Gi - inhib adenilatciclaza, care determin scderea AMPc ,avnd efecte inverse . Proteine Gq - stimuleaz activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ). ITP - este hidrosolubil , difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eliberarea Ca - ului. Ca cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze. DAG - activeaz proteinkinaza C . Catecolaminele , acetilcolina , serotonina , opioizii i datoresc efectele modificrii sistemelor de mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici . Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etape latena de aciune este mai mare ( sec. sau minute ) . zis. Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice . Exemplu : receptorul pentru insulin este un monomer transmembranar ; prin legarea medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice . - receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei ; cuprind 2 subuniti cuplate : una efectoare ( SE ) , i una inhibitoare ( SI ) . SE prezint un situs pentru legarea medicamentului . Cnd medicamentul se leag , subunitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i creterea lor n organism . Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni . Acest tip de receptori au o laten foarte mare ( 30min. - 24 ore ) , iar durata efectelor produse de medicamentele ce acioneaz pe aceti receptori este foarte lung . Efectul dureaz pn cnd dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continu mult vreme dup ce medicamentul a disprut din organism . Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene ( de exemplu morfina are ca substane endogene -endorfine i enkefaline ) . receptori enzimatici - sunt enzime transmembranare care prezint la polul extracelular situsul receptor , iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu -

20

Aceste substane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a funciilor organismului. Unele substane sunt neurotransmitori ( adrenalin , acetilcolin ) , altele sunt hormoni , iar altele au rol n reglarea tisular ( heparina , histamin , serotonin etc. ) . Substanele endogene sunt agoniste se fixeaz la receptor i l activeaz . De regul , receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz ; de exemplu : receptori adrenergici , colinergici, histaminergici. Agonitii pot fi folosii ca medicamente , avnd acelai efect. Medicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul respectiv . Cu ct anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul , cu att medicamentul are o multitudine de efecte i este mai greu de utilizat. Dac exist anumii receptori numai n anumite organe, medicamentele corespunztoare vor influena numai acele organe. Substanele endogene au un anumit tonus ele se gsesc ntr-o anumit concentraie , iar reglarea funciei organelor se face prin mecanism antagonist,contrar ( de exemplu simpaticul i parasimpaticul ). Blocantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic producnd efecte inverse agonistului . Medicamentele, influennd mecanismele de reglare , afecteaz ntreg organismul . Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale stabilite ntre organe ; de exemplu : Digoxinul crete frecvena cardiac crete debitul cardiac crete fluxul sanguin renal crete filtrarea glomerular crete diureza. Efectul depinde de starea fiziologic a organismului : Cnd exist un tonus crescut al substanelor endogene , medicamentele agoniste au efect slab ( pentru c substanele endogene, fiind n concentraie mare, ocup un numr mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic. Cnd tonusul substanelor endogene este sczut invers . Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate : bolnavii sunt mai sensibili la medicamente . Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp ( de exemplu, administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectul s fie acelai ) . Tratamentul ndelungat cu anumite substane determin scderea 21

progresiv a eficacitii. Acest lucru se numete toleran la medicament . Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt, se dezvolt o stare de toleran acut ,numit tahifilaxie . Invers, privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru medicamente . Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori : cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat , scade num rul de receptori , iar cnd nu se administreaz deloc , crete numrul de receptori ( down i up regulation ) . Nu toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor . Exist foarte puine medicamente de acest gen . Exemple: substane antiacide , manitol .

FARMACOTOXICOLOGIE
Este ramura cu caracter predominant care studiaz efectele / reaciile adverse la medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute / cronice. Reacii adverse la med i factorii de risc Reaciile adverse sunt reacii nocive, nedorite care apar ntmpltor la dozele utilizate obinuit la om. Depne de anumii factori: Factori favorizani: - dozele mari - stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic) - stri patologice (insuf renal, insuf hepatic) Ali factori sunt legai de: - malnutriie - consum de alcool, tutun - poluani din mediu Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient. Tipuri de reacii adverse: 1. Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecin direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi:

22

- uneori dorite - alteori dorite - adesea inevitabile - uneori pot fi utile terapeutic - nu sunt dependente de doz. Ex:- uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup administrarea de atropin este neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie este util ns pentru reducerea secreiilor n cile aeriene superioare, secreii nefavorabile n cursul anesteziei generale. 2. Efecte adverse toxice - sunt tulburti funcionale / morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, ntotdeauna nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai n condiii similare. Apar n funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i pot produce leziuni la nivelul aparatelor / sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente de doz; riscul este m mare cu ct doza este mai mare.

