Infecia cu HIV SIDA

Clasificarea retrovirusurilor Familia retrovirusurilor se clasific n trei subgrupe: - oncovirusurile sunt retrovirusurile cele mai rspndite, asociate cu diverse tumori i leucemii; - lentivirusurile sunt virusuri care provoac boli cu evoluie lent (pneumonii, tulburri neurologice); HIV face parte din aceast subgrup fiind identificate pn n prezent dou tipuri de virus: HIV-1 i HIV-2. - spumavirusurile sunt prezente la numeroase mamifere, dar nu sunt asociate cu nici o patologie cunoscut la om.

Aspecte structurale Virusul se prezint sub forma unor particule sferice cu diametrul de 80-100 nm care posed o anvelop extern lipidic prevzut cu spiculi (glicoproteine) i o nucleocapsid dens, excentric, sub form de trapez sau baston, constituit din proteine interne virale, enzima necesar replicrii (reverstranscriptaza) i ARN-ul viral. Rezistena HIV n mediul exterior este slab, virusul fiind inactivat la 560C n 30 minute, cu dezinfectante uzuale: ap oxigenat, alcool, detergeni.

Genomul viral Genomul retrovirusurilor este constituit din trei regiuni principale denumite gag, pol i env, care codific antigenele nucleocapsidei, enzimele necesare pentru replicarea viral i proteinele de la suprafaa virionului.
Secvena LTR (Long Terminal Repeat) de talie variabil este prezent la fiecare extremitate a ADNului proviral, permind integrarea provirusului n genomul celulei gazd; ea conine i elemente promotoare necesare pentru expresia genelor virale.

 Exist cel puin 6 gene virale suplimentare, denumite tat, rev, vif, vpr, vpu i nef. Ele sunt implicate n fenomenele de reglare a expresiei proteinelor virale i n replicarea virusului. De asemenea, ele par s modifice expresia anumitor gene celulare, provocnd o alterare a funciei celulelor sistemului imun infectate de virus

Variabilitatea genetic a HIV HIV-1 se clasific n trei grupe genetice distincte: M, N i O. Grupul M (majoritar) regrupeaz pn n prezent cel puin 11 subtipuri de HIV-1, de la A la K. La nivel mondial domin infeciile cu subtipul C. n Romnia predomin HIV -1 tipul F att la copii ct i la aduli, serotipurile A, B, C, D i E fiind ntlnite n procente mult mai reduse. Fenomenul de recombinare genetic care apare la persoanele co-infectate cu subtipuri distincte de HIV-1 st la originea apariiei noilor virusuri recombinante.

 Tulpinile de HIV- 1 din grupul O (cu 3 subtipuri O1, O2 si O3), identificate n Camerun i n Gabon, precum i cele din grupul N, identificate tot n Camerun sunt mult mai rare. Linia filogenetic stabilit recent ntre virusurile N i SIV de la gimpanzeu indic faptul c evenimente de antropozoonoz ar putea sta la originea infeciei cu HIV-1. n mod similar, infecia cu HIV-2 ar putea fi rezultatul introducerii la om a SIV.

HIV-2 se clasific de asemenea n subtipuri genetice distincte (de la A la E).

Ciclul de replicare al HIV n celula gazd Ciclul replicatic al HIV cuprinde mai multe etape comune pentru toate retrovirusurile. Prima dintre acestea corespunde adsorbiei i ptrunderii virusului n celul.
Aceast etap necesit recunoaterea de ctre anvelopa viral (gp110/120) a moleculelor de pe suprafaa celular denumite receptori i coreceptori ai HIV. Receptorul de mare afinitate pentru HIV este molecula CD4, care posed o mare afinitate pentru poriunea terminal a gp 120 virale. Aceast recunoatere nu este ns suficient pentru ptrunderea virusului n celula gazd.

 Ea este urmat de o modificare conformaional a gp120 care permite recunoaterea unei regiuni speciale, de ctre alte molecule de suprafa celular (coreceptori).
Este vorba despre molecule a cror funcie obinuit este de a recunoate factori solubili cunoscui sub numele de chemokine. Printre coreceptorii HIV citm moleculele: CXCR4 (fusina)- recunoscut de virusul T limfotrop (SI) i CCR5- recunoscut de virusul monocitotropic (NSI). Studiile efectuate pe homosexualii rmai seronegativi dup expuneri repetate sexuale au evideniat c acetia sunt homozigoi pentru o mutaie a genei coreceptorilor CCR5 (prevalena n populaia caucazian=1%).

 Cea de-a doua etap a ciclului replicativ cuprinde mai multe faze: - sinteza ADN-ului proviral prin intermediul transcriptazei inverse; n timpul acestei faze apar numeroase erori de copiere care stau la originea variabilitii genetice a HIV;
- integrarea ADN-ului proviral n genomul celulei gazd prin intermediul integrazei virale;

 Etapele urmtoare conduc la expresia de noi particule virale i depind de tipul i de starea celulelor infectate.
Este vorba despre: - transcripia provirusului n ARN genomic prin intermediul ARN-polimerazei II a celulei gazd; nivelul acestei sinteze este controlat de ctre proteinele de reglare codificate de genele tat i rev; - sinteza de proteine virale pornind de la fragmente de ARN mesager virale;

- asamblarea poliproteinelor virale i ncapsidarea ARN-ului viral conduce la maturarea proteinelor (dup clivajul efectuat de ctre proteaza viral) i la formarea de noi particule care nmuguresc la suprafaa celulei, nainte de a fi eliberate n mediul extracelular.

