Sunteți pe pagina 1din 18

CAPITOLUL 1.

NOIUNI FUNDAMENTALE Definiia fiziopatologiei Boala, complexul etiologic, reactivitate Fiziopatologia principalelor mecanisme patogenetice Fiziopatologia senescenei Fiziopatologia oncogenezei Fiziopatologia sanogenezei

1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6.

1.1. DEFINIIA FIZIOPATOLOGIEI Fiziopatologia este studiul funciei n condiii de boal. Ea explic mecanismele modificrilor funcionale i ale consecinelor clinice din boal. Fiziopatologia se deosebete de anatomia patologic, care studiaz modificrile morfologice n condiii de boal. Cele dou domenii se intersecteaz, pentru c nu se poate descrie o funcie alterat fr s se fac trimitere la consecinele structurale i nu pot fi descrise alterrile structurale fr a se face referire la mecanismul care le-a determinat (fig.1.1).

FIZIOPATOLOGIE

MODIFICRI FUNCIONALE

ANATOMIE PATOLOGIC

MODIFICRI STRUCTURALE

Figura 1.1: Specificul i suprapunerea domeniilor desemnate de fiziopatologie i anatomia patologic. Fiziopatologia bolii trebuie deosebit i de patogeneza bolii, noiune ce descrie etapele progresiei i evoluiei bolii. 1.2. BOALA, COMPLEXUL ETIOLOGIC, REACTIVITATE Starea de sntate necesit o stare de echilibru al mediului intern. Procesul de meninere a strii de sntate se numete homeostazie. Cnd apare o tulburare sever a homeostaziei organismului, se instaleaz starea de boal (fig 1.2). Din acest motiv, boala este definit ca o tulburare a homeostaziei organismului, ce duce la modificri funcionale sau/i structurale.

SNTATE

BOAL

ECHILIBRU HOMEOSTATIC

DEZECHILIBRU HOMEOSTATIC

Figura 1.2: Homeostazia n starea de sntate i boal Orice boal este determinat de o cauz, numit agent etiologic sau etiologie. Iniial agenii etiologici determin modificri localizate la nivelul unui esut sau organ. Acestea declaneaz reacii de adaptare-aprare. Dac ele pot compensa tulburarea determinat de agenii etiologici, se menine starea de sntate. n cazul n care nu se poate compensa tulburarea indus de agenii etiologici i mecanismele de adaptare-aprare sunt depite, se instaleaz diferite tulburri funcionale i/sau morfologice specifice bolii respective, exprimate clinic prin semne i simptome. Alterrile apar iniial la nivel celular, iar apoi se exprim la nivel de esut, organ sau sistemic i pot fi recunoscute ca boal. Dac procesul patologic este de amploare, se asociaz i modificri la nivelul ntregului organism, respectiv manifestri sistemice (fig,1.3).
AGENT ETIOLOGIC

CELUL ESUT ORGAN

R EACII DE ADAPTARE APRARE

MODIFICRI FUNC IONALE STRUCTURALE

EFECTE SISTEMICE SEM NE-SIM PTOM E DE BOAL Figura 1.3: Patogenia general

Nu ntotdeauna exist o corelaie direct ntre modificrile funcionale i cele structurale. Pot exista modificri funcionale severe fr asocierea unor alterri morfologice. De exemplu, n infecia cu Vibrio cholerae toxina specific se comport ca i un mediator normal pe celulele epiteliale din intestinul subire i stimuleaz adenilciclaza. Efectul este o hipersecreie i diaree apoas profuz, cu tulburri funcionale determinate de deshidratare i dezechilibru electrolitic, fr modificri structurale. Doar n faze avansate, complicaiile pot induce i modificri morfologice ale mucoasei intestinale. De asemenea i modificrile structurale pot caracteriza boala fr a fi asociate cu modificri funcionale. Astfel se ntmpl n cazul unor tumori benigne care prin localizare sau dimensiune nu tulbur funcia local. Ansamblul semnelor i simptomelor specifice unui grup de boli formeaz un sindrom. De exemplu, semnele i simptomele comune tuturor anemiilor formeaz sindromul anemic. 2

