Biofarmacie i farmacocinetic

Prelegerea nr. 1
1. 2. 3. ETAPELE CONCEPTUALE DE FORMULARE A MEDICAMENTELOR. GENERAIILE DE MEDICAMENTE. CLASIFICARE. BIOFARMACIE. DEFINIII. FACTORII CARE AU CONTRIBUIT LA DEZVOLTAREA BIOFARMACIEI. FACTORII BIOFARMACEUTICI I INFLUENA LOR ASUPRA EFICIENEI MEDICAMENTELOR

4.

Cercetarea unui medicament este un lucru la fel cum ai cuta un ac ntr-un stog de fn

DEZVOLTAREA UNUI MEDICAMENT

II

CERCETAREA I FABRICAREA SUBSTANELOR ACTIVE

DEZVOLTAREA PRECLINIC

PREFORMULARE

DEZVOLTAREA CLINIC -faza I -faza II -faza III -faza IV

FORMULARE
FAZA PILOT AVIZ DE FABRICARE III

PROTOTIP PRODUCIA INDUSTRIAL

CONDIIONARE

IV

AUTORIZAIE DE PUNERE N VNZARE

Medicament
COMERCIALIZARE

Etapele vieii unui medicament de la cercetare la efectul terapeutic: I-II- Cercetare i dezvoltare; III- Faza pilot; IV- Producia industrialCondiionare; V Comercializare; VI- Administrarea la bolnav; VII efectul terapeutic

V
ELIBERARE MEDICAMENT

PRESCRIPIE MEDICAL

Pacient
ADMINISTRARE

VI

EFECT TERAPEUTIC

VII

Receptor

Ligand

Complex

Schema interaciunii moleculei de substan medicamentoas (ligand) cu receptorul (proteina, alt biopolimer)

Molecula SM Receptor

Proprietile favorabile pentru un medicament: Afinitate i selectivitate nalt pentru receptor; Accesibil pentru a fi sintetizat; Lipsa gruprilor reactive chimic; Biodisponibilitate oral: Lipinski (Pfizer) Rule of Five: MM < 500 D, log P < 5, H donors < 5, H acceptors < 10 Farmacocinetic favorabil; Metabolism nensemnat (efectul primului pasaj hepatic); Eliminare pe cale renal (principal); Lipsa efectelor secundare i a toxicitii.

LigandScout
Receptor enzima respectiv

G. Wolber, T. Langer, J. Chem. Inf. Model. 45, 160-169 (2005)

Ligand medicamentul respectiv

LigandScout (inteligent)

G. Wolber and T. Langer, J. Chem. Inf. Model. 45, 160-169 (2005)

LigandScout (inteligent)

G. Wolber and T. Langer, J. Chem. Inf. Model. 45,

160-169 (2005)

Virusul pandemic A/H1N1

Virusul pandemic A/H1N1 virus modificat genetic 1. Deriv antigen modificri punctate a proteinei virusale de baz Hemaglutinina (H) contribuie la nptrunderea virusului n celula uman i Neuraminidazei (N) responsabil de ieirea virusului nou din celua gazd. 2. Deplasare antigen se molipsesc i animalele, psrile Pandemiile: H2N2 gripa asiat 1957-1958; H3N2 gripa honcong 1968-1969; H1N1 2009; (1918-1920)

Virusul gripal A

Virusul gripal A/H1N1

ZANAMIVIR Inhibitor selectiv de neuraminidaz, enzim de

suprafa a virusului gripei. Neuraminidaza contribuie la eliberarea din celule infectate a particulelor virale nou formate i faciliteaz accesul virusului ctre suprafaa celulelor epiteliale neafectate

2D

3D
Neuraminidasa este o enzim glicozid-hidrolaz (EC 3.2.1.18)

(6R)-5-Acetamido-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-4[(diaminomethylene)amino]-6-[(1R,2R)-1,2,3trihydroxypropyl]-L-threo-hex-2-enonic acid Productor: GlaxoSmithKline, trade name Relenza, Pulbere inhalatoare micronizat 5 mg. nregistrat n RM

LigandScout Superposition: Zanamivir vs. GS 4071

1nnc

2qwk

The x-ray structure of a complex of 5-n-acetyl-5amino-3-(1- ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1carboxylic acid (gs4071) and tern n9 influenza virus neuraminidase

Baza de date WOMBAT versiunea 2007.2 conine structurile chimice i activitatea biologic experimental a mai bine de 1820 de inte biologice (targets): receptori farmacologici, enzime, canale ale ionilor, transportori i proteine) pentru 203 924 nregistrate sau 178 210 structuri unice. http://chemgps.bmc.uu.se/28.

