ndice

1 - Filtrao glomerular................................................................................................ 2 2 - Rim e Compostos vasoativos.................................................................................. 16 3 Proteinria...............................................................................................................45 4 - Mecanismos de concentrao e diluio urinrias.................................................. 58 5 - Processamento de gua e eletrlitos pelos tbulos.................................................. 80 6 - Mecanismo de ao de diurticos............................................................................ 112 7 - Contrao de volume extracelular Desidrataes................................................... 128 8 - Distrbios do metabolismo do potssio.................................................................. 148 9 - Fisiopatologia do edema......................................................................................... 187 10 - Fisiopatologia da hipertenso arterial................................................................... 216 11 - Distrbios da tonicidade do meio interno Regulao do Balano da gua ......... 242 12 - Distrbios do Equilbrio cido-Base ................................................................... 270 13 - Disturbios do clcio e do fsforo.......................................................................... 311 14 - Insuficincia renal aguda...................................................................................... 335 15 - Insuficincia renal cronica.................................................................................... 369

CAPTULO 1: DISTRBIOS DA FILTRAO GLOMERULAR

Roberto Zatz
As estruturas que denominamos glomrulos foram descritas pela primeira vez por Marcello Malpighi em 1662, sendo conhecidas durante muito tempo pelo nome de "corpsculos de Malpighi". J no sculo XIX, Carl Ludwig formulou a teoria, que se provou correta, de que ocorre no glomrulo um processo de ultrafiltrao do plasma, no qual a gua, os eletrlitos e as pequenas molculas passam ao espao de Bowman, enquanto os elementos figurados do sangue e as protenas dissolvidas no plasma ficam retidos. A energia para essa ultrafiltrao provm do trabalho cardaco, conforme corretamente intudo por Ludwig. luz dos conhecimentos de que dispomos hoje, notvel que essa teoria tenha sido proposta j naquela poca, muito antes de que as presses hidrulicas e os fluxos pudessem ser determinados na microcirculao renal. No entanto, a necessria comprovao experimental dessa teoria veio surgir apenas em 1924, quando se verificou que o fluido presente no espao de Bowman continha glicose e cloreto, mas no protenas, o que comprovava a teoria de que aquele fluido era um ultrafiltrado do plasma. Esse achado, amplamente confirmado mais tarde, estabeleceu em definitivo o conceito de ultrafiltrao glomerular como fenmeno fsico e sua importncia enquanto evento inicial no processo de formao de urina. A magnitude da filtrao glomerular impressionante: em um adulto normal do sexo masculino, a taxa de filtrao glomerular mais conhecida por ritmo de filtrao glomerular (RFG) aproxima-se de 120 ml/min (equivalente somatria das taxas de filtrao dos 2 milhes de glomrulos que constituem o rim humano), o que corresponde a mais de 170 litros por dia. Isso significa que, considerando um volume plasmtico de 3 litros, a totalidade do plasma filtrada mais de 50 vezes no decorrer de um nico dia. Essa imensa quantidade de fluido, depois retomada na sua quase totalidade pelos tbulos, permite aos rins depurar continuamente o plasma de catablitos indesejveis, bem como reagir prontamente a excesso ou carncia de gua e eletrlitos, tornando-se assim capazes de manter a homeostase do meio interno. Tamanha a importncia da filtrao glomerular que existem no rim mecanismos precisos para mant-la constante autorregulao da taxa de filtrao glomerular (ver adiante). Alm disso, cada nfron capaz de aumentar de modo independente a sua taxa de filtrao caso ocorra uma reduo da massa renal (ver adiante e tambm o Captulo 15). Enquanto o processo de filtrao glomerular indispensvel formao da urina e s mltiplas funes reguladoras dos rins, a medida do RFG essencial ao clnico como indicador bsico da funo renal. A deteco de uma queda do RFG pode ser decisiva para a adoo imediata de medidas de suporte como a dilise, ou simplesmente para indicar a existncia de uma anomalia renal em progresso. J um aumento do RFG pode refletir a presena de uma alterao metablica como a diabetes mellitus, ou servir de indicador de recuperao de uma patologia renal primria, como uma glomerulonefrite aguda.

DETERMINANTES DA ULTRAFILTRAO GLOMERULAR

Para entender a fisiologia e a fisiopatologia da filtrao glomerular fundamental o estudo dos mecanismos fsicos que governam esse processo. Os trabalhos de Homer Smith, nos anos 40 e 50, e os de Brenner, j nos anos 70, ajudaram a definir os determinantes da ultrafiltrao glomerular, ou seja, os parmetros fsicos que influenciam de modo independente esse processo. Para uma melhor compreenso do fenmeno da filtrao glomerular, necessrio considerar o que ocorre em um nico nfron. Definimos assim a taxa de filtrao por nfron (FPN), que nada mais seno o processo unitrio de filtrao glomerular. O RFG, calculado para o organismo como um todo, representa na verdade a soma das FPN de 2 milhes de nfrons, o que significa que a FPN em seres humanos de aproximadamente (120 ml/min)/2x106 = 60 nl/min. interessante observar que a FPN em outros animais da mesma

ordem de grandeza. No rato, que o animal onde a ultrafiltrao glomerular foi melhor estudada, a FPN de 40 nl/min. Nos exemplos e simulaes que se seguem, sero usados dados obtidos em ratos. O tufo glomerular pode ser comparado a um sistema de condutos tortuosos em paralelo, compreendido entre as arterolas aferente e eferente. No intuito de simplificar a compreenso do processo de ultrafiltrao glomerular, esse sistema pode ser representado por um nico capilar de forma perfeitamente cilndrica e de rea equivalente da superfcie filtrante glomerular, conforme proposto por Brenner e colaboradores no incio da dcada de 70. Tal simplificao, demonstrou-se, no influa criticamente nos mecanismos bsicos que governam o processo, os quais so igualmente vlidos independente do nmero ou do grau de tortuosidade dos capilares glomerulares. Com base nesse capilar cilndrico nico ideal, fica mais fcil entender os determinantes fsicos da ultrafiltrao glomerular, que so quatro: 1. a diferena de presso hidrulica atravs das paredes glomerulares, P. Essa diferena pode ser expressa como P= PCG-PEB, onde PCG representa a presso hidrulica intraglomerular e PEB a presso hidrulica no espao de Bowman. um determinante bastante intuitivo, uma vez que o prprio senso comum prev que qualquer filtro domstico necessita de uma presso (na verdade uma diferena de presso entre o reservatrio de gua e a atmosfera) para que a gua se movimente de um lado a outro de sua parede.
PEB PCG EB

PEUF= PCG - PEB-EB

GC

Figura 1. 1 Representao esquemtica das duas foras que governam a ultrafiltrao glomerular (o glomrulo aqui idealizado como um nico capilar, de formato perfeitamente cilndrico)

2. a concentrao de protenas no plasma sistmico, CA. Ao contrrio do que acontece com os

filtros de gua domsticos, nos quais a nica fora fsica a ser considerada a presso hidrulica, os capilares glomerulares, como todos os capilares do organismo, sofrem a influncia da presso coloidosmtica, ou presso onctica, do plasma intraglomerular, representada por CG. Essa fora onctica tende a trazer fluido para o interior do capilar glomerular, opondo-se portanto ao efeito do P (Figura 1.1). Esses dois determinantes bsicos da ultrafiltrao glomerular, P e , so conhecidos como foras de Starling e so tambm fundamentais movimentao de fluido nos demais capilares do organismo (ver Captulo 9). No espao de Bowman, a concentrao de protenas extremamente reduzida, mesmo nas proteinrias severas, e portanto EB 0, ou seja, GC. A diferena entre P e GC, a qual governa a filtrao glomerular, denominada presso efetiva de ultrafiltrao: (PEUF):PEUF = P - GC (1)

evidente que, para que ocorra o processo de ultrafiltrao, a PEUF deve ser superior a zero. Isso o que acontece ocorre ao longo da maior parte do capilar glomerular. No entanto, como a filtrao um processo dinmico, que ocorre continuamente medida que o plasma percorre o capilar glomerular, e como as protenas so quase totalmente retidas, a concentrao plasmtica de protenas, CA (e conseqentemente ), eleva-se continuamente com a distncia. Essa situao melhor descrita na Figura 1.2. Pode-se observar que a PEUF, sempre representada pela distncia entre as duas curvas, diminui continuamente medida em que nos afastamos da origem do capilar, chegando a valores prximos de zero ao final do mesmo. Observe que nesta e em outras figuras a

distncia x aparece normalizada, ou seja, varia de zero (origem do capilar) a 1 (fim do capilar). Em conseqncia dessa variao contnua, a PEUF de cada glomrulo sempre uma mdia, matematicamente equivalente rea delimitada pelas duas curvas representadas na Figura 1.2.
60

50

40
mmHg

30

20

10

0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Distncia

Figura 1.2 Representao grfica esquemtica da variao da diferena de presso hidrulica (P, linha reta) e da presso onctica (, linha curva) em funo da distncia em relao origem do capilar

3. A variao de com a distncia, bem como a forma da curva que a descreve, ajudam a entender a natureza do terceiro determinante da ultrafiltrao glomerular, o fluxo plasmtico glomerular, representado por QA. A razo por que o QA influencia to profundamente a FPN no imediatamente 60 60 bvia, uma vez que 50 o QA ele prprio 50 um fluxo, e no 40 40 uma fora capaz de determinar um 30 30 fluxo, como o so . Para entender 20 20 a influncia do QA sobre a FPN 10 10 necessrio observar seu efeito 0 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 sobre a curva que 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Distncia representa em Distncia funo de x Figura 1.3 Representao grfica esquemtica da influncia de um aumento (A) e de uma reduo (B) do fluxo plasmtico glomerular (QA) sobre o perfil de variao da presso onctica (Figura 1.3A). Um intraglomerular ().O perfil de em condies normais dado pela linha pontilhada, para efeito de aumento de QA desvia essa curva para a direita, indicando uma elevao mais lenta da presso onctica com x. O efeito inverso observado com a reduo de QA (Figura 1.3B). A razo para essa dependncia simples: quanto maior o fluxo intracapilar, tanto menor, proporcionalmente, ser a influncia, sobre o plasma, da filtrao glomerular. Fica mais fcil entender essa relao se imaginarmos as situaes extremas: se QA chegasse a, por exemplo, 1000 vezes o valor normal, a taxa de filtrao naquele glomrulo no tenderia a infinito, mas atingiria um mximo, j que impossvel PEUF atingir valor maior do que o correspondente ao retngulo de lados P e x=1. Nesse caso, mesmo esse FPN mximo tenderia a tornar-se uma frao diminuta do QA, o que faria com que as protenas plasmticas praticamente no fossem concentradas. Se, ao contrrio, QA tender a zero, o mesmo
mmHg mmHg

ocorrer com a FPN, j que este evidentemente no pode exceder QA, levando ento a concentrao plasmtica de protenas a valores muito altos. 4. O quarto determinante da ultrafiltrao glomerular o coeficiente de condutncia hidrulica ou de ultrafiltrao das paredes glomerulares, representado por Kf. Esse parmetro mede a facilidade com que a parede glomerular permite a passagem de fluido, sendo anlogo porosidade do elemento filtrante de um filtro domstico. O Kf glomerular por sua vez determinado por dois parmetros: a) a permeabilidade hidrulica intrnseca da parede glomerular, representada pelo smbolo k e b) a superfcie total disponvel para a filtrao, representada pelo smbolo S e dependente do nmero de alas capilares funcionantes e de suas dimenses. O Kf pode ser calculado como Kf = k x S.

EFEITO DA VARIAO SELETIVA DOS DETERMINANTES DA ULTRAFILTRAO GLOMERULAR

1. P O efeito da variao do P sobre a FPN bastante previsvel: uma elevao do P faz aumentar em cada ponto do capilar glomerular a diferena entre P e . Desse modo, ocorre um aumento da rea compreendida entre as duas curvas, a qual, como vimos, proporcional PEUF, levando portanto a um aumento da FPN. A filtrao glomerular portanto um processo extremamente dependente de P, ou seja presso-dependente. Note observando a Figura 1.4A que a curva correspondente a
60 50 40
mmHg mmHg

60 50 40 30 20 10 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Distncia

30 20 10 0
Distncia

Figura 1.4 Representao grfica esquemtica da influncia de uma elevao (A) e de uma queda reduo (B) da diferena de presso hidrulica atravs da parede glomerular (P) sobre o perfil de variao do prprio P e da presso onctica intraglomerular ().Os perfis de P e em condies normais so dados pelas linhas pontilhadas, para efeito de comparao

tambm se desloca para cima, refletindo o aumento da filtrao em cada ponto do glomrulo evidente ainda que ocorrero alteraes inversas se P baixar. H no entanto um limite inferior para o valor de P (Figura 1.4B). Esse limite representado pela presso onctica inicial do capilar glomerular, ou seja, a presso onctica sistmica. Quando P baixa a esse ponto, a PEUF e a FPN vo a zero. o que acontece por exemplo em estados de hipotenso severa (ver adiante). Se P pudesse cair abaixo da presso onctica sistmica, deveria em princpio ocorrer filtrao reversa, ou seja, do espao de

Bowman para o capilar glomerular. Esse movimento, no entanto, provocaria de imediato o colabamento do folheto parietal da cpsula de Bowman, cuja parede flexvel seria incapaz de sustentar o vcuo resultante. 2. QA Conforme discutido acima (Figuras 2.3A e 2.3B), o perfil de elevao da presso onctica intraglomerular varia com a perfuso renal: quanto mais alto o QA, mais deslocada para a direita estar a curva que descreve , e tanto maior ser a PEUF. Diminuindo-se QA, a curva de se deslocar para a esquerda, aproximando-se da curva de P e diminuindo a PUF. importante lembrar que a presso e o fluxo intraglomerulares freqentemente variam de modo simultneo, podendo somar seus efeitos, conforme veremos adiante. 3. Kf Previsivelmente, a FPN cai quando se diminui o Kf glomerular em relao ao normal. Essa
60 50 40
mmHg mmHg

60 50 40 30 20 10 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Distncia

30 20 10 0
Distncia

Figura 1.5 Representao grfica esquemtica da influncia de uma reduo (A) e de um aumento (B) do coeficiente de ultrafiltrao glomerular (Kf) sobre o perfil de variao do prprio P e da presso onctica intraglomerular ().Os perfis de P e em condies normais so dados pelas linhas pontilhadas, para efeito de comparao

queda no entanto bastante atenuada pela intensa alterao que sofre o perfil da variao de . Com redues progressivas do Kf (Figura 1.5A), essa curva desloca-se cada vez mais direita, uma vez que a filtrao cai ao longo de todo o capilar e, em conseqncia, as protenas so menos concentradas nesse percurso. Devido a esse comportamento da curva de , a PEUF aumenta. Como no entanto o Kf havia diminudo, o resultado final a reduo da FPN. Quando o Kf aumenta em relao ao normal (Figura 1.5B), h uma pequena tendncia elevao da FPN. Esse aumento no entanto acompanhado de um deslocamento para a esquerda da curva de , reduzindo assim, progressivamente a PEUF e praticamente anulando o efeito que teria sobre a FPN a elevao do Kf. Esse comportamento tem uma implicao fisiolgica importante: embora o rim consiga reduzir a FPN diminuindo o Kf, no possvel aumentar substancialmente a FPN atravs de um aumento do Kf: necessrio modificar P e QA por meio de variaes das resistncias pr e ps-glomerulares (ver adiante). 4. CA

60 50 40
mmHg

30 20 10 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Distncia

Figura 1.6 Representao grfica esquemtica da influncia de uma queda da concentrao plasmtica de protenas (CA) sobre a dinmica da ultrafiltrao glomerular. O perfil de em condies normais dado pela linha pontilhada, para efeito de comparao

Uma queda da CA e portanto de tem sobre a FPN um efeito anlogo ao de uma elevao de P, o que no chega a surpreender, j que P e tm efeitos opostos sobre a filtrao. No entanto, o perfil de variao de completamente diferente neste caso, sendo sua concavidade voltada esquerda, e no direita como no caso da elevao de P (Figura 1.6). Isso ocorre porque na verdade uma funo quadrtica, e no linear, de CA. H uma srie de situaes clnicas que podem levar a uma queda da CA, tais como a sindrome nefrtica, a insuficincia heptica e a desnutrio proteica severa. Veremos mais adiante como a FPN pode ser afetado nessas circunstncias. J um aumento da CA teria o efeito inverso, podendo inclusive fazer cessar a filtrao glomerular se igualar P desde o incio do capilar glomerular. Essa no entanto uma ocorrncia rarssima que no ser considerada aqui.