Factori care in de medicament sunt: a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor-digoxin DE este foarte apropiat de DL: indicele terapeutic = 2 - 3) b. biodisponibilit anumitor preparate / forme farmaceutice care poate fi variat pt aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoin anticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice). c. schema de dozare - dac nu se ine seama de fatmacocinetica medicamentului se poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i intervalul dintre doze. d. interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice). Factori care in de organism

23

a. utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare l reprezint calea i.v. b. reactivitatea individual - putem ntlni persoane foarte sensibile, care la doze obinuite de medicamente duc la apariia de reacii adverse toxice. Acest fenomen este datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int. c. strile patologice - pot modifica comportarea farmacocinetic / farmacodinamic. La bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care n mod normal sunt inactivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicit crescut. Exemple de reacii adverse toxice la nivivelul unor aparate / sisteme: - la nivelul pielii - pot apre diferite erupii - la nivelul SNC- medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau asupra sistemului extrapiramidal - la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri, vrsturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) - la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu hepatita viral (Halotan-anestezic general) - la nivelul cordului - pot aparea efecte funcionale (creterea excitabilitii miocardului cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice) - la nivel sanguin - efectele toxice se manifest prin: - leucopenie, trombopenie, agranulocitoz (citostatice); anemie megaloblastic prin caren de vit B 12 acid folic (antiepileptice). Atenie la administrarea de fier: trebuie fracionat n mai multe prize pe zi pentru c receptorul nu-l poate transporta dect limitat. - la nivel renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin) Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de animale de laborator n studii preclinice: - toxicit acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile - toxicit subacut: dup administrarea repetat zilnic - toxicit cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni

24

3. Intolerana - este o reacie advers medicamentoas care se manifest printr-un rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi: - congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie) - dobndit a. Idiosincrazia - se manifest prin efecte diferite cu aciune farmacodinamic caracteristic ce apare numai la unii indivizi, putndu-se manifesta la prima administrare a medicamentului sau la timp scurt de la nceputul administrrii. Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul farmacodinamic normal poate fi : - cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate) - calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic) Cnd o gen prezint anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie anormal sau lipsete; acestea poart numele de anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente). n cazul n care se administreaz un medicament care este metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice (exist 2 tipuri: farmacocinetice i farmacodinamice). Manifestrile farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferit a vitezei de biotransformare a unor medicamente ntr-o populaie de indivizi. n funcie de metabolizare avem: - metabolii leni: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescut i consecine farmacotoxicologice. - metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice Manifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice b. Intolerana dobndit = hipersensibilitate - reprezint defapt o alergie la medicament. Intolerana dobndit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la urmtorul contact se produce sensibilizarea / alergia. Exist antigenii complei care sunt macromolecule proteice / polizaharidice i substane cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (= antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina. 25

Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaie local i mai mic pentru calea oral. Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii). Anticorpii (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu antigenul i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri. Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice: 1) reacii alergice de tip anafilactic (de tip 1): fac parte din categoria reaciilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice. ocul anafilactic este o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip 1. Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n organism pe cale injectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin bronhospasm i edem laringean, urmat de hta pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat subcutanat i nu intravenos (crete brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.). 2) reacii alergice de tip 2: se datoreaz formrii de anticorpi prin imunoglobulinele E i M direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinante i determin liza celular. (astfel se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinin/chinidin) 3) reacii alergice prin complexe imune (de tip 3) - se datoreaz formrii de complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (imunoglobuline G i M). Complexele imune solubile care se formeaz se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale declannd fenomene inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie=ganglioni mrii), unele forme de pneumonii.(Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantoina)

