Sunteți pe pagina 1din 66

ANEMII MACROCITARE

Hb <13g% B / <12g% F
IR 2 Anemie aregenerativ IR 3 Anemie regenerativ

VEM 80 fL Anemie microcitar

VEM = 80-100 fL Anemie normocitar

VEM > 100 fL Anemie macrocitar

IR = indicile reticulocitar = Reticulocite % x (Ht% : 45%) x Factor de corecie VEM = volumul eritrocitar mediu

Definiie

Anemia macrocitar = anemia aregenerativ cu VEM > 100 fL datorit tulburrilor n sinteza ADN.

Clasificare Megaloblastice:
Macroovalocite (sagei subiri) Hipersegmentare nuclear a PMN (sgeat groas)

Nonmegaloblastice:
Macrocite policromatofile (sgei subiri) Segmentare normal a nucleului PMN (sgeat groas)

Etiologie

Anemii megaloblastice: tulburri n sinteza ADN.

Anemii mecrocitare non-megaloblastice: absena tulburrilor n sinteza ADN.

Etiologia anemiilor megaloblastice

1. Deficitul de cobalamin (Cbl) i/sau acid folic (AF). 2. Tulburri dobndite ale sintezei de ADN 3. Tulburri congenitale ale sintezei de ADN

Deficitul de Cbl
1. Dieta saraca in carne 2. Lipsa factorului intrinsec Castle (FiC) Anemia pernicioas Rezectii gastrice totale/ pariale, bypass Gastrita postcaustic FiC anormal 3. Competiie biologic Disbacteriemii ale intestinului subtire: diverticuloza, anastomoze /fistule, sdr. De ansa oarba, stricturi, sclerodermie, aclorhidrie Parazitoze: botriocefaloza 4. Malabsorbtia selectiva de Cbl (sdr. Imerslund) 5. Malabsorbtia Cbl indusa de medicamente 6. Boli cronice ale pancreasului 7. Sindromul Zollinger-Ellison 8. Hemodializa 9. Ileita terminala, rezectie ileala sau bypass.

Deficitul de AF
1. Dieta sarac n carne, vegetale, preparare inadecvat 2. Creterea necesarului de AF: Alcoolism, ciroza Sarcina Copilul in crestere Boli asociate cu proliferare rapida a celulelor 3. Malabsorbia congenitala de folati 4. Deficienta de folati indusa de medicamente 5. Rezectii intestinale extinse, rezectie jejunala

Deficitul combinat de Cbl + AF)


1. Sprue tropical

2. Enteropatia indusa de gluten

Tulburri dobndite ale sintezei de ADN


Chimioterapice
Ciclofosfamida (agent alchilant) Hidroxiureea (inhibitor de ribonucleotidreductaz) Metotrexat (antagonist de folai) 6-Mercaptopurina (antagonist de purin) Cladribina (antagonist de purin) Citozinarabinozida (antagomist de pirimidin) Anticonvulsivante Fenitoin Primidona Acid valproic Diuretice Triamterenul

Antibiotice
Pirimetamina Sulfametoxazol Trimetoprim Antiretrovirale Zidovudina Stavudina Altele Metformin Colestiramina Sulfasalazina Oxidul nitros (N2O)

Tulburri congenitale ale sintezei de ADN

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Aciduria orotic Sindromul Lesch-Nyhan Anemia megaloblastic responsiv la tiamin Deficite enzimatice n metabolismul folailor Deficiena de transcobalamin II Deficit funcional al transcobalaminei II Homocisteinuria si aciduria metilmalonic

Anemia pernicioas Biermer = anemia megaloblastic prin deficit de Cbl produs de anularea sintezei de FI datorit unei gastrite atrofice auto-imune. Anemii para-biermeriene = anemiile megaloblastice prin deficit de Cbl de alte cauze dect gastrita atrofic autoimun + anemiile prin deficit de AF.