EFEITO DA VARIAO DAS RESISTNCIAS AFERENTE E EFERENTE SOBRE A DINMICA GLOMERULAR

A microcirculao glomerular pode ser representada de modo simplificado por uma associao em srie de dois resistores hidrulicos, correspondentes arterola aferente (RA) e eferente (RE). Esse arranjo permite o controle fino da presso hidrulica do interior do capilar glomerular, situado entre os dois resistores. O perfil de variao da presso hidralica PA PE PC na microcirculao glomerular est descrito na Figura 1.7. P CG 200 Observe que ocorre uma queda acentuada da presso hidrulica na arterola aferente (correspondente a RA), 150 seguindo-se um longo trecho, correspondente ao capilar glomerular, no qual a presso hidrulica, aqui equivalente 100 PCG, aproximadamente constante. Ocorre ento uma segunda queda, desta vez na arterola eferente, atingindo 50 presses pouco superiores presso venosa, que se transmitem para os capilares ps-glomerulares (capilares 0 peritubulares e vasa recta). O valor do plat Figura 1.7 Perfil de variao da presso hidrulica na correspondente PCG depende de dois fatores bsicos: a) o microcirculao glomerular (PA=presso arterial, PCG= nvel da presso arterial. b) a relao entre RA e RE. Uma presso capilar glomerular, PE= presso na arterola elevao da presso arterial, com RA e RE constantes, fazeferente, PC=presso nos capilares ps-glomerulares) se acompanhar de uma elevao proporcional da PCG. Se mantivermos constante a presso arterial e diminuirmos RA, a queda de presso na arterola aferente ser menor. Com isso, a PCG se eleva, aproximando-se da presso arterial. Podemos entender melhor essa relao imaginando uma situao limite, em que RA nula. Nesse caso, o capilar glomerular estaria em contato direto com a circulao sistmica, e portanto a PGC seria idntica presso arterial. Se, ao contrrio, fizermos RA infinita, teremos uma situao equivalente a uma ligadura da arterola aferente. Com isso, a PCG tenderia a valores prximos aos dos capilares peritubulares, pouco superiores ao da
mmHg

presso venosa perifrica. O efeito da RE anlogo, exceto pelo sentido da variao de PCG: aumentos/diminuies na RE sempre levam a elevaes/redues da PGC. As alteraes das arterolas pr e ps glomerulares no influenciam apenas a PCG. Tanto os aumentos de RA quanto os de RE levam a uma diminuio de QA, uma vez que o aumento de qualquer resistor sempre dificulta o fluxo em um sistema hidrulico. Ocorre o inverso quando RA e/ou RE diminuem. Esse efeito simultneo das variaes de RA e RE sobre o fluxo plasmtico e a presso glomerulares reflete-se diretamente sobre a FPN. H no entanto diferenas fundamentais entre os efeitos dos dois resistores. Um aumento de RA leva ao mesmo tempo a uma diminuio do QA e da PGC. Em conseqncia disso, a PEUF reduz-se drasticamente, levando a uma queda igualmente intensa na FPN. O contrrio ocorre quando a RA diminui, mostrando que a FPN extremamente sensvel a variaes da RA., o que se torna 150 evidente ao exame 50 da Figura 1.8A. J a influncia da RE 40 100 sobre a FPN, 30 representada na Figura 1.8B, bem 20 50 mais complexa, 10 uma vez que, em 0 0 virtude de sua 0.0 1.0 2.0 3.0 0.0 1.0 2.0 3.0 localizao, a RE Ra Re exerce efeitos Figura 1.8 Efeito das resistncias aferente (RA, A) e eferente (RE, B) sobre a taxa de filtrao glomerular opostos sobre QA e por nfron (FPN) P. Quando RE muito baixa, a PGC desce a nveis prximos de zero, que corresponderiam a uma filtrao negativa se tal fenmeno fosse fisiologicamente possvel. Com valores crescentes de RE, a FPN sobe rapidamente. Nesse trecho, a FPN responde de modo extraordinariamente rpido a variaes da RE. No entanto, aumentos ulteriores da RE pouco influenciam a FPN e podem at mesmo reduzi-lo se exagerados. A razo para isso so os efeitos conflitantes do aumento da RE sobre o QA e a PGC, os quais acabam por compensar-se mutuamente. Fica claro assim que as resistncias pr e ps glomerulares tm efeitos fisiolgicos distintos: enquanto a RA exerce uma influncia consistente sobre a FPN (um aumento de RA sempre faz diminuir a FPN e vice-versa), o efeito da RE bifsico. Essas caractersticas podem ter profundo significado fisiolgico e fisiopatolgico, como veremos adiante.
FPN

AUTORREGULAO DO RFG
Enfatizou-se acima a importncia da filtrao glomerular como evento inicial e imprescindvel formao de urina. Essa importncia tamanha que necessria a existncia de um mecanismo ou de um conjunto de mecanismos para manter relativamente constante o RFG mesmo em face de amplas variaes da presso arterial sistmica. Em outras palavras, h necessidade de uma autorregulao do RFG. Esse comportamento do RFG est ilustrado esquematicamente na Figura 1.8. Se a microcirculao glomerular no passasse de um conjunto de dutos passivos, sem qualquer capacidade reguladora, uma variao da presso arterial levaria a uma variao linear do RFG, conforme indica a curva A. Se no entanto tivermos uma autorregulao perfeita do RFG, a variao deste ser representada pela curva B. No trecho que podemos denominar regio de autorregulao, o RFG permanece imutvel. Fora desses limites, o RFG varia de modo semelhante ao representado na curva A. Na prtica, a autorregulao do RFG no chega a ser perfeita, sendo melhor representada pela curva C. Isso significa que ocorre alguma variao do RFG com a presso arterial, muito menor no entanto do que a que seria observada na

FPN

ausncia total de autorregulao (curva A). Podemos dizer que a eficincia da autoregulao mxima (ou 250 seja, aproxima-se de 1) no caso da curva B (autorregulao perfeita), nula no caso da curva A 200 A (ausncia de autorregulao) e intermediria (pouco 150 menor do que 1) no caso da curva C (autorregulao C real). 100 B A fisiologia da autorregulao do RFG no est totalmente esclarecida. Alguns estudos em ratos indicam 50 que a autorregulao do RFG pode depender 0 predominantemente de variaes da RA. Isso fica claro ao 0 40 80 120 160 200 exame da Figura 1.9, obtida por meio de simulao em PA, mmHg computador. Observamos nessa figura o distrbio Figura 1.9 Autorregulao do RFG em face de variaes causado hemodinmica glomerular por uma elevao da presso arterial (PA). Curva A, ausncia de da presso arterial de 100 para 130 mmHg. Se no autorregulao; curva B, autorregulao perfeita; curva C, autorregulao parcial houvesse resposta adaptativa alguma, ocorreria uma elevao simultnea do P e do QA, levando a um aumento considervel da PEUF e da FPN. Todas essas alteraes so inteiramente revertidas se aumentarmos em 30% a RA, e apenas RA. Essa capacidade autorreguladora da RA sempre observada, independente do valor assumido pela presso arterial. Essas observaes sugerem que a RA de importncia crucial para a autorregulao do RFG, o que no chega a surpreender tendo em vista sua localizao estratgica e sua pronunciada influncia sobre a FPN. No entanto, a RE pode vir a a adquirir importncia crucial em determinadas situaes patolgicas (ver adiante). Os mecanismos pelos quais a RA varia em resposta a variaes da presso arterial so ainda obscuros. So trs as principais teorias formuladas para explicar esse comportamento: 1) a teoria miognica prope que as arterolas aferentes, como de resto qualquer arterola do organismo, respondem a um aumento da presso sangnea com uma contrao de sua musculatura lisa e um consequente aumento de sua resistncia, de modo a minimizar o aumento do fluxo sangneo renal (como vimos, a PCG e o RFG so tambm preservados nesse processo); 2) a teoria metablica sustenta que qualquer variao do fluxo sangneo renal desencadeia a produo de metablitos cujo efeito vascular tende a se contrapor ao distrbio inicial (prope-se um mecanismo semelhante para explicar a autorregulao do fluxo sangneo nos demais capilares do organismo). 3) segundo a teoria da realimentao tbuloglomerular, a mcula densa, estrutura localizada entre a poro espessa da ala de Henle e o incio do tbulo distal, monitora continuamente a quantidade de NaCl que lhe chega, sendo assim capaz de detectar alteraes na carga filtrada de sdio e, portanto, da taxa de filtrao do respectivo glomrulo. Em resposta a tais alteraes, ainda segundo essa teoria, a mcula densa gera um sinal que, graas sua justaposio com o glomrulo, alcana rapidamente a arterola aferente, fazendo-a dilatar-se ou contrairse conforme o necessrio para manter constante a filtrao glomerular. Os compostos responsveis pela transmisso desse hipottico sinal da mcula densa arterola aferente e pela dilatao/contrao desta ltima no foram ainda determinados.
RFG, ml/min

300

AUTORREGULAO

TCNICAS PARA A DETERMINAO DO RFG

A medida da depurao plasmtica de certos compostos pelos rins constitui a tcnica mais freqentemente utilizada para se avaliar o RFG. A taxa de depurao (mais conhecida por seu equivalente em ingls, clearance) plasmtica de uma substncia x qualquer definida como a quantidade de plasma que depurada dessa substncia na unidade de tempo. Essa quantidade equivale

ao quociente entre a massa de x excretada na urina e a concentrao plasmtica de x, representada por Px. A massa excretada de x por sua vez equivalente ao produto da concentrao urinria de x, Ux, pelo fluxo urinrio, V. O clearance de x, que representaremos por Cx, ento calculado como Cx = UxV/Px. Fica mais fcil entender o significado fisiolgico desse parmetro considerando casos extremos. Quando uma substncia no normalmente excretada na urina, ou por no ser filtrada nos glomrulos (por exemplo, imuniglobulinas) ou por ser inteiramente absorvida nos tbulos (por exemplo, bicarbonato), seu clearance renal, calculado pela frmula acima, zero, ou seja, nenhuma gota de plasma depurada dessa substncia. J no caso de o rim eliminar a totalidade do que recebe de uma dada substncia, a excreo urinria ser igual massa da substncia que chega artria renal (por sua vez igual ao produto de sua concentrao plasmtica pelo fluxo plasmtico renal). Representando tal substncia novamente por x , temos: UxV = PxFPR, onde FPR representa o fluxo plasmtico renal. Rearranjando, chegamos a UxV/Px = Cx = FPR, ou seja, o clearance de uma substncia totalmente eliminada pelos rins idntico ao fluxo plasmtico renal. o caso do cido para-amino-hiprico, utilizado exatamente para medir o FPR em pacientes e em animais de laboratrio. Para a medida do RFG, utilizamos compostos que so filtrados mas no reabsorvidos ou secretados nos tbulos. Nesse caso particular, a massa excretada do composto idntica sua carga filtrada, a qual por sua vez equivale ao produto de sua concentrao plasmtica pelo RFG. Temos assim: UxV = PxRFG e, rearranjando: UxV/Px = Cx = RFG. Portanto, o clearance de uma substncia filtrada nos glomrulos mas no transportada pelos tbulos exatamente igual ao RFG. Na prtica clnica, o mais utilizado desses marcadores a creatinina, por duas razes: 1) trata-se de uma substncia endgena, por ser normalmente produzida no msculo esqueltico. 2) as tcnicas utilizadas para a dosagem da creatinina so bastante simples. Mesmo sem a determinao de seu clearance, a creatinina pode servir de indicador da funo renal simplesmente atravs da medida de sua concentrao plasmtica. Para entender como isso possvel, basta lembrar que, quando em situao estacionria (que o que ocorre na maior parte das vezes), o organismo est sempre em balano com relao creatinina, como de resto em relao a qualquer composto introduzido no organismo e depois excretado. Isso significa que a excreo de creatinina deve necessariamente igualar sua produo (Prodcreat). Algebricamente, temos: Prodcreat = UcreatV. 20 Lembrando que no caso da creatinina a carga excretada na urina aproximadamente igual 15 carga filtrada, podemos escrever: Prodcreat = PcreatRFG. Rearranjando, temos: Pcreat = 10 Prodcreat/RFG. Isso significa que, sendo constante a Prodcreat a concentrao plasmtica de creatinina 5 uma funo inversa, do tipo y=k/x (hiperblica), do RFG, podendo assim ser utilizada na avaliao 0 desse parmetro. Essa relao mais claramente 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 apreciada quando sob forma grfica (Figura 1.10). RFG, ml/min importante observar que, dada a forma dessa Figura 1.10 Relao inversa entre a concentrao plasmtica de curva, aumentos relativamente pequenos de Pcreat creatinina (Pcreat) e o RFG podem corresponder a perdas substanciais de funo renal. Na verdade, a creatinina no um marcador ideal do RFG, j que ocorre uma pequena secreo tubular desse composto. Alm disso, existem no plasma outros compostos endgenos que interferem com a dosagem da creatinina, contribuindo para superestimar sua concentrao. Esses dois efeitos tendem a cancelar-se mutuamente, fazendo com que o clearance de creatinina seja uma estimativa bastante razovel do RFG (uma exceo representada por pacientes com RFG baixo, os quais podem secretar creatinina nos tbulos a ponto de haver superestimao do RFG). Para determinaes mais precisas, utilizam-se marcadores verdadeiramente inertes em relao ao tbulo, tais como por exemplo a
Pcreat, mg/100 ml

inulina, um polmero da frutose. No entanto, tais compostos apresentam a grande desvantagem de exigir infuso exgena, j que no esto normalmente presentes no organismo. Por essa razo so utilizados apenas para investigao, clnica ou experimental.