Preformularea i formularea medicamentului cere cunoaterea unui ir de proprieti fizico-chimice, farmaceutice i toxicologice
I.Proprieti fizico-chimice: Caractere organoleptice (aspect, gust i miros acceptate i tolerate de ctre bolnav) Proprieti fizice: solubilitate; dimensiunea particulelor; starea cristalin sau amorf; forme polimorfe. Proprieti chimice: stabilitate; interaciuni sub influena factorilor (temperatur; umiditate; oxigen; lumin; microorganisme; factori diveri). II.Soarta n organism: Toxicitate: acut, cronic; teratogenez; mutagenez; cancerogenez; biocompatibilitate; imunocompatibilitate Farmacocinetic: absorbie; distribuie; biotransformare; eliminare. Activitatea terapeutic: locul de aciune; mecanismul de aciune; efecte secundare. Biodisponibilitate profil optimal

ETAPELE CONCEPTUALE DE PEFORMULARE I FORMULARE A MEDICAMENTELOR

pn n 1950
Empirism i art 1950-1960 Impactul chimiei fizice asupra tehnologiei medicamentelor 1960-1970 Evaluarea biofarmaceutic i farmacocinetic a medicamentelor 1970-1990 Sisteme cu eliberare controlat i strategii pentru transportul la int dup 1990 Formulare pentru un tratament la nivel molecular

Insulin Capsules Insulina = polipeptid, conine 65 aminoacizi. Se evit nclzirea i alcoolul. (mg/capsul) 140.00 IU Denumirea componentelor (engl.) Insulin ( 26 IU = 1 mg) Principiu activ

0.047
3.39 3.76

Dimyristyl Phosphatidyl Choline

Aprotinin (7500 KIU = mg) KIU (kalicrein uniti de inactivare) (Contrical, Gordox..) Hydroxypropyl Cellulose-LF

Fosfolipide
Inhibitor al enzimelor proteolitice Stabilizator

3.76
139.80 15.57 8.75

Polyoxy-40 Stearate Myrj-52

Polyethylene Glycol 400 Propylene Glycol Water-Citrate Buffer for pH adjustment

Surfactant
Solvent Solvent pH = 2,5 Surfactant

31.20
17.56 63.10 27.90 19.60 249.10

Cholesterol
Tween 80 (Polisorbat) Egg Yolk Lecithin Glyceryl Amino Oleate d-alpha Tocopherol Oleic Acid
Emulsia se condiioneaz n capsule operculate Nr. 0; Capsulele se acoper cu sol. 10% HPMC (3,5-4,5% de la masa caps.)

Ibuprofen Sustained-Release Capsules

Cantitile componentelor mg/capsul ordinea Denumirea componentelor

800.00 8.00
8.00

1 2
3

Ibuprofen Aerosil R972 (siliciu dioxid colloidal)

Beeswax (cear de albini)

Principiu activ Ajustarea cedrii

Excipient hidrofob

Antiinflamator / antireumatic nesteroidian Ibuprof 400 retard von CT Ibuprof 800 retard von CT (Arzneimittel Chemische Tempelhof, Germania)

Ibuprofen (% w/w) None Arachis oil Beeswax Colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) 100 90 90 99 97 95 Colloidal silicon dioxide (Aerosil R972) Croscarmellose sodium (AcDiSol) -superdezagregant Glycerides (Gelucire 50/13) (Gelucire 50/13) 99 95 99 97.5 95 90 90"

Excipient (% w/w) __ 10 10 1 3 5 1 5 1 2.5 5 10 10

T50% (hours) 2.9 4.1 >24.0 4.7 6.6 10.0 5.9 20.5' 0.4 0.13 (7,8 min) 3.0 7.4 2.9

Liquid paraffin

90

10

4.8

Cornstarch

99
95 90

1
5 10 5

3.5
1.6 0.16 3.0

Copolymer (Pluronic F68)

95

PEG 400
PEG 4000 PEG 6000 Polyvinylpyrrolidone (Crospovidone) Sodium starch glycolate (Explotab)

90
90 90 90

10
10 10 10

3.5
3.3 4.2 4.0

99

1.8

GENERAIILE DE MEDICAMENTE
1. SOLUII, UNGUENTE, CAPSULE COMPRIMATE, SUPOZITOARE i a. cu cedare obinuit. 2. MEDICAMENTE CU ELIBERARE MODIFICAT (RAPID, PRELUNGIT SAU SUSINUT) 3. SISTEME FARMACEUTICE CU ELIBERARE CONTROLAT 4. SISTEME DE TRANSPORT LA INT (VECTORIZATE)

