Sunteți pe pagina 1din 67

Senecio (1922)

Sinbad Marinarul

Paul Klee

SCLERODERMIA

Prof.Dr.Ruxandra Ionescu

SCLERODERMIA
Caracteristici: vasculopatie functionala si structurala fibroza, lez. degenerative piele, org. interne Epidemiologie Prevalenta- 4 cazuri /1milion(1975) ; 126 cazuri/1milion dupa 1975 Incidenta18-29 cazuri/1 milion/an Frecventa >F F/B=3/1

SCLERODERMIA (SCLEROZA SISTEMICA)

PATOLOGIA
Vasculopatie functionala si structurala Inflamatie perivasculara Fibroza si leziuni degenerative piele, organe interne

ETIOLOGIE
FACTORI MEDIU- uleiuri industriale hidrocarburi, pulberi siliciu medicamente, infectii TERENUL GENETIC HLA DR2, DR3 anomalii cromozomiale gena fibrilina I FACTORI IMUNI AAN, TCD4+, IL2 reactie grefa contra gazda (microchimerism fetal)

ETIOPATOGENIA SCLERODERMIEI
1. Susceptibilitate genetica 2. F. Exogeni Activarea sistem Imun Injuria /Activarea Celulei Endoteliale

Activare Fibroblast Stadiu final Vasculopatie obliterativa Fibroza

CELULA ENDOTELIALA

FIBROBLASTUL

IMPLICATA IN ETAPELE INITIALE ALE PROCES PATOLOGIC

IMPLICATA IN ETAPELE FINALE ALE PROCES PATOLOGIC

VASCULOPATIE INFLAMATIE

LEZIUNI DEGENERATIVE FIROZA

CELULA ENDOTELIALA -implicata in etapele initiale ale boliiInjuria celulei endoteliale


- factori neimuni
toxici, stress oxidativ - radicali liberi oxigen

- factori imuni
factor citotoxic limf.T,NK,C5b-C9, ac.antiendoteliali anti colagen IV,

Activarea celulei endoteliale


- cresterea expresiei moleculelor de adeziune - atractia leucocite si infiltrat perivascular

ROLUL CELULEI ENDOTELIALE


1.REGLARE TONUS VASCULAR 2.PREVINE TROMBOGENEZA

3. RASPUNS IMUN - PROINFLAMATOR

REGLAREA TONUSULUI VASCULAR


Factori relaxare Factori constrictori

EDRF/NO Prostaciclin Adenozina

Endotelina TxA2 Catecolamine

TONUS VASCULAR

INJURIA CELULEI ENDOTELIALE -modificarea tonusului vascularvasoconstrictie excesiva


EXCES ENDOTELINA1 (ET) SCADEREA NO
- vasoconstrictor puternicefect vasodilatator antitrombotic inhiba expresia molec adeziune

Disfunctie endoteliu = sinteza, eliberare scazuta NO

SCADERE PROSTACICLIN

ENDOTELINA
Interventia in etapele patogenice ale sclerodermiei

CELULA MUSCULARA NETEDA

CELULA ENDOTELIALA

vasoconstrictie ENDOTELINA 1988 MACROFAG Activare NF-k B Eliberare citokine

SISTEM NERVOS SIMPATIC Functie baroreceptori

FIBROBLAST Proliferare fibroblast Sinteza colagen Inhiba producere MMP

INJURIA CELULEI ENDOTELIALE


ACTIVARE, AGREGARE TROMBOCITARA Eliberare de : TxA2 , amine vasomotorii
vasoconstrictie, agregare plachetara

Factori de crestere (TGFb, PDGF) PDGF - efecte chemotactice, mitogene fibroblast TGFb - stimuleaza sinteza colagen

ACTIVAREA CELULEI ENDOTELIALE


cresterea expresiei molecule adeziune
Activarea b2-integrin Endoteliu

E/P-selectina

INFILTRAT INFLAM. PERIVASCULAR

van Deventer SJH. Gut. BMJ Publishing Group. 1997; 40: 443-448

PATOGENIA SCLERODERMIEI
Etape : Injuria celulei endoteliale Activarea imuna Fibroza