Dac etiologia unei boli nu poate fi identificat, boala se numete idiopatic. Factorii etiologici pot fi clasificai n funcie de mai multe criterii: 1. momentul n care intervine raportat la ontogenez: a. genetici, respectiv informaia genetic alterat (ex. fibroza chistic) b. congenitali, acioneaz asupra embrionului n viaa intrauterin (ex. consumul de alcool de ctre mam determin modificri congenitale la ft) c. dobndii, respectiv factori ce acioneaz dup momentul naterii (ex.infecii, traumatisme) 2. natura agentului etiologic a. chimici (ex. acizi, baze, sruri, droguri) b. fizici (ex. termici, electrici, radiaii, mecanici) c. biologici (ex. ageni patogeni) d. sociali (ex. stres, poluare) 3. proveniena agentului etiologic a. endogeni (ex. factori genetici) b. exogeni (ex. infecii) 4. momentul n care intervine agentul etiologic raportat la alte etiologii a. primari (ex. virusul gripal pentru grip) b. secundari (ex. pneumonie bacterian dup o viroz respiratorie). Factorii etiologici nu acioneaz izolat, ci n asociere cu factorii predispozani i cei de risc, formnd impreun complexul etiologic. Factorii predispozani sunt cei care cresc susceptibilitatea organismului, sistemului, organului sau esutului fa de un anumit agent etiologic. Cteva grupe de factori predispozani sunt: Constituia genetic Factori de mediu (ex. radiaii, temperaturi extreme, substane toxice) Nutriia (ex. malnutriia, alimentaie carenial, excese alimentare) Bioritmurile endogene i exogene Sexul (ex. guta apare mai frecvent la brbai, osteoporoza apare mai frecvent la femei) Vrsta (ex. nou nscuii i vrstnicii sunt mai predispui la infecii) Stresul Stilul de via (ex. fumat, consum de alcool, activitate fizic). Factorii de risc sunt cei care creeaz condiii favorabile pentru aciunea factorilor etiologici. Ei sunt grupai n dou categorii: 1. factori de risc intrinseci genotipici (ex. tipuri HLA asociate cu diabetul zaharat tip 1) fenotipici (ex. obezitatea factor de risc pentru diabet zaharat tip 2) epigenetici. !!! Epigenetica este puntea dintre factorii genotipiti i fenotipici, deoarece analizeaz modificrile cromozomiale i ale locusurilor ce induc modificarea expresiei genelor sau ale fenotipului celular, nensoite de modificri ADN. Cea mai mare parte a studiilor de epigenetic vizeaz modificarea legturilor covalente sau noncovalente ale ADN i histonelor. 2. factori de risc extrinseci profesionali (ex. pulberi cu Si pentru silicoz) geografici (ex. deficitul de iod pentru gu) 3

iatrogeni (ex. tratamente necorespunztoare). Ansamblul de rspunsuri ale organismului fa de stimulii interni sau externi reprezint reactivitatea. O reactivitate normal asigur meninerea homeostazei organismului. Scderea reactivitii hiporeactivitate (ex. deficite imune), sau creterea reactivitii hiperreactivitate (ex. alergii), predispune la boal, influeneaz apariia i evoluia acesteia. n concluzie, boala este rezultatul interaciunii dintre reactivitatea individului i elementele complexului etiologic. De exemplu, n cazul agentul etiologic bacilul Koch, pe fondul unei hiporeactiviti determinat de un deficit imun, la o persoan expus la factori de risc (muncete fizic n min) i predispozani (munca n condiii de umiditate i temperatur sczut) determin apariia tuberculozei.

Figura 1.4: Complexul etiologic i reactivitatea n determinarea bolii. Patogeneza bolii stabilete secvenele specifice prin care aceasta evolueaz. Pentru stabilirea patogenezei se utilizeaz trei categorii de datele: istoricul bolii examenul obiectiv investigaii paraclinice i de laborator. Cu ajutorul acestor date se stabilesc cele patru stadii ale patogenezei fiecrei boli: 1. Stadiul de incubaie a bolii este perioada dintre momentul n care a nceput s acioneze factorul etiologic i momentul n care apar manifestri nespecifice 2. Stadiul de debut al bolii este perioada dintre momentul n care apar manifestri nespecifice de boal (ex. febr, grea, inapeten, astenie) i momentul n care apar manifestri specifice 3. Stadiul de manifestare a bolii este perioada dintre momentul n care apar manifestri specifice bolii respective (ex. durere epigastric postprandial n ulcerul peptic) 4. Stadiul de sfrit/prelungire al bolii poate evolua n trei moduri: 4.1. Vindecare, prin nlturarea agentului etiologic i reluarea funciilor normale 4.2. Cronicizare, prin progresia n continuare a bolii 4.3. Moarte, cnd funciile vitale nu mai pot fi meninute.

1.3. FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR MECANISME PATOGENETICE n condiii normale celula tinde s menin homeostazia printr-o serie de mecanisme, cum sunt: Meninerea unei structuri i funcii normale a ADN asigur sinteza normal de acizi nucleici, proteine, lipide i hidrai de carbon Coninutul normal de enzime - cantitativ i calitativ, este necesar asigurrii unei funcii normale Integritatea membranelor celulare i a proteinelor transmembranare este necesar unui transport transmembranar normal Aportul adecvat de substrat i oxigen la fiecare celul. Fiecare dintre acestea este necesar i n plus sunt strns corelate, ceea ce face ca tulburarea celular iniial s fie dificil de identificat. Efectele tulburrilor celulare depind de tipul de mecanism patogenetic i de locul unde acesta acioneaz. 1.3.1. MECANISME PATOGENETICE CELULARE Principalele tipuri de mecanisme patogenetice celulare sunt: deficite toxicitate traumatisme tulburri de reglare neuroendocrin. DEFICITE CELULARE Pentru o via celular normal este necesar un aport corespunztor de substane i energie. Deficitul total sau parial al unei substane influeneaz funcia celulei i poate chiar altera structura acesteia. Cele mai importante cauze de deficite celulare sunt: 1. Deficitele nutriionale acestea pot fi deficite primare, dac sunt determinate de lipsa/scderea unui principiu alimentar n dieta alimentar, sau secundare, dac sunt caracterizate de existena principiului alimentar n diet i imposibilitatea utilizrii sale corespunztoare.

De exemplu deficitul de tiamin n alimentaie este un deficit nutriional primar, ce determin


tulburri la nivelul celulei nervoase, deoarece tiamina este absolut necesar desfurrii normale a metabolismului hidrailor de carbon, sursa energetic a acestor celule. n sindroamele de malabsorbie apar deficite nutriionale secundare, deoarece alimentele consumate nu pot fi absorbite corespunztor.

