Diagnosticul, stadializarea, markerii tumorali si factorii prognostici in oncologie

Lucian Miron
Oncology Dept., Gr. T. Popa University of Medicine and Pharmacy Iasi

SUMAR

Semne clinice in cancer locale i sistemice Sindroamele paraneoplazice-semnificaie clinic Principiile diagnosticului in cancer Stadializarea n cancere: sistemul TNM (obiective, principii, rol, importan practic) Markerii tumorali: clasificare, rol, valoare practic Evaluarea preterapeutica- factorii prognostci in cancer-agresor (T), gazda i tratament

Managementul pacientului oncologic

1. Suspiciunea diagnostic date care sugerez simptome de alarm

anamneza antecedente HC 2. Etapa certificrii diagnosticului de cancer- biopsia examenul HP 3. Stabilirea extensiei bolii stadializare 4. ncadrarea prognostic i stabilirea categoriei terapeutic-obiectivele tratamentului 5. Tratament obiective curativ paliativ 6. Urmrirea posterapeutic depistarea recidivei

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA

Diagnosticul reprezint procesul prin care se urmrete stabilirea certitudinii prezenei bolii. Diagnosticul reprezint elementul de baz deoarece permite tratamentul i evaluarea prognostic a pacienilor. Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor etio-patogenice, examenele de laborator, studiile imagistice pe localizri, diagnosticul patologic, stadializarea i evaluarea factorilor prognostici reprezint paii procesului diagnostic n oncologie.

Simptome locale in cancer

Locale directe: tumora adenopatii metastaze indirecte: hemoragice obstructive/compresive perforativ infecios

Simptome clinice locale

Semnele directe: Tumora

Adenopatia regional - reprezint cel mai frecvent semn direct ntlnirt la 60-70% din pacienii cu cancer, motivul principal de prezentarea la medic. Adenopatii periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame i cancerele digestive. Metastaza

Tumora (T) - cancerul mamar

CANCERUL MAMAR Presented with global enlargement, induration of the skin and peau dorange aspect of right breast (occurred in February 2006, during breast-feeding). HISTORY
no family history of cancers first period: age 13, last period: March 2006; pregnancies: 1 (age 31), abortions: 0 no personal history of relevant diseases/ hospital admissions

DIAGNOSIS March 2006 Oncology admission/ evaluation: ECOG PS 0, no significant complaints Fine needle aspiration biopsy: malignant cytology, with aspects of ductal invasive carcinoma (G3)

Adenopatia periferica (N)

Metastaza (M) meta cutanate de melanom

Clinice (noduli cutanai): 10mm Fotografie color cu rigl De preferat evaluarea imagistic cnd e posibil

Diagnosticul clinic

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Mas tumoral mamar palpabil (90%) Adenopatie axilar Asimetrie mamar Modificri cutanate Secreii mamelonare Retacia, invaginarea mamelonului Metastaze la distanta: os, plaman, ficat,

Semne locale indirecte

Semnele indirecte mai frecvente sunt:
Secreii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavitii bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii dup menopauz n cancerul de corp uterin). Semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de compresiune de cav superioar: edem n pelerin, turgescena jugularelor, ectazii cutanate venoase) hipertensiune intracraniana (HIC) Obstructive : tulburri de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie. Perforativ: abdomen acut Infectioase si semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburri sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior i tulburri urinare

Sindromul de cava superioara

Simptomele cancerului
Suspiciuoss simptoms: Simptome loco-regionale: - Simptome directe: tumors, adenopatii ( 60-70%), metastaze - Simptome Indirecte : hemoragice - hematemeza, melena, rectoragie, hemoptizie, hematurie, metroragie. simptome de compresiune (durere) simptome neurologice (nevralgie, parestezie, tulburari sfincteriene) sindroame infecioase Simptome generale astenie pierderea ponderal / anorexia/ cachexia (SAC) febr prurit deteriorarea strii generale

Cele 7 simptome de alarm n cancer

1. tumori, noduli sau induraii palpabile la nivelul prilor moi; 2. plgi care nu se vindec, tumefacii care nu dispar; 3. modificri ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.); 4. modificri ale tranzitului intestinal sau urinar; 5. pierderi de snge (hemoragii) non-fiziologice; 6. tulburri progresive/permanente de deglutiie/alimemtaie (disfagie); 7. persistena disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumtor

SINDROAMELE

PARANEOPLZICE

Definiie

Sinroamele paraneoplazice (SP, syn = acelai, dromos = cale, para = alturi) sunt un grup heterogen de semne i simptome asociate cu evoluia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne i simptome care NU reprezint efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor

Importana practic a SP
Recunoaterea SP este important deoarece: pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult, recunoaterea SP permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii); pot mima boal metastatic i descurajeaz astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer localizat; complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecii) contribuind la ntrzierea tratamentului; pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia sub tratament sau pentru a detecta o recidiv; uneori, pot reprezenta o problem clinic semnificativ, care poate deveni uneori chiar letal. SP pot evolua paralel cu boala neoplazic i tratamentul eficace al malignitii poate conduce la dispariia acestor sindroame.

Mecanisme SP
Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme: tumora elibereaz proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau imunoglobuline i enzime produse i eliberate de tumor; fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i supresie imunologic; producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi; realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permind reacii antigenice neadecvate; cauze necunoscute.

Principii diagnostice
Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi: diagnostic de excludere scderea nivelului mediatorului biologic secretat, observat dup ndeprtarea sau tratamentul tumorii; demonstrarea existenei unui gradient arterio- venos al concentraiei serice de mediator de-a lungul patului tumoral i concentraia crescut a mediatorului n tumor; demonstrarea sintezei i secreiei hormonului de ctre esutul tumoral in vitro; demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele tumorale n cultur; existena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii i nivelele serice ale mediatorului

Sindroamele paraneoplazice n cancerele bronhopulmonare

Endocrine Hypercalcemia (ectopic parathyroid hormone) Cushing's syndrome Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone Carcinoid syndrome Gynecomastia Hypercalcitonemia Elevated growth hormone Elevated prolactin, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone Hypoglycemia Hyperthyroidism Neurologic Encephalopathy Subacute cerebellar degeneration Progressive multifocal leukoencephalopathy Peripheral neuropathy Polymyositis Autonomic neuropathy Eaton-Lambert syndrome Optic neuritis Skeletal Clubbing Pulmonary hypertrophic osteoarthropathy