Anemia pernicioas Biermer = boal autoimun:


90% din pacieni prezint Ac anti-celul parietal, dar acetia sunt prezeni i la 50% din pacienii cu gastrit atrofic, dar fr anemie Biermer i chiar la 10-15% din populaia general. Distrugerea celulelor parietale i atrofia mucoasei gastrice (care cru ntotdeauna antrul) se datoreaz acestor Ac, dar sunt implicate i mecanisme ale imunitii celulare, din moment ce anemia Biermer apare i la pacienii cu agamaglobulinemie. 60% din pacienii cu anemie Biermer posed Ac anti-FI care sunt mai specifici, fiind prezeni doar la unele dintre rudele pacienilor index. Anemia Biermer coexist adeseori cu alte boli auto-imune (Boala Graves, mixedemul, tiroidita Hashimoto, vitiligo, hipoparatiroidia, insuficiena suprarenalian idiopatic). Tratamentul corticosteroid amelioreaz boala att din punct de vedere clinic, ct i morfologic.

Anemia pernicioas Biermer: Este cea mai frecvent cauz de megaloblastoz n zonele de clim temperat. Este o boal a vrstnicului (>60 ani) Afecteaz n mod aproape egal ambele sexe.

Anemiile para-biermeriene prin deficit B12: deoarece, exceptndu-i pe vegetarieni, aportul de Cbl este mai mult dect adecvat, cauza deficitului este aproape ntotdeauna malabsorbia.

ATENIE! Deficitul fie de Cbl, fie de AF, prin tulburrile de sintez a ADN, altereaz epiteliul mucoasei intestinale (esut cu rat nalt de proliferare), putnd produce i malabsorbia celeilalte vitamine.

Etiologia anemiilor macrocitare non-megaloblastice Reflect anomalii de membran eritrocitar. 1. Fumatul 2. Abuzul de alcool 3. Hepatopatii cronice 4. Hipotiroidia 5. BPOC 6. Sindromul mielodisplazic 7. Anemia aplastic 8. Reticulocitoza

Macrocitoze fiziologice, fr anemie: Nou nscut Sarcin.

False macrocitoze: Boala aglutininelor la rece (agregarea He creaz coulter-ului falsa aparen de macrocite) Hiperglicemia (sngele hiperglicemic este hiperosmolar cnd e diluat pentru a msura VEM, He se mresc de volum mai mult dect n mod normal) Leuoocitoza marcat (crete turbiditatea sngelui coulter-ul supraestimeaz dimensiunile He
Kaferle J, Strzoda CE. Evaluation of macrocytosis Am Fam Physician. 2009;79:203-8.

ANEMIA MEGALOBLASTIC

Definiie Anemia megaloblastic = anemie aregenerativ macrocitar determinat de deficitul de Cbl i/sau AF i caracterizat hematologic prin: transformarea megaloblastic a MRH eritropoiez ineficient.
Deficitul de Cbl i/sau AF suferin celular generalizat datorit scderii sintezei de acizi nucleici i tulburrilor de diviziune celular consecutive.

Metabolismul Cbl
Cianid = CN-Cbl Metil = Me-Cbl Adenozil = Ado-Cbl Hidroxil = OH-Cbl

Ligand anionic

Nucleu corinic +Co

Nucleotid

Chanarin I. The Megaloblastic Anaemias. Blackwell, 2nd ed. Oxford 1979

Aport zilnic n diet


Alimente Prelucrare termica

5-30 g
Produse animale (carne, ou, lapte) Efect mic

Necesar minim/zi
Rezerve in organism Absorbie

2,5 g
2-4 mg (suficient pentru 2-6 ani) Ileon; factor intrinsec

Transport plasmatic
Pierderi zilnice Forme fiziologic active Forma terapeutic Nivel seric

Transcobalamine (TC I, II, III)


2,25 g biliar (cu circuit enterohepatic cca ) + 0,25 g urinar Metil-Cbl, Deoxiadenosil- Cbl Hidroxi-Cbl 200-900 pg/ml

Carne, ou, lactate

Cbl-Proteine HCl Cbl + R-binder (suc gastric,saliv)

R-binder
Cbl FiC (celulele parietale fundice) + FiC Cbl-FiC (rezistent la aciunea proteazelor)

Elementul critic n absorbia Cbl = FiC (glicoproteic).