 Celulele sensibile la infecia cu HIV sunt n principal cele care exprim la suprafaa lor receptorul CD4 i unul dintre coreceptori.
Este vorba n principal despre populaia de limfocite T CD4+ helper, dar i despre monocite/macrofage, celulele dendritice i celulele Langherans, celulele microgliale din creier. Aceste celule prezentatoare de antigene joac un rol important n ptrunderea sau n diseminarea virusului n organism precum i rol de rezervor viral.

Celule int
Limfocite CD4, Monocite, macrofage (rol de rezervor i modalitate de diseminare a virusului n organism), Celule foliculare dendritice din ganglionii limfatici, Celule microgliale de la nivelul creierului, astroglia, oligodendroglia,

Celule epiteliale Langerhans,

Celulele de la nivelul retinei, col cervical, colon.

 Organele limfoide constituie un rezervor important de virus. nc din stadiile iniiale ale infeciei, ganglionii par s conin de 5-10 ori mai multe particule virale dect celulele mononucleare circulante. O cantitate important de virioni este localizat la nivelul centrilor germinativi fiind "capturat" de celulele foliculare dendritice i prezentat/transmis celulelor limfoide ganglionare. Consecina acestor evenimente va fi o activare generalizat i cronic a celulelor imune care se traduce prin infiltrarea cu limfocite CD8 a centrilor germinativi, acumularea de limfocite B i hiperplazia ganglionar observat n faza asimptomatic a infeciei. Alte organe limfoide afectate n cursul infeciei cu HIV sunt splina, intestinul i timusul.

 Rata de replicare crescuta: 108-109 virioni/zi (mutagenez i apariia de tulpini virale rezistente la ARV)
Pentru celulele CD4 infectate timpul de semivia este mai lent (aproximativ 2 zile). Chiar i pacienii asimptomatici i distrug constant celulele CD4, cu viteze determinate de nivelul ARN-ului plasmatic.

 Imunitatea umoral este de asemenea afectat.

Hiperplazia celulelor B din ganglionii limfatici provoac limfadenopatie i secreei crescut de anticorpi, ducnd la hipergamaglobulinemie.

Persist producia de anticorpi fa de antigene ntlnite anterior; cu toate acestea rspunsul la noi antigene este deficitar i uneori absent.

Persistenta infectiei HIV: Acest fapt este determinat de:

stabilirea precoce a rezervoarelor virale (celule prezentatoare de antigene, dar i limfocite CD4 n repaus)

de replicarea constant a virusului in vivo avnd drept consecin apariia i/sau selecia de variante virale care scap rspunsurilor imune ale gazdei.

 Replicarea constant a virusului in vivo la un nivel ridicat (circa 109 virioni/zi) responsabil de dispariia progresiv a limfocitelor CD4 prin mecanisme directe (efect citopatogen al HIV) i indirecte (perturbarea homeostaziei i activarea cronic a celulelor imunocompetente).

Astfel, activarea cronic indus de persistena i replicarea virusului n organism determin evoluia ctre un deficit imun important.

EPIDEMIOLOGIE
Sursa de infecie: omul infectat asimptomatic/simptomatic. Transmiterea HIV necesit contact cu fluidele corporale care conin celule infectate sau cu plasm. HIV poate fi prezent n orice fluid sau exudat care conine plasm sau limfocite, n special snge, sperm, secreii vaginale, lapte matern, saliv i exudatele din plgi.

EPIDEMIOLOGIE a. Transmiterea sexual: Pe plan mondial 75-85% din infeciile HIV au fost dobndite prin raporturi sexuale neprotejate.
Peste 70% din cazuri sunt imputabile unei transmiteri heterosexuale i 5-10% unei transmiteri homosexuale. Transmiterea sexual se face prin intermediul mucoaselor bucale, vaginale sau anale care vin n contact cu secreii sexuale sau cu snge care conine virus. Deci orice tip de relaie sexual este potenial contaminant.

 Mucoasele prezint o anumit permeabilitate vis-a-vis de HIV; se pot gsi celule dendritice infectate n submucoas dup o expunere netraumatic a epiteliului vaginal la HIV. Mucoasa rectal (epiteliu monocelular) este i mai sensibil la HIV. Raporturile ano-genitale prezint un risc major de contaminare: - risc estimat de 0,5-3% pentru un raport anal receptiv - risc de 0,01-0,18% pentru un raport anal penetrant. - risc pentru un raport buco-genital receptiv cu o persoan seropozitiv sau cu status HIV neprecizat este estimal la 0,03% (n cazul homosexualilor).

 Riscul de transmitere a HIV n cursul unui singur raport vaginal este n medie de 0,1% , fiind de 0,15% n sensul brbat-femeie i de 0,09% n sensul femeie-brbat.
Riscul de transmitere pentru un partener sexual (nu pentru un raport sexual) este de 10-30% de la brbat la femeie i de 12% de la femeie la brbat.