2. Defectele genetice - pot interesa reglarea sau sinteza unor metabolii.

De exemplu, n anemia pernicioas datorit unui defect genetic nu se sintetizeaz n mucoasa gastric
factorul intrinsec i fr el nu se poate absorbi corespunztor vitamina B12. Deficitul de vitamin B12 determin o dezvoltare anormal a hematiilor, reduce capacitatea de transport a oxigenului i induce hipoxie tisular.

3. Infeciile - pot determina deficite pentru c agenii patogeni utilizeaz substanele organismului pentru dezvoltarea i proliferarea lor.

4. Hipoxia reprezint deficitul de oxigen. n condiii de oxigenare normal, majoritatea oxigenului este utilizat de mitocondrii pentru generarea ATP prin fosforilare oxidativ. Restul oxigenului este utilizat de dioxigenazele nonmitocondriale.

Figura 1.5: Consecinele hipoxiei celulare Stresul hipoxic poate debuta acut sau cronic i poate fi determinat de: aport exogen sczut de oxigen = hipoxie hipoxic (ex. hipobarism, boli respiratorii)

tulburri de perfuzie = hipoxie circulatorie (ex. ischemie, ateroscleroz) tulburri de transport al oxigenului = hipoxie de transport (ex. intoxicaie cu monooxid de carbon, anemie) tulburri de utilizare a oxigenului la nivel celular = hipoxie histotoxic (ex. Intoxicaia cu cianuri).

Hipoxia determin un deficit energetic celular. Iniial are loc activarea mecanismelor compensatorii (ex. creterea vasodilataiei, glicolizei, eritropoezei, fosforilrii oxidative, utilizrii AMP). Pe msur ce presiunea O2 din celule scade, metabolismul celular vireaz spre metabolism anaerob i pH-ul celular scade prin acumularea de acid lactic. Deficitul de ATP determin i reducerea activitii pompei de Na+/K+ dependent de ATPaza din membran, ceea ce duce la reducerea K+ i acumularea de Na+ i ap intracelular . Pn n acest moment modificrile celulare cauzate de hipoxie sunt reversibile dac oxigenarea este restabilit. n cazul n care aportul de oxigen nu este restabilit, crete permeabilitatea membranei celulare i apare o pierdere continu de enzime eseniale, proteine i ARN. Leziunile membranelor lizozomale determin ieirea enzimelor lizozomale distructive in citoplasm i digestia enzimatic a componentelor celulare. !!! Dozarea enzimelor migrate extracelular este utilizat pentru aprecierea severitii leziunilor celulare: ex. ASAT i ALAT n leziuni hepatocitare, creatin kinaza n leziuni miocardice. n hipoxia ischemic se pot asocia i alte mecanisme patologice: Leziunile de reperfuzie determinate de: Leucocitele activate de hipoxie - induc un raspuns inflamator i amplific leziunile tisulare Plcuele activate de hipoxie - obstrueaz vasele i agraveaz ischemia Sistemul complementului activat de hipoxie - determin eliberarea unor mediatori secundari cu proprieti lezionale. Hiperperfuzia postischemic poate determina edem sau hemoragii tisulare pe fondul leziunilor vasculare hipoxice Hipoperfuzia secundar ca urmare a etapei de hiperperfuzie Creterea calciului citosolic prin mrirea influxului prin membrana celular i ieirea din depozitele celulare, activeaz o serie de enzime cu potenial lezional asupra membranei celulare, proteinelor i ADN. TOXICITATEA CELULAR Efectul toxic al unor compui este un important mecanism de inducere a tulburrilor celulare. n funcie de proveniena lor , toxicele pot fi exogene sau endogene. Toxicele exogene sunt: 1. nonbiologice substane chimice exogene care nu pot fi tolerate la nici o concentraie (ex. CCl4) substane chimice care devin toxice cnd depesc doza maxim admis (ex. Intoxicatiile cu medicamente) 2. biologice = toxine produse de organisme vii (ex. bacterii, fungi). De exemplu, toxine bacteriene: 7

1. Exotoxinele determin: Ribozilarea proteinelor intracelulare (ex. toxinele din holer, difterie) Lezarea membranelor celulare prin efect enzimatic (ex. Clostridium perfiringens) Interferena cu anumii neurotransmitori (ex. C. Botulinum, C. Tetani). 2. Endotoxinele (lipopolizaharide) determin: Generarea unor mediatori (ex. citokine, NO, derivaii acidului arahidonic) Acioneaz direct asupra celulei.