ALTERAES DA HEMODINMICA GLOMERULAR ALGUMAS PATOLOGIAS QUE AFETAM OS RINS

1. Hipertenso arterial

EM

Estudos em ratos hipertensos indicam que a microcirculao glomerular acomoda-se ao regime de presses elevadas exatamente do modo descrito na seo dedicada autorregulao do RFG: ocorre um aumento da RA, calibrado precisamente para trazer a valores prximos ao normal no s o RFG como tambm dois de seus determinantes o P e o QA. Devido a essa adaptao, a nica anomalia da circulao renal encontrada em indivduos hipertensos, alm da prpria presso arterial elevada, o aumento da RA e conseqentemente do desnvel entre a presso arterial e a PCG. Com a persistncia da hipertenso, o patamar de autorregulao tende a deslocar-se para a direita. Nesse caso, o limite inferior de autorregulao pode passar de 70 para 110 mmHg, por exemplo. O tratamento intempestivo da hipertenso nessas circunstncias, na tentativa de normalizar rapidamente a presso sangnea, pode na verdade traz-la abaixo do nvel de autorregulao e provocar uma queda considervel do RFG. 2. Reduo da massa renal A diminuio progressiva do nmero de nfrons observada na insuficincia renal crnica (ver Captulo 15). Nesses casos, os nfrons remanescentes necessitam aumentar sua taxa de filtrao, a fim de atenuar a queda do RFG total. desenvolvem Ocorre uma grande hipertrofia estrutural do nfron como um todo, podendo haver duplicao do volume glomerular. A taxa de filtrao por nfron pode tambm chegar ao dobro ou at ao triplo do normal. Conforme mencionado acima, a nica maneira de se obter tamanho aumento de taxa de filtrao glomerular aumentar o fluxo plasmtico glomerular e/ou a presso hidrulica glomerular, o que requer uma reduo predominante de RA. o que se observa em modelos experimentais de insuficincia renal crnica, como por exemplo a remoo cirrgica da maior parte da massa renal. Com o aumento simultneo do QA e da PCG, ocorre uma expanso acentuada da rea compreendida entre as duas curvas, a qual, como vimos, representa a PEUF (Figura 1.11).

60 50 40 30 20 10 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Distncia

Figura 1.11 Dinmica da ultrafiltrao glomerular na reduo da massa renal

3. Diabetes mellitus

Durante vrios anos aps o incio da doena, os pacientes diabticos apresentam um aumento do RFG em relao ao normal, o qual pode atingir 30 ou 40%. Anomalias semelhantes so demonstradas em animais de laboratrio. As alteraes da hemodinmica glomerular

mmHg

responsveis por esa hiperfiltrao so bastante semelhantes quelas observadas em indivduos com reduo da massa renal.
4. Estenose da artria renal Quando ocorre a obstruo parcial da artria renal por um ateroma, por exemplo, comum a elevao da presso arterial sistmica. No entanto, a presso de perfuso renal, ou seja, a presso que o rim hipoperfundido efetivamente enxerga, pode estar normal ou at baixa. Muitas vezes, a estenose bilateral, ou o paciente possui apenas um nico rim. Se se baixar rapidamente a presso arterial por meios farmacolgicos nesses pacientes, a presso de perfuso renal pode cair a nveis muito baixos. Nesse caso, os mecanismos de autorregulao do RFG entram em ao atravs da dilatao da arterola aferente. Se no entanto a queda na presso de perfuso for muito intensa, a autorregulao chega ao seu limite e o RFG cai. Se alm disso a resistncia eferente for diminuda pelo agente antihipertensivo empregado (como o caso das drogas que deprimem o sistema renina-angiotensina), a autorregulao fica comprometida pela queda na PCG e a reduo no RFG pode ser catastrfica. Por essas razes, o tratamento farmacolgico da hipertenso arterial e a escolha dos medicamentos anti-hipertensivos deve ser feita com extremo cuidado nesses pacientes. 5. Glomerulonefrites Evidncias obtidas em modelos experimentais de glomerulonefrites indicam que o Kf est acentuadamente diminudo nessa condio, enquanto o QA est normal ou at elevado. Em conseqncia, o perfil da variao da presso onctica est desviado para a direita e para baixo, elevando a PEUF. Como no entanto o Kf baixo, o resultado final uma diminuio na FPN, mesmo em face de um aumento na presso hidrulica glomerular e da presso efetiva de ultrafiltrao, representada pela rea compreendida entre as duas curvas. 6. Sndrome nefrtica A sndrome nefrtica, discutida em maior detalhe nos captulos 3 e 9, inicia-se a partir de uma excreo exagerada de protenas na urina. Em conseqncia dessa perda, cai a concentrao plasmtica de protenas, o que por sua vez provoca o aparecimento de edema (por reduo da presso onctica do plasma) e produo excessiva de lipoprotenas (relacionada ao excesso de atividade biossinttica do fgado, primariamente destinada a compensar a perda de protenas plasmticas). Com relao dinmica da ultrafiltrao glomerular, evidente que, no havendo alterao de outros determinantes, a baixa presso onctica sistmica deve elevar a PEUF e a FPN (Figura 1.6), j que a fora onctica ope-se ao processo de ultrafiltrao. Essa hiperfiltrao ocorre realmente em uma certa porcentagem de pacientes nefrticos. Pode haver no entanto uma reduo associada do Kf glomerular, como uma manifestao da prpria glomerulopatia, conforme indicam vrios estudos experimentais. Essa associao antagnica entre alteraes de Kf e pode explicar por que o RFG pode estar normal ou at deprimido nesses pacientes, mesmo em face de uma PEUF que sabemos extremamente elevada. Pode parecer contraditrio que o Kf, que mede a condutncia hidrulica da parede glomerular, esteja diminudo em uma situao em que a permeabilidade da parede glomerular a protenas est aumentada,. Como possvel parede glomerular ficar mais permevel a protenas e menos permevel gua, cuja molcula muito menor? Na verdade, a contradio apenas aparente: normalmente, a parede glomerular oferece muito poucas vias para a travessia de macromolculas, em contraste com a

abundncia de caminhos disponveis passagem de gua e pequenos solutos. Quando se abem vias anmalas para a passagem de molculas maiores, a permeabilidade a protenas aumenta centenas de vezes, mas o Kf muito pouco influenciado (as novas vias represntam muito pouco em relao s j disponveis passagem de gua). Mesmo que ocorra uma reduo substancial do Kf (por exemplo, de 50%), a permeabilidade a protenas permanecer muito alta comparada ao normal.(ver o captulo 3 para uma discusso mais aprofundada acerca dos mecanismos de proteinria). 7. Choque hemorrgico Quando um organismo superior perde rapidamente uma parcela significativa de seu volume sangneo, os rins podem ser afetados de duas maneiras: 1) a presso arterial pode cair bastante. 2) mesmo que a PA esteja relativamente preservada, a microcirculao renal pode sofrer um violento processo de vasoconstrio, particularmente nas arterolas aferentes, como parte da tentativa do organismo de defender a sua volemia. A baixa presso de perfuso renal, associada ao aumento predominante de RA, leva a uma queda acentuada no fluxo plasmtico renal. Ao mesmo tempo, como a PGC depende, como vimos, da PA e da proporo entre RA e RE, ocorre uma hipotenso intraglomerular muito grande. O resultado final desse processo uma queda acentuada do RFG, que pode aproximar-se de zero. Essas alteraes funcionais fazem parte de um quadro genericamente denominado insuficincia renal aguda, analisado em detalhe no Captulo 14. 8. Obstruo urinria Em certas situaes, as vias urinrias podem ser bloqueadas mecanicamente por clculos, tumores ou outros processos patolgicos. Como seria de se esperar intuitivamente, ocorre nesses casos, ao menos em um primeiro momento, uma elevao muito acentuada da presso hidrulica da via urinria obstruda. Essa elevao transmite-se retrogradamente aos tbulos renais, at que todo o sistema, incluindo o espao de Bowman, esteja mesma presso. Nesse momento PGCPEB e portanto P0. Desse modo, a dinmica da ultrafiltrao glomerular comporta-se aproximadamente como no caso do choque hipovolmico, conforme analisamos acima. No entanto, devemos lembrar que naquele caso P reduzia-se devido queda da PGC, enquanto que na obstruo urinria ela se reduz em conseqncia da elevao da PEB. Se a obstruo urinria persistir, a FPN continuar baixo. Muda no entanto o mecanismo responsvel pela depresso da FPN: nas obstrues prolongadas, a PGC cai, devido produo local de uma srie de compostos vasoconstritores tais como a angiotensina II e o tromboxane. Temos nesse caso um quadro semelhante quele observado nos choques hipovolmicos.

EXERCCIOS
Abra o programa Determinantes da ultrafiltrao glomerular. 1. Varie o fluxo plasmtico glomerular (QA) entre 50 e 500 nl/min e observe o comportamento da taxa de filtrao glomerular por nfron (FPN). Examine tambm a variao da PUF. Observe o esquema dos determinantes da ultrafiltrao glomerular, na poo central superior da tela. As setas representativas (no alto da tela) so tambm dinmicas. Clique em EXERCCIOS e construa um grfico descrevendo a relao entre FPN e QA baseando-se nos resultados obtidos para preencher o que falta na tabela pr-existente. Como podemos descrever a relao entre QA e FPN?

2. Volte ao programa principal e pressione o boto PADRES a fm de atribuir a cada um dos parmetros seus respecivos valores de referncia. Varie a seguir a diferena de presso hidrulica transglomerular (P) entre valores extremos e observe o comportamento da taxa de filtrao glomerular por nfron (FPN). Passe novamente planilha "EXERCCIOS" e construa um grfico descrevendo a relao entre FPN e P. Interprete. O que acontece com a FPN quando P cai at aproximar-se de 20 mmHg? Por que? Pode haver filtrao reversa (do espao de Bowman para o capilar glomerular? Por que?) 3. De volta ao programa de ultrafiltrao, varie o Kf e observe o efeito sobre o FPN. H uma relao linear entre FPN e Kf? Por que? 4. Simule uma sndrome nefrtica, fazendo baixar metadedo normal a concentrao plasmtica de protenas (CA). O que acontece FPN? Diminua agora o Kf glomerular. Como varia a FPN? Saia do programa de ultrafiltrao e acione o programa Resistncias glomerulares 1. Varie a resistncia aferente (RA), mantendo constante a eferente (RE) e observando seu efeito sobre P, QA e FPN. Qual o comportamento do perfil de presso hidrulica? Observe que a variao de RA e RE est representada no alto da tela por uma construo grfica que simula o efeito dos esfncteres arteriolares (as linhas cinzentas correspondem ao padro de referncia). Passe planilha EXERCCIOS e construa o grfico FPN vs. RA preenchendo a tabela construda de antemo. Interprete. 2. Volte ao programa principal e pressione PADRO. Varie a resistncia eferente (RE), mantendo a aferente (RA) constante, e observe seu efeito sobre P, QA e FPN. Na planilha "EXERCCIOS", construa FPN vs.RE, da mesma maneira que nos casos anteriores. Qual dos dois resistores mais consistentemente influencia o FPN? Qual a melhor estratgia de que o rim pode lanar mo para regular a FPN? 3. Simule o processo de autorregulao renal. Varie a PA entre valores extremos do ponto de vista fisiolgico (70 a 150) e verifique o que acontece a cada um dos parmetros representados na tela. Baixe a PA para 70 e observe o que acontece FPN. Procure agora variar RA e RE de modo a normalizar a FPN e os demais parmetros. Repita a operao com a PA em 150. Qual a maneira mais eficiente de normalizar o RFG nessas circunstncias? 4. No choque hemorrgico agudo, ocorre uma hipotenso severa, devido perda de volume circulante. O rim responde a essa situao com uma intensa vasoconstrio, principalmente da arterola aferente. Reproduza esquematicamente essa situao modificando adequadamente os parmetros enumerados na tela fazendo por exemplo PA=70, Ra=4 e Re=2 (modificar primeiro Re para evitar o aviso de filtrao reversa). O que acontece FPN? E aos demais parmetros? 5. Para encerrar, vamos simular o que acontece quando o rim perde parte de seus nfrons. Nesse caso, a filtrao por nfron aumenta para compensar a perda, apesar da inevitvel queda na taxa de filtrao glomerular total (estudaremos esse processo em maior detalhe no captulo de insuficincia renal crnica). Eleve a PA para 130, coloque Ra em 1,0 e Re em 0,8 (vasodilatao predominantemente aferente). Observe o que acontece FPN e a seus determinantes. Saia do programa de Resistncias glomerulares e abra o programa Autorregulao.

Varie a presso arterial e observe o que acontece a P, QA, FPN e ao perfil de presso hidrulica na microcirculao renal. Observe ainda o comportamento de RA e RE. Observe que a eficincia da autorregulao igual a 1 quando o programa iniciado. Repita agora o procedimento para eficincias menores. O que acontece? O que acontece quando a eficincia igual a zero? Interprete.

CAPTULO 2: RIM E COMPOSTOS VASOATIVOS

Mirian Aparecida Boim, Vicente de Paulo Castro Teixeira e Nestor Schor

O rim o principal rgo envolvido na manuteno do equilbrio hidroeletroltico do organismo. Porm, alm da manuteno homeosttica, o rim tambm exerce importante papel endcrino, sendo capaz de sintetizar diversos hormnios e substncias vasoativas com efeitos endcrinos, parcrinos e autcrinos. Assim, o rim sintetiza determinados hormnios que iro atuar distncia, como por exemplo a eritropoietina, bem como substncias que atuam dentro do prprio rim (angiotensina II, endotelinas, cininas, prostaglandinas, xido ntrico, etc). Alm disso, ele alvo de outros hormnios produzidos distncia, incluindo o PTH, a vasopressina, a aldosterona, etc). A tabela 1 resume os principais hormnios produzidos pelo rim e suas funes. Apenas a eritropoietina, cuja ao transcende o escopo deste livro, e a 1,25-dihidroxi-vitamina D, analisada no Captulo 13, deixaro de ser consideradas neste captulo. Tabela 1: Principais hormnios produzidos no rim HORMNIO
eritropoietina 1-,25-dihidroxi-vitamina D renina* angiotensina II

RGO(s) ALVO
medula ssea intestino, osso, rim sistema cardiovascular, rim

PRINCIPAL FUNO
estimula produo de hemcias regulao da homeostase do clcio vasoconstrio, reabsoro de Na+, proliferao celular

prostaglandinas calicrena* cininas

rim

vasodilatao, natriurese

vasculatura lisa, rim

vasodilatao

*enzimas produzidas no rim e que atuam sobre substratos sistmicos e intrarenais

2 A tabela 2 resume os hormnios que agem sobre o rim, salientando que vrios hormnios no tm local nico de produo. Assim, a tabela apresenta os principais locais de sntese, no sendo entretanto exclusivos.