Factori de risc pentru transmiterea sexual: stadiul infeciei HIV: primo-infecia i SIDA, nivelul limfocitelor CD4<200/mmc, antegenemie p24 pozitiv, ncrctur viral necontrolabil, tulpini rezistente la ARV; infeciile sau leziunile genitale: uretrite, gonoree, infecii cu CMV; prin creterea cantitii de virus din secreiile genitale. Prezena ulceraiilor genitale crete i mai mult riscul de transmitere: ancru moale, sifilis, herpes (risc multiplicat cu 1,5-7 ori). Ectopia de col uterin- risc de 1,5-5 ori mai mare.

Factori de risc pentru transmiterea sexual: contactul sexual n timpul menstrei crete riscul pentru partenerul masculin de 3,5 ori. sngerarea n timpul raportului sexual crete riscul de 4,9 ori (primul raport sexual are risc maxim). numr de parteneri sexuali. Folosirea prezervativelor sau diafragmelor vaginale din latex, dar nu cele din membrane naturale reduc, dar nu elimin riscul. Lubrefianii uleioi scad protecia conferit de prezervativele din latex, deoarece le dizolv.

b. Transmiterea pe cale sanguin afecteaz 4 grupuri populaionale: utilizatorii de droguri IV, hemofilicii, persoanele transfuzate, inocularea accidental de snge la personalul din laboratoare.

 Practica utilizrii n comun a seringilor de administrare a drogurilor IV permite inocularea unei mici cantiti de snge pe cale IV de la o persoan infectat la una receptoare (riscul de infectare dup utilizarea n comun a unei singure seringi=0,67%).
Riscul este i mai mare n cazul utilizrii n comun a seringilor, acelor i a drogului.

 Contaminarea hemofilicilor a fost legat de utilizarea factorilor de coagulare la nceputul anilor 80. Tehnicile de inactivare viral aplicate acestor produse ncepnd din anii 1985 au redus riscul. Se pstreaz un risc important pentru produsele cu componente celulare (nu pot fi tratate pentru inactivare; fereastr imunologic). Riscul n Europa de vest: 1 caz la 300.000 doze 1990 i de 1 caz la 588.000 doze n 1995 (ameliorarea seleciei donatorilor, inclusiv determinarea ag p24).

 Transmiterea prin transfuzii de snge; astzi persist un risc extrem de redus de transmitere a HIV prin tranfuzii determinat de rezultatele fals negative i de donarea fcut n fereastra imunologic. Transmiterea prin instrumentar medical contaminat cu snge i insuficient sterilizat (vezi Romnia).

 Contaminarea profesional. Accidentele care au condus la infectarea HIV s-au produs n principal n timpul rnirilor sau nepturilor cu material contaminat efectuate n cursul interveniilor medicochirurgicale sau al recoltrilor de snge IV. Rareori a fost vorba despre o contaminare la nivelul unor tegumente lezate sau la nivelul unei mucoase. Transmiterea nu a fost dovedit dect n cazurile n care expunerea s-a fcut la snge sau la umori contaminate cu snge.

 Riscul dup expunerea percutan a personalului sanitar la snge=0,32% i de 0,03% pentru expunerea la nivelul mucoaselor. Riscul este legat de profunzimea rnii i de stadiul n care se afl bolnavul surs.
Utilizarea profilaxiei cu ZDV reduce riscul postexpunere profesional cu 79%. Transmiterea de la medicul cu SIDA la pacient nu a fost demonstrat dect n cazul unui stomatolog din Florida care a infectat 6 persoane i al unui ortoped parizian care a infectat o pacient n timpul unei intervenii chirurgicale ortopedice.

Transmiterea vertical HIV poate s fie transmis n timpul sarcinii (transmitere ante-natal), n timpul naterii (transmitere intra-partum) i dup natere, prin alptare la sn (transmitere postnatal). n absena alptrii la sn, nivelul trasmiterii maternofetale este de 20-25% pentru HIV-1 i de circa 1% pentru HIV-2. n aceste condiii se apreciaz c ntre 35-45% dintre copii sunt infectai nainte de natere i aproximativ 55-65% n timpul naterii. n zonele unde se practic alptarea la sn, ratele de trasmitere sunt mai mari (35-45%) cu 30% transmitere ante-partum, 50% intra-partum i 20% prin alptarea la sn.

Evoluia infeciei cu HIV

Factori legai de gazd: genetici, rspuns imun, activare celular, secreie de citokine. Factori legai de virus: citopatogenez, variabilitate. Cofactori : vrsta la contaminare, contaminarea de ctre un subiect foarte imunodeprimat, primoinfecie simptomatic (+manifestri neurologice),

orientarea sexual (homosexuali=risc x 2 heterosexuali),

? sarcina, coinfecii, continuarea toxicomaniei.