FIBROBLASTUL IN SCLERODERMIE stimulat excesiv


CITOKINE
IL-4, IL-6, IL-17, PDGF, TGFb

ENDOTELINA

EXCES COLAGEN, FIBRONECTIN

FIBROBLASTUL
CELULA SPECIFICA A TESUTULUI CONJUNCTIV

IN SCLERODERMIE : EFECTORUL CELULAR AL BOLII

depunere excesiva de colagen, matrice extracelulara in tegument, organe interne

- distrugerea arhitecturii normale - disfunctie tisulara si organica

MODIFICARI ANATOMOPATOLOGICE
Endotelina Catecolamine TxA2 1. VASOCONSTRICTIE FUNCTIONALA Scadere NO, PGI2
INJURIA ENDOTELIALA AGREGARE PLACHETARA

2. MODIFICARI STRUCTURALE VASCULARE infiltrat perivascular, proliferari intimale, ocluzie fibroza intimala 3. FIBROZA DERM, ORG. INTERNE perivasculara DISTRUGERI TISULARE

Endotelina TGFb

VASCULOPATIA IN SCLERODERMIE
1. VASOCONSTRICTIE FUNCTIONALA
2. MODIFICARI STRUCT. VASCULARE /DISTRUGERI TISULARE

Proliferare intimala Fibroza adventiciala Ingustare lumen & obliterare Tromboze in situ

Tegument

Plaman

Rinichi

Inima

Ulcere/gangrena

HTP

CRS

Infarct

AFECTAREA VASCULARA TEGUMENTARA FENOMEN RAYNAUD


Modificari reversibile de culoare induse de frig/emotii >90% pacienti Scl. au f.Raynaud -prevalenta in populatie 4-15% Meta-analize 87,4% - F.Raynaud primar 12,6% - F.Raynaud secundar(1)
1)Spencer-Green G. Arch Intern Med 1998;158:595

ULCERATII DIGITALE

31.871.4% (median 45.2%) 1429% progreseaza spre gangrena si autoamputare


Bogoch et al J Rheumatol 2005

Gangrena

Acrosteoliza

Autoamputare

TEGUMENT
LEZIUNI VASCULARE Sindrom Raynaud Ulceratii digitale LEZIUNI CRONICE indurative , atrofie Acumulare colagen, I,III Reducere tesut elastic Reducere foliculi pilosebacei Anomalii pigmentare Telangiectazii Calcificari subcutane

LEZIUNI INFLAMEXUDATIVE

ACROOSTEOLIZA

TELANGIECTAZII

MODIFICARI DIGESTIVE
Subtierea mucoasei Atrofia muscularei Acumulare colagen
ULCERATII

STRUCTURI AFECTATE Scaderea peristalticii Disfunctie sfincteriana Diverticuli pulsiune

ESOFAG STOMAC INTESTIN SUBTIRE, COLON FICAT

AFECTAREA PULMONARA IN SCLERODERMIE


Alveolita inflamatoare ce duce la fibroza interstitiala (boala interstitiala difuza)

Boala vasculara pulmonara ce determina HTP

Boala vasculara pulmonara (10-40% SSc)


Frecvent asociata cu forma cutanata limitata (HTP isolata) -crestere a vasoreactivitatii arteriale pulmonare -vasculopatie obliterativa Secondara bolii interst. difuze

Boala interstitiala difuza

Frecvent asociata cu forma cutanata difuza, Alveolita precede fibroza interstitiala Dupa 5 ani pacientii pot dezvolta HTP

Factori risc HTP


Sclerodermia cutanata limitata sdr. CREST cu evolutie> 10 ani S. Raynauds, Sclerodermia cutanata forma difuza > 5 ani fibroza pulmonara,

Debutul bolii la varste inainte: -reducere complianta pat vascular pulmonar,


-reducere eliberare oxid nitric, exces radicali liberi O2, - modificari ale reactivitatii imune legate de varsta
(Schachna L. etc., CHEST 2003, 124: 20098-2104)

HIPERTENSIUNE ARTERIALA PULMONARA DIN SCLERODERMIE

Proliferare intimala, ocluzie vasculara Fibroza perivasculara


HTP
( PAP>25mmHg repaus >30mmHg efort)

Solicitare cord drept

Manifestarile clinice afect vasculare pulmonare nespecifice


Debut bolii

Absenta simptomelor precoce


Dispnee efort, oboseala, palpitatii ameteli, sincopa tuse, dureri toracice Insuf. Ventric. dreapta

Primele simptome

Simptome stagiu final

Deces

EVOLUTIA SEVERA A SCLERODERMIEI CU HTP


100
90

Percent supravietuire

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Fara afectare pulmonara Afectare pulmonara fara HTP