LUMEN ILEAL

Cbl-FiC Ileon terminal

Receptorul FiC
ENTEROCIT

FiC Cbl

TC ll

FICAT (50% din depozite)


MRH

Complex TC II-Cbl

Complex haptocorin (TC l)-Cbl (80%)

ALTE ESUTURI

PLASM

Complex TC II-Cbl

Metabolismul AF

Inel pteridinic Acid paraamino benzoic (PABA) Acid pteroic

Glutamat (1-n)

AF

Aport zilnic n diet Alimente principale Prelucrare termic Necesar minim/zi Rezerve n organism Absorbie Transport plasmatic Pierderi zilnice Forma activ Forma terapeutica Nivel seric

600-1000 g (poliglutamai) Legume verzi, fructe, ficat , oua Labil termic 100-200 g 10-12 mg (suficient ~4 luni) Jejun; conversie la FH4 Legat de albumin 40 ng urinar, mult mai puin biliar (cu circuit entero-hepatic) FH4 Acid pteroilglutamic (AF) 6-20 ng/ml

LUMEN JEJUNAL PGA(n) PGA1

Jejun proximal

-1-glutamil-transferaza

ENTEROCIT

PGA1 PGA(n)
metilare + reducere

Liber/Legat de albumin

FICAT (50% din depozite) MRH ALTE ESUTURI

PGA(n) = poliglutamai PGA1 = monoglutamat Me-FH4 = metil tetrahidrofolat

Me-FH4

PLASM

Me-FH4

Rolul fiziologic al Cbl i AF

AF, activ metabolic sub form de FH4, este implicat n transferul grupurilor cu 1 C (uniti de C activ de tipul metil, metilen, formimino etc) pe diferii compui organici.
Cbl este metabolic activ sub form de: Me-Cbl Ado-Cbl.

Homocisteina Me-Cbl Me-FH4 Serin Cbl FH4

Metionina

Proteina bazic a mielinei Acid formiminoglutamic

Glicin FH2

Acid glutamic
oxidare

Metilen-FH4

Formimil-FH4

Deoxiuridilat

Timidilat
Baze pirimidinice Baze purinice

ADN

-oxidarea acizilor grasi


propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA
Metilalonil mutaza

Ciclul Krebs

Ado-Cbl
Succinil CoA

Deficitul de Cbl
Homocisteina CAPCANA FOLAILOR Metionina

Me-Cbl
Me-FH4 Serin

Cbl FH4

Proteina bazic a mielinei Acid formiminoglutamic

Glicin

Acid glutamic
oxidare

FH2

Metilen-FH4

Formimil-FH4

Deoxiuridilat

Timidilat

Baze pirimidinice
ADN

Baze purinice

-oxidarea acizilor grasi


Propionat Acetil-CoA

Inhibiia mielinizrii

Metilmalonil CoA
Metilmalonil mutaza

Ado-Cbl
Succinil CoA

Acid metilmalonic
URIN

Deficitul de AF
Homocisteina Me-Cbl Medicamente Cbl FH4 Acid formiminoglutamic Metionina Proteina bazic a mielinei

Me-FH4
Serin

Glicin FH2 Metilen-FH4


oxidare

Acid glutamic Formimil-FH4

Deoxiuridilat

Timidilat Baze pirimidinice ADN Baze purinice

Patogenia megaloblastozei Deficitul de AF/stoparea regenerrii FH4 prin deficitul de Cbl/medicamente Scderea sintezei ADN Perturbarea ciclului celular n MRH i esuturile cu rat nalt de proliferare (epiteliul mucoasei digestive, embrion i ft)

Eritropoieza megaloblastic: perturbarea sintezei ADN duce la prelungirea fazei intermitotice S n care are loc sinteza de ARN i proteine, rezultnd: Disproporia cantitativ nucleu/citoplasm n favoarea citoplasmei Asincronismul de maturare ntre nucleu (imatur) i citoplasm (matur), cu apariia de mitoze atipice hipersegmentare nuclear n seriile mielo- i megacariocitar carriorexis pesistena de resturi nucleare n He celule poliploide (deficit sever).