Cinci ri sunt cunoscute i recunoscute pentru incidena mare dar mai ales pentru impactul mortalitii prin HIV/SIDA: Botswana - Zimbabwe - Swaziland - Namibia - Zambia
-

57%, 42%, 40%, 36%, 33,6%;

DISTRIBUTIA PE GRUPE DE VARSTA A PACIENTILOR SIDA

30 iunie 2005
< 1 an 1-4 ani 5-9 ani 10-12 ani 13-14 ani 15-19 ani 20-24 ani 25-29 ani 30-34 ani 35-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60 ani si peste 2000 1500 1000 500 0 200 400 600 800 1000 1200 1400

masc

fem

DISTRIBUIA CAZURILOR SIDA (TOTAL CUMULATIV) LA

ADULI (> 14 ANI) DUP CALEA DE TRANSMITERE LA 30 IUNIE 2005

COD

Cale de transmitere

Masculin 77 3 17 108 764 314 1283

Feminin 0 3 8 138 633 283 992

Total 77 6 25 246 1397 597 2348

1 Homosexual/bisexual 2 Utilizatori de droguri i.v. 3 Hemofilii/coagulopatii* 4 Transfuzii snge/derivate* 5 Heterosexual 6 Altele/Necunoscut TOTAL

*Persoane care au primit snge sau derivate de snge la sfritul anilor 80- nceputul anilor 90

Prevalena cazurilor de infecie HIV, ntre anii 1987 - 2004

35 30 25 20 15 10 5 0
19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04
Sursa: Compartimentul pentru Monitorizarea i Evaluarea infeciei HIV/SIDA n Romnia IBI Prof.Dr.M.Bal

Istoria natural a infeciei cu HIV. Aspecte clinice

Primoinfecia simptomatic; (50-70% din pacieni, la 2-4 sptmni de la infecie)

Faza de infecie cronic: Limfadenopatie generalizat persistent Forme minore ale infeciei cu HIV
SIDA

ASPECTE CLINICE I. Primoinfecia simptomatic Apare la 15-30 zile dup contaminare, n 20-50% din cazuri; n restul cazurilor infecia primar este asimptomatic.
Sindrom mononucleozic-like: febr (90%), cefalee, mialgii, disfagie, astenie. Manifestri cutaneo-mucoase: angin eritematoas, eritemato-pultacee sau pseudomembranoas; erupie cutanat de tip maculopapulos (5%) care persist circa 10 zile. Se asociaz frecvent ulceraii cutaneo-mucoase superficiale, n principal bucale i genitale (prezente numai dup contaminarea sexual).

 Asocierea sindrom pseudogripal + erupii cutanate + ulceraii cutaneo-mucoase primoinfecie HIV.

Adenopatiile superficiale apar n 50% din cazuri cu ntrziere (n a doua sptmn de evoluie); sunt adenopatii multiple, n regiunea cervical, axilar i inghinal. Regreseaz lent, n decurs de cteva sptmni, unele putnd persista.

 Manifestri digestive sunt mai rare dar mai specifice: diaree asociat uneori cu dureri abdominale i candidoz oral. Manifestrile neurologice sunt ntlnite n >10% din cazuri: meningo-encefalit, meningit limfocitar sau manifestri periferice (mononevrite, poliradiculonevrite). Paralizia facial periferic este mononevrita cea mai frecvent ntlnit.

 Asociaz manifestri biologice: 1. trompocitopenie (75% din cazuri), urmat de leucopenie (50%) cu neutropenie. ncepnd din a doua sptmn se instaleaz o hiperlimfocitoz progresiv (dureaz 2-3 sptmni).
2. n 50% din cazuri exist o citoliz hepatic n general asimptomatic i anicteric cu creteri de 2-10 ori ale TGP, care dureaz cteva sptmni. Simptomele dispar spontan n cteva sptmni. Gravitatea simptomelor se coreleaz cu o evoluie mai rapid a infeciei.

Sindrom retroviral acut

II. Faza de infecie cronic n cursul acestei faze asimptomatice infecia viral determina diverse modificri clinice sau biologice.

Durata pn la apariia unor forme simptomatice grave este variabil de la un individ la altul: 2 ani 8-12-20 ani.
Limfadenopatia generalizat persistent se ntlnete n faza de infecie cronic i reprezint consecina hiperstimulrii limfocitelor B. Se definete prin prezena de adenopatii msurnd cel puin 1 cm n diametru, dispuse n cel puin 2 arii ganglionare extrainghinale, neaflate n continuitate i care evolueaz de cel puin 3 luni. Se poate asocia splenomegalie. Biopsia ganglionar arat hiperplazie folicular nespecific.

Forme minore ale infeciei HIV: manifestri cutanate sau mucoase nespecifice: dermit seboreic, candidoz bucal i genital, leucoplazie proas a limbii, prurigo, zona zoster, veruci, condiloame, onixis cu evoluie ctre cronicizare sau cu recderi frecvente. manifestri disimune: parotidit cronic, sd. Sjogren, sd. Raynaud, manifestri articulare inflamatorii, trompocitopenie idiopatic. simptome generale: alterarea strii generale, febr > 1 lun, diaree cronic > 1 lun, transpiraii nocturne, scdere ponderal cu > 10% din greutatea iniial fr alt cauz aparent.

Dermita seboreica

Condiloame multiple

Herpes simplex

Aftoza

III: SIDA reprezint faza grav, tardiv a infeciei cu HIV, definit atunci cnd se manifest o boal (infecii/tumori) care evoc o afectare a imunitii mediate celular. Infeciile oportuniste pot s afecteze orice organ, dar cel mai frecvent interesate sunt: plmnul, SNC i tubul digestiv.