CID

FEBR
COAGULARE FIBRILOLIZA PLCUE

FACTOR HAGEMAN

ENDOTOXINE

MACROFAGE

IL-1 TNF-
N O

NEUTROFILE

COMPLEMENT

KALIKREINA

PROTEINE CATIONICE

ENZIME LIZOZOMALE

KININE

DEGRANULAREA MASTOCITELOR

VASODILATARE

HIPOTENSIUNE

Figura 1.6: Efectul toxic al endotoxinelor Toxicele endogene pot apare n diferite situaii: Defecte genetice ce determin producerea unor compui toxici ce acioneaz o Direct (ex. n boala Hartnup exist un defect genetic de transport membranar al triptofanului la nivel intestinal i renal; deoarece acest

aminoacid intr n compoziia acidului nicotinic, n lipsa sa rezult compui toxici ce determin clinic pelagra) o Indirect, cnd defectul genetic duce la formarea unor compui ce nu sunt toxici direct, dar activeaz alte ci metabolice ce duc la formarea de compui toxici (ex. fenilcetonuria). Tulburri circulatorii, ce determin hipoxie i acumularea de catabolii pn la nivele toxice Radiaiile ionizante, la doze mici pot interaciona cu diveri compui celulari i s determine formarea de radicali liberi Radicalii liberi Radicalii liberi sunt atomi sau molecule care au un electron impar pe orbita exterioar. Aceast proprietate le confer o mare reactivitate. Prin interaciunea cu molecule intra/extracelulare determin formarea unor noi radicali liberi i astfel se realizeaz un sistem de amplificare a procesului de generare de radicali liberi. Prezena natural a unor mecanisme de neutralizare a radicalilor liberi (mecanisme de neutralizare enzimatice ex. superoxiddismutaza, catalaze, peroxidaze, sau nonenzimatice ex. vitamina E, acidul ascorbic, cisteina) n mediul celular i extracelular, sugereaz faptul c generarea radicalilor liberi nu este un fenomen ocazional, asociat unor circumstane anormale. Exist n mod normal o sintez de radicali liberi. Cel mai bun exemplu este generarea de radicali liberi n macrofage n scopul distrugerii unor bacterii (efect bactericid). n acelai timp ns, s-a demonstrat c producerea de radicali liberi n exces (ex. Specii reactive ale oxigenului-SRO), depind posibilitile sistemelor de neutralizare, este calea efectoare comun multor tipuri de tulburri celulare asociate proceselor patologice (ex. inflamaii, iradiere, toxicitatea ozonului i a oxigenului, ateroscleroz, mbtrnire, efectul toxic al unor substane chimice (ex. CCl4), leziunile induse de ischemie i reperfuzie din infarctul miocardic, fumat, carcerogenez) Principalele mecanisme toxice ale SRO sunt: Peroxidarea lipidelor nesaturate din membranele celulare i alterarea transportului de calciu, cu acumulare intramitocondrial a calciului Alterarea structurii ADN i a proteinelor Reacia cu diverse molecule din compartimentele hidrice/ionice, intra/extracelulare i alterarea reaciilor n care acestea erau implicate. Hyperoxia apare cnd se administreaz oxigen exogen n exces. n astfel de situaii excesul de oxigen este utilizat mitocondrial i se formeaz n exces SRO. n condiii fiziologice celula se adapteaz la stresul oxidativ prin exprimarea genelor responsabile pentru mecanismele antioxidante endogene. Dac capacitatea acestora este depit, SRO pot leza direct celulele sau pot iniia activarea unui proces inflamator la nivelul epiteliului pulmonar. Reoxigenarea apare cnd dup un episod de hipoxie (ex. Ischemie) se reface rapid aportul de oxigen (ex. Reperfuzie). Leziunile de reoxigenare (ex. Leziunile de reperfuzie) seaman ca mecanism cu cele din hiperoxie, deoarece se datoreaz formrii n timp scurt a unor cantiti prea mari de SRO, ce nu pot fi neutralizate de mecanismele antioxidante naturale. Un nivel sczut al stresului de reoxigenare/reperfuzie poate fi ns protector, deoarece crete rezistena fa de eventuale episoade ischemice ulterioare, fenomen denumit precondiionare ischemic. Episoadele repetitive de hipoxie-reoxigenare (ex sindromul de apnee n somn) determin eliberare repetitiv de SRO, ceea ce induce o activare a rspunsului inflamator. Datorit rspunsului sistemic asociat inflamaiei, ele reprezint un factor de risc cardiovascular semnificativ. Prionii 9

Prionii sunt particule subvirale ce nu posed acizi nucleici. Ei provin din proteina normal PrPc, care modificat formeaz proteina prionic PrPsc-27-30. Gena uman pentru PrPc este pe braul scurt al cromozomului 20. PrPc este o glicoprotein ancorat pe membrana majoritii celulelor, a crei funcie nu se cunoate. Prionii nu activeaz un rspuns inflamator sau imun i nu sunt inactivai de mecanismele normale ce inactiveaz agenii patogeni (rezisteni la enzime lizozomale). De aceea se acumuleaz n celule. n plus, determin modificarea precursorilor proteinelor gazdei n amiloid. Bolile prionice afecteaz sistemul nervos (unele encefalopatii spongiforme transmisibile, ex. boala Creuzfeldt-Jakpbs, boala vacii nebune), au incubaie ndelungat (37-40 ani) i au evoluie lent i fatal. Prionii ptrund n sistemul nervos central prin flux retrograd al veziculelor cu prioni de-a lungul axonilor. O alt cale de ptrundere este cea sanguin, n celulele imune. Astrocitele i celulele gliale pot produce i ele prioni. TULBURRI DE REGLARE NEUROENDOCRIN Activitatea sistemului imun i rspunsul inflamator sunt reglate neuro-endocrin. n acelai timp, citokinele implicate n rspunsul imun sau inflamator pot influena reglarea neuro-endocrin. Din acest motiv acest mecanism bidirecional poate fi tulburat de orice factor care intervine excesiv/deficitar n verigile neuro-endocrino-imune. De exemplu, n inflamaii pot apare secundar fenomene depresive sau medicamentele antiinflamatoare pot avea asociat efecte antidepresive.