PAH

Ani de la dg. HTP

Koh et al. Br J Rheumatol 1996

DIAGNOSTIC HTP
CLINIC
Suspiciune dg S CREST Afectare cutanata extinsa Simptome nespecifice Dispnee la efort Astenie Examen fizic Intarire ZgP2 Jugulare turgescente Suflu IT Edeme periferice Ascita

PARACLINIC TLCO<55% Volume pulmonare (CPT, CV, ) a) normale= HTP izolata b) scazute = HTP sec FID

Ecocardiografie Doppler (regurgitare tricuspidiana) Test 6 min /mers util pt evaluarea severitatii HTP

PREDICTORI AI PREZENTEI HTP


Capacitate difuziune (DLCO):

-scaderea in contextul unor volume pulmonare normale -redusa cu ani inaintea confirmarii diag.HTP
Scaderea DLCO predictor bun al progresiei spre HTP in stadii precoce
(Steen V. Arthritis Rheum 2005,52, 3698-3700)

EXPLORARI PARACLINICE

FIBROZA INTERSTITIALA DIFUZA

EXPLORARI PARACLINICE
Cateterism cord drept (diagnostic standard) Lavaj bronhoalveolar CT

CT rezolutie inalta
Explorari izotopice (reactii fals pozitive fumatori)

MODIFICARI VASCULARE RENALE

Hiperplazie intimala artere interlobulare si arcuate


Necroza fibrinoida arteriole aferente Glomeruloscleroza

AFECTAREA RENALA CRIZA RENALA SCLERODERMICA Debut acut HTA severa (retinopatie hipertensiva gr III-IV) Insuficienta renala Anemie hemolitica microangiopatica Modificari sediment urinar
(proteinurie usoara, microhematurie, cilindrii granulosi)

PATOGENIA CRIZEI RENALE


Injuria celulei endoteliale Agregare plachetara Depozite fibrina HEMOLIZA MICROANGIOPATICA Scadere prostaciclin Proliferare intimala Ocluzie vasculara Scadere flux sanguin Crestere angiotensina II HIPERTENSIUNE

Hiperplazie juxtaglomerulara Cresterea productiei renina

INHIBITORI ENZIMA CONVERSIE

CRIZA RENALA SCLERODERMICA

FACTORI RISC CRIZA RENALA


Afectarea cutanata difuza si rapid progresiva (Rodnan >20, progresie rapida in primii 4 ani) Sezonul rece (vasospasm, exacerbarea ischemiei, hipersecretie renina) Folosire precoce prednison, doze mari glucocorticoizi (inhiba productia prostaciclin si cresc activitatea ECA) Folosirea ciclosporinei (vasoconstrictor renal) Afectarea cardiaca/evenimente cardiace recente Ac anti ARN polimeraza III Sexul masculin

De Marco PJ et al, Arthritis Rheum 2002, pp2983-2989 Steen VD et al, Arthritis Rheum 1998; 41:1613-9 Steen VD et al, Am J Med 1994;76:779-86

FACTORI RISC CRIZA RENALA


Afectarea cutanata difuza si rapid progresiva (Rodnan >20, progresie rapida in primii 4 ani) Sezonul rece (vasospasm, exacerbarea ischemiei, hipersecretie renina) Folosire precoce prednison, doze mari glucocorticoizi (inhiba productia prostaciclin si cresc activitatea ECA) Folosirea ciclosporinei (vasoconstrictor renal) Afectarea cardiaca/evenimente cardiace recente Ac anti ARN polimeraza III Sexul masculin

De Marco PJ et al, Arthritis Rheum 2002, pp2983-2989 Steen VD et al, Arthritis Rheum 1998; 41:1613-9 Steen VD et al, Am J Med 1994;76:779-86

AFECTAREA CARDIACA IN SCLERODERMIE

Micro-vascularizatie Miocard Fibroza Tesut de conducere Pericard


Subestimata, mult timp silentioasa 70% dintre pacienti au afectare cardiaca in primii 5 ani David Launay, Pascal De Groote, ric Hachulla Cardiac involvement in scleroderma MT Cardio. Volume 2, 2006, 339-54

AFECTAREA CARDIACA
-microcirculatia intramiocardica-aa coronare distale

vasospasm

Hipertrofie intimala

FIBROZA parcelara miocardica NECROZA in benzi de contractie DISFUNCTIE DIASTOLICA VS


David Launay, Pascal De Groote, ric Hachulla Cardiac involvement in scleroderma MT Cardio. Volume 2, 2006, 339-54