Afectarea pulmonar a). Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii Debutul este de obicei insidios, cu simptome care evolueaz de 3-4 sptmni; Manifestri caracteristice: - tuse cronic, neproductiv; rareori asociaz sput mucoas sau hemoptizie; - jen dureroas retrosternal accentuat de inspir i de tuse; - febra apare n 80-90% din cazuri; - dispnee iniial la efort, apoi i n repaus (apare trziu n cursul infeciei)

Radiografia toracic.
Tipic, radiografia toracic evideniaz infiltrate interstiiale care ncep n zonele perihilare i se rspndesc iniial ctre lobii inferiori i mai trziu ctre cei superiori.

 Diagnosticul de certitudine necesit evidenierea Pn. carinii prin coloraii adecvate ale prelevatelor respiratorii : Gomori, Giemsa, imunofluorescen specific.
Cel mai frecvent prelevatele sunt obinute prin lavaj bronho-alveolar sau expectoraie indus prin inhalarea de soluie salin hiperton. Tratamentul de prim intenie: CTX, pentamidin n aerosoli, atovaquon, primaquin+clindamicin. n formele severe se asociaz corticoterapie.

b). Infecia cu CMV pneumonie interstiial (CD4< 50 cel/mmc);

c). Infecii cu micobacterii atipice (M kansasii sau MAC) sau cu M. tuberculosis d). Infecii pulmonare nespecifice: pneumococ, H. inf. e). Alte infecii: toxoplasmoz, criptococoz, histoplasmoz, candidoz. f). Pneumonia interstiial limfoid cronic ( la copil) g). Sarcom Kaposi (imagini nodulare sau revrsat pleural hemoragic).

Afectarea neurologic: a). Encefalita: Encefalita cu CMV semne de ventriculit i atrofie cortical la RMN. Asociaz i alte determinri (corioretinit) Encefalita cu HIV:tulburri motorii i/sau cognitive invalidante instalate n decursul mai multor luni (RMN leziuni n substana alb periventricular i centrul oval). Leucoencefalita multifocal progresiv determinat de Papovavirusul JC (RMN- hipodensiti difuze n substana alb) Meningita cu Cryptococcus neoformans;

b). Afectare cerebral n focar:

Toxoplasmoza cerebral: abces cerebral unic sau multiplu la CT imagine n cocard care fixeaz substana de contrast;
Limfom cerebral primitiv: cu localizare periventricular; Limfoame non-hodgkiniene; Metastaze cerebrale ale sarcomului Kaposi.

Toxoplasma gondii

Limfom cerebral

Manifestri digestive: Candidoza oro-faringian, esofagian;

Diaree cronic cu Cryptosporidium, Colite localizate sau difuze cu CMV, Cl. difficile, vv. herpetice

Infecii cu Campylobacter i Salmonella diaree febril;

Localizri digestive ale unor mycobacterii atipice: febr, diaree, scdere ponderal; Afectare hepatic: mycobacterii, toxoplasma, CMV, VHB, VHC.

ncadrarea clinico-imunologic CDC Atlanta

Nivelul CD4 A B C Asimptomatic Simptomatic Simptomatic sau LAG sau (NU A sau C) SIDA IA
A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3

> 500 cel/mmc 200-499cel/mmc <200 cel/mmc

Categoria A
Infecie cu HIV asimptomatic,

Limfadenopatie generalizat persistent,

Primoinfecie asimptomatic

Categoria B
Angiomatoza bacilar, Candidoza orofaringian, Candidoza vaginal persistent frecvent sau care rspunde prost la tratament Displazie de col, carcinom in situ, Sindrom general (febr, diaree peste 1 lun, G >10%), Leucoplazie proas a limbii, Zona zoster recurent sau afectnd mai mult de un dermatom, Purpur trombopenic idiopatic, Salpingita, mai ales complicat cu abces tubo-ovarian, Neuropatie periferic.

Angiomatoza bacilara (Bartonella henselae)

Candidoza orala

Leucoplazie paroasa a limbii (EBV)

Limba paroasa
Dupa tratamente antibiotice

Herpes zoster

Categoria C (SIDA)
candidoz bronic, traheal, pulmonar, candidoz esofagian, cancer invaziv de col uterin, coccidiomicoz diseminat, criptococcoz extrapulmonar, criptosporidioz/isosporoz intestinal, infecie cu CMV, encefalopatie cu HIV, sindrom caectic, infecie herpetic, sarcom Kaposi, limfom Burkitt, cerebral primitiv, imunoblastic, infecie cu micobacterii atipice, tuberculoza, pneumonie cu P.carinii, toxoplasmoz cerebral, LEMP, septicemie cu S. nontyphi, pneumonie bact. recurenial

Sarcom Kaposi

Sarcom Kaposi

HHV8 microscopie electronic

Sarcom Kaposi la nivelul palatului (infecie HIV)

Sarcom Kaposi la nivelul mucoasei conjunctivale (infecie HIV)

Sarcom Kaposi la nivelul coapsei i trunchiului (infecie HIV)