26

4) reacii alergice mediate celular (de tip 4): fac parte din categoria reaciilor ntrziate, se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine provocnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin) 4. Tolerana: const ntr-o sensibilitate redus / absena sensibilitii la unele aciuni ale unui medicament. Tolerana. congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. Tolerana dobndit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/ farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor. Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cun osc cteva aspecte ale toleranei: - obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil. - mitridatismul -reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr -o substan, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) - tolerana ncruciat - se poate produce ntre 2 sau mai multe medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale) - tahifilaxia (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a intensitii efectului unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp. Prin ntreruperea administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex efedrina, nafazolina) Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se drogheaz). Farmacoepidemiologia investigheaz impactul medicamentelor asupra evoluiei bolilor n populaie. Farmacovigilena reprezint un sistem de monitorizare continu a reaciilor adverse ale produselor medicamentoase. 27

2. Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos vegetativ

Acest grup cuprinde medicamente care modific controlul vegetativ al structurilor efectoare (muchii netezi, miocard, glande) acionnd la nivelul sinapselor colinergice sau adrenergice neuroefectoare sau ganglionare.

I.

Substane care acioneaz n sistemul colinergic

Domeniul cholinergic = reprezint totalitatea neuronilor i a sinapselor care folosesc ca mediator chimic acetilcolina. Acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu sintetizat din colin i acetat activ sub influena catalitic a colin-acetilazei n butonul presinaptic. Colina este preluat i introdus n terminaia nervoas pritr-un transportor specific i apoi acetilat. Dup sintez acetilcolina este depozitat n vezicule presinaptice din care este eliberat n fanta sinaptic n momentul depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de calciu. Legend:

28

= noradrenalin = acetilcolin M = receptor muscarinic N = receptor nicotinic 1 = sinaps terminal 2, 3 = sinapse ganglionare 4 = sinaps neuro- MSR 5 = sinaps neuromuscular 6 = sinaps terminal simpatic

O sinaps colinergic este format din: - membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat - fanta sinaptic - membran postsinaptic Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic. Activarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilitii membranare. Aciunea este terminat prin inactivarea rapid a acetilcolinei prin hidroliz enzimatic, catalizat de acetil colinesteraza. Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina. Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil Populaia de receptori colinergici nu este omogen, existnd dou tipuri de receptori: a) Receptorii muscarinici (RM) o sunt receptori n serpentin sunt stimulai specific de muscarin sunt de 5 tipuri: M1, M2, M3, M4, M5 receptorii M1 sunt situai n SNC, n unele plexuri nervoase periferice stimuleaz depolarizarea membranei i excitaia o excitabilitii receptorii M2 se gsesc n miocard, terminaiile presinaptice periferice stimuleaz hiperpolarizarea membranei i scderea

29

receptorii M3 se gsesc n cel. gl. Exocrine,musc. neted visceral, stimuleaz excitaia cu excepia rr. de la nivelul vaselor

endotelilul vascular, ochi, SNC (produc vasodilataie).

b) Receptorii nicotinici (RN) sunt receptori n serpentin sunt stimulai specific de nicotin sunt formai din 5 subuniti care formeaz un canal de sodiu stimularea lor determin deschiderea canalului de sodiu urmat de un influx de

sodiu i depolarizare membranar o sunt de 2 tipuri : receptori N ganglionari situai la nivelul ggl. vegetativ parasimpatic i la receptori N musculari situai la nivelul plcii terminale motorii.

nivelul glandei medulosuprarenale; o Terminarea efectului colinergic se datoreaz degradrii acetil-colinei de ctre colinesteraze, sunt 2 tipuri de colinesteraz: colin-esteraza adevrat sau acetil-colin-esteraza, care are o putere foarte

mare de degradare a acetil-colinei pseudo colin-esteraza sau butiril-colin-esteraza. Substanele cu aciune n domeniul colinergic sunt de 2 tipuri: A. B. Parasimpatomimetice Parasimpatolitice

1. Parasimpatomimeticele
Parasimpatomimeticele sunt substane cu aciune similar cu stimularea vagal i sunt de 2 tipuri: a. Parasimpatomimeticele directe

30