Sunteți pe pagina 1din 3

BOALA GAUCHER

Paula Grigorescu-Sido Definiie Boala Gaucher (BG) este o boal monogenic, determinat de deficitul unei enzime, glucocerebrozidaza (glucozidaza acid). Este cea mai frecvent dintre bolile lizozomale, boli datorate deficitului unor enzime, hidrolaze acide, localizate n lizozomi (microorganite ale celulei). abloul clinic al bolii !ermite diferen"ierea a trei ti!uri de boal# ti!ul $ (s!lenohe!atomegalie, suferin" hematologic %i osoas), & %i ' (la (&), $) %i res!ectiv *) dintre !acien"i), ultimele dou asociind suferin"a neurologic. Istoric abloul clinic al bolii n ti!ul $ a fost descris n $++&, de ctre Gaucher, iar ti!ul & %i ' n $(&$ de ctre ,raus %i -usca %i res!ectiv n $(.(, de ctre /illboig. 0esco!erirea glucocerebrozidazei n $(1. i se datoreaz lui Brad2 %i 3atric4, iar a genei acesteia, n $(+. lui Beutler %i Ginns. ratamentul de substitu"ie enzimatic a fost ini"iat de Bartori %i Bread2 n $(($, iar studiile n domeniul tera!iei genice 5 din $((.. Genetica Gena care codific sinteza 5glucozidazei acide este localizat !e bra"ul lung al cromozomului $ ($6.&$.), unde e7ist o gen activ %i o !seudogen. 8a nivelul genei format din $$ e7oni, s5au descris !9n n !rezent !este &:: muta"ii# muta"ii !unctiforme, inser"ii, dele"ii sau alele com!le7e %i recombinante. ;ele mai frecvente muta"ii consemnate sunt# dou muta"ii !unctiforme (<'*:=> 8???3) %i o muta"ie @onc"ional (+? GG). Boala se e7!rim n stare de hemizigot sau heterozigot com!us, ceea ce nseamn c un !acient are !e cei & cromozomi ai !erechii $, o aceea%i muta"ie n !rimul caz (e7.# <'*:=A<'*:=), sau dou muta"ii diferite, n cel de al doilea caz (e7.# <'*:=A8???3). 3rin"ii sunt clinic snto%i, dar B!urttoriB ai bolii, av9nd fiecare dintre ei o muta"ie !e un singur cromozom al !erechii $. Boala se transmite autozomal recesiv, ceea ce nseamn c riscul de a avea un co!il cu BG ntr5o astfel de familie este de $A?. E ide!iologie BG are caracter !anetnic, statisticile e7istente men"ion9nd o !revelen" de $A.:.::: $A&::.::: locuitori. E7ce!"ie fac evreii Csh4enazi, la care BG cu o inciden" ra!ortat de $A.:: $A$.::: nou nscu"i, este considerat cea mai frecvent boal genetic. "i#io atologie -olul 5glucozidazei acide este de a scinda glucozil5ceramida (glucocerebrozida) n glucoz %i ceramid, deficitul enzimatic duc9nd astfel la acumularea substratului metabolic nedegradat, n lizozomii celulelor macrofage. Cceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu e7centric, datorit ncrcrii e7cesive cu glucozil5ceramid a lizozomilor din cito!lasm, au fost numite celule Gaucher. Dntruc9t celulele macrofage sunt rs!9ndite n tot organismul (s!lin, ficat, mduva osoas, schelet), deficitul de 5glucozidaza va avea consecin"e multi!le, im!rim9nd bolii Gaucher un caracter multisistemic# s!leno %i he!atomegalie, boal osoas, suferin" hematologic %i !ulmonar. $a%lou clinic Tipul 1 (sau nonneuronopat) al BG !oate debuta de la v9rsta de co!il !9n la cea de adult %i se caracterizeaz !rin# s!leno5he!atomegalie, suferin" hematologic, osoas %i !ulmonar %i semne %i sim!tome de ordin general. Splenomegalia !oate fi im!resionant, volumul acestui organ !ut9nd de!%i !9n la de '. ori volumul normal. Eicatul cre%te de asemenea n dimensiuni (he!atomegalie) !ut9nd de!