Derivaii tropanului: Sulfat de atropin i analogii si, corelarea dintre structur i aciunea lor farmacologic: bromur de N-butilscopolamin, ipratropium

m bromide (atrovent). Derivaii ecgoninei: clorhidratul de cocain.

Derivaii tropanului
N CH3

N H
pir o li d in

N H
pi pe ri di n

N CH3
tro pa n

sau

Dup structura chimic pot fi divizai n dou grupe:

derivaii aminoalcoolului tropinei (atropina, scopolamina); derivaii oxiaminoacidului ecgoninei (cocaina);

H3C
1 4 2

H3C

COOH

H
7 3

OH H

OH

tropinol (tropin)

ecgonin

H3C

H OH

H3C

OH H

forma baie

forma scaun

H OH OH
3

tropinol
N CH3 O

pseudotropinol
N H

tropan N-oxid Alcaloizii derivaii tropinei

origine natural;

nortropan

de sintez i semisintez, modificate dup fragmentul de structur cu caracter acid; de sintez, modificate dup fragmentele de structur cu caracter acid i cel alcoolic;

H3C

N
1 2 4

5 7

H
3 6

O - C - CH O

H 3C

N NaOH H O

H 3C

HOOC - CH - CH 2OH

+
OH CH 2 - OH

O - C - CH - C 6H 5

atropin

tropin

aci d d,l-t ropic

HOOC - CH - CH2OH

HOOC - C = CH2 H 2O

acid atropic
2

[O] N CH3 OH
oxidare uoar tropin tropanon
[O]

N CH3

oxidare puterni
O N CH3

CH2 COOH N CH3 + COOH

acidul tropinic

CH2 COOH N CH3 + O acidul ecgoninic

O N-metilsuccinimida

H3C

N
1 2 4

5 7 6

H
3

OH

Scopin
Schema general de obinere a esterilor:
H3C O HO - C - CH2 - R H OH H O H3C

O - C - CH2 - R

Reacia Vitali-Morin:

H R-O-C-C O CH OH 2
atropin R-restul atropinei

HNO3 t
0

H R-O-C-C O CH -O-NO 2 2
dinitroatropin 3

NO2

H R-O-C-C O CH2
nitroapoatropin

NaOH NO2 H 2O

H R-O-C-C O CH OH 2
nitroatropin

NaOH NO2

.. R - O - C - .. C
O CH OH 2

O O-

R - O - C - .. C O CH OH 2

O N
+

O-

colorant mezomeric stabilizat (coloraie violet)

R - O - C - .. C O CH -O-NO 2 2

O N
+

NO2
+

O-

.. KO - C - C
O CH2 OH NO2

N OK

Atropini sulfas Sulfat de atropin

H3C
+

N H

SO4

H 2O

O - C - CH - C6H5 CH2 - OH
2

sulfatul esterului tropinic al acidului d,l-tropic Obinerea. Sinteza atropinei a fost efectuat de ctre Robinson n 1917. Obinerea atropinei (metoda chimic):

O C C H H
+ CH3 - NH2 +

O CH3COONa HO - C - CH2 - C - CH2 - C - OH O O

4

dialdehida maleinic

acid acetondicarbonic

H3C

N
1 4 2

H3C LiAlH4
3

N [H] H

5 7 6

O
tropenol

OH
O

trope non

H3C

HO - C - CH - C6H5 CH2 - OH H OH

H3C

O - C - CH - C6H5 CH2 - OH
aci d tropic atropin

tropin

Identificarea:
spectrul UV soluiei apoase prezint trei maxime 252, 258, 264 nm; 1% 5,41; reacia Vitali-Morin; determinarea ionilor SO42; determinarea punctului de topire bazei atropinei 115 1170; reacia cu K2Cr2O7 (crist.) n prezena H2SO4:
1

4,13 -

atropin

H2SO4

tropin

acid tropic

HOOC - CH - CH2OH K2Cr2O4

acid tropic cu reactivi generali ai alcaloizilor:

OH O2N NO2 OH NO2

benzaldehida

acid picric P.top.picrailor 175 -1760

reacia de formare hidroxamailor (grupa ester): cu reactivi de culoare: H2SO4 conc. incolor; HNO3 conc. incolor; reactivul Marquis coloraie glbuie;

cu p-dimetilaminobenzaldehida n H2SO4conc. coloraie zmeurie.