Primul semn de megaloblastoz (naintea anemiei), dar i ultimul care dispare sub tratament = HIPERSEGMENTAREA NUCLEAR a granulocitelor i megakariocitelor.

Modificrile seriei roii: MRH: -hipercelularitate medular pe seama hiperplaziei eritroide (scderea raportului mielo-/eritrocitar < 3-4/1) -apariia megaloblatilor -eritropoiez ineficient = distrugerea n MRH a pn la 90% din precursorii eritrocitari (N=10-15%) creterea bilirubinei indirecte i a izoenzimei 1 a LDH n ser. Periferie: distrugerea He, cu scderea duratei lor de via la 60-80 zile (N = 120 zile)

Megaloblastul: prelungirea fazei intermitotice S afecteaz ultimile 3 diviziuni din seria eritrocitar, producnd scderea raportului nucleu/citoplasm i asincronism nucleo-citoplasmatic. Cele mai evidente modificri se observ la nivelul megaloblastului policromatofil: nucleul este nc mare, cromatina abia ncepnd s condenseze Citoplasma este abundent, policromatofil (prin apariia Hb), frecvent cu corpi Jolly

Modificrile granulocitare: MRH: -metamielocite gigante, cu structur cromatinian a nucleului foarte srac -granulopoiez ineficient, avnd drept martor creterea muraminidazei serice Periferie: -granulocite hipersegmentate (>5% cu >5 lobi, >1% cu >6 lobi) -distrugere precoce

Modificrile seriei megacariocitare: MRH: -megacariocite n numr mai mic, cu nucleu hipersegmentat (n ciorchine, explozie),cu structura cromatinian hipodens -scderea produciei medii de trombocite de la 40 la 6/unitate nuclear Periferic: -trombocite mai mari (macrotrombocitoz) cu structur mai marcat -distrugere (inclusiv intrasplenic) trombocitopenie.

Tabloul clinic al anemiei Biermer Grupeaz 4 sindroame: 1.Anemic (comun) 2.Digestiv 3.Neurologic 4.Psihic

Paloarea din anemia Biermer se poate asocia cu: Vitiligo (etiologie autoimun) Hiperpigmentare

Sindromul digestiv: Subiectiv: -glosodinie mai ales la alimente acide -anorexie total/selectiv pentru carne, cu distensie abdominal, greuri i vrsturi fade (gastrita atrofic cu achilie) -pusee de diaree/constipaie (suferina epiteliului intestinal)

Examenul fizic: -glosita Hunter -subicter conjunctival (datorit eritropoiezei ineficiente i a componentei hemolitice periferice, shunt-anemia Israel) -hepato-splenomegalie moderat

Sindromul neurologic: n formele uoare - simptomatologie subiectiv (parestezii, slbiciune motorie, tulburri de mers) cu sau fr modificri obiective (tulburri ale sensibilitii profunde, abolirea unor ROT) n formele severe degenerescena combinat subacut cu semne de demielinizare a cordoanelor posterioare ( sindr.pseudo-tabetic = abolirea sensibilitii profunde,vibratorii, conservarea celei superficiale, ataxie i abolirea ROT) i laterale (sindrom pseudo-piramidal = hipertonie, uneori paraplegie spastic, hiperreflexie, Babinski pozitiv) Tulburrile neurologice afecteaz n majoritatea cazurilor membrele inferioare.

Sindromul psihic: variabile, de la simple tulburri de atenie, pn la stri maniacale i demen (demena megaloblastic).
ATENIE! Tulburrile neuro-psihice pot apare n absena anemiei, fiind diagnosticate doar prin dozarea B12, sau, mai specific, a acidului metilmalonic.

Tabloul clinic n anemiile parabiermeriene Tulburrile de tranzit sunt mai frecvente i mai severe n anemiile prin deficit de AF. Achilia lipsete n majoritatea cazurilor (posibil n infestarea cu B.latus i unele anemii megaloblastice ale gravidei). Sindromul neurologic i cel psihic lipsete (posibil n infestarea cu B. latus)

Diagnostic paraclinic 1. 2. 3. 4. Hemoleucograma Frotiul de snge periferic Dozarea Cbl i AF Diagnostic etiologic.