%i !9n la de * ori volumul su normal. =!leno5he!atomegalia determin mrirea de volum a abdomenului, com!resiunea organelor din abdomen %i din torace (!rin ascensiunea diafragmei) %i durere n eta@ul abdominal su!erior. 0urerea !oate fi cronicArecidivant sau acut, n acest ultim caz, dator9ndu5 se infarctelor s!lenice sau he!atice. =e !ot asocia# sa"ietate !recoce, gustul amar. Cfectarea he!atic !oate evolua, n tim!, la $:) dintre !acien"i, s!re ciroz metabolic. Suferina hematologic const n trombocito!enie, anemie %i leuco!enie. Trombocitopenia (scderea numrului de trombocite, celule sanguine cu rol im!ortant n hemostaz), cea mai frecvent modificare hematologic (la *.) !acien"i), determin a!ari"ia hemoragiilor cutanate %i mucoase. 3acien"ii !ot !rezenta, astfel# !ete %i echimoze (hemoragii cutanate !unctiforme %i res!ectiv mai mari)> e!ista7is (hemoragie nazal)> gingivoragii (hemoragii gingivale) s!ontan sau la !eria@ iar hemoragiile !osttraumatice sau n cursul interven"iilor chirurgicale sunt !relungite %i nu se o!resc dec9t du! administrarea de mas trombocitar. Eemeile !rezint meno5metroragii (s9ngerri menstruale sauA%i inter5menstruale abundente %i !relungite) Anemia, deobicei moderat, este !rezent la a!ro7imativ .:) !acien"i %i determin !aloare,

oboseal la efort, tahicardie (frecven" cardiac crescut) %i !oli!nee (frecven" res!iratorie crescut). Leucopenia, scderea numrului de leucocite), !rezent la F $A' dintre !acien"i este discret !oate cre%te riscul !entru infec"ii recidivante. Boala osoas, care afecteaz !9n la +:) dintre !acien"ii cu BG, !oate mbrca grade de severitate variabile, de la forme u%oare !9n la e7trem de severe. 8ocalizarea !redilect este la nivelul femurului, vertebrelor, humerusului %i tibiei, dar !ot fi afectate oricare dintre com!onentele scheletice. ;el mai frecvent sim!tom este durerea cronic sau recidivant. 0urerea !oate fi ns %i acut, e7trem de intens, care imobilizeaz !acientul la !at !entru c9teva zile (a%a numita Gcriz osoasG)> a!are !re!onderent la co!il %i adolescent, uneori du! o infec"ie viral. Dn formele severe a!ar leziuni osoase distructive# fracturi, deformri osoase, necroz ase!tic de ca! femural (care im!une artro!lastie de soldH!rotez), tasarea vertebral conduc9nd la invaliditate cu imobilizare n fotoliu rulant sau la !at. 8a unii !acien"i, se !oate instala o suferin" !ulmonar cronic, tradus !rin tuse, dis!nee (res!ira"ie dificil) %i evolu"ie s!re insuficien" res!iratorie cronic. 0ac debutul clinic are loc n co!ilrie, se nregistreaz o reducere im!ortant a ritmului de cre%tere, cu deficit statural im!ortant. Ia@oritatea !acien"ilor cu BG sunt sub!onderali (greutatea inferioar celei normale), adinamici, astenici. Dn tim!, la unii !acien"i, se !ot asocia# diferite ti!uri de leucemie, tumori maligne, anemie hemolitic %iAsau trombocito!enie autoimun. era!ia de substitu"ie enzimatic amelioreaz, n mod dramatic, evolu"ia bolii. Evolu"ia ca %i s!eran"a de via" sunt variabile, n func"ie de severitatea tabloului clinic %i de accesul la tratament. Tipul 2 de boal Gaucher (neuronopatic acut) debuteaz de obicei naintea v9rstei de 1 luni. abloul clinic const n s!leno5he!atomegalie> suferin" neurologic# o!rireAregresie n dezvoltarea