Hematologic Anemia Leukemoid reactions Thrombocytosis Thrombocytopenia Eosinophilia Pure red cell aplasia Leukoerythroblastosis Disseminated intravascular coagulation Cutaneous Hyperkeratosis Dermatomyositis Acanthosis nigricans Hyperpigmentation Erythema gyratum repens Hypertrichosis lanuginosa acquista Other Nephrotic syndrome Hypouricemia Secretion of vasoactive intestinal peptide with diarrhea Hyperamylasemia Anorexia or cachexia

I. Sindroame paraneoplazice endocrine

Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome ACTH-like ( Brown 1928) Cushing syndrome- cortisol Syndrome of inapropiate antidiuretic hormone production ( SIADH, Schwartz-Barter) hyponatremia Hipocalcemia Hipoglicemia Osteogenous osteomalacia ( osteomalacia + hipofosfatemia) - small cell lung cancer carcinoma - bronchial carcinoma - thymic carcinomas - pancreas

Sindromul Cushing

Protrotipul unui SP descris in 1928 de Browni Secreia de cantiti de: ACTH: POMC propiomelanocortin ce conine ACTH prin supraproducia oncogenei Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de glucocorticoizi i mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urin, 17cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH. Clinic: obezitate facio-troncular, hirsutism, HTA, diabet zaharat i hiperplazie de suprarenale Msurarea secreiei urinare pe 24 de ore a cortizolului ( cortizol liber urinar) reprezint standardul de aur diagnostic pentru verificarea existenei unei hipercortizolemii endogene. Cancere: CBP non small, small cell lung cancer, tumorile carcinoide, feocromocitomul,neuroblastomul, cancerul tiroidian medular

Sindromul Cushing

Sindromul secreei inadecvate de hormon antidiuretic (BartterSchwartz Syndrome-SIADH)

Clinic: hiposodemie, intoxicaie cu ap, cefalee, astenie, confuzie, delir, convulsii. Criteriile de diagnostic ale sindromului de secreie inadecvate de ADH sunt: Na seric < 135mEq/l; osmolaritate plasmatic <280mOsm/l; osmolaritate urinar >100mOsm/l; natriurez crescut (Na+ > 20mEq/l). Cancere: - CBP non microcelular (NSCLC) - CBP small cell (SCLC) - Cancere ORL - Boli pulmonae - Citostatice: ciclofosfamida, ifosfamida, vincristina, vinorelbina, cisplatinul.

Hipocalcemia

Tumorile asociate cu metastaze osoase, cum ar fi de san, de prostata, si cancerul pulmonar poate duce la hipocalcemie. Pacienii cu metastaze osteoblastice si hipocalcemie au crescut de aviditate scheletic pentru calciu, implicnd astfel depunerea rapid a calciului n oase drept cauza a hipocalcemiei. Factorii care contribuie asociate cu hipocalcemie includ deficitul de vitamina D asociaa cu cneoplazia maligne, hipomagneziemie sever, datorit pierderii renale paraneoplazica de magneziu, precum i dezechilibru hormon paratiroidian. Hipocalcemia poate aprea, de asemenea, la pacientii ale caror tumori secreta calcitonina (de exemplu, carcinom medular a tiroidei i, mai rar, cancerul de sn, cancerul colorectal, CPCM, si carcinoide)

Hipercalcemia
Datorata produciei de parathormonului (PTH), parathormon peptid like (PTH-rf), hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fr metastaze osoase au devenit cauza principal a hipercalcemiilor maligne atingnd, dup unii autori, 80-90% din totalitatea cazurilor. Hipercalcemia poate fi considerat paraneoplazic doar dac survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase, cu semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapare n cazul recidivei. Hipercalcemia datorat metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazi!. Sunt 4 elemente principale ce difereniaz hipercalcemia tumoral de hipercalcemia prin hiperparatiroidie: alcaloza metabolic; diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH)2 vitamina D; diminuarea osteocalcinei serice; nivele normale sau sczute de PTH (msurate prin dozare radioimunologic) n contrast cu creterea AMP ciclic crescut; dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenial. Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales n: - carcinoamele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancerele ovariene; - cancerele tiroidiene; - cancerele de prostat; - cancerele mamare; - hemopatii maligne:mielom multiplu, LMNH, metastaze de carcinom mamar,remal, pulmonar

II. Sindroame paraneoplazice hematologice

Eritrocitoza Anemia Granulocitoz > 15 x 10 9 without infection or leukemia Granulocitopenie Eosinophilia i bazofilie Thrombocitoz Thrombocitopenie Thromboflebit Coagulopati Endocardit nebacterian trombotic

Sindroame paraneoplazice renale

Glomerulopatii Leziuni microvasculare - hemolitic-uremic syndrome after use of chemotherapeutics (Mitomycin C) Sindrom nefrotic

Artropatia hipertrofic osteopneumic

IV. Sindroame paraneoplazice dermatologice

Disorders of keratinisation hyperkeratosis, acrokeratosis (Bazexs syndrome) Disorders of cutaneous discoloration and depositation Vascular abnormalities: flushing, vasculitis, purpura, cutaneous ischemia, migratory thrombophlebitis Endocrine and metabolic lesions: accompanied by polyartralgia, fever and eosinophilia. Bullous disorders (Waldenstroms macroglobulinemia) Colagen- vascular disease Disorders of hair- sudden change in pattern or quality of hair Skin syndromes associated with internal malignancy - Muir-Torr syndrome, Cowdens disease, Gardners syndrome, mucosal neuroma syndrome, nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin-Gotz) Miscellaneous lesions: erythema gyratum repens, necrolytic migratory erythema, multicentric reticulocytosis.

Stomatitis, typical of that seen in essentially all cases of paraneoplastic pemphigus

Nodules of inflammatory non-Hodgkin lymphoma in the skin, associated with profound paraneoplastic acquired ichthyosis causing an asteatotic eczema pattern.

Acrokeratosis paraneoplastica este rar dar diferit de

dermatoza descris de Bazex et al. in 1965

Thromboangeita obliterans

Erythema gyratum repens as presenting sign of squamous cell carcinoma of lung in smoker.