Tabela 2: Principais hormnios que agem no rim HORMNIO PRINCIPAIS LOCAIS DE PRINCIPAIS PRODUO
aldosterona angiotensina II supra-renal sistema cardiovascular e rim

FUNES

NO RIM
reabsoro de Na+ vasoconstrio, contrao cl. mesangial, reabsoro de Na+

fator natriurtrico atrial

trio

filtrao

glomerular,

natriurese endotelinas vasopressina prostaglandinas xido ntrico 1-,25-dihidroxi-vitamina D PTH catecolaminas noradrenalina) cininas vrios (adrenalina endotlio vascular hipotlamo rim endotlio vacular rim paratireide e vrios vasoconstrio reabsoro de H2O vasodilatao vasodilatao reabsoro de Ca++ reabsoro de Ca++ vasoconstrio, de Na+ vasodilatao reabsoro

PRINCIPAIS COMPOSTOS VASOATIVOS COM AO RENAL

1) SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA) O SRAA est diretamente envolvido no controle da presso arterial e do volume extracelular. Este controle depende de vrios efeitos da angiotensina II, incluindo vasoconstrio, estmulo sede (dipsognese) e aumento da reabsoro de sdio, por ao direta (sobre o tbulo proximal) ou indireta, atravs de seu efeito hemodinmico, ou da ao da aldosterona sobre o tbulo distal (ver tambm o Captulo 10). A sntese de angiotensina iniciada, e principalmente regulada, pela ativao da enzima renina (produzida principalmente pelas clulas justaglomerulares), a qual atuando sobre o substrato angiotensinognio circulante libera angiotensina I, que por sua vez sofre a ao da enzima conversora da angiotensina I (ECA), com a liberao do octapeptdeo ativo, a angiotensina II. Alm de exercer seus efeitos especficos, a angiotensina II tambm estimula a sntese de aldosterona pelas clulas da glndula supra-renal (Figura 21). angiotensinognio renina angiotensina I enzima conversora da angiotensina I (ECA) = cininase II angiotensina II

efeitos biolgicos aldosterona

Efeitos Biolgicos
Figura 2-1: Via de formao da angiotensina II e aldosterona

4 COMPONENTES DO SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA) Angiotensinognio O angiotensinognio uma glicoprotena sintetizada principalmente no fgado, embora outros tecidos tambm sejam capazes de sintetiz-lo, incluindo o crebro, rim, corao, pulmo, supra-renal, vasos e intestino. O angiotensinognio produzido no fgado contribui de forma substancial para a produo de angiotensina II circulante, enquanto a produo extra-heptica contribui para a formao de angiotensina II local, atendendo s necessidades de cada rgo ou tecido independentemente do SRA sistmico.

Renina A renina uma enzima pertencente superfamlia das proteases. O rim a principal, embora no exclusiva, fonte de renina ativa. Produzida inicialmente como pre-pr-renina, transforma-se rapidamente em pr-renina, sendo armazenada nos grnulos das clulas do aparelho justaglomerular, onde convertida em renina ativa. A produo intra-renal de renina determina no apenas a gerao de AII na circulao sistmica, mas tambm a local. Como veremos adiante, vrias so as aes da AII no rim, porm vale ressaltar que a localizao estratgica das clulas produtoras de renina no aparelho justaglomerular tem implicao direta na manuteno do equilbrio hidroeletroltico, atravs do mecanismo denominado feedback tbulo-glomerular.

Aparelho Justaglomerular (AJG) O AJG formado por clulas situadas na parede da arterola aferente prximas ao glomrulo, onde a renina principalmente sintetizada e armazenada, e pela mcula densa que inclui clulas do tbulo contorcido distal em uma regio onde o tbulo distal se aproxima anatmica e estrategicamente ao glomrulo e s arterolas aferente e eferente (Figura 2-2).

5 mesngio extraglomerular AE

tbulo distal mcula densa AA

clulas justaglomerulares

Figura 2-2: Aparelho Justaglomerular Outras clulas, situadas na regio compreendida entre as arterolas (clulas de Goormatigh, ou clulas do mesngio extracapilar), tambm so consideradas como parte integrante do AJG. provvel que este importante complexo esteja diretamente envolvido no processo de autorregulao do ritmo de filtrao glomerular (RFG) (ver Captulo 1). Acredita-se que essa funo envolva a deteco, por parte das clulas da mcula densa, do fluxo de NaCl que chega a esse segmento do nfron. De acordo com essa hiptese, um aumento do RFG leva a um aumento correspondente do respectivo aporte distal de NaCl, o que promove uma constrico da arterola aferente, de modo a trazer de volta ao normal o RFG e portanto o aporte distal de NaCl. Esse mecanismo recebe o nome de retroalimentao (feedback) tubuloglomerular. Os mediadores desse efeito so ainda desconhecidos. Alm de seu efeito sobre o processo de filtrao glomerular, o AJG tem papel importante na conservao renal de sdio conforme veremos a seguir.

6 Estmulos secreo de renina A renina o componente do SRA com maior capacidade de regular os nveis de angiotensina II circulante. Portanto, os estmulos primrios secreo de renina so aqueles causados por situaes em que se requer um aumento da sntese de AII, como por exemplo uma queda do volume sangneo efetivo, da presso arterial ou do volume de fluido corporal total. Os dois mecanismos principais que regulam a liberao de renina so a carga de sdio que chega mcula densa no tbulo distal e os barorreceptores situados na arterola aferente. Alm desses, outros fatores ou condies podem modificar os nveis de renina no plasma, conforme resumido na tabela 3.

Tabela 3: Fatores que regulam a liberao de renina FATORES ESTIMULATRIOS

da presso de perfuso renal

FATORES INIBITRIOS
da presso de perfuso renal

Expanso do volume extracelular Depleo de volume extracelular + (restrio ingesto de Na , perdas digestivas, (dieta rica em Na+, reteno renal) abuso de diurticos, etc.) estmulo -adrenrgico estmulo - adrenrgico clcio Prostaglandinas (PGE2 e PGI2) fatores de crescimento: TNF, IL-1, IGF, TGF clcio nas clulas justaglomerulares AII (realimentao negativa) Peptdeos: ADH, ANF, endotelina fatores crescimento: EGF

Enzima conversora da angiotensina I (ECA) A ECA uma exopeptidase no-especfica que, alm de converter angiotensina I em angiotensina II, tambm inativa a bradicina (hormnio vasodilatador), sendo por isso tambm denominada cininase II. A enzima conversora distribui-se por todo o organismo, sendo mais

7 abundante no pulmo, rim, duodeno, leo e tero. Sua molcula apresenta-se ligada s membranas celulares, com seu stio ativo exteriorizado. No rim a ECA localiza-se principalmente nas clulas endoteliais, glomerulares e na borda em escova do tbulo proximal. Conforme mencionado, a renina o principal regulador dos nveis circulantes de AII. No entanto, como no esto ainda disponveis inibidores especficos da renina, o bloqueio do SRA obtido atravs da inibio da enzima conversora ou dos receptores de angiotensina II (ver adiante).

Angiotensina II A angiotensina II um octapeptdeo, formado a partir da angiotensina I (um decapeptdeo) atravs da ao da ECA. A angiotensina II um dos mais potentes vasoconstritores conhecidos; uma injeo intravenosa de uns poucos miligramas em animais de laboratrio eleva de imediato em 30-50 mmHg a presso arterial sistmica. Alm desse efeito vasoconstrictor, a angiotensina II tambm promove conservao de sdio e estmulo sede, conforme discutido acima. Evidncias mais recentes indicam ainda que a angiotensina II exerce importantes efeitos sobre a fisiologia celular, estimulando a proliferao de clulas musculares lisas e mesangiais, alm de aumentar a sntese de matriz extracelular, o que provavelmente a torna um importante mediador de processos inflamatrios (ver tambm o Captulo 10).

Receptores de Angiotensina II Para exercer os efeitos descritos acima, a angiotensina II interage com receptores na superfcie celular e produz uma variedade de efeitos fisiolgicos. So atualmente conhecidos dois subtipos genricos destes receptores, denominados AT1 e AT2. De acordo com as

8 evidncias atualmente disponveis, o receptor AT1 biolgicamente mais importante, mediando os efeitos vasocontritores da AII e, provavelmente, tambm seus efeitos sobre a fisiologia celular. J a funo do receptor AT2 ainda obscura. Praticamente todos os tipos celulares renais possuem receptores de AII, sendo a maior densidade desses receptores observada nas clulas mesangiais. A densidade desses receptores varia inversamente com a concentrao local de AII: altas concentraes de AII levam a uma reduo da densidade de receptores (downregulation), enquanto baixas concentraes de AII produzem o efeito inverso (upregulation). Esse fenmeno, que permite a modulao dos efeitos da AII (ou seja, torna menos bruscos esses efeitos) descrito com relao a vrios outros tipos de receptores celulares, constituindo provavelmente um componente universal da fisiologia celular.

Angiotensina II vias de sinalizao intracelular Seguindo-se ligao da AII com seu receptor, desencadeia-se uma cascata de eventos comum maioria dos tecidos-alvo. H, primariamente, uma alterao na protena G (protena reguladora associada ao receptor) que ativa a enzima de membrana fosfolipase C (PLC). Esta enzima promove a hidrlise de lipdios altamente fosforilados na face interna da membrana plasmtica, resultando na formao de 1,4,5-trifosfato-inositol (IP3) e 1,2-diacil-glicerol (DAG), que agem dentro da clula na regulao de vrias funes. O IP3 promove o aumento rpido, inicial da concentrao de clcio no citosol [Ca2+]i, em decorrncia da liberao de Ca2+ dos estoques intracelulares, enquanto o DAG, juntamente com as altas concentraes de Ca2+, ativa a protena quinase C (PKC) ligada membrana. Um dos principais efeitos resultantes do aumento de [Ca2+]i o incremento da ligao desse on com a protena calmodulina, formando o complexo clcio-calmodulina, essencial ativao da quinase de

9 cadeia leve da miosina, passo necessrio para contrao do msculo liso. Uma vez cessado o estmulo promovido pela AII, a [Ca2+]i retorna ao nvel basal atravs de tamponamento intracelular, recaptao de Ca2+ pelos calciossomos (mediada por Ca2+-ATPases) e extruso de clcio atravs da membrana plasmtica por intermdio de Ca2+-ATPases.

Angiotensina II Efeito Sistmico A angiotensina II um potente vasoconstritor e desempenha um importante papel na manuteno da presso arterial, particularmente nos estados de hipovolemia. Assim, nas situaes de contrao do volume extracelular, a angiotensina II tem duas funes primordiais: 1) manter a curto prazo a presso sangnea atravs da vasoconstrio e 2) corrigir o volume extracelular, valendo-se de sua ao antinatriurtrica, seja diretamente, no tbulo proximal, ou indiretamente, atravs da aldosterona. Nas clulas da zona glomerulosa da adrenal, a ativao dos receptores de AII promove elevaes do [Ca2+]i e da atividade da proteno-quinase C (PKC), responsveis pela produo e secreo de aldosterona. Aps sua secreo, a aldosterona atinge o rim, via circulao, atuando principalmente sobre as clulas do ducto coletor cortical, estimulando a reabsoro de Na+ e a secreo de K+ (ver Captulo 5). O resultado desses efeitos a reteno de Na+ e de gua, o que tende a trazer o volume extracelular e a presso arterial de volta aos nveis normais.

Angiotensina II Ao Intra-renal O rim tem a capacidade de sintetizar angiotensina II de modo independente dos componentes sistmicos. Assim, a AII que atua no rim pode ser derivada tanto da circulao sistmica como da produo local. Alm da vasoconstrio das artrias intra-renais, a AII possui importantes efeitos sobre a contrao da clula mesangial, sobre a absoro tubular de sdio, sobre a proliferao e o reparo celulares e a expanso de matriz extracelular, alm de

10 influenciar a sntese de outros hormnios e substncias vasoativas, como por exemplo as prostaglandinas e o NO.

Efeito da AII sobre a hemodinmica renal e glomerular A angiotensina II exerce profunda influncia sobre a hemodinmica glomerular e as funes tubulares, constituindo-se um fator de primordial importncia na auto-regulao do fluxo plasmtico renal, e consequentemente do RFG, ante variaes na presso de perfuso renal. Na verdade, em situaes de baixa perfuso, a preservao da auto-regulao normal do RFG depende fundamentalmente de AII e a administrao de inibidores da ECA nesses casos, resulta com freqncia em uma marcante reduo do RFG (ver Captulo 1). A AII eleva a resistncia vascular renal, levando diminuio do FPR, com reduo proporcionalmente menor do RFG. Isso ocorre porque a AII apresenta uma relativa seletividade pela arterola eferente em relao aferente, promovendo um aumento desproporcional da resistncia da arterola eferente, o que provoca uma elevao na presso hidrulica do capilar glomerular e, consequentemente, um aumento da presso efetiva mdia de ultrafiltrao (PUF) (ver Captulo 1). Esse aumento da PUF contrabalana o efeito do decrscimo do FPR induzido pela AII, permitindo que o RFG se mantenha quase inalterada, levando assim a um aumento da frao de filtrao. Essa efeito seletivo da AII sobre a arterola eferente pode ser devido a uma diferena entre esses dois vasos com relao produo de prostaglandinas vasodilatadoras, uma vez que j foi demonstrada a produo de prostaciclina pela arterola aferente e no pela eferente aps estmulo com AII. Alm disso, a AII aumenta a resistncia de ambos os vasos na presena de inibidores da sntese de prostaglandinas. Outra importante ao de AII com repercusso sobre o RFG ocorre na clula mesangial. Estas clulas apresentam filamentos contrteis, possuem grande quantidade de

11 receptores para AII e contraem-se quando estimuladas pela AII. A contrao das clulas mesangiais sabidamente interfere com o RFG, devido reduo resultante da superfcie filtrante do glomrulo e portanto do coeficiente de ultrafiltrao glomerular (Kf) (ver Captulo 1). Assim, o efeito final da AII sobre o RFG resultado de mltiplos fatores, incluindo a reduo do FPR, o aumento da PUF e a reduo do Kf. Portanto, o resultado final depender de como e quanto esses fatores esto respondendo AII. De modo geral, a administrao aguda de doses farmacolgicas de AII em animais de laboratrio tem pouco efeito sobre o RFG, levando portanto a uma elevao da frao de filtrao.