neuro5motorie> disfagie (dificultate de a nghi"i, su!t slab)> strabism convergent> o!istotonus> !neumo!atie intersti"ial cronic cu re!etate infec"ii res!iratorii> falimentul cre%terii. =!eran"a de via" este de & H ? ani, dar cei mai mul"i !acien"i decedeaz n @urul v9rstei de ( luni. era!ia de substitu"ie enzimatic nu este eficient. Tipul 3 de boal Gaucher (neuronopatic subacut, cronic) , numit %i norrbottnian du! numele unei !rovincii din =uedia, de unde !rovin cei mai mul"i dintre ace%ti !acien"i), !oate debuta la v9rsta de co!il sau adolescent. abloul clinic este cel al ti!ului $ de boal, la care se asociaz suferin"a neurologic. Cceasta !oate a!are din !rima !9n n a cincea decad de via" %i const n# mi%cri dezordonate ale globilor oculari (n sacade de obicei orizontale), convulsii %i hi!oacuzie (scderea auzului). E&a!in'rile de la%orator, necesare !entru stabilirea diagnosticului, sunt# nes!ecifice %i s!ecifice. E7aminrile nes!ecifice includ# e7amen hematologic !eriferic> teste func"ionale he!atice> radiografii osoase> ecografie abdominal JA5 ;, -I< H !entru evaluarea s!lenoH he!atomegaliei> -I<, osteodensitometrie H !entru evaluarea bolii osoase %i determinarea unor a%a numi"i Gmar4eri surogatG, enzime cu valoare crescut n BG, foarte im!ortant din acest !unct de vedere fiind chitotriozidaza. E7aminrile s!ecifice includ# dozarea 5glucozidazei acide n leucocite, care la !acien"ii cu BG are o valoare K ':) din cea a subiec"ilor snto%i %i analiza C0<, !entru decelarea muta"iilor. ;ele dou e7aminri !ermit stabilirea diagnosticului enzimatic %i res!ectiv molecular, s!ecific BG. ;orela"ia ntre genoti! (muta"iile decelate) %i fenoti! (tabloul clinic) n BG este !rezent, dar im!erfect. 3rezen"a corela"iei este evident, n esen", din fa!tul c# !rezen"a muta"iei <'*:= n genoti! (homozigot sau heterozigot com!us) determin a!ari"ia e7clusiv a ti!ului $ de boal, iar !rezen"a genoti!ului homozigot 8???3 determin ti!ul ' al bolii. ;aracterul im!erfect al corela"iei genoti!5fenoti! este ilustrat de severitatea variabil a bolii la !acien"i cu acela%i genoti!, chiar n aceea%i familie. $rata!ent ratamentul nes!ecific al bolii la care s5a a!elat nainte de introducerea tera!iei de substitu"ie enzimatic, amelioreaz numai !ar"ial %i tranzitor, unele sim!tomeAsemne ale bolii. 0in aceast categorie fac !arte# transfuziile cu mas trombocitar sau eritrocitar, medica"ia antialgic %i tratamentul orto!edic !entru suferin"a osoas %i s!lenectomia (contraindicat astzi, deoarece n !aralel cu ameliorarea hematologic, agraveaz boala osoas %i suferin"a he!atic). ratamentul s!ecific const, n tera!ia de substitu"ie enzimatic %i tera!ia de reducere a substratului. rans!lantul medular (msur tera!eutic de mare risc %i cu rezultate discutabile) la care s5a a!elat ini"ial, nu mai este indicat n !rezent. Terapia de substituie enzimatic (TSE) s5a efectuat, ini"ial cu un !rodus e7tras din !lacent (Clgluceraza) %i astzi cu un !rodus ob"inut !rin tehnologie C0< recombinant (Lmigluceraza). Lmigluceraza nume comercial ;erez2me n flacoane de &:: ML %i ?:: ML este astfel condi"ionat nc9t se acumuleaz la nivelul celulelor macrofage ncrcate cu glicozid5ceramid, re!rezent9nd o tera!ie "intit. =e administreaz n !erfuzie i.v.. la & s!tm9ni interval, n doze variabile, de!endente de v9rsta !acientului %i de severitatea bolii, care !entru cei mai mul"i dintre !acien"i sunt cu!rinse ntre ': 1: MLA4g n ti!ul $ %i de $:: MLA4g n ti!ul ' de boal. -ezultate tera!eutice sunt s!ectaculare, iar efectele adverse !ractic absente. era!ia de reducere a