Weber Christian Syndrome

Acanthosis nigricans hiperkeratosis and darkened intertriginous areas

Sindroame paraneoplazice neurologice

Neuropatii senzitive subacute i encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii multiple n interiorul sistemului nervos central i periferic. Encefalita limbic- perturbri de memorie, agitaie i convulsii ( diagnostic diferenial cu encefalita herpetic), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC. Neuropatia autonom- tulburri urinare, intestinale, vezicale i hipotensiune postural. Degenerararea cerebeloas progresiv- dificultate progresiv la mers, diplopie i vertije. Pierederea de vedere paraneoplazic- perturbri retineiene cu hiperpigmentare retinianasociat cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subire. Opistotonus-mioclonus perturbare de motilitate ocular i mioclonus focal descris iniial la copii cu neuroblastom. Tulburri de neuron motor periferic paraneoplazice ( n limfoamele maligne hodgkiniene i non hodgkiniene. Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilitii distale progresiv la nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostat, endometru, limfoame i carcinom renal) Dezordini ale joncimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert Eaton, frecvent n SCLC. Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate muscular- neuromiotonia paraneoplazic, sindrom de contracurii spontane i continuui cu origine periferic. Sindroame dermatomiozitice- asociat cu cancere mamare la femei, cu cancere bronhopulmonare i gastro-intestinale la brbai. Tulburri de micare sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC, LLC, carcinom renal i limfom Hodgkin).

Manifestri neurologice

Subacute peripheral neuropathy and encephalomyeloneuritis Limbic encephalitis Progressive cerebellar degeneration Paraneoplastic visual loss Opsoclonus - myoclonus Paraneoplastic motor neuron disorders Paraneoplastic peripheral neuropathies Neuromuscular junction disorders Dermatomyositis Movement disorders

Criterii de diagnostic ale unui SP

Criteriile de definiie ale SP: Diagnostic de cancer; Simptome fr legtur cu aciunea direct a tumorii sau a metastazelor; Absena unei alte cauze non-neoplazice; Paralelism evolutiv. Se atribuie fiecruia cte un 1 punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic. a. dac scorul obinut este de 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este cert; b. dac sunt prezente 3 criterii din cele patru (scor 3), diagnosticul este probabil (n absena criteriului de aciune direct a tumorii); c. dac unul sau dou criterii sunt prezente (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi considerat ca posibil;

SP Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, frecvent, apariia unui asemenea sindrom este independent de stadiul evolutiv al bolii; din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al unui sindrom. Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un interes practic major deoarece permit: depistarea unui cancer ntr-un stadiu precoce, deci curabil; urmrirea evoluiei bolii sub tratament; detectarea eventualelor recidive. n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al sindroamelor paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ

Explorarea unui pacient oncologic

Clinical diagnosis SUSPICIUNE History: risk factors; Physical Examination. Tissue diagnosis CERTITUDINE cytology of body fluids; cytology of tissue scrapings or brushing; fine needle aspiration (FNA); needle biopsy; incision biopsy; post-surgical pathological information. Imaging Diagnostic for staging and Follow-up STADIALIZARE Radiological imaging and interventional procedures; Chest X-rays; Tomography; Gastrointestinal series Radiography; Barium enema Radiography; Angiography (DSA); Computed tomography (CT); Magnetic resonance imaging (MRI); Ultrasound examination; Radioisotope Scanning Techniques; Radio-Immune Scintigraphy - radio labeled Monoclonal Antibodies (MAbs). Endoscopic procedures Specialized investigations: bone marrow trephine, lumbar puncture Biological markers PROGNOSTIC CATHEGORY

Etape in managementul pacientului oncologic

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICULUI III. STADIALIZARE III. EVALUAREA PRETERAPEUTICA STABILIREA CATEGORIRI PROGNOSTICE IV. TRATAMENT V. URMRIRE POSTERAPEUTIC

Principiile diagnosticului n cancer

Certitudinea diagnostica Precocitatea diagnostic Diagnostic complet

Examen histologic
Mrimea tumorii

Tip histologic

Status ganglionar axilar

esut tumoral = cheia diagnosticului (The tissue is the issue! )

Citologie lichid pleural, ascit, seroziti; Citologia din brosaj Citologia dup puncia aspirativ cu ac fin (FNA); Biopsia cu ac cu dipozitiv - Core biopsy Biopsie incizionala Examen histologic postchirurgical

Cele 7 simptome de alarm in cancer

Modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri funcionale digestive sau urinare; Modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar sau aluni); O plag care nu se vindec, o tumefacie care nu dispare; hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere de snge neobinuit); Un nodul palpabil sau o induraie n sn sau oriunde altundeva; Tulburri permanente de deglutiie

Informaii diagnostice i stadiale

Clinical information - tumor localisation, tumor size, macroscopic invasion, distant metastases Resected material macroscopic appearance, texture , structural relation to surrounding tissue Light microscopy - differentiate between carcinom, sarcoma, melanoma, neuroendocrine differentiation, small round cell and spindle cell. Immunohistochemistry specific antibodies recognize surface antigens or intracellular proteins. Molecular marker: estrogen receptor ( RE), HER-2/neu ( EGFR), Ki-67 Blotting procedures- DNA ( southern blot), RNA ( northern blot) and proteins extracted from tumor In situ hybridisation identification and visualisation of specific DNA/ RNA sequences with probes PCR and in situ PCR - identification of single copies of specific DNA/ARN sequences

Informaii histologice ______________________________________________________________________ Tip histologic Sursa Exemples ___________________________________________________________________ Carcinoma Epithelial tissue ( adeno or squamous) Adenocarcinoma ( lung, breast, colo-rectal) Sarcoma Connective tissue Osteosarcoma ( bone), liposarcoma (fatty tissue), rhabdomiosarcoma (skletal muscle). Leukemia Hematopoietic cells Acute lymphocitic leukemia, chronic myelocitic leukemia Lymphoma Lymphatic tissue Hodgkins disease, nonHodgkins ___________________________________________________________________

Plan de management pacient oncologic

Suspiciunea diagnostic- semne de prezentare II. Certiicarea diagnosticului de cancer biopsie- examen HP III. Stabilirea extensei reale a bolii IV. ncadrarea prognostic i terapeutic - evaluarea preterapeutic V. Tratament activ/paliatv/ de susinere VI. Evaluarea rspunsului la tratament VII. Urmrire i evaluare periodic
I.