Figura 1.7: Corelaiile bidirecionale neuroendocrinoimune

TRAUMATISME CELULARE Agenii fizici pot determina traumatisme celulare, ce pot afecta integritatea structural a celulei. Exemple de ageni fizici: Agenii termici

10

Temperaturile sczute pot determina hipotermie (anomaliile celulare sunt determinate de hipoxia tisular) sau degerturi (anomalii celulare induse de scderea perfuziei locale i formarea de cristale de ap n citoplasm) Temperaturile crescute pot determina modificarea structurii proteinelor sau hipertermie cu depleie hidroelectrolitic. Presiunea mecanic, peste un anumit nivel determin alterri structurale celulare Infeciile cu microorganisme pot determina leziuni celulare prin diverse mecanisme: o Eliberarea de enzime ce au efect distructiv asupra esutului conjunctiv o Virusuri care prin multiplicare intracelular determin lezarea membranelor celulare o Microorganisme de talie mare care atac celule individuale (ex. n malarie parazitul ptrunde i rupe hematiile) Reaciile imune o Reaciile antigen-anticorp de pe suprafaa celulelor pot determina moartea celulei (ex. cnd viruii nou formai sunt eliberai din celula infectat proteinele virale sunt ncorporate n membrana celular i recunoscute ca antigene de ctre anticorpii specifici) sau altereaz integritatea morfo-funcional a membranei (ex. virusul hepatitic B formeaz pori n membranele hepatocitelor) o Reaciile imune n care particip sistemul complementului , prin activarea complexului litic determin liza local a membranei celulare (ex. incompatibilitatea de grup sanguin n transfuzii).

1.3.2. CONSECINELE MECANISMELOR PATOGENETICE CELULARE Consecinele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de raportul dintre reactivitate i agentul etiologic. Iniial, sunt activate diferite modificri adaptative. Acestea sunt eficiente ns doar fa de ageni etiologici slabi sau moderai. Cei severi nu pot fi contrabalansai de rspunsurile adaptative i genereaz modificri funcionale i/sau structurale sau chiar moartea celular .

CELUL
N O R M A L

CELUL ADAPTAT

MODIFICARE REVERSIBIL

MODIFICARE IREVERSIBIL

MOARTE CELULAR

AGENT ETIOLOGIC BLND

AGENT ETIOLOGIC MODERAT

AGENT ETIOLOGIC SEVER

Figura 1.8: Consecinele mecanismelor patogenetice celulare

11

Uneori este dificil de identificat modificarea iniial, pentru c manifestarea iniial poate s nu coincid cu nceputul procesului sau modificrile consecutive s anuleze pe cea iniial. MODIFICRI FUNCIONALE Modificrile funcionale sunt determinate de alterri la nivelul receptorilor sau a transmiterii semnalelor intracelulare: Numr anormal de receptori (ex. scderea numrului de receptori cnd exist o cretere persistent a concentraiei de hormoni = reglare reductiv) Alterarea afinitii receptorilor (ex. afinitate sczut pentru LDL n hipercolesterolemia familial tip II) Tulburarea transmiterii intracelulare a semnalelor dup ocuparea receptorilor Anomalii ale mesagerilor intercelulari (ex. toxina holeric determin creterea cAMP i drept consecin crete secreia de NaCl n lumenul intestinal i apare diareea masiv). Iniial modificrile funcionale sunt adaptative, dar apoi pot determina acumularea intracelular a unor substane. 1. Modificrile funcionale adaptative ajut la meninerea homeostaziei celulare. Ele sunt reversibile, deoarece pot fi activate la nevoie i dezactivate cnd solicitarea se n trerupe. Principalele tipuri de modificri funcionale adaptative celulare sunt: Activarea unor ci metabolice alternative n condiii nefavorabile celula are posibilitatea de a activa ci metabolice alternative (ex. n hipoxie se activeaz glicoliza anaerob, n deficitul de glucoz unele celule utilizeaz ca surs de energie lipidele) Modificarea numrului de celule poate apare ca o modificare adaptativ la sub/suprasolicitare sau poate fi indus de hormoni, factori de cretere i diverse citokine o Hiperplazia se realizeaz prin activarea mitozei i formarea de celule noi (ex. hiperplazia focal epidermal n zone cutanate de frecare sau presiune crescut) o Aplazia reprezint reducerea numrului celulelor Obs. !!! Aplazia trebuie deosebit de metaplazie, care reprezint transformarea reversibil a unei celule n alt tip de celul, fr o reducere real a numrului total de celule; dac stimulul care a determinat metaplazia persist, poate duce la dezvoltarea unei tumori Modificarea dimensiunilor celulare poate fi determinat de supra/subsolicitare sau de diveri hormoni o Hipertrofia este procesul de cretere a dimensiunilor celulelor (ex. celulele miocardice cnd trebuie s pompeze sngele prin orificii valvulare stenozate, hipertofia rinichiului restant dup nefrectomie unilateral) Obs. !!! Doar hipertrofia fibrelor musculare striate sau miocardice crete fora de contracie o Atrofia este o reducere a dimensiunilor celulare atunci cnd stimulii normali necesari scad: Subutilizare (ex. pacienii care stau n pat timp ndelungat, prezint atrofie muscular scheletic)

