Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
EVOLUIE
Sursele de variabilitate:
1.1. Recombinrile genetice, 1.2. Mutaiile, 1.3. Migraiile.
3
(recombinani), prin rearanjarea materialului genetic cuprins n dou uniti genetice diferite.
RG presupune: asociere intim + interaciune / schimb egal RG = proces natural (normal) * cea mai mare surs de variabilitate.
R. genomic:
R. cromozomial
- n gametogenez - R. intercromozomial (anafaza I) = asortarea independent a crz.omologi 223 combinaii posibile gamet cu structur genetic unic. - R. intracromozomial (profaz I) = CO egal
R. intragenic
CO egal ntre dou gene gen hibrid (fuziune genic)
1. 2. Mutaiile
Mutaiile: modificri n secvena sau aranjarea nucleotidelor (secvenelor) din ADN Nenaturale, permanente (), ereditare Consecine:
fr efect, variaii fenotipice normale, boal.
COMENTARII:
COMENTARII:
(2). M. somatice, produse prin erori de replicare, se acumuleaz cu vrsta efecte la vrsta a III-a (50.000/genom/zi corecie erori una la fiecare replicare genom x 1015 diviziuni cteva mii) (3). Mutaiile spontane = mai frecvente ca cele induse.
1.3. Migraiile
Migraii = transferul de gene prin deplasarea i ncruciarea unui grup de indivizi dintr-o populaie n alt populaie genetic diferit.
2. MUTAIILE GENICE
MUTAIILE GENICE: definiie i clasificare MG = modificri ale secvenei nucleotidice sau aranjrii ADN unei gene variante alelice
gena N
m1 m2 m3
12
dup mecanism:
modificarea secvenei N: substituii = nlocuirea unei perechi de baze (pb). deleii = pierderea unei/unor pb inserii= introducerea unei/unor pb modificarea aranjrii N: recombinri omoloage nealelice deleie / duplicaie segmente ADN amplificarea repetiiilor trinucleotidice
A T
13
dup dinamica:
M. stabile / fixe M. instabile / dinamice!
Substituie = nlocuirea unui singur nucleotid (i deci a unei pb) = mutaie punctiform. S = cel mai frecvent tip de mutaie ntlnit la om.
15
ADN
n INTRONI: Anulare situsuri de decupare: (splice site mutations) 5GT---------AG3 absena matisrii includerea intron n ARNm instabil
ADN
matisare
Pr
---------------------
17
n SECVENELE DE REGLARE
reg 5 - promotor
modificri cantitative ale sintezei proteinelor reg 3 anomalii de poliadenilare ARNm instabil
18
19
(2). leziuni provocate n ADN de factori mutageni, exogeni sau endogeni, (fizici sau chimici ) - dezaminare,
- depurinare, - demetilare
20
22
Mecanismele de reparare (MMR, BER, NER) difer prin inta lor dar modul de aciune este asemntor (implicnd multiple gene i enzime mutator); Etape:
recunoaterea leziunii ADN, excizia fragmentului de ADNmodificat (endonucleaz) ndeprtarea i degradarea fragmentului (exonucleaz) refacerea secvenei normale (ADNpolimeraza)=reparare legarea ei la caten (ligaza)
23
Mutaiile genelor ce codific enzime de reparare acumulare rapid mutaii creterea susceptibilitii la cancer
Ex.1, mutaiile genelor implicate n calea MMR cancerul colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC) = 5% din cancere de colon
Caracteristici: apar sub 45-50 ani; loclizare proximal de unghiul splenic; cancere mucinoase; instabilitatea microsateliilor
Ex.2., mutaiile genelor implicat n calea HR cancerul de sn ereditar (genele BRCA1, BRCA2); Ataxia telangiectazia
24
Secvenele repetate din catena nousintetizat se aliniaz greit (gliseaz nainte sau napoi) fa de secvenele complementare ale catenei matri
Are loc n profaza meiozei I: - mperecherea (sinapsa) greit ntre regiuni omoloage (secvene de ADN identice sau cvasiidentice; ex., R1 ~ R2) dar nealelice; - CO schimb inegal ntre crz. omologi deleii, duplicaii, inversii a unor segmente mari
27
Recombinarea omoloag nealelic (RON) RON se produce datorit arhitecturii genomului uman Conine numeroase regiunile omoloage (~identice):
duplicaii segmentare (5-10% din genom); secvene repetitive mici (numr mic de repetiii identice)
situate n anumite segmente ale cromozomilor (la/lng centromer sau telomere); RON determin deleii, duplicaii, inversii ADN BOLI GENOMICE (deosebite de bolile cauzate de alterarea secvenei genice)
28
Bolile genomice Descrise recent (Lupski, 2002) Frecvente (10-4) n funcie de mrimea segmentului implicat (si deci nr de gene) : boli mendeliene (NF1) sdr. cu microdeleii (sdr. VCF) rearanjamente cromozomiale mari (inversii,
izocromozomi).