OBIECTIVELE MAJORE ALE TEHNOLOGIEI MEDICAMENTELOR S ASIGURE TRANSPORTUL SUBSTANEI MEDICAMENTOASE NEMODIFICATE LA LOCUL ACIUNII SALE FARMACOLOGICE S ASIGURE UN PROFIL OPTIM AL ELIBERRII SUBSTANEI MEDICAMENTOASE PENTRU ACIUNEA SA

DEFINIII

Farmacologia studiaz mecanismele de aciune ale diferitor substane medicamentoase sub toate aspectele; Farmacocinetica studiaz procesele cinetice ale absorbiei, distribuiei, metabolizrii (biotransformrii) i eliminrii substanei medicamentoase (metaboliilor) n funcie de doz i timp; Farmacodinamia studiaz natura i efectele aciunilor farmacologice.

DEFINIII

Biofarmacie Studiul factorilor care influeneaz biodisponibilitatea medicamentului la om sau animale i utilizarea acestei informaii pentru optimizarea aciunii farmacologice sau efectului terapeutic n aplicaii clinice. (J Pk Bioph 1:3, 1973). Studiul relaiilor ntre proprietile fizicochimice ale substanelor medicamentoase, a formelor lor farmaceutice i efectele observate dup administrarea lor. Interaciunea ntre medicament ca sistem fizico-chimic i organism ca sistem biologic

FACTORII CARE AU CONTRIBUIT LA APARIIA BIOFARMACIEI

PROGRESUL TEHNICO-TIINIFIC;
NORMAREA INSUFICIENT A CALITII MEDICAMENTELOR DE CTRE DTN; STAGNAREA TEORETIC N FARMACEUTIC (neechivalena terapeutic); ASPECTUL MERCEOLOGIC DE EVALUARE A CALITII MEDICAMENTELOR

FACTORII FARMACEUTICI
STAREA FIZIC A SUBSTANEI MEDICAMENTOASE (CRISTALIN, AMORF, MRIMEA PARTICULELOR, HIDRATAT ETC.) STAREA CHIMIC A SUBSTANEI MEDICAMENTOASE (ACID, SARE, ESTER) ORIGINEA I CANTITATEA SUBSTANELOR AUXILIARE TIPUL FORMEI FARMACEUTICE I MODUL DE ADMINISTRARE PROCEDEELE TEHNOLOGICE APLICATE

Satrea fizic a SM
Condiia principal pentru absorbia SM este prezena lor n stare dizolvat n fluidul de la locul de absorbie Coeficientul de solubilitate i viteza de dizolvare a SM din forma farmaceutic influeneaz n principal absorbia i respectiv biodisponibilitatea La administrarea extravascular (oral, rectal, transdermal, transmucozal, intramuscular etc) pentru aciune sistemic procesul de dizolvare poate fi factorul de limitare a absorbiei.

 Substanele uor solubile n ap, fiind adminstrate sub form de soluii sau dizolvate dup eliberarea din forma farmaceutic (suspensie, pulbere, comprimate, capsule etc) biodisponibilitatea este influenat n special de viteza, gradul de absorbie prin mucoasa biologic i gradul de biotransformare (hepatic i gastro-intestinal). La substanele greu solubile n ap biodisponibilitatea este influenat n special de viteza de dizolvare.

 SM greu solubile administrate pe cale oral a cror solubilitate n ap revine la mai puin de 0,5% sau a cror, doza nu se dizolv n maximum 100 ml suc gastric artificial, pot crea probeleme de biodisponibilitate. Factorii care influeneaz viteza de dizolvare sunt relevai de ecuaia Noyes Whitney;

dC/dt = Kd x S (Cs Ct), n care:

Kd constanta vitezei de dizolvare (D/hV) D coeficientul de difuziune; h grosimea stratului de difuziune din jurul particulelor; Cs concentraia la saturare a SM n stratul de difuziune (solubilitatea) Ct concentraia SM la un anumit timp t, n tot volumul de fluid (V)(suc gastric sau intestinal) Cs Ct gradientul de concentraie. S suprafaa total a particulelor.