12

Stimulare neuroendocrin necorespunztoare (ex. n deficitul de TSH ) Hipoperfuzie (ex. presiune crescut local) Modificri la nivelul organitelor celulare (ex creterea numrului de mitocondrii cnd exist o cerere susinut crescut de energie) Sinteza de proteine de stres Proteinele de stres sau heat shock proteins sau chaperone, sunt produse de celule ca rspuns la factorii de stres, prin stimularea expresiei unor gene inductibile (ex. ischemia miocardic scurt stimuleaz sinteza proteinelor de stres). Ele sunt fie secretate activ de celulele supuse stresului, fie sunt eliberate n cursul necrozei celulare. Proteinele de stres interacioneaz cu diferite tipuri celulare prin receptori specifici sau intr n circulaie. Principalele proprieti ale proteinelor de stres sunt utile: Leag proteinele alterate i le fac mai accesibile pentru enzime. Stabilizeaz proteinele denaturate. Au proprieti imunomodulatoare. Au proprieti pro/antiinflamatoare. Sunt imunogene. Exist ns i chaperonopatii dobndite/genetice prin excess, deficit sau anomalii ale proteinelor de stres: n anumite boli inflamatorii exist reacii imune fa de proteine de stress (ex. Poliartrit reumatoid, diabet tip 1, ateroscleroz) au fost identificate mutaii ale proteinelor de stress (chaperonopatii genetice) asociate cu sindroame neurologice (ex. Bardet-Biedl, Williams), cardiomiopatia dilatativ i altele. n unele tumori favorizeaz creterea i proliferarea celular. 2. Acumulrile intracelulare a unor substane sunt determinate de deficite energetice sau tulburri ale metabolismului proteic celular. De exemplu: Acumularea de ap n celulele lezate - datorit scderii produciei de energie, pompa de sodiu nu mai poate scoate sodiul i acesta are efect osmotic atrgnd apa intracelular; apa este acumulat n vacuole, determin balonizarea celulei i cnd este n exces poate determina ruperea celulei. Acumularea de lipide poate fi determinat de anoxie sau intoxicaii, n celulele care utilizeaz ca surs de energie lipidele sau sunt implicate n metabolismul lipidic (ficat, miocard, rinichi); determin tumefierea celulelor, iar cnd este sever exercit presiune asupra structurilor vecine i chiar poate duce la ruperea membranelor celulare cu acumularea lipidelor n spaiile extracelulare MOARTEA CELULAR n condiii normale coninutul crescut de proteine, aminoacizi i alte substane organice din celule este contrabalansat de concentraia sczut de ioni, datorit pompei Na+/K+, care scoate sodiul din celule la schimb cu potasiul. Dac acest echilibru este tulburat apar modificri structurale. De exemplu, deficitul de ATP secundar hipoglicemiei sau hipoxiei, determin scderea activitii pompei Na+/K+ i creterea oxidanilor, ceea ce duce la apariia leziunilor membranei celulare, permite ieirea extracelular a macromoleculelor cu activarea unui rspuns inflamator i n final moartea celular prin necroz.

13

Moartea celular genetic programat, apoptoza, este opus necrozei. Ea este determinat de activarea unor gene specifice, care determin fragmentarea ADN, distrugerea proteinelor, pierderi de electrolii i ali osmoli, dar fr eliberarea extracelular a macromoleculelor i fr rspuns inflamator. Unii mediatori (TNF-) i hormoni (glucocorticoizi) pot activa apoptoza. n condiii patologice poate apare: exagerarea apoptozei, datorit eliberrii locale de mediatori, expresia unor receptori pentru mediatorii apoptozei sau alte cauze de stimulare a apoptozei (ex. n infecii, boli autoimune, iradiere, ischemie, defecte genetice) reducerea apoptozei datorit unor tulburri de reglare endocrin i paracrin, defecte genetice, infecii virale; scderea apoptozei predispune la infecii persistente, boli autoimune, formarea unor tumori, hiperfuncie. Un alt mecanism de moarte celular ce poate funciona n paralele cu apoptoza sau ca mecanism alternativ cnd apoptoza este deficitar, a fost identificat la celule tumorale umane i se numete entoz. Acesta este un mechanism nonapoptotic, n care o celul vie desprins de pe matricea intercelular este internalizat de alt celul vecin (canibalism celular) i apoi degradat de enzimele lizozomale. Nu se cunosc nc efectele acestui proces asupra creterii tumorale, dar se pare c stimularea entozei ar putea fi benefic, iar inhibarea ei nociv.

Figura 1.9: Entoza celulelor detaate de pe matricea intercelular 1.4. FIZIOPATOLOGIA SENESCENEI Procesul de mbtrnire limiteaz durata de via a omului. Principalele teorii patogenetice ale mbtrnirii explic procesul fiziologic de mbtrnire, care este involuntar i duce la un proces cumulativ de modificri celulare, tisulare i sistemice. Teoria legturilor incruciate legturi puternice ntre moleculele organice determin instabilitate chimic, insolubilitatea esutului conjunctiv i a ADN Teoria radicalilor liberi creterea producerii de radicali liberi Teoria imunologic mbtrnirea sistemului imun (celulel T i B) face ca recunoterea celulelor proprii s scad i s creasc distrugerea acestora Teoria suprasolicitrii prin acumularea leziunilor determinate de episoade stresante se reduce rezistena. 14