BIOMARKERII TUMORALI

Biomarker: definiie
Biomarker:-ul este o caracteristic ce este evaluat i msurat obiectiv ca indicator al unor procese biologice normale, al unor procese patologice sau al unor rspunsuri farmacologice la ointervenia terapeutic.1
1Biomarker

Definitions Working Group. Clin Pharm Ther 2001

Markerul tumoral
Biomarker:-ul este o caracteristic care pate fi masurata sau evaluata obiectiv ca indicator al unor procese biologice normale, al unor procese patologice sau al unor rspunsuri farmacologice la ointervenia terapeutic.1 Marker diagnostic identific o categorie particulare de boal Marker pronostic- indic riscul rezultatelor adverse independent de tratament Marker predictiv indic rspunsul sau lipsa de rspuns la o intervenie terapeutic specific

Care sunt atributele unui biomarker pentru utilizare clinic?

1. Reproductibil s poat fi msurat n mod repetat, utiliznd metode simple i sigure furnizeaz informaii despre boal care sunt relevante clinic utilizarea sa n practica clinic este posibil validare tehnic i clinic pornind de la seturi de date independente

2. Relevant

3. Aplicabil

4. Validat

Biomarkerii umorali - clasificare

Oncofetal proteins Carcinoembryonic antigen (CEA) -fetoprotein (AFP) Hormons Human chorionic gonadothropin (HCG) Calcitonin, cathecolamin and metabolites Ectopic hormones Isoenzymes Prostatic acid phosphatase and PSA Alcaline phosphatase (AF) Lactic dehidrogenase (LDH) Gammaglutamil transpeptidase (GCT) Neuron-specific enolase (NSE) Imunoglobuline and specific proteins: Prostate specific antigen (PSA) Mucins and other glycoproteins: CA-125 (ovarian) CA-15-3 (breast cancer) CA-19-9 ( digestiv) Prostatic specific antigen (PSA) Diverse tumoral markers Polyamides Nucleoside Tissue popipeptidic antigene (TPA) Acute-phase protein New molecular markers: p53, APC, RAS

Rolul biomarkerilor Nivele de eviden

Nivel de eviden I Criterii Medicina bazat pe dovezi

-Metaanaliza; -Studii clinice controlate prospective, cu putere statistic mare, ce au avut ca obiectiv principal testarea utilitii markerului

II

Studii clinice prospective n care studiul markerului este un obiectiv secundar

Studii retrospective, dar la scar mare (peste 200 pacieni/grup) i/ sau includerea unei analize multivariate Studii mici, retrospective, al cror design nu coreleaz markerul cu rezultatele tratamentului Observaii rezultate din cazuri clinice individuale

III

IV

Rolurile biomarkerilor n oncologie

Determinarea riscului

Prognostic (independent de terapie)

Screening

Biomarker

Predictiv (pentru rspunsul la terapie)

Diagnostic diferenial

Monitorizare a remisiunii sau n cursul terapiei

Utilitatea clinic a markerilor tumorali

Screening i depistare precoce: PSA Diagnostic: HGG, Immunoglobuline G, IgA, IgM Pronostic si predicie (raspuns la tratament): IgG, LDH,

AFP, RE,RPg, Her2 Supravegherea recidivei: AFP, LDH, CA 125,CA15.3 Biomarkeri ai biologiei tumorale: Ki 67,

Marker tumorali de utilitate clinic

CA 15-3 Mamar, ovarian, pancreatic, colo-rectal CA 125 Ovar, sn, colo-rectal, pancreatic, lung AFP Hepatocellular, ovarian, germ cell CEA Colo-rectal, thyroid, gastric, ovarian, hepatocellular, lung. LDH Germ cell, lung, melanoma PSA Prostate hCG Ovarian, testicular, trophoblstic ( coriocarcinoma) THYROGLOBULIN Thyroid ER, PR Breast Her-2/neu Breast, gastric.

Markeri tumorali serici in urmrirea pacienilor

Snt: CA15-3, CA 27.29, CEA, circulating cells

Colon: CEA, CA-19.9 C. Ovarian: CA 125, HE-4 Prostate: PSA Markri germinali: -hCG, AFP, LDH Boala trofolastic: -hCG Plmn: nici unul Melanoma: nici unul

Biomarkeri acceptai pentru diagnosticul diferenial al tumorilor solide

Localizare Sn Colon/ intestin GIST Hepatocarcinom Pulmonar Melanom Ovar Prostat Tu. cu celule germinale (b) Coriocarcinom (f) Marker RE, RP tisular Proteina bolii macro chistice CDX2 tisular C-KIT (CD 117) tisular AFP tisular/ circulant TTF1 tisular (n cc tiroidian este pozitiv i TG) S100 tisular, Melan-A, HMB45, MITF WT1 PSA circulant sau tisular, PCA3 urinar AFP tisular sau circulant, Beta hCG, PLAP tisular Beta hCG tisular sau circulant Nivel de eviden III III II II III III III III II-III III

Biomarkeri corelai cu prognosticul tumorilor solide

Localizare
Sn

Marker
RE, RP tisular HER2 uPA/ PAI-1 tisular (pt. N0) Expresia genic (Oncotype DX) (N0, RE+) Nici unul (ACE circulant?, CTC?) Nici unul LDH Nici unul

Nivel de eviden
I, II

Colon/ intestin Pulmonar Melanom Ovar

III

III

Prostat
Tu. Cel. Germinale (b)

Nici unul
AFP, Beta hCG, LDH II-III

Coriocarcinom (f)

Beta hCG

III

Biomarkeri cu rol predictiv n tratamentul tumorilor solide

Localizare
Sn Stomac Colon Plmn Melanom Ovar

Marker
RE HER2 HER2 KRAS mut(wild type) EGFR mut+ ALK + BRAFV600E mut+ Nici unul

Tratament
endocrin trastuzumab, lapatinib trastuzumab cetuximab, panitumumab TKIs (gefitinib, erlotinib) crizotinib vemurafenib

Nivel eviden
I I-II II I-II II III II

Prostat

Nici unul

Markeri esentiali in cancerul mamar!

Receptori estrogeni (RE) Receptori progesteronici (RP) Status Her2/neu - imunohistochimie, FISH, CIS Markerul de proliferare Ki67 > 14%

Biologia HER2 : localizarea genei HER2 pe cromozomul 17

Normal interphase nucleus and metaphase spread

HER2/neu/c-erbB-2 Chromosome 17 centromere

17

17

HER2 Biology: HER2 Gene Is Amplified in 25% of Breast Cancers

Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182.