 In vivo, concentraia Ct n lichidele biologice (plasm) este inferioar Cs n stratul de lichid biologic care nconjoar substana nedizolvat i expresia Cs Ct devine, Cs , deoarece Ct este neglijabil n raport cu Cs. Ecuaia NoyesWhitney devine: dC/dt = Kd x S x Cs din aceast relaie, viteza de dizolvare in vivo va depinde de: Suprafaa de schimb (S) ntre substana nedizolvat (mrimea particulelor); Solubilitatea (Cs) SM Determinarea vitezei de dizolvare este unul din parametrii importani n cadrul controlului de calitate a unui medicament (Testul de dizolvare este oficializat n toate farmacopeile).

SOLUBILITATE (volumul de solvent (ap,ml) necesar pentru a dizova 1 g de SM) (conform F.R., ed. X., p. 984) Gradul solubilitii Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil

cel mult 1 ml de la 1 ml pn la 10 ml ..10 ml pnla 30 ml ..30 ml pn la 100 ml ..100 ml pnla 500 ml ..500 ml pn la 1 000 ml ..1 000 ml pla 10 000 ml mai mult de 10 000 ml

Influena mrimii particulelor Creterea suprafeei efective a particulelor solide de SM (micorarea dimensiunilor) va mri viteza de dizolvare i deci absorbia. Micronizarea n mori coloidale (15-20 m). Nanotehnologii (100-200 nm) Prin micorarea mrimii particulelor biodisponibilitatea crete la: Grizeofulvin; sufadiazin, fenotiazin, spironolacton, digoxin, indometacin, acid acetilsalicilic, danazol etc. Digoxina mrimea medie a particulelor de 10 m determin o biodisponibilitate de 79% fa de 39 % cu o mrime medie de 100 m. Atenionare! Pot aprea i efecte toxice deoarece digoxina are un indice terapeutic ngust

Influena mrimii particulelor

DANAZOL derivat de etisteron; endometrioz i sterilitate asociat. Insolubil n ap (10 g/ml); M.m. = 337.5 g/mol; pKa = 13,1

Biodisponibilitatea (%) 1. Suspensie apoas cu mrimea medie a microparticulelor de 10 m - 5,1%; 2. Suspensie apoas cu mrimea medie a nanoparticulelor de 200 nm - 82,3%;

Forme polimorfe, stare amorf, solvai

Polimorfism existena unei substane n mai multe forme cristaline, cu un aranjament diferit n reeaua cristalin, avnd energii interfaciale diferite. Fiecare form cristalin este un polimorf. Polimorfii se obin prin modificarea condiiilor de preparae (solvent, temperatur, vitez de rcire). Polimorfii aceleai substane prezint o structur chimic identic, dar proprieti fizice diferite: solubilitate; vitez de dizovare; stabilitate n stare solid etc. Dintre polimorfii aceleai substane unul este stabil i unul sau mai muli metastabili. De regul, polimorfii metastabili au o biodisponibilitate crescut fa de cei stabili.

Forme polimorfe, stare amorf, solvai

Dintre SM cu mai multe forme polimorfe prezint interes biofarmaceutic : Palmitatul de cloramfenicol (ester); Steroizii (acetatul de cortizon); Tetraciclinele; Sulfonamidele (sulfatiazolul); Barbituricele. Palmitatul de cloramfenicol prezint la temperatur i presiune normal, 3 polimorfi: Forma I (sau A) polimorf stabil; Forma II (sau B) polimorf metastabil; Forma III (sau C) polimorf instabil. O suspensie apoas de Forma B cu un coninut mare de energie asigur o concenraie plasmatic terapeutic n timp ce forma A este aproape inactiv.

SUBSTANE NECRISTALIZATE (AMORFE)

Sunt instabile din punct de vedere terapeutic i posed adesea solubiliti mai mari dect forma cristalin. La dizolvare nu este nevoie s se nving energia reelei. Unele tipuri de insulin depot conin amestecuri de insulin amorf 30% i insulin cristalizat 70%. Poriunea amorf servete ca doz iniial cu aciune rapid. O solubilitate bun se observ la SM preparate prin criodesicare (nebulizare sau congelare) datorit existenei unei stri amorfe (produse liofilizate) Starea hidratat. Unele SM cristaline se pot prezenta sub form de solvai (hidrai) sau n stare anhidr. Cu creterea hidratrii se micoreaz i viteza de dizolvare n ap la rndul su este limitat i biodisponibilitatea.