Efeito da AII sobre a funo tubular Alteraes no RFG levam a um reajuste proporcional na taxa de reabsoro de fluido tubular proximal, um fenmeno chamado de balano tbulo-glomerular (ver Captulo 5). No tbulo proximal, acredita-se que esse equilbrio resulte de alteraes nas foras de Starling (ver Captulo 9) peritubulares, por sua vez influenciadas pelos hormnios que agem sobre os determinantes da filtrao glomerular. A presso onctica dos capilares peritubulares influencia de forma marcante a reabsoro do fluido proximal tubular. Assim, o aumento da frao de filtrao com a conseqente elevao da presso onctica ps-glomerular promovido pela AII leva ao aumento da reabsoro de fluido isotnico pelo tbulo proximal e responsvel, pelo menos em parte, pela reduo substancial na excreo renal de NaCl que se observa durante a ativao do SRA. Em oposio a esse efeito antinatriurtico, a elevao da presso arterial sistmica induzida pela AII pode aumentar a excreo de sdio. Essa "natriurese pressrica" (ver Captulo 10) pode estar relacionada, em parte, a alteraes mudanas nas foras de Starling peritubulares e no interstcio renal, podendo funcionar como modulador da reteno de sdio estimulada pela AII.

12 Alm de aumentar a absoro de sdio via fatores hemodinmicos, a AII tambm aumenta diretamente o transporte tubular de sdio no tbulo proximal, cujas clulas possuem receptores para AII. Este efeito mediado principalmente por um aumento da atividade do trocador Na-H, essencial secreo tubular de ons H+ (ver Captulo 12) e responsvel por parcela substancial da absoro proximal de sdio (ver Captulo 5). Em resumo, os efeitos antinatriurtricos da AII so decorrentes da sua modulao do balano tbulo-glomerular, aumento do transporte tubular de sdio, bicarbonato e cloreto e estmulo da secreo de on hidrognio no tbulo proximal.

Papel da AII na proliferao celular Alm de sua ao vasoconstritora, a angiotensina II tambm possui efeito proliferativo, induzindo hipertrofia e hiperplasia. Este efeito, inicialmente verificado em clulas musculares lisas e micitos, favorece tambm o desenvolvimento de hipertrofia cardaca na hipertenso arterial. Atualmente sabe-se que o efeito proliferativo da AII tambm ocorre em outros tipos celulares incluindo as clulas mesangiais. Paralelamente, a AII estimula a sntese de diversos fatores de crescimento, como por exemplo o platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF-) e o fibroblast growth factor (FGF) induzindo, alm do crescimento celular, aumento da produo de matriz extracelular.

Aldosterona A aldosterona sintetizada pelas clulas da zona glomerulosa da crtex adrenal a partir do colesterol. A AII o principal regulador fisiolgico da biossntese e secreo de aldosterona, podendo haver ainda um efeito direto, estimulador, dos ons K+. Sua ao envolve o aumento da absoro de sdio e da secreo de potssio e hidrognio. A

13 aldosterona exerce a maioria de seus efeitos celulares mediante a ocupao de um receptor intracelular, o receptor mineralocorticide ou tipo I. O complexo receptor-aldosterona ento transportado ao interior do ncleo, ligando-se a locais especficos da cromatina e estimulando a transcrio de mRNAs de protenas especficas, particularmente o da bomba Na/K/ATPase. No rim, as clulas responsivas aldosterona esto localizadas no tbulo distal final e ductos coletores cortical e medular. A clula envolvida na absoro de sdio mediada pela aldosterona a clula principal (ver Captulo 5). Por agir nos segmentos finais do nfron, a aldosterona modula a absoro de apenas 2 a 3% da carga filtrada de sdio. Esse pequeno montante no entanto essencial ao ajuste fino do balano do sdio do organismo (ver Captulo 5). Na clula principal, o sdio difunde passivamente atravs da membrana luminal por um canal de sdio que especificamente inibido por baixas doses do diurtico amiloride (ver Captulo 6). O efeito da aldosterona consiste em aumentar o nmero e a atividade (tempo de abertura e capacidade de transporte) desses canais, aumentando a absoro de Na+, alm de aumentar a sntese de bombas Na/K/ATPase, responsveis por transferir Na+ do citoplasma para o lado peritubular. Alm de aumentar a absoro de sdio, a aldosterona tambm aumenta a secreo de potssio. A captao de Na+ luminal despolariza a membrana, aumentando ainda mais o gradiente eltrico favorvel ao transporte de K+ da clula para a luz tubular. Por outro lado, a estimulao da atividade da Na/K-ATPase pelo mineralocorticide aumenta a captao de K+ atravs da membrana baso-lateral para o interior da clula. Por ltimo, a aldosterona tambm aumenta a condutncia luminal de potssio, possivelmente via ativao da canais de potssio responsveis pela via de secreo de K+. O resultado final desses efeitos um aumento na secreo de K+(ver Captulo 5).

14 A aldosterona pode influenciar a secreo de H+ de modo direto ou indireto. Diretamente, por sua ao na clula principal, promovendo a absoro de sdio e criando um gradiente eltrico favorvel para as clulas intercaladas secretarem hidrognio. Alm disso, h a possibilidade de um efeito sobre a atividade da bomba H+-ATPase localizada na membrana luminal dessas clulas. Indiretamente, a hipocalemia induzida pela aldosterona estimula a sntese de amnia pelo tbulo proximal. Em resumo, a aldosterona, por sua ao nas clulas principais do tbulo coletor, promove a absoro de sdio e a secreo de potssio e hidrognio, constituindo-se em importante mecanismo de regulao fina do balano eletroltico. Finalmente, vale salientar que o sistema renina-angiotensina-aldosterona, por atuar simultaneamente em vrios mecanismos homeostticos, apresenta uma interrelao complexa no s entre os seus prprios componentes, mas tambm com outros hormnios e sistemas. A Figura 2-3 resume as principais funes e interaes do SRAA.

Papel Fisiopatolgico do SRAA Hipertenso Por suas aes vasoconstritora e antinatriurtrica, a angiotensina II participa de
ANGIOTENSINA II

aldosterona

hemodinmica glomerular transporte epitelial clula mesangial

atividade simptica

proliferao celular

excreo renal de potssio

reteno de Na+ volume extracelular presso de perfuso renal

aparelho justaglomerular catecolaminas liberao de renina feedback tbulo-glomerular (mcula densa)

Figura 2-3: Sistema renina-angiotensina-aldosterona e suas interelaes

15 maneira fundamental na gnese de algumas formas de hipertenso, particularmente a hipertenso renovascular e a hipertenso arterial malgna. O envolvimento do SRAA em outras formas de hipertenso como na hipertenso arterial essencial tambm ocorre em uma parcela dos pacientes (~20%), nos quais a atividade da renina plasmtica encontra-se elevada.

Nefropatia diabtica A nefropatia diabtica basicamente caracterizada por hipertrofia renal e glomerular,

proteinria persistente, progressivo declnio do RFG e hipertenso. A angiotensina II contribui substancialmente gense dessa patologia, por promover vasoconstrio predominante da arterola eferente, e consequentemente hipertenso glomerular. Alm dos efeitos hemodinmicos, crescente a evidncia de sua participao na hipertrofia glomerular, proliferao mesangial e expanso da matriz extracelular, fatores que contribuem para a destruio progressiva dos glomrulos (ver Captulo 15). Alm da nefropatia diabtica, o sistema renina-angiotensina pode estar envolvido em outras nefropatias crnicas, tambm caracterizadas caracterizadas por hipertenso glomerular e proteinria.

Insuficincia renal aguda H muito que se especula sobre um possvel papel da AII na insuficincia renal aguda

(IRA) (ver Captulo 14). Em muitos casos, a IRA evolui com hipertrofia do aparelho justaglomerular, que se correlaciona com nveis aumentados de renina e angiotensina. Alm disso, a vasoconstrio intrarenal, o edema e a necrose tubular, alteraes freqentes na IRA, tambm podem ser observadas aps a administrao de doses farmacolgicas de AII em animais de laboratrio. A participao da AII na fisiopatologia da IRA tem sido sugerida em vrios modelos experimentais, incluindo a IRA nefrotxica pelo glicerol, cloreto de mercrio,

16 aminoglicosdeos e ciclosporina, bem como na obstruo ureteral, isquemia renal e nefrite por soro nefrotxico. Em resumo, o SRAA desempenha importante papel na manuteno da homeostase hidroeletroltica e no controle na presso arterial. No entanto, semelhana do que ocorre com outros sistemas multifuncionais, a hiperatividade do SRAA pode resultar em processos fisiopatolgicos importantes, particularmente na progresso das doenas renais crnicas.

2) METABLITOS DO CIDO ARACDNICO Prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas e epoxigenases, hormnios produzidos localmente (autacides) e coletivamente chamados de eicosanides, so derivados de cidos graxos poliinsaturados, sendo o cido aracdnico (AA) o principal substrato para a sntese dessas substncias. O AA formado no fgado pela metabolizao do cido linoleico, um cido graxo essencial, ou seja, tem na dieta sua nica fonte. Aps sua formao, ele transportado no plasma ligado a lipoprotenas de baixa densidade (forma esterificada do AA) e albumina (forma no-esterificada do AA). A frao esterificada posteriormente captada pelas clulas e armazenada nos fosfolipdes da membrana plasmtica, principalmente na frao fosfatidil-inositol, de onde o AA liberado por ao hormonal. Estmulos especficos ou perturbaes fsicas ou qumicas inespecficas da membrana resultam na ativao de fosfolipases (PL) celulares, principalmente PLA2 e PLC, o que leva clivagem de fosfolpides ligados membrana celular, resultando na liberao de AA. A transformao bioqumica do AA resulta em uma srie de produtos biologicamente ativos. Trs vias principais so responsveis pela metabolizao do AA, com formao de produtos ativos: a via da ciclooxigenase, que leva formao das prostaglandinas (PGs), a via da lipooxigenase, que resulta na sntese dos cidos mono, di- e tri-hidroxi-eicosatetraenico (HETEs) e dos

17 leucotrienos (LTs) e a oxigenao mediada pelo citocromo P-450 pelas epoxigenases, que leva formao dos cidos epxi-eicosatrienicos (cidos graxos -hidroxilados). A Figura 2-4 mostra de modo esquemtico essas 3 vias.

FOSFOLPIDES DE MEMBRANA

FOSFOLIPASES A2 (PL2) e C (PLC)

CITOCROMO P-450

CICLOOXIGENASE

LIPOOXIGENASE

DHETs
ac. graxos -hidroxilados

LEUCOTRIENOS B4, C4, D4, E4 PROSTAGLANDINAS TROMBOXANES

Figura 2-4: Vias de metabolizao do cido aracdnico

O sistema enzimtico da ciclooxigenase a mais importante via de metabolizao do AA no rim. Esse complexo enzimtico transforma o AA em endoperxidos intermedirios instveis (PGG2 e PGH2), que so convertidos posteriormente em metablitos ativos: a PGI2 (prostaciclina), a PGE2, a PGD2, a PGF2 e o tromboxano A2 (TxA2). Os locais de maior produo de PGs no crtex renal so os vasos, o glomrulo e o tbulo coletor cortical. Com exceo da PGI2, a sntese de PGs bem maior na medula renal, sendo responsvel em sua maior parte os tbulos coletores medulares, as clulas intersticiais e talvez a poro espessa ascendente da ala de Henle. Nos humanos, o glomrulo e as clulas

18 mesangiais produzem primariamente PGI2, alm de quantidades menores de PGE2, PGF2 e tromboxano. A sntese das PGs pode ser estimulada pela suplementao diettica do cido linolico, por agentes que reforam a atividade das fosfolipases, como a bradicinina, a vasopressina, a AII, o fator ativador de plaquetas (PAF) e as catecolaminas, por condies patolgicas que aumentam a atividade da ciclooxigenase, como a obstruo venosa ou ureteral, e por agentes farmacolgicos como os inibidores da ECA, a furosemida e o manitol. O cAMP inibe a produo de PGE2, provavelmente atravs de um efeito sobre a PLA2. A aspirina em altas doses inibe, irreversivelmente, a atividade da ciclooxigenase, enquanto os antiinflamatrios no hormonais a inibem de forma reversvel. As PGs e o tromboxano tm baixa meia-vida, de 3 a 5 minutos e de 30 segundos, respectivamente. Em sua maioria, a degradao desses compostos ocorre na crtex renal, resultando na formao de cetoanlogos, seguida de - e -oxidaes. Os produtos da ciclooxigenase possuem vrias aes no rim, sendo a principal a mediao ou modulao da ao fisiolgica de outros hormnios ou autacides, particularmente sobre o tnus vascular, sobre o funcionamento do glomrulo e da clula mesangial e sobre a absoro de gua e sdio. De forma geral, as prostaglandinas podem ser divididas em vasodilatadoras (PGE2, PGF2 e PGI2) e vasoconstritoras (TxA2 e PGF2). Em condies normais, a ao vascular desses compostos quase no interfere com a regulao do tnus vascular renal, como se pode inferir pelo fato de que o uso sistmico de antiinflamatrios altera minimamente e de forma transitria o fluxo sangneo renal. Entretanto, em situaes em que h comprometimento do fluxo, com aumento do tnus vascular, o uso de antiinflamatrios acarreta um marcante decrscimo do FPR e FG, presumivelmente pela inibio da sntese de PGs vasodilatadoras. Existem muitas evidncias de que vasoconstritores como a AII, vasopressina, norepinefrina, bem como as condies que estimulam a sua liberao, como a hipovolemia, a insuficincia cardaca congestiva e a cirrose

19 heptica, induzem o aumento da produo de PGs vasodilatadoras que, por sua vez, contrabalanam as aes vasoconstritoras daquelas substncias, ajudando a preservar o FG e o FPR. Alm de sua influncia sobre a resistncia vascular, as PGs podem afetar o RFG mediante sua ao sobre as clulas mesangiais. Essas clulas contraem-se em resposta a vrios agentes, incluindo as catecolaminas, a AII, a vasopressina e o fator ativador de plaquetas, levando a uma diminuio do Kf. Essa contrao antagonizada pela sntese e liberao de PGE2 e PGI2, que ocorrem nas clulas mesangiais em resposta a esses agentes constritores. As PGs tambm interferem na filtrao glomerular atravs da modulao da liberao de renina. Essa ao direta e no requer a participao de receptores de estiramento, mcula densa ou estmulo -adrenrgico, constituindo-se assim em uma ala de retroalimentao entre dois sistemas hormonais (SRA e PGs). A inibio das PGs reduz preferencialmente o fluxo sangneo medular, sugerindo um efeito fisiolgico predominante sobre essa regio. A administrao de PGE2 aumenta a excreo de sdio por uma srie de efeitos, o principal dos quais parece ser uma inibio direta de seu transporte tubular na poro espessa ascendente da ala de Henle, no tbulo coletor e, possivelmente, no tbulo proximal. Alm da natriurese, as PGs tambm afetam a capacidade de concentrao urinria atravs de trs mecanismos: 1) reduo do gradiente osmtico medular, devido inibio do transporte de sdio na poro espessa da ala de Henle (ver Captulo 4). 2) aumento do fluxo sangneo medular, resultando em uma lavagem da medula. 3) inibio do HAD, reduzindo a gerao do cAMP e estimulando a atividade da PKC. Como a vasopressina promove a formao de PGs, ela acaba inibindo, num processo de retroalimentao negativa, sua prpria ao tubular. 4) inibio da absoro de uria na poro final dos tbulos coletores, reduzindo portanto o gradiente osmtico medular.