1.5. FIZIOPATOLOGIA ONCOGENEZEI Oncogeneza este rezultatul unei tulburri funcionale celulare. Modificrile fenotipice rezultate, confer potenial proliferativ, invaziv i metastatic. Dei cauzele celor mai multe cancere sunt necunoscute, studiile din domeniu au evideniat: o mutaii ADN ce duc la anomalii o stimularea genelor care promoveaz creterea celular (oncogene) o deleia unor genele care controleaz supresia tumorilor (anti-oncogene). Mutaiile pot fi favorizate de susceptibilitate genetic, ageni infecioi, factori de mediu i alii. Nu este suficient o singur mutaie pentru dezvoltarea unei tumori, ci su nt necesare mai multe mutaii nainte ca celula s sufere o transformare tumoral. Pe lnga factorii care induc mutaii, mai exist grupul promotorilor tumorali, factori ce stimuleaz proliferarea celulelor mutante, fr a induce mutaii. Oncogenele codific oncoproteinele. Acestea sunt factori de cretere, receptori pentru factori de cretere sau ali factori implicai n proliferarea celular. Fenotipul malign este influenat i de factori epigenetici. Acetia determin modificri celulare i biochimice, ce influeneaz expresia oncogenelor i care se transmit la celulele fiic fr a provoca mutaii.
Teorii etiopatogenetice: 1. Teoria predispoziiei genetice postuleaz existena unei predispoziii genetice pentru apariia tumorilor sistemului nervos 2. Teoria transmiterii ereditare susine transmiterea ereditar a anumitor tipuri de tumori 3. Teoria viral anumite virusuri transformate pot fi purttoare de ,,oncogene, care pot duce la iniierea de semnale mitogene la nivelul celulelor gazd; n mod normal, virusurile netransformate nu au potenial oncogen; n urma unor transformrii funcionale a virusurilor, poate apare capacitatea de a iniia semnale celulare importante pentru oncogenez; conform teoriei virale, apariia esuturilor tumorale este dependent de acumularea de multiple evenimente de cooperare ntre virus i organismul gazd, cooperare n urma creia are loc transformarea virusului i apariia potenialului su oncogen; oncoproteinele virale coopereaz cu proteinele celulei gazd iniiind semnale pro-oncogene ; exist mai multe tipuri de virusuri implicate n oncogenez: retrovirusurile, virusul hepatitei B, virusul hepatitei C, virusul herpes simplex tip 2, virusul Epstein-Barr, papillomavirusuri, etc ; aproximativ 15 % din totalul tumorilor se presupune a avea etiologie viral; n fapt, sunt destul de dificil de stabilit relaiile etiopatogenetice dintre aciunea virusurilor i oncogenez, din acest motiv, teoria este nc n studiu 4. Teoria efectului toxicelor chimice postuleaz ideea, conform creia, apariia tumorilor ar putea fi influenat de expunerea organismului la variate substane chimice; acestea pot aciona direct (n forma lor nativ) asupra celulelor organismului, pentru inducerea de semnale pro-oncogene, altele trebuie s treac prin diverse transformri metabolice, efectul pro-oncogen aprnd sub influena diferiilor produi metabolici; substanele chimice pro-oncogene sunt n general substane nalt reactive, reacionnd cu atomii din structura ADN-ului, ARN-ului sau ai proteinelor celulare, n acest mod, aprnd semnale moleculare pro-oncogene; aceste semnale sunt induse prin mutaiile care pot apare (sub influena substanelor chimice) att la nivelul genelor pro oncogene, ct i la nivelul genelor anti-oncogene; la nivelul sistemului nervos, teoria oncogenetic, care are la baz aciunea substanelor chimice, a fost testat experimental prin inducerea de tumori intracraniene derivate din celulele Schwann (sub influena unor toxice chimice) 5. Teoria efectului radiaiilor exist o relaie bine stabilit ntre efectul radiaiilor ultraviolete, a razelor X sau a radionuclizilor i oncogenez; efectul oncogenic al acestora s-ar datora activrii genelor pro-oncogene i supresiei genelor anti-oncogene;

15

chiar i dozele terapeutice ale acestor tipuri de radiaii se consider a avea un potenial oncogen; n acest sens, la nivelul sistemului nervos central, sunt descrise legturi etiopatogenetice dintre iradierile terapeutice i apariia de glioame, meningioame sau sarcoame; fenomenul apare mai ales la copii, sistemul nervos central al acestora fiind mult mai susceptibil la aciunea radiaiilor.