Sarcom Kaposi

Diagnosticul infeciei cu HIV la adult

DIRECT cultur limfocitar PCR Ag P24 INDIRECT 2 teste ELISA

Factori de risc

+/

WB de confirmare

recontrol

WB HIV 2

artefact tehnic seroconversie infectie HIV 2

negativ reactivitate nespecific

indeterminat + recontrol + INFECIE HIV

Testarea HIV n Romnia

proba I de snge test ELISA tehnica X (test rapid) rezultat rezultat + proba a II-a de snge test ELISA tehnica Y rezultat rezultat + test confirmator WB considerat neinfectat HIV (n absena elementelor sugestive pt. SRA)

Western blot

Indicaiile testelor virusologice pentru diagnostic

ADULT: 2 ELISA +WB, rar Ag P24, cultur,
PCR

NOU NSCUT: cultur (+++), PCR, rar Ag P24

Suspiciune de seroconversie: supravegherea

serologiei n dinamic

Cronologia infeciilor oportuniste n funcie de deficitul imunitar

CD4 /mm3
500 Pneumonii, sinuzite, tuberculoz, salmoneloze

Herpes, zona zoster, candidoz bucal, genital

300 200 Candidoz esofagian, pneumocistoz Toxoplasmoz, criptosporidioz CMV, micobact atipice

100

Timp

Algoritm pentru testarea HIV n Romnia Testarea HIV este recomandat:

1. Persoane cu anumite condiii medicale: - boli definitorii de SIDA, - Tuberculoza pulm i extra pulm. - alte manifestri clinice, - limfadenopatie generalizat persistent, - sindrom retroviral acut, - alte boli grave - ITS - sarcin - donatori de snge, sperm, organe - persoane care au primit snge/derivate n perioada 1975-1990, - persoane nscute n Romnia n perioada 1888-1990
3. Persoane care solicit testarea HIV

2. Persoane cu risc crescut de infecie HIV: - homosexuali, - bisexuali, - persoane heterosexuale cu > 1 partener sexual n ultimele 12 luni i neutilizarea prezervativului n ultimele 6 luni; - persoane cu parteneri sexuali multiplii, - persoane care practic sex pentru bani sau droguri, -persoane care au avut contact sexual neprotejat cu o persoan seropozitiv sau cu risc crescut de infecie HIV, - utilizatori de droguri injectabile
5. Persoane cu expunere profesional

4. Persoane abuzate sexual

Consiliere pretestare

Managementul persoanelor cu infecie HIV

2. EVALUARE CLINIC: Examen obiectiv complet asociat cu examinri complementare de specialitate: Ex. oftalmologic, Ex. dermatovenerologic; Ex. ginecologic; Ex. neurologic; Ex. psihiatric 3. EVALUARE PARACLINICA: RNA-HIV; CD4; Hemoleucogram; Teste biochimice; Radiografie toracic; IDR la PPD; VDRL sau RPR; Markeri virali hepatici; Serologie toxoplasmoz (IgG);Serologie (IgG); Lipide serice;Citodiagnostic vaginal; Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza

1. ISTORIC: Simptome; Antecedente fiziologice i patologice; Antecedente vaccinale; Factori de risc

Precizarea stadiului clinico-imunologic; Aprecierea riscului de progresie a infeciei HIV; Instituirea terapiei antiretrovirale (conform criteriilor n vigoare)

CMV

Terapia antiretroviraldou ntrebri strategice

Cnd ar trebui nceput? Cu ce?

Criterii pentru iniierea TARV

Categoria clinic
Simptomatic Asimptomatic

CD4 (cel/mmc)
Orice valoare <200 200-350

RNAHIV (c/ml)

Recomandare

Orice valoare Se trateaz Orice valoare Se trateaz Orice valoare Tratamentul ART poate fi iniiat n funcie de: - evoluia CD4 i/sau RNAHIV i - riscul de progresie a infeciei HIV Se recomand iniierea TARV n funcie de: - evoluia CD4 i/sau RNAHIV i - riscul de progresie a infeciei HIV

>350

Orice valoare

>500

Orice valoare Se amn iniierea TARV

Scurt istoric al tratamentului infeciei cu HIV

1985-1988 Speran, urmat de disperare

1987 AZT aprobat pentru tratarea infeciei HIV 1988-1995 - Trei noi NRTI
Progres lent, prognostic nc nefavorabil;

1995 - IP 1996 - NNRTI

1996-1999 Mult optimism: se poate transforma infecia cu HIV ntr-o boal cronic? 1999-2000 Nesiguran: putem menine infecia n stadiul de boal cronic?

Consecinta introducerii inhibitorilor de proteza asupra deceselor

1. Inhibitorii reverstranscriptazei 1.1. Analogii nucleozidici INRT sunt analogi ai nucleozidelor naturale; sunt considerai prodroguri deoarece sufer o trifosforilare intracelular care conduce la un derivat activ asupra RT, prin competiie cu nucleozidele naturale. Dup ncorporarea lor n ADN-ul proviral mpiedic alungirea acestuia, rezultnd o form incomplet i nefuncional a ADN-ului. Sunt active asupra tulpinilor de HIV1 i HIV2.