20 Em resumo, as PGSs, derivadas do metabolismo do cido aracdnico pela via da ciclooxigenase, tm pouco efeito sobre a funo renal normal, sendo porm de fundamental importncia como moduladores do tnus vascular em situaes em que h estmulo para a produo de substncias vasoconstritoras (IRA, desidratao, hemorragia, etc.). Esses efeitos tornam-se evidentes quando sua sntese inibida na vigncia desses distrbios. As PGs influenciam tambm as funes da clula mesangial e o transporte de gua e sdio ao longo do nfron.

3) ENDOTELINA Em 1988, foi isolada e purificada uma substncia derivada do endotlio, cujo poder vasoconstritor chegava a ser 10 vezes maior do que o da angiotensina II, o que a tornava o mais potente vasoconstritor endgeno at ento descoberto. Essa substncia, demonstrou-se, era um peptdeo formado por 21 aminocidos, tendo sido denominada endotelina (ET). Sabese atualmente que existe uma famlia de endotelinas, designadas ET-1, ET-2, ET-3 e endotelina-, sendo esta ltima tambm chamada de constritor intestinal vasoativo. Alm de sua ao constritora na musculatura lisa vascular, a ET influencia o transporte renal de ons, regula a sntese de eicosanides e modula a liberao de renina e do fator atrial natriurtico, entre outros efeitos. A endotelina pode ser sintetizada em outros locais alm das clulas endoteliais, incluindo o rim, pulmo, bao, msculo esqueltico e crebro. No rim, a produo e liberao de endotelina foram detectadas em culturas das vrias linhagens de clulas renais de diferentes animais. Dentre elas, merece destaque a sntese e liberao de ET pelas clulas mesangiais. Fatores associados a processos inflamatrios so capazes de estimular a sntese e liberao de ET por essas clulas, destacando-se o (TGF-1), o fator de necrose tumoral

21 (TNF) e a trombina. Alm disso, a bradicinina, a epinefrina, a interleucina-1 e a vasopressina so tambm potenciais estimuladores da produo de ET. A endotelina age pela interao com receptores especficos (ETA e ETB), ligados protena G e que, tal como outros vasoconstritores, utilizam como vias de transduo de sinais o aumento do clcio intracelular e a gerao de inositol-trifostato. Embora os receptores ETA estejam localizados tipicamente nas clulas do msculo liso vascular e os receptores ETB nas clulas endoteliais, eles so distribudos de forma abundante em todo o organismo. No rim, verificou-se que o mRNA do receptor ETB encontrado principalmente nos ductos coletores e glomrulos, enquanto o mRNA do receptor ETA aparece no sistema vascular e tambm nos glomrulos. O receptor ETA medeia a maior parte da vasoconstrio induzida pela ET-1, enquanto o receptor ETB est envolvido na vasodilatao dependente do endotlio, embora o estmulo com agonistas seletivos possa induzir vasoconstrio. Tm sido descritas inmeras atividades biolgicas da ET-1, incluindo vasoconstrio, efeito cronotrpico e inotrpico, broncoconstrio, mitognese, liberao de renina e funo neurotransmissora. A circulao renal particularmente suscetvel aos efeitos

vasoconstritores da administrao exgena de ET-1. Alm disso, a ET-1 contrai a clula mesangial, reduzindo o Kf e aumentando a resistncia das arterolas aferente e eferente, o que reduz o fluxo plasmtico renal sem alterar a presso hidrulica intraglomerular. Assim, a endotelina, alm de seu efeito vasoconstritor sistmico e renal, inflencia o transporte de fluido e eletrlitos, estimula a liberao de catecolaminas, aldosterona e renina, alm de exercer um efeito mitognico e proinflamatrio.

4) SISTEMA CALICRENA-CININAS O sistema calicrena-cininas um complexo de vrias enzimas que regulam os nveis de peptdeos biologicamnte ativos denominados cininas. Seus principais componentes so a

22 enzima calicrena, o substrato cininognio, os hormnios efetores lisil-bradicinina e bradicinina e as enzimas metabolizadoras cininases, dentre as quais as mais importantes so a cininase I e a cininase II (que tambm vem a ser a enzima conversora de angiotensina I, ECA) e a endopeptidase neutra. So descritos dois sistemas calicrena-cininas distintos, caracterizados com base na enzima calicrena, que existe nas formas plasmtica e tissular (ou glandular). A calicrena plasmtica parece desempenhar uma relevante funo no processo de ativao da via intrnseca da coagulao, utilizando como substrato um cininognio de alto peso molecular, do qual libera um nonapeptdeo, a bradicinina. A calicrena tissular, por sua vez, age sobre cininognios de alto ou baixo peso molecular, liberando o decapeptdeo lisilbradicinina ou calidina. No rim, a forma tissular da calicrena encontrada principalmente em clulas dos tbulos conectores e do ducto coletor cortical, cuja proximidade anatmica com o aparelho justaglomerular tem sido observada de forma consistente, sugerindo que o sistema calicrenacinina possa estar envolvido na regulao do FPR, do RFG e da liberao de renina. A ativao da calicrena tissular no ducto coletor cortical inicia uma cascata que gera as cininas bioativas. Seus principais efeitos celulares so mediados pela ativao da PKC e pela produo de PGE2. No rim, vrios efeitos tm sido atribudos s cininas, entre os quais o aumento do fluxo sangneo renal total, particularmente na medula interna, a mediao da hiperfiltrao induzida por uma dieta hiperproteica, o estmulo liberao de renina e a inibio, no tbulo coletor, da absoro de sdio e do efeito do HAD. Este ltimo mediado pela supresso da sintese de cAMP, seja diretamente, atravs da ativao da PKC, seja indiretamente, atravs do estmulo produo de PGE2. As cininas tambm estimulam a produo de PGE2 por parte das clulas do interstcio renal, aumentando a concentrao desse composto na medula renal. Esse aumento da produo de PGE2 pelas clulas intersticiais

23 refora ainda mais a ao diurtica e natriurtica das cininas, podendo ainda influir na vasodilatao renal promovida por esses compostos. Por outro lado, a ao vasodilatadora das cininas em grande parte dependente da presena do endotlio e mediada pelo xido ntrico. As cininas so rapidamente inativadas por um grupo de peptidases coletivamente denominadas cininases. As principais so a cininase I, a cininase II (ECA) e a endopeptidase neutra ou encefalinase. A cininase I est presente no plasma e responsvel pela inativao da calidina e bradicinina. A cininase II, encontrada no glomrulo e ao longo de todo o tbulo proximal, remove dipeptdeos carboxi-terminais das cininas. A encefalinase parece ser to importante quanto a cininase II para a degradao das cininas no rim. H sugestes de que durante alteraes na ingesto de sdio ou na presso de perfuso, o sistema calicrena-cinina renal pode contrabalanar o efeito vasoconstritor da angiotensina II e manter constante a resistncia vascular renal. Entretanto, apesar do grande progresso que se fez nos ltimos anos na localizao e esclarecimento do sistema calicrena-cinina renal, as informaes ainda so escassas com relao aos eventos fisiolgicos e fisiopatolgicos induzidos no rim por esse sistema. O sistema calicrena-cinina pode desempenhar um papel fisiopatolgico na cirrose heptica, na qual ocorre reduo dos nveis de cininas circulantes, o que poderia interferir na regulao do fluxo plasmtico renal e na excreo renal de sdio. Outra situao em que esse sistema parece influir a hipertenso arterial, uma vez que a reduo dos nveis de cininas pode contribuir para a reteno de sdio e portanto para a elevao da presso arterial. Alm disso, na vigncia de tratamento com inibidores da enzima de converso (ou cininase II), ocorre uma diminuio simultnea da sntese de angiotensina II e da degradao de cininas, podendo ambos os efeitos contribuir para a eficincia do tratamento anti-hipertensivo.

24 Em resumo, o sistema das cininas influencia a hemodinmica renal, por sua ao vasodilatadora, bem como o transporte renal de sdio e gua, com conseqente ao diurtica e natriurtrica. Esses efeitos so, pelo menos em parte, mediados pela PGE2 (diurese e natriurese) e pelo xido ntrico (vasodilatao). Sua principal interao com o sistema reninaangiotensina determinada pela enzima conversora ou cininase II, que alm de liberar angiotensina II, tambm degrada cininas.

5) XIDO NTRICO O xido ntrico (NO), anteriormente descrito como fator relaxante derivado do endotlio (EDRF), um radical livre com potente efeito vasodilatador. Sua sntese iniciada a partir a partir do substrato L-arginina, pela ao da enzima xido ntrico sintase (NOS), resultando na formao de NO e um co-produto, a L-citrulina. Sendo um radical livre, o NO reage rapidamente com o oxignio tanto na fase gasosa como em soluo aquosa, formando o gs dixido de nitrognio na forma gasosa (NO2) ou NO2- e NO3- em soluo. Mais estveis, o NO2- e o NO3-podem ser dosados e servem como ndice de produo de NO. Classicamente, a enzima NO sintase dividida em duas classes funcionais, uma constitutiva (cNOS) e a outra induzvel (iNOS). A cNOS uma forma da enzima que, embora esteja sempre presente em determinadas clulas, permanece quiescente at que algum estmulo (acetilcolina, bradicinina, sheer stress, etc) a ative atravs da elevao do clcio intracelular, o qual leva a formao do complexo clcio-calmodulina. H duas formas conhecidas de cNOS: a endotelial (eNOS), presente nas clulas endoteliais e a neuronal (nNOS ou bNOS, sendo que a letra b refere-se a crebro, brain em ingls). A forma induzvel (iNOS) por outro lado, sintetizada de novo quando da ocorrncia de um estmulo especfico, em geral um processo inflamatrio. Sua sntese envolve um processo de

25 transcrio, ou seja sntese do mRNA especfico, a partir de determinados estmulos, incluindo endoxinas bacterianas, citocinas, etc. O estmulo para a sntese do mRNA da iNOS tambm depende de uma elevao da [Ca2+]i. porm em concentraes muito inferiores menores quelas necessrias ativaao das cNOS. A tabela 4 apresenta a distribuio da NOS em clulas e tecidos.

Tabela 4: Presena de cNOS e iNOS em clulas e tecidos

Forma Constitutiva (eNOS e nNOS) endotlio vascular mastcitos adrenal endocrdio miocrdio nervos perifricos plaquetas clulas mesangiais crebro

Forma Induzvel (iNOS) endotlio vascular msculo liso vascular endocrdio miocrdio hepatcitos macrfagos linfcitos neutrfilos fibroblastos clulas mesangiais

As NOS so os alvos preferidos de inibidores farmacolgicos da sntese de NO. Anlogos do seu substrato (L-arginina), como por exemplo a nitro-L-arginina-metilester (LNAME), e a N -monometil-L-arginina (L-NMMA), inibem competitivamente a sntese do NO, atuando tanto sobre a forma constitutiva como sobre a forma induzvel da enzima.

26 Aps sua sntese, o NO exerce seus efeitos atravs de diversas vias, sendo a mais comum a ativao da enzima guanilato ciclase, responsvel pela formao de GMP cclico (cGMP). O cGMP, por sua vez, induz modificaes na concentrao de clcio intracelular bem como na atividade de vrias proteno-quinases, resultando na maioria dos efeitos do NO, destacando-se a vasodilatao, atividade antiproliferativa, inibio plaquetria e aneurotransmisso. No rim, ocorre sntese de NO verificada nas clulas mesangiais e endoteliais do glomrulo, na mcula densa, no aparelho juxtaglomerular, no tbulos proximal e no tbulo coletor (cortical, medular externo e medular interno. O NO participa na manuteno do FPR e do RFG em condies basais. Esse efeito facilmente comprovado pelo bloqueio, agudo ou crnico, da sntese de NO, que repercute sobre a microcirculao renal ,com aumento das resistncias arteriolares aferente e eferente e reduo do coeficiente de ultrafiltrao glomerular Kf, o qual pode estar relacionado diminuio da produo de NO pelas clulas mesangiais. So tambm verificados efeitos do NO sobre o transporte tubular de solutos, uma vez que estmulos para a produo endgena de NO so acompanhados por aumentos do FPR e da diurese, sem no entanto afetar a presso arterial mdia ou o RFG. O NO parece ter participao na fisiopatologia de diversas doenas renais, embora a natureza dessa participao seja controversa. Alm de sua ao vasodilatadora, o NO exerce outras funes, incluindo a inibio da agregao plaquetria, a participao em reaes imunolgicas, e um efeito citotxico, que pode ter importncia na defesa contra infeces e clulas tumorais. Por apresentar mltiplas funes, o NO pode tanto exercer um papel protetor como participar da patognese de doenas renais, como por exemplo a nefropatia diabtica. Por outro lado, sendo o NO um potente vasodilatador, de se esperar que a sua inibio tenha papel importante em vrios eventos caracterizados por vasoconstrio. Entre

27 esses eventos, destaca-se a pr-eclampsia, uma patologia causada primariamente por dano da clula endotelial e caracterizada por hipertenso, proteinria e trombose glomerular, fenmenos que podem estar relacionados deficincia de produo de NO. O NO pode tambm estar relacionado a outras formas de hipertenso arterial. Estudos experimentais mostram que a inibio crnica do NO em ratos causa hipertenso sistmica severa, enquanto o estmulo sua produo (via administrao de L-arginina) em um modelo de hipertenso arterial (ratos Dahl sal-sensveis), causou reduo significante da presso arterial. Por outro lado, h sugestes de que o NO seria um mediador em potencial da hipotenso associada ao choque sptico, uma vez que a infuso de endotoxina bacteriana promove um aumento acentuado nos nveis sricos e urinrios de NO2- e NO3-, um efeito provavelmente mediado pela induo da iNOS. Em resumo, diversas clulas renais so capazes de sintetizar o xido ntrico, tanto na sua forma constitutiva como na induzvel. Com potente ao vasodilatadora, o NO participa da controle do tonus vascular e portando da manuteno da hemodinmica intrarenal. provvel que o NO participe da gnese de diversas patologias, destacando-se a hipertenso arterial, a pr-eclampsia e a nefropatia diabtica.