HER2/neu/c-erbB-2 Chromosome 17 centromere

HER2 Biology: Single Copy Overexpression

IHC

H&E

Southern blot

FISH

Slamon D, et al. Science. 1989;244:707-712. Pauletti G, et al. Oncogene. 1996;13:63-72.

Evaluation of HER2 Testing in ParaffinEmbedded Tissues

Amplification Level : 12.5 kb -

> 10 5 - 10 2-5 1

Correlation of HER2/neu Gene Amplification With Overexpression in Frozen and FFPE Tissues

Southern
(DNA) 4.4 kb p185 -

Northern
(mRNA)

Western
(protein)

Multitumor Paraffin-Embedded Tissue Block

Frozen Paraffin-Embedded IHC Tissue (protein)

% Women

Frozen Tissue
Slamon D, et al. Science. 1989;244: 707-712.

27%

63%

Press MF, et al. Cancer Res. 1993;53:4960-4970. Press MF, et al. Cancer Res. 1994;54:2771-2777 Press MF, et al. J Clin Oncol. 2002;20:3095-3105.

ASCO-CAP Guideline Testing Algorithm for HER2 Testing by IHC

3+ Breast cancer specimen (invasive component) 1+
HER2 testing by validated IHC assay for HER2 protein expression

Positive for HER2 protein expression IHC 3+ (defined as uniform intense membrane staining of > 30% of invasive tumor cells)

Equivocal for HER2 protein expression IHC 2+

Negative for HER2 protein expression IHC 0 or 1+

Test with validated assay for HER2 gene amplification

Positive for HER2 gene amplification Treatment with trastuzumab or lapatinib

Equivocal HER2 gene amplification (patients with HER2/CEP17 ratio 2.0 were eligible for the adjuvant trastuzumab trails)

Negative for HER2 gene amplification No targeted therapy

Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2007;25:118-145.

Subtipuri moleculare de cancer mamar

Luminal A : RE pozitiv +/ RP pozitiv + i HER2 negativ/ Ki67(<14%): tratament: hormonoterapie singur Luminal B: RE+/ RP+/ HER2 negativ si Ki 67 (>14%);
tratament: hormono+/-CHT

Luminal B:

RE+ RP+ HER2 pozitiv, orice Ki67:

tratament: hormono + CHT

Her2+++ (non luminal): ER/ PR/ HER-2 pozitiv

tratament: CHT + anti HER2

Bazal like triplu negativ: ER/ PR/ HER-2

tratament: CHT

Expresia genic in microarray cu analiza expresei genice diferite in cancerul mamar - analyzed by hierarchical clustering using 476 cDNA intrinsic clones set = predictive signature

(A). The cluster dendrogram showing the subtypes of tumors colored as: luminal type A (dark blue); luminal type B (yellow); luminal type C (light blue); normal breastlike (green); basal-like (red); ErbB2+ (pink). (B). The full cluster diagram scaled down. The colored bars on the right represent the inserts presented in C-G. (C). ErbB2 amplicon cluster (D). Novel unknown cluster (E). Basal epithelial cell-enriched cluster (F). Healthy breast-like cluster (G). Luminal epithelial gene cluster containing ER
[Sorlie S, et al. Proc Nat Acad Sci USA 2001]
[Sorie et al. Proc Nat Acad Sci USA 2001]

Markeri imunohistochimici de diagnostic diferential

Cytokeratina Broad range of carcinomas, menigioma, some sarcoma Epithelial membrane antigen (EMA) Cracinoas, menigioma, sarcoma. Citokeratin ( CKs) Epidermoid carcinomas NSE Small cell lung cancer Desmin Sarcomas ( smooth or skeletal muscle, stromal sarcoma) S100 Melanoma, sarcomas ( neural, lipomatous, chiondroid) astrocytoma, GIST, some adenocarcinomas, histiocitic. Vimentin Sarcomas, renal cell carcinoma, endometrial, lung and other carcinomas, lymphoma/leukemias, melanoma. CD 117 GIST, mastocytosis, seminoma.

Tumori gastro-intestinale stromale (GIST)

Mesenchymal neoplasms Located primarily in the gastrointestinal (GI) tract, omentum, and mesentery Usually stain positive for KIT (also called CD117)

Immunohistochemical diagnosis: criteria for GIST

Accurate diagnosis is critical for appropriate patient management It is important to consider GIST in the differential diagnosis: CD117 or KIT protein: positive in 95% of cases CD34: positive in 70% of cases (not specific for GIST, desmoid tumors) Smooth muscle: actin (SMA)- positive in 40% of cases Nerve: S100: positive in 5% of cases Desmin: positive in 2% of cases, MyoD1 Morphological stains: hematoxylin and eosin ( HE) PDGFR: helpful for the identification of KIT-negative GIST

Diagnostic molecular

Molecular diagnostics in the context of cancer generally refers of analysis of nucleic acid ( DNA or RNA) in patients stamples to detect markers for purpose of diagnosis or prognosis. Most of these markers are aquired during cancer development and restricted to neoplastic cells.

Rolul biomarkerilor n monitorizare (nivel eviden II-III)

Localizare
Sn Colon Pancreas Pulmonar Melanom Ovar

Marker
CA 15-3, CA27.29, ACE, CTC ACE CA 19-9 Nici unul Nici unul CA 125 HE-4

Situaia specific
M LR*, M M (+ imagistica)

LR - Monitorizarea pac. cu boala locoregional, dup trat. primar/ adjuvant, pt. decelarea Prostat PSA LR, M recurenelor asimptomatice Tu. cu celule germinale (b) AFP, Beta hCG, LDH LR, M *recidive / metastaze rezecabile Coriocarcinom (f) pacieni selectai Beta hCG LR, M M - Monitorizarea unor cu boal metastatic

LR, M M (CA125-)

Ghid ASCO - rolul biomarkerilor n CCR

Marker
ACE

Recomandri
-Nu este util pentru screening. -Determinarea preoperatorie poate fi fcut dac faciliteaz stadializarea i planificarea interveniei. -Determinarea postoperatorie va fi fcut la fiecare 3 luni la pac. st. II-III pentru cel puin 3 ani dup dg., DAC pacientul este candidat pentru chirurgie sau terapie sistemic. -ACE este markerul de elecie pentru monitorizarea CCR metastatic n cursul tratamentului sistemic. Totui, datele existente sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea de rutin a ACE ca singur indicator pentru monitorizarea pacienilor sub tratament. Dac nu avem alte metode simple pentru a obiectiva un rspuns, ACE va fi determinat la nceputul tratamentului. Dou valori crescute peste valoarea iniial sunt suficiente pentru a considera boala n evoluie chiar n absena coroborrii cu datele imagistice. Toi pacienii avnd un CCR metastatic care sunt candidai pentru terapie cu Ac anti-EGFR vor fi testai pentru mutaia K-RAS ntr-un laborator acreditat. Dac se detecteaz mutaia K-RAS n codonii 12-13, atunci pacienii respectivi nu vor beneficia de Ac anti-EGFR.