29
Tip nou de mutaii instabile sau dinamice diferit de mutaiile clasice= permanente i stabile Se produc n genomul uman n regiuni cu repetiii trinucleotidice:
dispuse n tandem: CGG CGG CGG polimorfice (ntr-un numr diferit la persoanele normale); ex CGG = 6-50 repetiii. situate n diferite segmente ale genei (promotor; exoni; introni); ex. CGG n regiune promotor a genei FMR1 (Xq27.3 n situsul fragil FRAXA) inerte funcional (CGG=6-50 fenotip normal) instabilitate intergeneraional (meiotic)
30
Cnd se ajunge la un prag critic (ex. pt CGG = 230 repetiii) blocarea expresiei genei mutaie boal boli prin mutaii dinamice (expansiunea trinucleotidelor):
Sdr. X fragil (prin expansiunea CGG) retard mintal legat de X Boala Huntington (prin expansiunea CAG) boal neurologic degenetaiv Distrofia miotonic (prin expansiunea CTG) afeciune neuromuscular
31
Sindromul X fragil Inciden 1/4.000 de nou-nscui de sex masculin. Tip de transmitere recesiv legat de cromosomul X. Genetic mutaia genei FMR1, localizat Xq27.3, se caracterizeaz prin amplificarea unei secvene trinucleotidice CGG, existent n regiunea netranslat 5 a genei. n mod normal exist mai puin de 60 de repetiii CGG; n cursul ovogenezei printr-o aliniere eronat a secvenelor CGG se poate produce creterea numrului de repetiii la mai mult de 200 de secvene, cu apariia bolii la descendeni. Patogenie: n cazul prezenei unei amplificri trinucleotidice de 60-200, persoana are o premutaie, existnd un risc crescut de a avea descendeni anormali; prezena a mai mult de 200 de repetiii trinucleotidice determin hipermetilarea citozinei la nivelul regiunii promotor a genei, ceea ce duce la pierderea funciei genei; hipermetilarea citozinei modific replicarea regiunii respective i condensarea cromatinei ceea ce este corelat cu apariia situsului fragil caracteristic (figura), evideniat prin cultivarea limfocitelor n mediu srac n acid folic sau prin introducerea n mediu de cultur a metotrexatului este prezent fenomenul de anticipaie, corelat cu creterea numrului de repetiii CGG n cursul ovogenezei; Diagnostic clinic fenotipul caracteristic sindromului X-fragil apare la brbaii aduli i const n dismorfie facial (fa alungit, cu prognatism i urechi mari, proeminete) macroorhidie i retard mental moderat cu tulburri de comportament. La copil afeciunea este sugerat de ntrzierea apariiei limbajului, hiperactivitate cu deficit de atenie sau comportament de tip autist. Diagnostic paraclinic evidenierea prin PCR a numrului de repetiii CAG la descendenii unui individ afectat; evidenierea situsului X fragil prin tehnici citogenetice clasice. Prognostic retard mental mediu. Tratament nu exist tratament specific.
32
Expansiunea crete n succesiunea generaiilor boala apare mai precoce i este mai grav (anticipaie)
Intensitatea /gravitatea manifestrii bolii depinde uneori de sexul printelui; mama n sdr. X fragil; tatl n boala Huntington
33
3.
4.
Pierderea (total/parial) a funciei(activitii) genei - n majoritatea bolilor recesive (bolnavii = homozigoi) Ctigul de funcie - creterea nivelului de expresie a proteinei - ex., activarea permanent a unui receptor n absena ligandului Achiziia unor proprieti noi a proteinei mutante - ex., deficit n alfa-1 antitripsin varianta 1 AT Pittsburg nu mai acioneaz ca o anti- elastaz ci ca un inhibitor al coagulrii. Expresia inadecvat a genei ca timp i loc - ex., persistena ereditar a Hb fetale - oncogenele
34
36