1. Hemoleucograma

2. Frotiul de snge periferic


macroovalocite Hipersegmentre nuclear PMN

3. Dozarea Cbl i AF

Dozarea Cbl (Lactobacillus leishmanii) furnizeaz frecvent rezultate fals negative/ pozitive. Nivelul Cbl poate reflecta concentraiile variabile ale celor 2 proteine transportoare (TC i HC).
N = 200-900 pg/ml Deficit cert < 100 pg/ml.

Dozarea AF (Lactobacillus casei) poate furniza rezultate care reflect modificrile recente n aportul de folai. Un test mai sensibil este dozarea folailor eritrocitari. N = 6-20 ng/ml Deficit cert < 4 ng/ml. Valori sczute i n: infecii, neoplazii, anemii feriprive.

Indicii de confirmare a deficitului Cbl/AF: Homocisteina plasmatic+ Ac.metilmalonic urinar = deficit B12 Homocisteina plasmatic + Ac.metilmalonic urinar N = deficit AF

N: Homocisteina = 2,2-13,2 mol/l Ac. metilmalonic = 1,5-2 mg/24 h

Diagnosticul etiologic: n cazul identificrii deficitului de B12, anemia Biermer este diagnosticat prin testul Schilling: se administreaz 1000g Cbl i.m., iar dup 2h 1-2 g Cbl marcat radioactiv (57Co) p.o. N: doza oral radioactiv se absoarbe i se elimin urinar n primele 48h n proporie de 20-30%. A.Biermer: eliminri urinare < 2%.

2h

48 h

Testul Schilling timpul 2 (efectuat numai dac timpul 1 este patologic): administrnd p.o. B12+FiC, absorbia se corecteaz dac e vorba de anemie Biermer. Dac absorbia nu se corecteaz, este vorba de un defect de absorbie prin sindrom de ans oarb sau afeciune ileal (inclusiv deficitul de absorbie secundar chiar deficitului de B12).

Tratament Anemia megaloblastic prin deficit de B12: Anemia sever la cei cu comorbiditate cardiovascular necesit pentru nceput transfuzia a 100 ml MER i abia apoi iniierea tratamentului de substituie. Anemia moderat: tratament de substituie cu hidroxicobalamin 100 g/zi, 7 zile. Ulterior, doza poate fi sczut, dar se va administra o DT=2000 g n primele 6 spt. Doza de ntreinere de 100 g/lun va fi administrat toat viaa.

Alternativa la calea i.m. este cea oral, deoarece administrarea unei doze mari p.o conduce la absorbia Cbl prin difuziune pasiv, independent de FiC. Dup administrarea unei prime doze de 1000 g i.m., se continu cu tratamentul p.o. n doz de 1000 g/zi. Nivelul seric de platou este atins dup 3 luni.

Rspunsul la tratament: Eritropoieza megaloblastic ncepe s revin la normal dup 8 ore i se normalizeaz complet dup 2 zile. Criza reticulocitar se produce dup 4-5 zile (maxim 7) i ajunge la 15-20% Criz granulocitar (pn la reacii leucemoide) i trombocitoz. Metamielocitul gigant i hipersegmentarea PMN dispar abia dup normalizarea morfologiei He. LEZIUNILE DEGENERATIVE AVANSATE GASTRICE I NERVOASE NU SUNT INFLUENATE DE TRATAMENT.

Absena crizei reticulocitare: Rezisten la Cbl: btrni, insuficiena renal cronic, diabetul zaharat. Necesit creterea dozelor administrate. Infecie Deficit concomitent de AF Hipotiroidie.

Anemia megaloblastic prin deficit de AF: Tratamentul de substituie: doze de 1 mg/zi, 1-4 luni. Dac exist ns malabsorbie, doza poate crete la 5 mg/zi. AF n doz mare poate corecta anemia prin deficit de B12, dar nu i tulburrile neurologice, care se pot chiar agrava. n anemia produs de inhibitorii FH2-reductazei necesit tratament cu 100-200 mg/zi acid folinic, care ocolete blocajul, intrnd direct n ciclul metabolic al unitilor 1C.