K-RAS

Markeri tumorali -concluzii

Identificarea unor biomarkeri adecvai este o condiie sine qua non a realizrii unor tratamente moleculare intite eficace. Utilizarea adecvat a biomarkerilor este constituie o modalitate de cretere a eficacitii msurilor de profilaxie primar i secundar, a seleciei pacienilor pentru terapii personalizate i a monitorizrii acestora. Utilizarea incorect a markerilor tumorali n monitorizare poate duce la evaluri greite i poate dezorienta conduita clinic (marker terrorism). n epoca terapiei personalizate, utilizarea biomarkerilor n toate ipostazele, de la diagnostic la predicie i monitorizare, trebuie fcut raional, cost-eficient, respectnd medicina bazat pe dovezi.

Etape n managementul pacientului oncologic

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICULUI III. STADIALIZARE III. EVALUAREA PRETERAPEUTIC

Examenele imagistice n cancer

X- ray thorax (pulmonary/ mediastinal lesions) abdomen (suspected ileus or perforation) bones (first choice in the presence of bone pain) mammography (screening) Angiography Ultrasonography CT (computer tomography) MRI (magnetic resonance imaging) PET (positron emission tomography)

Evaluarea diagnostic
Similar to that of other malignancies: Endoscopy Endoscopic ultrasonography Computed tomography (CT)
essential for evaluating the primary tumor

and treatment response

Magnetic resonance imaging (MRI) 18-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (18FDG-PET)

highly sensitive in detecting early tumor response

Examene imagistice
EXAMEN COMPUTER TOMOGRAF (CT) CT best for liver, lymph node and lung disease in liver, triple phase spiral CT needed (3mm slicing) may only pick up necrosis MRI may be better for liver imaging (yet to be proven), but is best for pituitary tumors in MEN1

Ecografia abdominal
Can be useful for large lesions in liver and lymph nodes Can be combined with biopsy If via endoscope, may find pancreatic tumors (insulinomas) at 2 mm Limited role in staging

Evaluarea rspunsului la tratament

Imatinib-induced cystic alterations in hepatic metastases from GIST.

(A) Before treatment. (B) After 10 weeks' treatment (400 mg imatinib daily); all hepatic lesions with a solid appearance changed into cystic ones, indicating a favorable response to imatinib.

Imatinib therapy usually changes density of tumor masses in GIST Myxoid degeneration has been seen in the histopathologic samples in clinical trials.

Evaluarea raspunsului la tratament (PET)

PET-hypermetabolic area

Definirea rspunsului la tratament-tumori solide

Definirea rspunsului n cazul tumorilor solide: Remisiune complet (RC): dispariia tuturor manifestrilor tumorale n timpul terapiei Remisiune parial (RP): reducerea tumorii cu mai mult de 50% (produsul a dou diametre), fr apariia altor manifestri tumorale n timpul tratamentului Boala stabila (BS): reducerea tumorii cu mai puin de 50% (produsul a dou diametre), fr modificri n mrimea tumorii n timpul tratamentului Progresia bolii mrimii tumorale sau manifestarea clinic a unor tumori noi, n timpul tratamentului (BP)

STADIALIZAREA CANCERELOR SISTEMUL TNM

Stadializarea cancerelor
Stadializarea este procesul de stabilire a extensiei anatomice a unei tumori maligne cu includerea pacientului ntr-un grup relativ omogen pentru care tratamentul i prognosticul sunt similare. Stadiul unui cancer este descripia acestuia ( uzual n stadii de la I la IV) a ct de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea n consideraie mrimea tumorii, ct de profund a penetrat, dac a afectat organe adiacente. Stadializarea cancerului este important deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravieuire i tratament, care se schimb frecvent n funcie de stadiu ... ( definiia stadializrii cancerului enunat n enciclopedia Wikipedia). Stadializarea permite simplificarea indicailor terapeutice, contribuie la evaluarea rezultatelor terapeutice, faciliteaz schimbul de informaii i ontribuie la dezvoltareacercetrii n oncologie.

Obiectivele stadializarii TNM

1.

Ajut clinicianul la planificarea tratamentului

2. Furnizeaz anumite informaii prognostice 3. Ajut clinicianul la evaluarea rezultatelor terapeutice 4. Faciliteaz scimbul de informaii ntre centrele de tratamnnt 5. Contribuie la continuarea cercetrii n cancer 6. Susine activitile de control ale cancerului

Reguli de stadializare- sistemul TNM

1. Toate cazurile trebuie confirmate histoogic. Carcinoamele sunt 2.

3.
4. 5. 6.

stadializate TNM. Sunt desrise cte 2 stadializri pentru fiecare stadializare - clinic cTNM - postoperatorie pTNM Dup evaluarea T,N,M i pT,pN, pM aceste categorii sunt grupate n 4 stadii Cnd sunt dubii cu privire la T,N i M se acord treapta cea mai joas n cazul existenei de tumori primare multiple ntr un organ se stadializeaz tumora cea mai mare. Fiecare stadiu T,N i M este submprit n subgrupe

Definiii T N M
Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmtoarele notaii: T tumora primar Tx tumora primar nu poate fi evaluat; T0 nu exist dovada tumorii primare; Tis carcinom in situ; T1, T2, T3, T4 creterea i invazia tumorii primare. N ganglionii regionali Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai; N0 nu exist metastaze ganglionare regionale; N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade. Not: extensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu este considerat metastaz limfatic ganglionar. Metastaza n oricare alt ganglion cu excepia celor regionali se consider metastaz la distan. M metastaza la distan Mx metastazele nu pot fi evaluate; M0 nu exist metastaze; M1 metastaze la distan