substratului vizeaz reducerea sintezei de glicozil5ceramid, substan"a care trebuie metabolizat de 5glucozidaza acid. =e utilizeaz n acest sens, !re!aratul Navesca, administrat !er oral, n doz de ' 7 $:: mgAzi. Cmeliorarea este numai !ar"ial %i mai lent dec9t cea constatat cu =E iar ca efecte adverse, se men"ioneaz diareea %i tremorul. =!eran"a tera!eutic n !ers!ectiv o re!rezint introducerea genei normale n organismul bolnavilor (tera!ia genic). E(oluia Evolu"ia natural n ti!ul $ de boal (fr tratament) a BG este variabil# u%oar sau e7trem de sever, cu invaliditate, hemoragii grave %i !osibil ciroz he!atic metabolic. Evolu"ia sub tratament este favorabil, bolnavul !ut9nd duce o via" normal. Evolu"ia este favorabil sub tratament %i !entru ti!ul ', n s!ecial n ceea ce !rive%te suferin"a sistemic. i!ul & nu rs!unde la =E. Profila&ia bolii este !osibil !rin diagnostic !renatal molecular. Ccesta este indicat n familiile Gcu riscG (deobicei familii n care e7ist un co!il bolnav) %i n care este cunoscut genoti!ul (muta"iile). 0iagnosticul !renatal !osibil de efectuat din a O OLL5a s!tm9n de gesta"ie, stabile%te dac embrionul este homozigot sau heterozigot com!us, dac este heterozigot !entru una dintre muta"ii sau nu !rezint nici o muta"ie. ;o!ilul va !rezenta BG n !rimul caz %i va fi clinic indemn n celelalte dou situa"ii, cu men"iunea c cel heterozigot va !utea transmite boala. 0iagnosticul !renatal !oate fi stabilit %i !rin dozarea 5glucozidazei acide n amniocite, ob"inute !rin amniocentez n s!tm9na OPL de ge7ta"ie. 0e!istarea heterozigo"ilor n fratriile cu un !acient cu BG re!rezint de asemenea o msur !rofilactic, !ermi"9nd diagnosticul !renatal n !ers!ectiv. Situaia acienilor cu %oal' Gauc)er *n Ro!+nia 0iagnosticul s!ecific al BG este !osibil n "ara noastr din anul $((*, n cadrul ;entrului de 3atologie Genetic din ;lu@ ;entrul de 0iagnostic al Bolilor 8izozomale deservit de medici din ;linica 3ediatrie L %i din ;atedra de Biochimie a M.I.E.;lu@ (;entrul de 3atologie Genetic ;linica 3ediatrie L, str. Io"ilor 1+, ?::'*: ;lu@, telAfa7 :&1?5.(&??1, e5mail# !QgrigorescusidoR2ahoo.com, !ersoana de contact# 3rof. 0r. 3aula Grigorescu5=ido). Cu fost diagnostica"i .1 !acien"i, '* dintre ace%tia !rimind =E (subven"ionat de ;<C= !entru unii !acien"i %i !rin 3rogramul Euro!ean de Ccces la ;erez2me E;C3 !entru al"ii). ;entrul asigur diagnosticul s!ecific, tratamentul s!ecific !rin E;C3 %i monitorizeaz ritmic evolu"ia !acien"ilor. E7ist, de asemenea BEunda"ia -om9n !entru Boli 8izozomaleB (!re%edinte# 0r. George =9nc) cu sediul n 9rguSiu, str. Pictoriei, Bl. '(, sc. &, a!. &, e mail# gaucher.romaniaR2ahoo.com. T0iagnosticul in boala Gaucher se stabileste !e baza investigatiilor biochimice, care vizeaza dozarea glucocerebrozidazei din leucocite sau fibroblasti cutanati. Cctivitatea acestei enzime este scazuta, fiind situata sub $.5&:) din valorile normale, stabilite de fiecare laboratorT