Din punct de vedere fiziopatologic principalele caracteristici ale celulelor maligne sunt: 1. Instabilitatea genetic 2. Proliferare crescut 3. Evitarea sistemului imun (modularea sau mascarea antigenelor, sinteza unor molecule ce blocheaz rspunsul imun) 4. Invazia tisular (ataarea sau desprinderea de matricea extracelular, secreia unor enzime proteolitice, pierderea inhibiiei de contact) 5. Abilitatea de a migra limfatic i vascular 6. Abilitatea de a metastaza 7. Abilitatea de a stimula angiogeneza (neovascularizaia tumoral), de a recruta vase tisulare locale sau de ,,mimetism vascular (proces n care, intratumoral, sunt create canale non-endoteliale, care ns, funcional pot avea acelai rol ca i neovasele) pentru a susine creterea tumoral 8. Rezistena la substane terapeutice. Apariia esuturilor neoplazice poate avea consecine locale i sistemice: alterarea structurii histologice a esuturilor n care se dezvolt tumora, cu consecine funcionale variabile (de la consecine minime la consecine severe); efect de mas asupra esuturilor nconjurtoare (extrem de important pentru tumorile sistemului nervos central); este postulat ideea teoretic, conform creia, esuturile tumorale cresc iniial n sensul stresului mecanic minim, astfel nct, efectul de mas asupra esuturilor nconjurtoare, poate apare cnd volumul formaiunii neoplazice este deja semnificativ crescut; acest aspect explic diagnosticul tardiv al patologiei tumorale a sistemului nervos. Rspuns imun alterat cu sinteza de autoanticorpi i manifestri autoimune (ex. Miastenia gravis) efect competiional cu celulele normale, n ceea ce privete necesitile metabolice ale celor dou tipuri de celule (celulele neoplazice avnd necesiti metabolice crescute, sustrag substanele nutritive celulelor normale, n detrimentul celor din urm); n timp, rezultatul consumului excesiv energetic este acidoza i caexia neoplazicilor, iar consumul de fier duce la anemie secundar. pentru cretere, unele esuturi tumorale au nevoie de aport hormonal (aspect exploatat n terapiile antineoplazice); anomaliile hormonale determin tulburri funcionale (ex. Hipertensiune, acromegalie, hipoglicemie, galactoree, virilizare, ulcer peptic) i pot fi criterii de diagnostic. distrugerea crescut a celulelor tumorale se asociaz cu eliberare sporit de potasiu (hiperpotasemie) i catabolizarea acizilor nucleici cu hiperuricemie. sindroamele paraneoplazice au un mecanism incomplet elucidat, dar se caracterizeaz prin disfuncii de organ determinate de tulburrile imune sau secretorii ale anumitor neoplasme (ex. Cancerul pulmonar); ele pot preceda, acompania sau urma cancerul diagnosticat.

16

!!! Sindroamele paraneoplazice trebuie deosebite de sindromul carcinoid, care se caracterizeaz prin tulburri paroxistice vasomotorii, diaree i bronhospasm i este indus de amine i peptide (serotonin, bradikinin, histamin) produse de tumori din celule neuroendocrine.

1.6. FIZIOPATOLOGIA SANOGENEZEI Sanogeneza (vindecarea) este procesul prin care organismul realizeaz restaurarea funciilor normale. Acest proces const din mecanisme locale i prin mecanisme generale. Mecanismele locale de vindecare implic nlocuirea esuturilor distruse sau pierdute cu restabilirea complet sau incoplet a funciei anterioare. n plus, la nivel local mai apare fenomenul de plasticitate tisular. Acesta contribuie iniial la modificrile funcionale asociate bolii, iar tardiv la vindecare. Ex. Neuroplasticitatea este un fenomen de vindecare caracteristic sistemului nervos central i periferic. Ea este definit ca i abilitate a sistemului nervos de a-i recupera funciile ca rspuns de adapare la stimului interni sau externi (AVC, traumatisme cerebrale, tumori cerebrale, poliradiculonevrite, etc). Prin neuroplasticitate, neuronii adiaceni sufer modificri structurale i funcionale, devenind capabili s preia funcia neuronilor lezai. Neuroplasticitatea se poate realiza pe mai multe ci: - abandonarea sinapselor cu neuronii lezai, atunci cnd sinapsele sunt nefuncionale sau prea puin utilizate; - ntrirea sinapselor funcionale prin intensificarea funcionalitii lor (ca i frecven i durat de utilizare); - formarea de sinapse noi, cu neuronii care preiau funcia celor lezai. !!! Poate apare ns i neuroplasticitate cu repercursiuni negative, ca de exemplu atunci cnd se instaleaz durerea cronic n urma persitenei stimului nociceptiv. Vindecarea local se realizeaz prin: - regenerare nlocuirea cu acelai tip esuturi cu restituirea integral a structurii i funciei (esuturi cu capaciti regenerative epitelial, sanguin) - reparaie nlocuirea cu esut conjunctiv cu proprieti structurale i funcionale diferite de a esuturilo distruse In anumite condiii pot apare esuturi suplimentare la locul injuriei (ex ; neovascularizaia consecutiv ischemiei ; neovasele avnd arhitectur diferit de vasele normale pot predispune la complicaii severe cum sunt anevrismele sau hemoragiile). Mecanismele generale de vindecare (n anumite afeciuni sistemice severe) implic urmtoarele procese: faza precoce (faza ebb) este dominat de instabilitate cardiovascular cu alterarea volumului sangiun circulant efectiv, alterarea transportului de oxigen, creterea tonusului simpatic; dac mecanismele patogenetice depesc mecanismele de compensare-adaptare poate apare starea de oc. faza secundar (faza de cretere hemodinamic) este caraterizat de creterea debitului cardiac, cu circulaie hiperdinamic, scderea toleranei la glucoz, febr, fatigabilitate; 17

faza teriar (faza anabolic) poate persista luni de zile i este dominat de restaurarea total sau parial a funciilor pierdute.

Se presupune c celule stem ar putea schimba radical terapia bolilor umane prin abilitatea lor de a se transforma n celule specifice diferitelor tipuri de esuturi, ceea ce ar duce la nlocuirea unei disfuncii sau a unei funcii pierdute, determinnd vindecarea pentru boli socotite incurabile.

18

S-ar putea să vă placă și