Rolul factorilor genetici in cancer Cancerul boala genetica?

? DA la originea lui cancerul este o boala genetica Cancerul reprezinta o alterare la nivelul informatiei genetice produse de agentii oncogeni S-au indentificat cel putin 4 categorii de gene implicate in aparitia bolii !roto-oncogenele "in forma activa oncogene# $enele supresoare tumorale "antioncogenele# $enele aparatului de replicare si reparare a AD% si genele ciclului celular $enele senescentei si&sau apoptozei !entru aparitia unei tumori maligne este necesara mai mult de o modificare genetica 'volutia cancerului este guvernata de combinatia dintre activarea protooncogenelor si inactivarea genelor supresoare tumorale( Consecintele biologice cele mai evidente ale acestor alterari genetice sunt !roliferarea celulara autonoma Capacitatea de a activa formarea de noi vase sangvine )nstabilitatea genetica e*egerata consecutiva dereglarilor in repararea AD%-ului !osibilitatea de replicare nelimitata consecutiva diminuarii apoptozei !otentialul invaziv capacitatea invaziei locale si formarii de metastaze !+,-,-,%C,$'%' .iecare etapa din cadrul transformarii maligne este determinata de un numar limitat de modificari genetice( PROTO-ONCOGENA - o gena normala ce codifica proteine cu rol in controlul Semnalizarii celulare "transductia semnalului# Diferentierii !roliferarii celulare /otilitatii Supravietuirii celulare ONCOGENA- o gena a carei functie este activata in cancer Activare unei proto-oncogene cu aparitia unei oncogene e un mecanism dominant0 adica modificarea unei singure alele este suficienta pentru initierea sau progresia unui cancer Activarea proto-oncogenelor se realizeaza prin Mutatii punctiforme - sunt sintetizate proteine modificate structural cu functie alterata +AS Deletii - suprima regiuni reglatoare negative ale unor proteine Amplificare genica apar zeci de copii ale aceleiasi gene Translocatii cromo omiale un fragment de AD% trece de pe un cromozom pe altul cu sau fara pierdere de material genetic /1C0 A23 !uprae"primare genica gena este transcrisa continuu prin dereglarea regiunii promotoare )n ultimii 45 de ani au fost identificate apro*imativ #$$ de proto-oncogene(

!roto-oncogenele sunt clasificate in functie de rolul proteinelor codificate %actori de crestere& S)S "!D$.#0 )%--4 ".$.# Receptori membranari ai factorilor de crestere '+22 "'$.+#0 ./S "/oCoS.+#0 +'- "%$.+# 'ina e membranare si citoplasmatice S+C0 A230 +A.0 +AS %actori de transcriptie 67%0 .,S0 /1C Reglatori ai ciclului celular 2C34 cER(-() %umita si 8'+-4&%'7 Situata pe cromozomul 9:;49 Aparitia oncogenei este consecinta amplificarii genei normale Codifica o proteina transmembranara cu structura de receptor pentru factorul de crestere epidermal( Domeniul intracelular al receptorului erb24 are activitate tro in*ina ica Amplificarea genei determina activarea semnalului de fosforilare a tirozinei0 favorizand cresterea si diviziunea( !roto-oncogena c'+2-24 - continuare -umorile '+224 pozitive au tendinta la invazie locala si metastazare Amplificarea '+224 este prezenta in cancerul mamar "45-<5= din cazuri#0 ovarian0 gastric0 pulmonar0 cerebral( !entru blocarea actiunii c'+2-24 s-au sintetizat anticorpi neutralizanti si in>ibitori specifici ai activitatii tirozin?inazei TRA!T+,+MA( - 8'+C'!-)% e un anticorp monoclonal ce se leaga de domeniul e*tracelular al proteinei transmembranare codificate de c'+224 Determina remisiuni complete si partiale in 9<-45= din cancerele mamare metastatice Determina cresterea supravietuirii la 9 an si cresterea timpului pana la progresia bolii ' bine tolerat !roto-oncogenele - RA! 'ste situata pe cromozomul 94p Codifica proteina p49 'ste ancorata de suprafata citoplasmatica a membranei celulare printr-un fragment lipidic Are rol in determinarea formei celulei -ransmite semnalele spre nucleu si alte componente celulare Se comporta ca amplificatori ce cresc forta semnalului generat de activarea receptorilor de la suprafata celulei( )n forma activa proteinele ras se leaga de $-! catalizandu-i >idroliza in $D!0 dupa care revin la forma inactiva( Au efect pro sau antiapoptoic in functie de proteinele cu care se cupleaza ,ncogenele provenite din proto-oncogenele RA! prezinta frecvent mutatii non sens intr-un numar limitat de codoni in situsul de legare a $-! de enzima astfel >idroliza $-! devine imposibila !rin activarea RA! celula este stimulata continuu )n 9@-<5= din cancerele umane e*ista mutatii la nivelul genelor +AS cancer de pancreas0 colo rectal0 cancer de piele0 seminom0 neoplazii >ematopoetice