Lung cancer TNM

The combination of the T, and M cathegories results in grouping into stages: I, II, III or IV.
Stage I (T1 N0 M0): Primary tumor is limited to the organ of origin. There is no evidence of nodal or vascular spread. The tumor can usually be removed by surgical resection; long-term survival is from 70% to 90%. Stage II (T2 N1 M0): Primary tumor has spread into surrounding tissue and lymph nodes immediately draining the area of the tumor (first-station lymph nodes). The tumor is operable, but because of local spread, it may not be completely resectable; survival is 45% to 55%. Stage III (T3 N2 M0): Primary tumor is large, with fixation to deeper structures. First-station lymph nodes are involved; they may be more than 3 cm in diameter and fixed to underlying tissues. The tumor is not usually resectable, and part of the tumor mass is left behind; survival is 15% to 25%. Stage IV (T4 N3 M1): Extensive primary tumor (may be more than 10cm in diameter) is present. It has invaded underlying or surrounding tissues. Extensive lymph node involvement has occurred, and there is evidence of distant metastases beyond the tissue of origin of the primary tumor. Survival is under 5%.

Cancer pulmonar stadializarea TNM

Stadializarea TNM 2009 cancer bronho pulmonar

T (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi evaluat; sau tumor dovedit prin prezena celulelor maligne n sput sau lavaj bronic, dar care nu poate fi vizualizat prin imagistic sau bronhoscopie To fr evidena tumorii primare Tis carcinom in situ T1 tumor 3 cm, nconjurat de parenchim pulmonar sau pleur visceral i fr invazie, (demonstrat bronhoscopic), proximal de bronhia lobar (ex. nu n bronhia principal)* T1a tumoare de maxim 2cm n dimensiunile maxime T1b tumoare mai mare fe 2cm dar nu mai mare de 3cm n dimensiunile maxime T2 tumor mai mare de 3cm dar nu mai mare de 7 cm: sau tumoare cu una din urmtoarele trsturi:: - invadeaz bronhia principal, la 2 cm de carin - invadeaz pleura visceral - este asociat cu atelectazie/ pneumonit obstructiv, care se extinde pn n regiunea hilar, dar nu cuprinde ntregul plmn T2a tumoare mai mare de 3cm dar nu mai mare e 5cm n dimensiunile maxime T2b tumoare mai mare de 5cm dar nu mai mare de 7cm n dimensiunile maxime T3 tumor mai mare de 7cm sau una care invadeaz direct una din urmtoarele structuri: peretele toracic (inclusiv tumorile de su lcus superior), diafragm, nervul frenic, pleura mediastinal, pericardul parietal: sau tumorile n bronhia principal la mai puin de 2cm distal de caren dar fr invazia carenei: sau asociat cu atelectazie sau pneumonita obstructiv a ntregului plmn sau noduli tumorali separai n acelai lob ca tumora primar. tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: mediastinul, inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina; sau noduli tumorali separai n lobi pulmonari controlateral de tumora primar. sau tumora cu pleurezie malign** N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai No fr metastaze n ganglionii limfatici regionali N1 metastaze n ganglionii peribronici ipsilaterali i/sau hilari ipsilaterali i ganglionii intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie direct a tumorii primare N2 metastaze n ganglionii mediastinali ipsilaterali i/sau subcarinali N3 metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau controlaterali scalenici, sau supraclaviculari M (metastazele la distan) Mx Metastazele la distan nu pot fi evaluate Mo Metastaze la distan absente M1 Metastaze la distan prezente M1a noduli tumorali separai n lob controlateral: tumoare cu noduli pleurali sau pleurezie malign sau pericardit. M1b metastaze la distan pTNM Clasificarea patologic Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice. pNo Examinarea histologic dup limfadenectomie va include 6 ganglioni hilari i mediastinali T4

Stadializare TNM CBP- Gruparea pe stadii clinice

Gruparea pe stadii: Cancer ocult Tx Stadiul 0 Tis Stadiul IA Stadiul IB Stadiul IIA T2b No No T1a,b T2a N1 T1a,b T2a T2b N1 T3 No TT1a,b N2 T3 N1, N2 T4 Mo Mo No No Mo N1 N1 Mo Mo Mo Mo N2

Mo Mo Mo Mo

Stadiul IIB
Stadiul IIIA

Mo

Stadiul IIIB Stadiul IV

T4 N2 Mo Orice T N3 Mo Orice T Orice N M1

TNM Cancer mamar

Cancer mamar stadializare TNM

T (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi evaluat T0 fr tumora primar Tis carcinom ductal/ lobular in situ (DCIS/ LCIS), boala Paget a mamelonului fr evidena tumorii primare T1 tumor de maxim 2 cm n diametru maxim T1a tumor 0.5 cm n diametru maxim T1b tumor ntre 0.5-1 cm n diametru maxim T1c tumor > 1 cm n diametru maxim T2 tumor de peste 2 cm dar nu peste 5 cm n diametru maxim T3 tumor > 5 cm T4 tumor de orice dimensiune cu extensie direct la peretele toracic/piele T4a extensie la peretele toracic T4b edem (inclusiv aspectul de coaj de portocal), noduli de permeaie T4c prezena concomitent de T4a i T4b T4d carcinom inflamator (mastit carcinomatoas)

Cancer mamar TNM gruparea pe stadii clinice

Cancerul de colon-stadializarea TNM

Cancerul colo-rectal -stadializarea TNM 2009

T (tumora primar) Tx To Tis T1 T2 T3 T4

tumora primar nu poate fi definit fr evidena tumorii primare carcinom in situ tumora ce invadeaz submucoasa tumora ce invadeaz muscularis propria tumora ce invadeaz peretele muscular pn la subseroas tumor ce invadeaz direct alte organe sau structuri de vecintate i/sau perforeaz peritoneul visceral N (adenopatiile loco-regionale) Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definit No fr metastaze n ganglionii regionali N1 metastaze n 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali N2 metastaze n > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali N3 metastaz n oricare dintre ganglionii situai n lungul arterelor ileo-colice, colic dreapt, colic medie, colic stng, mezenteric inferioar i rectal superioar M (metastazele la distan) Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi dovedit Mo fr prezena metastazelor la distan M1 metastaze la distan prezente

Cancer de colon-TNM 2009

TNM Tis N0M0 T1 N0 M0 T2N0 M0 T3N0 M0 T4N0M0 T1-T2 N1M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 STADIU 0 I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc Extensie Supravieuire la 5 ani(%)