1.1. Analogii nucleozidici Zidovudina (Retrovir, ZDV) Didanosina (Videx, ddI) Zalcitabina (Hivid, ddC) Stavudina (Zerit, d4T) Lamivudina (Epivir, 3TC) Emtricitabina (FTC) Abacavirul (Ziagen, ABC) Combivir = ZDV+3TC Trizivir = ZDV+3TC+ABV

1.2. Inhibitorii nucleotidici (InRT) Tenofovirul (TDF) este primul inhibitor nucleotidic al RT care a primit aprobarea pentru utilizarea n terapia antiretroviral. n afara eficacitii clinice fa de tulpinile virale cu mutaii de rezisten la INRT, poate fi administrat ntr-o priz unic pe zi (1 comprimat/zi) i are o foarte bun tolerabilitate.

1.3. Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Reprezint o familei diferit structural de cea a INRT; sunt inhibitori puternici i selectivi ai RTHIV1, fiind inactivi pe HIV2. Spre deosebire de analogii nucleozidici, INNRT inhib RT ntr-o manier necompetitiv, fixndu-se direct la nivelul situsului catalitic al enzimei.

 Au o barier genetic de rezisten sczut; rezistena ncruciat ntre diferitele substane din aceast clas este puternic.

INNRT Nevirapina (Viramune; NVP) Efavirenzul (Stocrin, EFV) Delavirdina (DLV) INNRT de generaia a II: Etravirina Riplivirina

2. Inhibitorii de proteaz IP acioneaz la nivelul procesului de asamblare al proteinelor virale nou sintetizate inhibnd aciunea proteazei virale.

 Toi IP sunt activi asupra HIV1 i HIV2 i inhib competitiv i reversibil replicarea virusului n limfocitele i monocitele acut sau cronic infectate.

Efectul antiretroviral este dependent de concentraia minim de drog; n absena IP timpul necesar pentru procesarea proteolitic a virionilor maturi este <1,5 ore. Astfel, concentraia minim a IP se coreleaz invers proporional cu rata de apariie a mutaiilor virale.

IP Ritonavirul (Norvir, RTV) Indinavirul (Crixivan, IDV) Saquinavirul (Invirase, SQV) Nelfinavirul (Viracept, NFV) Amprenavirul (Agenerase, APV) Lopinavir/ritonavir (Kaletra, LPV/r) Atazanavir (Reyataz, ATV) Tiparnavirul (Aptivus, TPV) Fosamprenavirul (Telzir, FPV) Darunavirul (Prevista, DRV)

Inhibitori de fuziune (IF) Enfuvirtidul (T-20) este un peptid alctuit din 36 de aminoacizi, asemntor cu o poriune din gp41 transmembranar a HIV, care acioneaz blocnd fuziunea prin inhibiie competitiv. Peptidul T-20 sub form injectabil (2 injecii subcutanate/zi) are o toleran suficient de bun, dar au fost descrise tulpini rezistente la T-20.

T-1249, nrudit cu T-20 se dovedete pn n prezent activ i asupra tulpinilor rezistente la enfuvirtid.

Inhibitori ai integrazei Sunt chimioterapice antiretrovirale care blocheaz integrarea ADN-ului viral n genomul celulei gazd n mai multe etape succesive. - Raltegravir - Elvitegravir

Factori care influeneaz alegerea TARV

Factori care in de gazd: RNA-HIV baseline, CD4 baseline, Comorbiditi, Potenialul apariiei unei sarcini, Prezena rezistenei primare la ARV, Stilul de via i preferinele pacientului

Factori care in de ARV: Potena, Conveniena, Tolerabilitatea, Toxicitatea asociat cu administrarea cronic, Profilul de rezisten, Cost

Tratamentul antiretroviral
HAART (highly active antiretroviral therapy)
2 INRT +1IP 2 INRT +1INNRT 3 INRT

Scheme ARV de prim intenie recomandate pe plan internaional i valabile i n Romnia

Regim
Regimuri cu INNRT Scheme de prim alegere EFV + 3TC + ZDV(ABV/d4T) Alternative terapeutice NVP + 3TC + ZDV(d4T/ABV/ddI) Regimuri cu IP Scheme de prim alegere

Pilule/zi

3-5 4-6

LPV/r + 3TC + ZDV

8-10

Scheme ARV de prim intenie recomandate pe plan internaional i valabile i n Romnia

Regim Regimuri cu IP Alternative terapeutice (n ordine alfabetic a IP) Pilule/zi

ATV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI)

FPV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) IDV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) LPV/r + 3TC + (d4T/ABV/ddI) NFV + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) SQV (hgc)/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI)

4-5
6-8 7-12 7-10 12-14 14-16

Regimuri cu 3 INRT- recomandate doar cnd regimurile de prim alegere sau alternativele terapeutice cu INRT sau cu IP nu pot fi utilizate sau nu sunt recomandate ABV + 3TC + ZDV (d4T) 2-10

Sindromul de reconstructie imuna

La pacienii seropozitivi HIV sub tratament antituberculos instituirea tratamentului antiretroviral poate antrena manifestri clinice ntr-un interval mediu de 2 sptmni: febr (peste 39C, cvasiconstant), hepatosplenomegalie, adenopatii, infiltrate pulmonare, poliserozite. Nu sunt gasite alte infecii oportuniste Simptomele regreseaz spontan n 10-40 de zile, Formele severe necesita o scurt corticoterapie (20-50 mg zilnic) durata fiind variabil n funcie de evoluia clinic.