!roto-oncogena c-M-C Activarea proto-oncogenei c-/1C se produce prin Amplificarea regiunii continand gena de pe cromozomul A -ranslocatie cromozomiala in diverse forme de leucemie 2 /utatie Codifica un factor de transcriptie ce se leaga specific de anumite nucleotide din AD%( Activeaza alte gene promitotice favorizand transcriptia lor 'ste implicata in controlul proliferarii celulare normale !romoveaza diviziunea celulara prin favorizarea tranzitiei celulelor din faza $5 in faza $9 )nduce apoptoza in fazele $9 si S ale ciclului celular in absenta factorilor de crestere !roto-oncogena c-/1C este alterata in 3imfomul 2ur?itt translocatie A&94 %euroblastom amplificare Cancer pulmonar cu celula mica amplificare Cancer colo-rectal amplificare si mutatie Cancer mamar amplificare si mutatie Cancere ginecologice amplificare si mutatie Cancer de prostata mutatie /elanom - mutatie !roto-oncogena - (C. ) 'ste situata pe cromozomul 9A; 49 la nivelul punctului de rupere al translocatiei 94-9A Apartine unei familii de gene cu rol in reglarea mecanismului intrinsec la apoptozei 2C3-40 2C3-B3 0 2AB0 2AD0 2AC0 2)C $enele (A/0 (AD0 (A'0 (1' au rol proapoptoic $enele (C.-) si (C.-/3 au rol antiapoptoic 'sential este raportul dintre produsii proteici ai acestor gene 3eziunile mitocondriale si revarsarea continutului mitocondrial in citoplasma reprezinta principalul semnal ce declanseaza apoptoza pe cale intrinseca Codifica o proteina capabila se prelungeasca durata de viata a unei celule impiedicand declansarea apoptozei Studiile bioc>imice au relevat ca aceasta proteina regleaza permeabilitatea memebranei mitocondriale !roteina 2cl4 mentine inc>ise canalele mitocondriale si impiedica eliberarea citocromului c in citoplasma( Astfel permite supravietuirea celulelor(

$ena 2C34 e modificata in limfoame "limfomul non8odg?in cu celule 2#0 unele leucemii0 cancer mamar0 pulmonar0 cancer de prostata0 melanom( $'%' S7!+'S,A+' -7/,+A3' $ene supresoare tumorale

Genele supresoare tumorale sau antioncogenele au rol in controlul cresterii si diviziunii celulare /odificarea lor in cursul procesului de carcinogeneza duce la pierderea unei functii esentiale pentru mentinerea proliferarii celulei normale( !ierderea functiei unei gene supresoare tumorale e in general un mecanism recesiv 1nactivarea genelor supresoare tumorale se produce prin !ierderea ambelor alele )nsertii sau deletii care bruiaza citirea genei Diminuarea transcriptiei consecutiv alterarii regiunii promotoare /utatii punctiforme ce sc>imba natura terminatiilor esentiale in activitatea proteinei corespondente $enele supresoare tumorale au fost identificate prin studiul virusurilor cu ADN si analiza sindroamelor tumorale familiale( )n 9D:9 Cnudson a propus ipoteza 2dublei lovituri3 pentru a e*plica caracterul ereditar al retinoblastomului( 'l a postulat ca intr-un mediu familial este posibil ca indivizii sa nu mosteneasca decat o singura copie normala a genei0 cealalta alela fiind fie inactivata0 fie pierduta0 fie partial eficace( )n consecinta acesti indivizi au nevoie de o singura mutatie suplimentara pentru a dezactiva copia restanta a genei0 pierzind astfel in totalitate functia corespunzatoare 'ste posibil ca acest tip de cancer sa apara si sporadic( )n acest caz sunt necesare doua evenimente mutagene consecutive pentru a inactiva cele 4 copii ale genei in aceeasi celula