6) FATOR NATRIURTICO ATRIAL O fator natriurtico atrial (ANF) ou peptdeo natriurtico atrial (ANP), um peptdeo vasoativo sintetizado no corao e crebro. O ANF cardaco secretado pelas clulas atriais, na vigncia de vrios estmulos, sendo o principal deles o estiramento cardaco, decorrente de um aumento do volume extracelular, como por exemplo na sobrecarga de sal e gua e na insuficincia cardaca congestiva. Com ao endcrina, o ANF apresenta vrios efeitos biolgicos os quais dependem de sua interao com receptores especficos, presentes no rim, glndula supra-renal, crebro e

28 vasculatura. Trs tipos de receptores para ANF so descritos, sendo que dois deles so expressos no rim, ANP-R1 e ANP-R3. Os receptores ANP-R1 so os responsveis pelas aes biolgicas do ANF, mediadas pelo aumento do cGMP, aps a interao hormnioreceptor. Os receptores ANP-R3, tambm conhecidos como receptores C, no induzem efeitos biolgicos, mas so receptores de clearance, ou seja, so responsveis pela depurao do ANF da circulao, controlando portanto os nveis sricos do hormnio. No rim, aps a interao com os receptores ANP-R1, o ANF induz um aumento rpido e sustentado do RFG, um evento que freqentemente ocorre na vigncia de reduo da presso arterial, sugerindo uma vasodilatao predominante da arterola aferente em relao da arterola eferente. Em conseqncia do aumento do RFG e tambm do FPR, ocorre aumento do volume urinrio e da natriurese. Paralelamente, o ANF suprime a secreo de renina, o que ir resultar em reduo dos nveis de AII e consequentemente de aldosterona, contribuindo para o efeito natriurtico do ANF. Pode ainda haver um efeito direto do ANF sobre o transporte de sdio nas clulas do tbulo coletor. O envolvimento do ANF na fisiopatologia de doenas renais ainda no est totalmente elucidado. Na sndrome nefrtica os nveis do ANF podem estar baixos, devido a uma reduo no volume sanguneo efetivo, ou altos, se houver reteno primria de sdio e expanso da volemia (ver Captulo 9). Em qualquer caso, a resposta renal ao ANF est reduzida em relao ao normal. Na insuficincia cardaca congestiva, os nveis circulantes do ANF esto elevados, refletindo o aumento da presso atrial, caracterstico dessa sndrome. J na insuficincia renal crnica, os nveis de ANF acompanham o grau de expanso da volemia, estando geralmente elevados no perodo pr-dilise e diminuindo aps o procedimento dialtico.

29 Em resumo, as aes biolgicas do ANF no rim incluem a inibio da secreo de renina e da sntese de aldosterona, a vasodilatao e o aumento do RFG e da taxa de excreo urinria de gua e sdio.

CAPTULO 3: PROTEINRIA
Roberto Zatz Conforme discutido no Captulo 1, os glomrulos desempenham uma funo essencial ao organismo, que a de gerar um ultrafiltrado de plasma, etapa inicial e indispensvel do processo de formao de urina. Intimamente associada a essa atividade h outra importante funo a ser considerada, implcita no prprio termo ultrafiltrao. Tratase da funo de barreira do glomrulo, essencial a que o fluido que passa ao espao de Bowman seja quase inteiramente desprovido de protenas. Um clculo aritmtico simples suficiente para ilustrar a importncia dessa funo: a um ritmo de filtrao glomerular de 120 ml/min, tpica de um adulto normal, mais de 170 litros de filtrado glomerular so formados a cada dia. A uma concentrao de 7g/dl, isso corresponderia, se a parede glomerular fosse livremente permevel a qualquer soluto, filtrao de 11,9 kg de protenas por dia, uma quantidade astronmica considerando-se que o total de protenas presentes em todo o plasma no passa de 300 g. Ainda que os tbulos reabsorvessem a totalidade do que fosse filtrado (com enorme custo energtico), no haveria como repor essas protenas, as quais, uma vez reabsorvidas, no retornam circulao, sendo ao invs disso hidrolisadas nos lisossomas das clulas tubulares (ver adiante). O fgado precisaria assim sintetizar novas protenas a partir desses produtos de hidrlise, de modo a repor exatamente o que foi perdido com a filtrao. Essa uma tarefa claramente impossvel, tendo em vista sua capacidade de sntese de protenas, que no excede 30 ou 40 g por dia. portanto essencial que os glomrulos funcionem como filtros quase perfeitos em termos de reteno de protenas. Felizmente, exatamente isso o que ocorre em condies normais: as protenas so filtradas em quantidade nfima, sendo sua concentrao no filtrado glomerular milhares de vezes inferior do plasma. Quando o glomrulo perde essa caracterstica de barreira, as conseqncias podem ser muito srias, conforme veremos a seguir. BASES ANATMICAS E FUNCIONAIS DA PERMEABILIDADE GLOMERULAR A MACROMOLCULAS: A TEORIA DOS POROS O mecanismo pelo qual ocorre esse processo to seletivo de ultrafiltrao nos glomrulos (e tambm na maioria dos demais capilares do organismo) no imediatamente bvio e constituiu-se durante muito tempo em um mistrio a desafiar os estudiosos da microcirculao. Por que a parede capilar capaz de discriminar entre molculas de solvente e pequenos solutos, de um lado, e macromolculas, de outro? Uma das primeiras hipteses formuladas para tentar explicar essa discriminao foi a de que as macromolculas no conseguem, devido precisamente s suas dimenses, atravessar a parede glomerular. Essa hiptese foi reforada pelo achado experimental, j nos anos 30, de que protenas de peso molecular relativamente baixo, como a ovalbumina e fragmentos de imuniglobulinas

(protenas de Bence-Jones) eram excretadas na urina, enquanto protenas maiores, como a albumina plasmtica, eram retidas nos glomrulos. Nos primeiros anos da dcada de 50, surgiu a primeira teoria consistente para explicar o mecanismo ntimo dessa discriminao. Em 1951, Pappenheimer e colaboradores desenvolveram a teoria dos poros, aplicvel a todas as paredes capilares. De acordo com essa teoria, as paredes dos capilares em geral seriam atravessadas por poros cilndricos, os quais deixariam passar livremente as molculas de solvente, mas reteriam as de soluto de acordo com seus respectivos tamanhos. De acordo com essa concepo, os poros seriam todos de tamanho idntico, teriam raios de cerca de 50 , e ocupariam uma nfima parcela da rea total da parede capilar (menos do que 1%). O fluxo de solvente ocorreria atravs desses poros obedecendo a princpios hidrodinmicos bsicos, como se se tratasse de um duto macroscpico tal como uma artria (essa idia faz sentido, j que as molculas de gua so dezenas de vezes menores do que os poros). Os solutos teriam sua passagem restringida de acordo com seu tamanho: a restrio cresce medida em que as dimenses da molcula se aproximam das do poro, previa a teoria, enquanto molculas de tamanho igual ou superior ao dos poros no passam de modo algum. Essa teoria logo encontrou respaldo em uma srie de observaes experimentais. Nesses experimentos, utilizavam-se famlias de macromolculas sintticas e no reabsorvidas pelos tbulos, tais como o dextran (um polmero da glicose), a polivinil pirrolidona e outros, cujo peso molecular podia ser variado dentro de uma ampla faixa. Um exemplo de um desses experimentos demonstrado na Figura 3.1 onde o eixo das abscissas representa os raios moleculares de uma famlia de dextrans e o das ordenadas, os respectivos clearances fracionais, que constituem uma medida da permeabilidade glomerular a essas molculas1. Esse tipo de curva denominada em ingls sieving curve, que poderia ser traduzida livremente por curva de restrio ou curva de discriminao de macromolculas, representada esquematicamente na Figura 3.1. Pode-se verificar que o clearance fracional sempre diminui com o raio molecular, chegando a valores muito baixos quando estes se aproximam do raio previsto para os poros, de pouco mais de 40 . Havia no entanto uma pequena filtrao de molculas de raio superior a 50 , o que contrariava a teoria, que previa restrio total passagem de molculas de grandes dimenses, tais como as de imuniglobulinas. Note-se que, em razo de seu nmero reduzido, no se espera que esses poros "gigantes" exeram grande influncia sobre a filtrao de gua ou solutos pequenos, uma vez que oferecem a estas uma rea minscula comparada dos poros menores. No entanto, a existncia desses poros grandes influenciaria bastante a

O clearance fracional CFx de uma substncia x definido como CFx=Cx/RFG., onde Cx representa o clearance de x. Sendo este definido como UxV/Px, podemos escrever CFx=(UxV)/(PxRFG). No caso de uma substncia no reabsorvida ou secretada pelos tbulos, UxV (carga excretada) idntico a FxRFG (carga filtrada), onde Fx representa a concentrao de x no filtrado glomerular. Substituindo, temos CFx=(FxRFG)/(PxRFG) e portanto CFx=Fx/Px. Assim, o clearance fracional de uma substncia x, no reabsorvida ou secretrada nos tbulos, idntico relao entre as concentraes de x no filtrado glomerular e no plasma, o que uma medida da permeabilidade glomerular a x.

1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 0 10 20 30 r, 40 50 60

DEXT RAN NEUT RO

C D /RFG

DEXT RAN SULFAT O

Fig. 3.1 Representao esquemtica de uma curva de discriminao de molculas de dextran neutro em um capilar. No eixo das abscissas est representado o raio molecular em , e nas ordenadas o clearance fracional correspondente (Cd/RFG)

filtrao de molculas de albumina, cujo dimetro pouco inferior ao dos poros menores. Influenciaria mais ainda a filtrao de molculas maiores, como as de imuniglobulinas, que no tm como atravessar os poros pequenos. importante notar que, embora a teoria dos poros descreva de modo bastante razovel a filtrao de molculas neutras atravs das paredes glomerulares, no se conseguiu descrever at hoje, mesmo utilizando mtodos sofisticados como a microscopia eletrnica, quaisquer estruturas que pudessem ser identificadas a esses poros. provvel que os poros no existam como as estruturas cilndricas idealizadas nos anos 50, mas como passagens entre as longas molculas fibrosas de colgeno e proteoglicans que constituem a membrana basal glomerular (ver adiante). Pode-se demonstrar que nesse caso o comportamento de curvas tericas como a representada na Fig 3.1 no seria essencialmente modificado. O conceito de que existe nas paredes capilares uma populao heterognea de poros firmou-se e persiste at hoje, com pequenas modificaes que no chegam a alterar sua essncia. No entanto, a teoria dos poros, tal como formulada nos anos 50, ainda no conseguia explicar um achado experimental importante: a filtrao de protenas como a

albumina plasmtica ocorria em magnitude muito inferior quela observada para molculas sintticas neutras, tais como o dextran, de peso molecular semelhante. Mais recentemente, estudos realizados com molculas modificadas de dextran vieram ajudar a compreender melhor o significado daquelas observaes. Quando molcula de dextran se acrescentavam radicais sulfato (dextran sulfato), conferindo-lhe uma densa carga negativa, a magnitude de sua filtrao atravs do glomrulo era sempre menor do que a de dextran neutro, o qual desprovido de cargas eltricas. Essas molculas eletronegativas de dextran assemelham-se s
1,00 0,80 0,60
DEXT RAN SULFAT O

D EXT RAN N EUT RO

C D /RFG

0,40 0,20 0,00 0 10 20 30 r, 40 50 60

Figura 3.2 Representao esquemtica das curvas de discriminao de dextran neutro e dextran sulfato, mostrando maior restrio filtrao deste ltimo

das protenas circulantes, que se comportam como polinions no pH do meio interno. Em contraste com essas observaes, a filtrao de um terceiro tipo de dextran, a cuja molcula se agregavam radicais dietilaminoetil (DEAE), conferindo-lhe carga eltrica positiva, era sempre maior do que a do dextran neutro (Fig. 3.2). Como o tamanho e o formato das molculas de dextran so pouco alterados pela adio de grupamentos sulfato ou DEAE, esses experimentos vieram indicar a existncia de uma verdadeira barreira eletrosttica na parede glomerular, capaz de repelir por interao eletrosttica os polinions circulantes, que constituem a maioria das molculas de protena do plasma. Essa barreira pode ser demonstrada por intermdio de marcadores de cargas negativas, como a ferritina cationizada, distribuindo-se pela parede glomerular desde o endotlio at os podcitos das clulas epiteliais. Essa verdadeira nuvem de cargas negativas constituda de molculas complexas de proteoglicanos, glicosaminoglicanos, colgeno e outras molculas contendo grupamentos hidroxila e sulfato. ABSORO TUBULAR DE PROTENAS FILTRADAS Em indivduos normais, a pequena quantidade de protenas que chega ao filtrado glomerular quase totalmente reabsorvida nos tbulos por um processo de endocitose. As

molculas de protenas ligam-se a receptores especiais existentes na superfcie luminal da clula tubular. Esses receptores situam-se em regies especializadas da membrana, denominadas "depresses revestidas" ("coated pits" em ingls), por terem sua poro citoplasmtica revestida de clatrina, uma protena cuja funo exata desconhecida, mas que est sempre presente nos processos de endocitose ligada a receptores. Essa regio da membrana internaliza-se, formando vesculas que englobam as molculas de protena, ligadas aos respectivos receptores. As protenas absorvidas (e tambm os receptores) so levadas a lisossomos, onde so hidrolisadas. Os aminocidos resultantes dessa reao retornam circulao atravs da membrana contraluminal, encerrando assim o processo de reabsoro. A imensa maioria das protenas filtradas passa por essa sequncia, sendo praticamente nula a quantidade de protenas reabsorvidas como tal. Isso tem uma implicao importante: uma vez filtradas, as protenas so necessariamente retiradas de circulao, sendo catabolizadas nos tbulos ou perdendo-se, normalmente em quantidades nfimas, juntamente com a urina (proteinria). Por essa razo, sempre necessrio repor as protenas filtradas, o que realizado pelo fgado. Normalmente, a filtrao de protenas impe uma carga mnima ao fgado, graas eficincia do glomrulo como barreira. Pela mesma razo, o processamento tubular de protenas normalmente responsvel por uma pequena parte, cerca de 10%, do catabolismo total de albumina, a mais importante protena plasmtica. Embora esse processo seja saturvel (Figura 3.3 B), a absoro proximal de protenas pode crescer muito se a permeabilidade glomerular, e portanto a carga filtrada de protenas, estiver muito aumentada. Nesse caso, a participao dos tbulos no catabolismo proteico do organismo tende a aumentar bastante. Como nesses casos ocorre tambm a perda de protenas para a urina (proteinria), o fgado sobrecarregado, e sua capacidade de sintetizar novas protenas pode ser ultrapassada. COMPOSIO NORMAL DAS PROTENAS URINRIAS A eficcia da funo de barreira do glomrulo, discriminando as molculas de acordo com seu tamanho (Fig. 3.3A), garante uma filtrao muito baixa de protenas. Uma vez que a absoro proximal de protenas d conta da maior parte do pouco que filtrado (Fig. 3.3B), a quantidade de protenas de origem glomerular que chega urina normalmente muito pequena (Figura 3.3C). A albumina plasmtica representa menos da metade dessas protenas, sendo o restante constitudo de molculas de peso molecular mais baixo, que sofrem pouca restrio na parede glomerular. A essas protenas de origem plasmtica juntam-se outras de origem tubular, como a protena de Tamm-Horsfall (no representada na Figura 3.3).