Uneori la aceti pacieni apar alte manifestri clinice, uneori la nivelul SNC (meningit, tuberculom) paralel cu ameliorarea parametrilor imunitari.
Toate aceste manifestri clinice sunt asociate cu ameliorarea parametrilor virusologici (scderea ncrcturii virale) i imunologici (creterea numrului de CD4) sugernd restaurarea unui rspuns imunitar inflamator i secreia tranzitorie de citokine proinflamatorii.

Evaluarea riscului de transmitere a HIV, VHB i VHC dup expunere accidental la snge (expunere profesional)
Risc de transmitere
Virus
Expunere percutan Contact mucoase sau piele lezat 0,04%

Risc n funcie de natura lichidului biologic

Dovedit
Posibil (mai puin pentru transmitere profesional[) Sperm, secreii vaginale, LCR, lichid pleural, amniotic Sperm, secreii vaginale, saliv Sperm, secreii vaginale, saliv Nul

HIV

0,32%

VHB

2-10% AgHBe + 10-40% AgHBe + 2,1%

Necuantificat (probabil mare)

VHC

Necuantificat, nedocumentat, plauzibil

Snge Lichide biologice ce conin snge) Snge Lichide biologice ce conin snge) Snge Lichide biologice ce conin snge)

Saliv, urin, scaun Urin, scaun

Urin, scaun

Conduita n caz de expunere accidental la snge

Ingrijiri imediate: splat cu ap i spun, cltire, antisepsie cu derivai coninnd clor-Javel, alcool 70, iod- Betadin/cltire cu ap sau ser fiziologic- contact pe mucoase; Evaluarea riscului infecios: profunzimea rnii, tipul de ac i gestul medical n cauz, statusul serologic i clinic al pacientului -surs potenial de infecie (serologie HIV, VHC, AgHBs, AgHBe, CD4, ncrctur viral, stadiu clinic, tratamente anterioare). Informarea persoanei expuse privind riscurile infecioase, modalitile de profilaxie, incertitudinile asupra eficacitii acesteia, efectele secundare. Se recomand utilizarea prezervativului timp de 3 luni. Decizia asupra modalitii de profilaxie antiretroviral.

Modaliti pe profilaxie antiretroviral

Pacient seropozitiv HIV cunoscut: prescriere imediat (n primele 4 ore dup accident pn la 48h), timp de 4 sptmni.

Serologie HIV?: decizia de profilaxie va ine cont de tabloul clinic, severitatea accidentului, argumente epidemiologice. Se poate ncepe imediat o profilaxie care va fi ulterior (48h) reevaluat.
Supraveghere ulterioar: HIV: serologie nainte de Z8 apoi la 3 i 6 luni.

Modaliti pe profilaxie antiretroviral

Tipul de accident
Expunere percutan

Produs biologic
Snge Risc f. mare Risc mare Risc mediu Lichid biologic+snge Alt lichid biologic Snge Lichid biologic +snge Alt lichid

Profilaxie antiHIV
Recomandat Recomandat Propus Propus NU Propus Propus NU

Schema
AZT+3TC+IVD AZT+3TCIVD AZT+3TC AZT+3TC

Expunere mucoas sau cutanat cu risc crescut

AZT+3TCIVD AZT3TC

Transmiterea materno-fetal (TMF) a infeciei HIV

n absena alptrii la sn (20-25% rata TMF):

- 25-40% antepartum
- 60-75% intrapartum

n zonele unde se practic alptarea la sn (35-45% rata TMF):

- 20-25% antepartum - 60-70% intrapartum

- 10-15% postpartum

FACTORI MATERNI: Statusul clinico-imunologic Promoinfecia n sarcin RNA-HIV1, CD4+ Ag p24 n ser

FACTORI OBSTETRICALI: Proceduri invazive n timpul sarcinii Ruptura prematur a membranelor Travaliu prelungit Hemoragia intrapartum

Infeciile urinare materne

Sexul neprotejat, cu parteneri multipli Vrsta mamei Fumatul Utilizarea drogurilor FACTORI VIRALI: Tipul, subtipul,

Prezena altor infecii genitale (ITS) Creterea riscului de Corioamnionita TMF Mod de natere

FACTORI FETALI: Vrsta i greutatea la natere, Integritatea tegumentelor Sarcini gemelare FACTORI ASOCIAI CU ALPTAREA LA SN

Rezistena la ARV

Rata TMF n funcie de utilizarea ARV i n funcie de valoarea ncrcturii virale materne la natere
Factor matern Utilizarea ARV
Fr tratament ZDV Biterapie HAART RNA-HIV1 matern, la natere (copii/ml) 20,0 10,4 3,8 1,2

Rata de transmitere %

<400 400-3.500 3.500-10.000 10.000-30.000 >30.000

1,0 5,3 9,3 14,7 23,4 (p=0,0001)

Profilaxia TMF a infectiei HIV

Reducerea ncrcturii virale materne plasmatice i genitale pn la valori nedetectabile (ARV) Reducerea expunerii ftului (Cezariana programata) Profilaxia post-expunere (prin pasajul transplacentar al ARV materne i iniierea TARV) Suprimarea expunerii postnatale (Alimentatie artificiala)