S-a elaborat conceptul de gena supresoare tumorala recesiva !1NDROAME DE CANCERE %AM1.1A.E Sunt transmise ca un caracter recesiv ce presupune mostenirea unei alele mutante si a unei alele normale a unei gene supresoare tumorale( !rezenta unui cancer ereditar este sugerata de asocierea mai multor trasaturi '*istenta unor cazuri similare in familie Debut la varste tinere "inainte de varsta medie la care apare in populatia generala# -umori primare multiple in acelasi organ "multifocalitate# Afectare bilaterala a organelor perec>e "oc>i0 rinic>i# %eoplazii diferite in organe diferite la acelasi individ +etinoblastomul Sindromul 3i .raumeni Sindromul de cancer de colon ereditar Sindromul CoEden Cancerul mamar familial Cancerul ovarian familial %eoplazia endocrina multipla tip 9 %eoplazia endocrina multipla tip 4 /elanomul familial -umora Films

%eurofibromatoza tip 9 %eurofibromatoza tip 4

Retinoblastomul +etinoblastomul poate apare atat in forma sporadica cat si familiala .orma sporadica se dezvolta in primii @ ani de viata si este in general unilaterala .orma familiala apare in primul an de viata si este bilaterala $ena responsabila de aparitia retinoblastomul familial a fost identificata pe cromozomul 9<;94 si a fost denumita R(# R(# codifica o proteina nucleara ce se leaga de factorii de transcriptie si-i inactiveaza Proteina Rb# se cupleaza cu ciclina D si '4. impiedicand tranzitia celulelor din faza $9 in faza S a ciclului celular Rb# in>iba capacitatea '4. de a se lega de AD% si a initia transcriptia genelor necesare sintezei AD% Polipo a adenomatoasa familiala Se caracterizeaza prin dezvoltarea unor multiple adenoame intestinale care progreseaza intr-un procent de 955= spre cancer colorectal 'ste o boala sistemica in care pot apare si Carcinoame sau adenoame duodenale0 tumori desmoide0 osteoame mandibulare0 tumori epidermoide cutanate0 >ipertrofia congenitala a epitelului retinian pigmentar 'ste determinata de o mutatie a genei APC situata pe cromozomul @;49 ce determina formarea unei proteine APC scurtate )n celulele normale proteina APC induce degradarea beta-cateninei0 o glicoproteina cu rol in adeziunea intercelulara si semnalizarea intracelulara /utatii in gena APC au fost identificate in A5= din cancerele colorectale sporadice Cancerul colorectal nonpolipo ic ereditar A fost descris de David 3Gnc> sub 4 forme Cancer colorectal ca unica localizare "sindromul 3Gnc> )# Cancer colorectal in asociere cu alte cancere "sindromul 3Gnc> ))# endometrial0 ovarian0 gastric0 urotelial0 pancreatic( Diagnosticul se pune pe baza criteriilor Amsterdam /inim < membrii ai unei familii prezinta sindromul si unul dintre ei este ruda de gradul unu cu ceilalti doi Cancerul colorectal apare pe parcursul a cel putin 4 generatii Cel putin o tumora este depistata sub @5 ani )n peste :5= din cazuri se identifica mutatii in una din cele 4 gene ce repara imperec>erea defectuoasa a nucleotidelor "M.4-#0 M!4-)0 PM!-#0 PM!-)# Aceste gene codifica proteine ce recunosc0 e*cizeaza si repara cuplarea inadecvata a nucleotidelor astfel prezervand integritatea genomului( !indromul .i-%raumeni 'ste determinat de mutatia germinala a genei !@< $ena !@< e o gena supresoare tumorala situata pe cromozomul 9:p