___________________________________________________
Carcinoma in situ Most likely to be normal Mucosa or submucosa > 90% Muscularis propria >85% Subserosa/pericolic tissue >80% Perforation in viscerel 72% peritoneum or organ invasion <3 LN 60- 83% <3LN 42- 64% >4LN metastaze la distan 27- 44% <10

Any T any N M1 IV

_______________________________________________________________

Etape in managementul pacientului oncologic

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICULUI III. STADIALIZARE III. EVALUARE PRETERAPEUTICA categoria prognostic IV. TRTATAMENT V. URMARIRE

Alegerea opiunii terapeutice

Factori legati de boala Riscuri

Beneficii

Factori legati de pacienta

Tratamente disponibile
Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi25vi30, 2011

Categorii prognostice preterapeutice

I. Factori tumorali: Stadiu Ganglioni regionali Grad de difereniere ( G) Markeri tumorali serici Markeri moleculari : RE, RP, HER-2, Ki67
II.

Factori legati de pacient: Status de performan ( IK, ECOG) Funcia organelor: examinare clinic, teste de laborator, examen ECG ECG, ecografia etc. Timul pn la diagnostic Rspunsul la tratament Supravieuirea fr boal ( DFS) Progression free survival (PFS) Survival without symptoms Toxicitatea postterapeutic

III. Factori legati de tratament:

Elemente de decizie prognostic

Marimea tumorii

Tip histologic

Status ganglionar axilar

Breast Cancer Screening

Cancer prevention

Tumor size
< 1 cm

5y Survival 92.6% 90.9% 84.5%

1 1.9 cm

2 2.9 cm

Elkin EF, Hudis C, Begg CB, Schrag D. The effect of changes in tumor size on breast carcinoma survival in the US: 19751999. Cancer 2005;104:1149

Staus de performan- scala Karnofsky (KI)

100 Nu prezint acuze subiective; Nu exist dovezi ale bolii. 90 - Capabil de a-i desfoare activitatea nomal; semne minore de boal sau simptomatologiei. 80 - Unele semne sau simptome de boal prezente, activitate cu efort 70 Se ngrijete singur; n imposibilitatea de a-i desfoare activitatea normal sau de a face locul de munc activ 60 - Necesit asisten ocazional dar este capabil s aib grij de cele mai multe nevoi personale. 50 - Necesit asisten permanent i de ngrijire medical frecvente. 40 - persoane cu handicap; necesit o ngrijire special i asisten. 30 - grav handicap; spitalizare a indicat, cu toate c moartea nu este iminent. 20 - Foarte bolnav, spitalizarea este necesar; necesit tratament activ de susinere 10 - Moartea; procese fatale progresing rapid. 0 - Mort

Status de performan- scala ECOG/ OMS/ Zubroad

0 Asimptomatic; activitatea normal (KI = 100) 1 Simptomatic, ambulator, capabil s desfoare activiti de viata de zi cu zi (KI = 80-90) 2 - Simptomatic, n pat mai puin de 50% din zi; are nevoie de asistenta medicala de ingrijire ocazional (IK = 70-60) 3 - Simptomatic in pat mai mult de 50% din zi; are nevoie de asistenta medicala de ingrijire (KI = 50-40) 4 - La pat; poate avea nevoie de spitalizare (IK = 30, 20,10) 5 - Mort

Status de performan ( IK i OMS/ ECOG/ Zubroad)

Indicele Karnofsky ECOG/ OMS/ Zubrod __________________________________________________________________________________ 100 = normal; fr simptome, fr semne de boal 0 = activitate normal, capabil de 90 = capabil de activitate normal dar cu semne minore performante fizice similare de boal perioadei de boal dinainte de mbolnvire, fr restricii. 80 = activitate normal cu efort; unele semne de boala prezente 70 = capabil sa se ngrijeasc singur, 1 = simptome uoare incapabil de activitate normala activitatea fizica restricionat sau de munc activ la cea sedentara: casnic, d e birou (capabil sa triasc cu semne tolerabile de boala) 60 = ambulator; reclam asisten ocazional 2 = activitate de autongrijire n activitile zilnice i n ngrijirea < 50% din timp n pat proprie posibil, 50 = necesit frecvent asistent medical 40 = invalid; necesit ngrijire special i asisten 3 = simptome severe,> 50% permanent din timp n pat sau fotoliu, incapabil de activitate fizic 30 = invalidare sever; este indicat spitalizarea, totui moartea nu este iminent 20 = foarte bolnav; spitalizarea 4 = simptome extrem de severe, i tratament de susinere activ necesar nu se poate ngriji, 100% din timp n pat 10 = muribund (proces fatal cu evoluie rapid) 0 = moarte 5 = decedat ______________________________________________________________________________________

Concluzii
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile imagistice pe localizri, diagnosticul patologic, stadializarea i evaluarea factorilor prognostici reprezint paii procesului diagnostic n oncologie. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut i evoluie), este susinut de mijloacele de explorare imagistic ( ex. ecografic, computer tomografic, rezonan magnetic nuclear i de examenul histopatologic. n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc condiii de: precocitate, certitudine i s fie complet. Recunoaterea precoce se refer la recunoaterea bolii de la primele semne care, n cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, n faa simptomelor de alarm trebuie s se gndeasc i la posibilitatea unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer n stadii incipiente, cnd tratamentul obine vindecarea. Stadializarea cancerului joac un rol esenial n practica oncologic. Pentru a fi relevant n practica clinic, stadializarea cancerului trebuie s previzioneze evoluia bolii sau s poat fi utilizat pentru a selecta metode de tratament. Este de ateptat ca n urma progreselor n tratament, ameliorrii rezultatelor i identificrii altor factori prognostici ca tratamentul s devin tot mai individualizat, adaptat fiecrui pacient. Cunoaterea extensei anatomice este de asemenea necesar pentru a minimaliza efectele secundare ale tratamentului, a ameliora metodele de diagnostic i, n special caracterizarea mai exact a extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea unor grupe mai omogene de pacieni cu caracteristici similare de boal i factori de prognostic asemntori pentru o boal specific. n ciuda deficienelor inerente, sistemul TNM este un sistem complex ce realizeaz o legtur esenial ntre cercetarea tiinific i practica medical i ofer o contribuie major la stadializarea bolii neoplazice.