 Forma anhidr a ampicilinei, mai solubil n ap, este absorbit din capsulele operculate i din suspensiile orale ntr-un grad mai mare dect forma trihidrat, care prezit o vitez de dizovare mai lent. La aceste diferene, n biodisponibilitate, pot contribui, pe lng starea de solvatare a ampicilinei, i variaiile de formulare a produselor testate. SRURI. Srurile care se dizolv n ap prezint o comportare ameliorat la dizolvare i deci biodisponibiliti mai mari, datorit concentraiei mai mari la saturare i n cea mai mare parte depinde de pH. Fenobarbitalul sodic produce valori ale vitezei de dizolvare care sunt de 1 000 ori mai mari n suc gastric artificial dect acidul liber.

PRECURSORI MEDICAMENTOI (PRODRUGS)

Sunt derivai ai SM la care substana este eliberat n organism prin aciunea enzimelor numai dup administrare (este monitorizat lipofilia sau solubilitatea) Exemplu: din tractul gastro-intestinal se absorb doar 40-60% de ampicilin. Folosirea esterilor de ampicilin cu un grad mai mare de lipofilie (Pivampicilina) duce la o absorbie mai mare. Dup admin. pivampicilinei concentraia maxim se stabilete peste 56 min i constituie 6,8 g/ml, iar la ampicilin _ peste 1 or i 24 min i este de 1,96 g/ml

Influena formei farmaceutice

Comprimate acoperite Nucleu

Comprimate

Granule sau granulate Particule fine de substan medicamentoas n suc digestiv Soluie de SM n suc digestiv SM n plasma sanguin Scade viteza de eliberare a SM Crete biodisponibilitatea

Capsule gelatinoase

Pulberi

Suspensii Soluii

INFLUENA SUBSTANELOR AUXILIARE

Substanele auxiliare folosite la fomularea medicamentelor pot influena activ solubilitatea i eliberarea SM din forma farmaceutic, la rndul su i biodisponibilitatea. Din punct de vedere biofarmaceutic la formularea medicamentelor este strict necesar de argumentat rolul fiecrei substane auxiliare att sub aspect calitativ ct i cantitativ (aspect terapeutic i economic). Ageni tensioactivi. Acionnd ca umectani permit o ameliorare a procesului de umectare a substanelor lipofile. Dac acetea mresc i capacitatea de penetrare prin membranele biologice, atunci ei devin promotori de absorbie. n aa cazuri pot aprea i unele efecte secundare. Aciunea de umectare a polisorbatului -80 a produs creterea absorbiei gastro-intestinale a fenacetinei din suspensii apoase, prin prevenirea aglomerrii particulelor. Ageni de viscozitate. Pentru formele lichide, pot avea urmtoarele efecte: Micorarea vitezei de golire a stomacului; Descreterea motilitii intestinale; Scderea vitezei de dizolvare a SM.

INFLUENA SUBSTANELOR AUXILIARE Ageni hidrofili. Formarea de compleci spaiali cu ciclodextrina. SM este inclus molecular n spaiul gol al moleculei de ciclodextrin format din uniti de alfa glucoz i poate fi eliberat molecular n stomac. Prostaglandinele greu solubile incluse sunt mai stabile i au o biodisponibilitate mai mare. Se obine prin conversie enzimatic din amidon. cyclodextrin conine 7 glucopiranozide

INFLUENA SUBSTANELOR AUXILIARE Excipieni polimerici. Polietilenglicolii (macrogolii) Polividona Au grupri reactive care pot produce interaciuni cu SM. Fenobarbitalul cu PEG 4000 formeaz un complex greu solubil care prezint o absorbie ntrziat. Polividona poate forma cu SM greu solubile dispersii solide care mresc cu mult biodisponibilitatea. Crospovidona i Croscarmeloza sodic servesc n calitate de superdezagregant.

INFLUENA SUBSTANELOR AUXILIARE

Excipieni hidrofobi. Adaosul excipienilor hidrofobi poate influena n mod nefavorabil comportarea la dizolvare a SM uor solubile. Eliberarea salicilatului de sodiu uor solubil din capsulele de gelatin este ntrziat de ctre cantitile prea mari de stearat de magneziu hidrofob, folosit ca agent de reglare a curgerii. Formularea n capsule gelatinoase cu coninut de gliceride semisintetice, cear permit de a monitoriza eliberarea SM, absorbia i t 50%

INFLUENA TEHNOLOGIEI DE FABRICARE

Granularea sau comprimarea pot determina modificri n structura cristalin a SM. Presiunea aplicat la comprimarea SM greu solubile poate influena direct timpul de dezagregare i dizolvare. Cu creterea valorii presiunii timpul se micoreaz. Procedeul de granulare poate influena eliberarea SM din comprimate datorit cantitii de lichid de granulare, metodei de granulare i mrimii granulatelor.