-ranscriptia !@< e stimulata de orice modificare a AD%0 indiferent de cauza !roteina !@< are urmatoarele functii .actor de transcriptie )n>ibitor al replicarii AD% )nductor al apoptozei $ena !@< e modificata prin mutatii punctiforme la nivelul zonei ce codifica domeniul de legatura a p@< cu AD% Sindromul 2.i-%raumeni3 se caracterizeaza prin aparitia unui spectru larg de tumori maligne ,steosarcoame0 Sarcoame de tesuturi moi 3eucemii -umori cerebrale Cancere mamare0 frecvent bilaterale -umori maligne adrenocorticale @5= din pacientii cu acest sindrom dezvolta o tumora maligna pana la varsta de <5 de ani0 acest procent aHungand la D5= la :5 de ani( -erapia genica e*perimentala a demonstrat ca este posibila restaurarea functiei p@< in celulele care au pierdut gena( S-au sintetizat medicamente tinta pentru restaurarea functiei p@< mutante Cancerul mamar si ovarian familial Au fost identificate 4 gene asociate sindromului 2+CA9-pe cromozomul 9:;49 2+CA4-pe cromozomul 9<;94 )n familiile cu incidenta crescuta a cancerului mamar "cel putin 4 membri# @5= din indivizii afectati au mutatii in gena 2+CA9 si <5= in 2+CA4 )n familiile cu incidenta crescuta atat a cancerului mamar cat si ovarian :@= sunt atribuibile modificarilor 2+CA9 si 4<= 2+CA4 2+CA4 este mai frecvent asociata cu cancerul mamar la barbat si cancerul prostatic /ostenirea unei mutatii in 2+CA9 determina un risc de A@= de a face cancer mamar !indromul Co5den Se transmite autozomal dominant Are o penetranta I DD= pana la <5 de ani 'ste determinat de mutatia germinala a genei !-'% !-'% este o gena supresoare tumorala cu rol in progresia ciclului celular si apoptoza Se caracterizeaza prin /ultiple >amartoame afectand tesuturi diverse cu originea in toate cele trei foite germinale( +isc crescut pentru cancer mamar0 tiroidian si endometrial( !indromul de neopla ie endocrina multipla tip # Se transmite autozomal dominant Diagnosticul clinic de /'%9 este pus pe baza urmatoarelor criterii

 sau((

Doua leziuni interesand glandele paratiroide0 pancreasul endocrin si&sau >ipofiza anterioara0 prezente sincron sau metacron(

, leziune specifica /'%9 aparuta la o ruda de gradul 9 a unei persoane diagnosticate anterior cu /'%9 'ste determinat de mutatii germinale in gena /'%9 gena supresoare tumorala !enetranta bolii este de 4@= pana la <5 de ani0 A4= la @5 de ani si DJ= la :5 de ani( !indromul de neopla ia endocrina multipla tip ) Se caracterizeaza prin prin asocierea de carcinom medular tiroidian0 feocromocitom si >iperparatiroidism 'ste subdivizat in < subtipuri clinice MEN)A0 MEN)(0 Carcinom medular tiroidian familial( 'ste determinat de mutatia germinala a proto-oncogenei RET RET codifica un receptor transmembranar cu activitate tirozin?inazica prezent in organele neuroendocrine !oate apare de la nastere pana la :5 de ani Melanomul malign ereditar @-94= din melanoamele cutanate apar la indivizi cu antecedente familiale )n patogeneza bolii au fost implicate 4 gene CD'N)A gena supresoare tumorala CD'6 protooncogena CDC%4A ccodifica 4 proteine distincte P#7 - in>iba activitatea ?inazelor ciclindependente - opreste diviziunea celulara in faza $9 p#6AR% bloc>eaza /D/4 cu acumularea p@<0 oprirea ciclului celular sau inducerea apoptozei Neurofibromato a tip # Se transmite autozomal dominant !enetranta de 955= pana la @ ani 'ste determinata de mutatii ale genei N%#-gene supresoare tumorala Diagnosticul se pune prin asocierea a minim doua din urmatoarele semne J sau mai multe pete cafK au lait 4 sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom ple*iform pistrui in regiunea a*ilara sau ing>inala glioame optice 4 sau mai multi noduli 3isc> ">amartoame la nivelul irisului# o leziune osoasa distinctiva "displazie sfenoidala sau subtierea corte*ului oaselor lungi# o ruda de gradul unu cu neurofibromatoza tip 9 Neurofibromato a tip ) Se transmite autozomal dominant !enetranta de 955= pana la J5 de ani 'ste produsa de mutatia germinala a genei N%)-gena supresoare tumorala Criteriile de diagnostic propuse de $utmann sunt

Sc>Eanoame vestibulare la tineri "varsta medie de aparitie in Hur de 4: de ani0 comparativ cu populatia generala unde se dezvolta peste @5 de ani# Antecedente familiale de neurofibromatoza tip 4 "rude de gradul 9# la care se asociaza una din urmatoarele Sc>Eanom vestibular unilateral pana la <5 de ani( ,ricare doua tumori meningiom0 gliom0 sc>Eanom0 opacitati lenticulare subcapsulare posterioare Huvenile(