ALTE AFECTARI

ARTICULARE MUSCULARE NERVOASE

EXPLORARI PARACLINICE
Afectarea vasculara -lezarea cel endoteliale
val crescute f.VIII, endotelina - agregare

Anomalii imune Hipergamaglobulinemie Crioglobulinemie Ac antinucleari anticentromer anti SCL70 anti ARN polimeraza III anti U3 RNP (fibrilarina)

trombocitara

- Anomalii vasculare
capilaroscopie, arteriografie

Valoarea capilaroscopiei pt diagnosticul precoce al Scleodermiei la pacientii cu F.Raynaud

CAPILAROSCOPIA
Patternul capilaroscopic depinde de stadiul de boala: capilare dilatate, inmugurite, microhemoragii, distrugeri capilare, arii avasculare
Cutolo M, Pizzorni, Sulli A, Nailfold videocapilaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis J Rheum 2000;27:155-60

EXPLORARI PARACLINICE
Afectarea vasculara -lezarea cel endoteliale
val crescute f.VIII, endotelina - agregare

Anomalii imune Hipergamaglobulinemie Crioglobulinemie Ac antinucleari anticentromer anti SCL70 anti ARN polimeraza III anti U3 RNP (fibrilarina)

trombocitara

- Anomalii vasculare
capilaroscopie, arteriografie

ALTE ANOMALII PARACLINICE


Anemie Sindrom inflamator Exporari specifice diverselor afectari viscerale

DIAGNOSTIC POZITIV
Criteriu major Scleredem proximal de MCF sau MTF Criteriu minor Sclerodactilie Cicatrici stelate pulpa degete Fibroza pulmonara bibazala Diagnostic= criteriu major + 2 criterii minore

FORME CLINICE
Scleroza sistemica cu: afectare cutanata difuza afectare cutanata limitata =sindrom CREST Sclerodermia localizata liniara morfea Scleroza sine scleroderma

Diagnostic diferential
Sindrom Raynaud Fasciita cu eozinofile Scleredemul Buschke Boala mixta tesut conjunctiv

TRATAMENTUL SCLERODERMEI
Corectarea: Anomaliilor vasculare Perturbarilor imune Fibrozei excesive Terapie vasodilat. Imunosupresoare Terapie antifibrotica
colchicina, D penicilamina, MTX interferon, inhibitori TGF beta

piascledine, p aminobenzoic

OBIECTIVELE TERAPIEI VASCULARE


VASODILATATOARE:
BLOCANTE CANAL CALCIU PROSTACICLIN EXOGEN INHIBITORI RECEPTORI ENDOTELINA

EDRF/NO Prostaciclin Adenozina Endotelina Factori constrictori derivati endoteli

TRATAMENT
Terapie vasodilatatoare
Blocante canal calciu (nifedipina) Unguente nitroglicerina Pentoxifilin Prostaciclin
1. Epoprostenol/prostaciclin Administrarea perfuzie continua, risc infectii/tromboza
2. Iloprost inhalator

3. Treprostinil sc

Inhibitori selectivi 5 fosfodiesteraza


Sildenafil (Viagra)

Inhibitori receptori endotelina


Bosentan (Tracleer)

TRATAMENTUL SINDROM RAYNAUD

Evitare frig, traumatisme Vasodilatatoare Blocante canal calciu Nitroglicerina unguent Inhibitori a adrenergici Pentoxifilin

TRATAMENTUL ULCERATIILOR DIGITALE

PROSTACICLINE

BOSENTAN SILDENAFIL SIMPATECTOMIE

VASODILATATOARE INTRAARTERIAL

ANTIBIOTICE

TRATAMENTUL AFECTARII DIGESTIVE


Prochinetice IPP/H2 Antibiotice

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE PULMONARE

INITIAL Blocante canal calciu Anticoagulante Clasa funct WHO III/IV Bosentan oral Prostaciclina TRANSPLANT CORD-PULMON

TRATAMENTUL FIBROZEI PULMONARE


Imunosupresoare- imuran , ciclofosfamida Cortizonice Antagonisti receptori endotelina

Tratamentul sclerodermiei
CRIZA RENALA SCLERODERMICA Inhibitori enzima conversie Dializa AFECTAREA CARDIACA Trat tulb ritm, conducere Trat. Insuficientei coronariene Trat. Insuficientei cardiace

The

more horrifying this world becomes, the more art becomes abstract Paul Klee