Impuriti .
HOOC - CH - CH2OH HOOC - C = CH2 H 2O
acid tropic
H3C
+

acid atropic
N H

O - C - C - C6H5 CH2

apoatropin

Dozarea: Titrarea anhidr n solveni protogeni:

H3C

. H2SO4 +

CH3COOH

O - C - CH - C 6H 5 CH 2 - OH
2

H3C + N H

H3C + N H

+ CH3COO

. HSO4-

H 3C + N H

H 3C

N H

+ ClO4

ClO4

+ CH3COOH2 + CH3COO

2 CH3COOH

H3C

Scopolamini hydrobromidum Bromhidrat de scopolamin

+

N Br . 3 H 2O

H O

O - C - CH - C6H5 CH2 - OH

H3C

H3C N [O] H
7

H OH O

OH

O HO - C - CH - C6H5 CH2 - OH H O O H3C N

O - C - CH - C6H5 CH2 - OH
H3C N KOH H OH O OH O H

H3C

isomerizarea

Butylscopolamini bromidum Bromur de butilscopolamoniu

H3C H3C - (CH2)3 H O
Identificarea: Spectrul UV a soluiei apoase prezint trei maxime 251, 258, 263 nm; Reacia Vitali-Morin; Determinarea bromurilor (oxidare). Dozarea: Titrarea anhidr n solveni protogeni (acid acetic) n prezena acetatului de mercur (II);
+

Buscopan
O Br

O - C - CH - C6H5 CH2 - OH

Ipratropii bromidum Bromur de ipratropiu

H3C H3C CH CH3 H
+

Atrovent

. Br -

O - C - CH - C6H5 CH2 - OH
Identificarea: nregistrarea spectrelor IR i UV; Reacia Vitali-Morin; Determinarea bromurilor (oxidare). Dozarea: Titrarea anhidr n solveni protogeni (acid acetic) n prezena acetatului de mercur (II);

Alcaloizi derivai ai ecgoninei

H3C

H3C COOH

O N C - O - R1 O O-C -R H
2

OH H
ecgonin (acid tropin-2-carbonic)

formula general alcaloizilor din frunzele de Erythroxylon coca

Cocaini hydrochloridum
H3C
+

O C - O - CH3 O H O - C - C6H5

Clorhidrat de c ocain

Cl

Clorhidratul esterului metilic a benzoilecgoninei 9

Obinerea :
H3C O N C - OH CH3 - OH H3C O N C - O - CH3

OH H3C O N C - O - CH3 O H

OH

O C Cl

NaOH

O - C - C6H5

Descompunerea cocainei:
H3C O N C - O - CH3 O H O - C - C6H5 O N C - OH
+ CH3 - OH +

H3C

O N C - OH O H
+

CH3 - OH

O - C - C6H5

H3C

COOH

OH

Obinerea pe calea sintetic efectuat de ctre Willstatter n 1902.

10

Identificarea: 1) Spectrofotometria n IR i UV- soluia apoas prezint un maxim 233 nm; 2) Reacia Vitali -Morin negativ; 3) Determinarea clorurilor; 4) Cu solui a de permanganat de potasiu 1% (KMnO 4 ) precipitat cristalin violet: C17H21NO4HCl + KMnO4 C17H21NO4HMnO4 + KCl 5) Cu H 2 SO 4 conc. la nclzire :
H3C O N C - OH + CH3 - OH + H OH O CH3 - OH + COOH C - O - CH3 + H 2O COOH

cocain

Esterul metilic a acidului benzoic

6) Cu reactiv de precipitarea a alcaloizilor (acid picric (p.top. 1651660), soluii de iod)

7) Cu amoniac precipita baza cocainei precipitat alb, (p.top. = 9598), insolubil n ap, solubil n alcool.
Impuriti : Allcaloizi strini cu soluia NH4OH soluia trebuie s fie limpede; Substane reductoare i cinamilcocain cu soluia KMnO4 soluia nu trebuie s se decoloreze timp de 30 min.

Dozarea: Titrarea anhidr n solveni protogeni (acid acetic) n prezena acetatului de mercur (II); 11

 Neutralizare (ap-alcool, cloroform): RHCl + NaOH R cocain Argentometria; Iodometria indirect (formarea poliiodurilor - C17H21NO4HI I2); CGL.

R + NaCl + H2O

H3 C

O C - O - CH3 O H

NH 2

Cl +

O - C - C6H5

C - O - CH 2 - CH 2 - N O
H

C 2H 5 C 2H 5

. Cl -

H3 C

O H O - C - C6 H5

Cl

12