6
BAIXO P M AL B IgG

100 1.00 90

6000 5500 5000 4500 4000

0.80

80

70 Absoro tubular, mg/min

0.60 C d/RFG

60 3500 50

mg/dia
0 200 400

3000 2500 2000 1500

0.40

40

30

0.20

20 1000 10 500 0
FILTR EXCRET

0.00 0 10 20 30 r, 40 50 60

C arga filtrada, mg/min

Figura 3.3- A, Curva de discriminao (clearance fracional de dextrans, Cd/RFG, em funo do raio molecular). B, Absoro tubular de protenas em funo da carga filtrada. C, Cargas filtrada e excretada de protenas em condies normais

IMPORTNCIA CLNICA DAS PROTEINRIAS Proteinrias de baixa intensidade Como resultado das propriedades fsicas da barreira glomerular e da absoro tubular, a quantidade de protenas que chega urina final em condies normais extremamente pequena, da ordem de poucas dezenas de miligramas por dia. Qualquer aumento persistente da excreo urinria em princpio de natureza patolgica. Quando esse aumento pequeno, no chega a acarretar qualquer repercusso sistmica. A avaliao da proteinria nesses casos pode no entanto constituir-se em um valioso sinal de alterao renal, que freqentemente antecede as manifestaes sistmicas do processo, como acontece nas glomerulopatias. Por exemplo, uma parcela substancial de pacientes diabticos desenvolve uma glomerulopatia aps vrios anos de evoluo da doena. O primeiro sinal desse distrbio o aparecimento de uma proteinria muito discreta porm persistente e, a longo prazo, progressiva. Se detectada a tempo, possvel tomar alguma providncia no sentido de prevenir a progresso do processo. Se a glomerulopatia atingir estgios avanados, torna-se irreversvel, havendo necessidade de dilise crnica ou transplante renal.Por essa razo, cada vez mais comum a determinao da quantidade de albumina, alm da do total de protenas, na urina de pacientes em que se suspeita da presena de

glomerulopatias. Alm de ser mais sensvel, esse exame, conhecido como microalbuminria, mais especfico para a deteco precoce de anomalias da funo de barreira glomerular, uma vez que a albumina est sempre presente na urina quando a proteinria de origem glomerular (ver adiante). Proteinrias de mdia intensidade Quando a excreo urinria de protenas supera os 150 mg/dia, a proteinria convencionalmente considerada como sendo francamente patolgica, tornando obrigatria uma avaliao renal mais detalhada tanto do ponto de vista morfolgico quanto funcional. A intensidade da proteinria nesses casos no traz muita informao quanto natureza do processo patolgico, sendo necessrio utilizar outros mtodos de avaliao, como a dosagem da creatinina no plasma, o exame ultrassonogrfico dos rins e a bipsia renal. No entanto, a proteinria pode ser bastante til para acompanhar a recuperao de processos tais como as glomerulonefrites agudas, entre outras. Nesse caso, sabemos que houve regresso do processo quando a proteinria desaparece por completo, enquanto a sua persistncia tem um carter ominoso, indicando a continuidade da doena. A proteinria pode tambm ser usada como um indicador da progresso de processos crnicos, como as glomerulonefrites crnicas e a prpria nefropatia diabtica. Nesses casos, a proteinria pode passar pelos estdios de baixa e mdia intensidade e chegar a nveis superiores a 3.000 mg/dia. Proteinrias macias: a sndrome nefrtica Quando a taxa de excreo urinria de protenas excede 3.500 mg/dia, temos o que se denomina proteinria macia. Nesse caso, as conseqncias dessa perda so mais do que evidentes: em primeiro lugar, a capacidade heptica de repor essas protenas superada. Como resultado, ocorre hipoalbuminemia, ou seja, queda da concentrao plasmtica de albumina, o que faz cair tambm a presso onctica sistmica. Em conseqncia, ocorre um desequilbrio das foras de Starling nos capilares sistmicos, fazendo com que haja extravasamento de fluido para o interstcio. Com a tendncia reteno renal que acontece nesses casos, esse extravasamento se torna contnuo, originando a formao de edema generalizado. De outro lado, o excesso de atividade imposto ao fgado pela necessidade de repor as protenas absorvidas (e degradadas) pelos tbulos proximais e, principalmente, as que se perdem com a urina, termina por aumentar a taxa de sntese de lipoprotenas, elevando sua concentrao plasmtica e levando a uma hipercolesterolemia. A associao dessas quatro anomalias, proteinria macia, hipoalbuminemia, edema generalizado e hipercolesterolemia denominada sndrome nefrtica. Na verdade, o elemento bsico da sndrome nefrtica a proteinria macia, uma vez que esta origina todos os demais componentes do quadro. A sndrome nefrtica no pode ser considerada uma doena propriamente dita, mas representa na verdade um distrbio que pode estar associado a uma srie enorme de processos mrbidos, desde glomerulonefrites at intoxicaes medicamentosas. A sndrome nefrtica pode existir at mesmo na ausncia de leses renais

bvias ao exame histolgico, sendo observadas apenas poucas alteraes microscopia eletrnica: nesse caso o quadro denominado doena de leses mnimas ou sndrome nefrtica de leses mnimas. Apesar da severidade da proteinria e dos sintomas associados, a sndrome nefrtica pode responder ao tratamento com uma remisso completa e sem sequelas, especialmente no caso da doena de leses mnimas. No entanto, em uma parcela aprecivel dos pacientes nefrticos o quadro pode persistir apesar do tratamento. Quando isso acontece, freqente o achado de uma glomerulopatia bipsia, em muitos casos de carter progressivo. MECANISMOS DE PROTEINRIA So trs os mecanismos bsicos que levam proteinria: 1) aumento da permeabilidade glomerular. 2) diminuio da reabsoro tubular e 3) presena de protenas anmalas na circulao. Vamos considerar em detalhe cada um desses mecanismos. AUMENTO DA PERMEABILIDADE GLOMERULAR O aumento da permeabilidade glomerular a causa mais comum de proteinria, podendo decorrer de disfuno do sistema de poros, perda de cargas fixas eletronegativas, ou de uma combinao entre esses dois mecanismos. 1 Aumento do nmero de poros grandes O mecanismo mais bvio de aumento da permeabilidade glomerular evidentemente um aumento na quantidade de poros que atravessam a parede do glomrulo.
100 1.00 5500 90 5000 0.80 80 4500 Abs or o tub 60 ular , mg/ 50 min 40 70 4000 3500 6000
BAIXO PM ALB IgG

0.60 Cd/ RF G 0.40

mg/ dia 3000

2500 2000

30 1500 0.20 20 1000 10 0.00 0 10 20 30 r, 40 50 60 500 0 0 200 Carga filtrada, mg/min 400 FILTR EXCRET FILTR EXCRET

Figura 3.4- A, Curva de discriminao (clearance fracional de dextrans, Cd/RFG, em funo do raio molecular). B, Absoro tubular de protenas em funo da carga filtrada. C, Cargas filtrada e excretada de protenas, aps aumento na densidade dos poros gigantes da parede glomerular. Os valores normais so representados em cinza para comparao.

Podemos encontrar esse defeito em certos casos de sndrome nefrtica persistente em humanos ou na nefropatia diabtica avanada. Observamos na Fig. 3.4A um aumento predominante da filtrao de macromolculas de peso molecular superior a 50 , que o que ocorre em uma parcela dos pacientes proteinricos, especialmente aqueles portadores de glomerulopatias resistentes ao tratamento, e em modelos experimentais de proteinria. Um achado interessante, obtido tanto em pacientes quanto em animais de laboratrio com proteinria macia, o de que, ao contrrio do observado com os poros gigantes, a freqncia de poros normais pode estar diminuda nesses casos, refletindo provavelmente a prpria patologia primria. Esse achado demonstra que as permeabilidades da parede glomerular gua e s macromolculas podem variar em sentido inverso, explicando por que o Kf glomerular (ver Captulo 1) pode estar diminudo mesmo em face de um aumento da filtrao de protenas. Tomados em conjunto, esses dados indicam que um dos possveis mecanismos de aumento da permeabilidade glomerular nas proteinrias o aumento da freqncia desses poros gigantes. A natureza desse verdadeiro caminho paralelo de filtrao de macromolculas ainda obscura, no sendo conhecido um equivalente anatmico at o momento. No entanto, a composio da proteinria que resulta desses processos segue um padro bastante definido, ilustrado na Fig. 3.4C, onde se destaca a presena de protenas de alto peso molecular, como as imuniglobulinas, uma anomalia evidente considerando que essas protenas mal so detectadas na urina normal. Apesar da presena francamente anmala dessas macromolculas, a protena urinria predominante nesses casos a albumina. Em boa parte isso ocorre porque a albumina a mais abundante das protenas plasmticas, estando presente em concentraes 20 vezes superiores s de imuniglobulinas. Alm disso, as protenas de raio molecular menor, da ordem de 15 a 30 (o da albumina de 36 ) j sofrem normalmente pouca restrio na parede glomerular, de tal modo que so pouco afetadas por um aumento de sua permeabilidade. Por outro lado, mesmo aumentando em nmero, os poros gigantes continuam a ocupar uma rea muito pequena comparada dos poros normais. Por essa razo, a parede glomerular continua muito mais permevel albumina do que s protenas de alto peso molecular. Proteinrias como as descritas acima so tambm denominadas no seletivas, uma vez que nesses casos a parede glomerular no discrimina com eficincia entre protenas de alto e baixo peso molecular. Essas proteinrias tendem a associar-se a glomerulopatias de carter progressivo, ou seja, a composio da proteinria pode ter um certo valor prognstico, embora a realizao de exame histolgico renal (em tecido de bipsia) seja imprescindvel nesses casos. 2 Por perda de cargas eletronegativas Nem sempre possvel observar uma alterao na freqncia de poros, de tamanho normal ou no. na verdade provvel que um outro mecanismo de aumento da

10

permeabilidade glomerular desempenhe uma papel bastante importante nas glomerulopatias: a perda de cargas eletrostticas negativas na parede do capilar glomerular. As evidncias em apoio a esse conceito provm em grande parte do estudo de modelos experimentais de proteinria macia. Quando se mede nesses animais o clearance fracional (que como vimos estima a permeabilidade glomerular) de um dextran neutro, a diferena entre ratos doentes e normais pequena e contrria ao esperado: na verdade, a filtrao de macromolculas neutras at menor do que o normal nos ratos nefrticos, refletindo, como discutido acima, uma diminuio da superfcie filtrante pela prpria doena. Quando no entanto se examina o comportamento de um dextran sulfato, a situao se inverte: a filtrao dessa macromolcula eletronegativa bem maior nos ratos nefrticos do que nos normais, exatamente como ocorre com a albumina, indicando ser a perda de cargas fixas um dos determinantes do aumento de permeabilidade glomerular verificada nesse modelo.
100 1.00 5500 90 5000 0.80 80 4500 70 Absoro tubular, mg/min 4000 3500 6000
BA IX O PM ALB IgG

0.60 Cd/RFG

60

mg/dia
0 200 400

50

3000 2500 2000

0.40

40

30 1500 0.20 20 1000 10 0.00 0 10 20 30 r, 40 50 60 500 0

FILTR EXCRET FILTR EXCRET

Carga filtrada, mg/min

Figura 3.5- A, Curva de discriminao (clearance fracional de dextrans, Cd/RFG, em funo do raio molecular). B, Absoro tubular de protenas em funo da carga filtrada. C, Cargas filtrada e excretada de protenas, aps perda de cargas eletronegativas da parede glomerular. Os valores normais so representados em cinza para comparao

A composio da proteinria resultante de uma perda de cargas fixas negativas na parede glomerular tambm bastante caracterstica (Fig. 3.5C). Neste caso, a carga filtrada e a proteinria so constitudas quase exclusivamente de albumina, sendo quase indetectvel a presena de protenas de alto peso molecular. Isso no chega a surpreender, considerando que, mesmo depletada de cargas negativas, a parede glomerular continua neste caso praticamente impermevel a protenas de peso molecular mais alto. Quando o predomnio da albumina assim absoluto, a proteinria considerada seletiva, em contraste com a proteinria no seletiva observada quando aumenta o nmero de poros gigantes. Tambm neste caso o estudo da composio da proteinria pode ajudar a predizer a evoluo da

11

molstia: as glomerulopatias associadas a proteinrias seletivas apresentam menor tendncia progresso e de modo geral respondem melhor ao tratamento, comparadas s glomerulopatias associadas a proteinrias no seletivas. Nada impede, evidente, que as duas modalidades de leso, perda de cargas fixas e aumento do nmero de poros, ocorram simultaneamente, agravando ainda mais a proteinria resultante. Nesses casos o prognstico ainda mais complexo. Como nas demais modalidades de proteinria, necessria a realizao de bipsia renal para se chegar a um diagnstico preciso da molstia. 2) Proteinrias de origem tubular
100 1.00 5500 90 5000 0.80 80 4500 70 Absoro tubular, mg/min 4000 3500 6000
BA IX O PM ALB IgG

0.60 Cd/RFG

60

mg/dia
0 200 400

50

3000 2500 2000

0.40

40

30 1500 0.20 20 1000 10 0.00 0 10 20 30 r, 40 50 60 500 0

FILTR EXCRET FILTR EXCRET

Carga filtrada, mg/min

Figura 3.6.- A, Curva de discriminao (clearance fracional de dextrans, Cd/RFG, em funo do raio molecular). B, Absoro tubular de protenas em funo da carga filtrada. C, Cargas filtrada e excretada de protenas. O exemplo ilustra a proteinria decorrente de uma diminuises da capacidade do tbulo proximal de absorver as protenas filtradas. Os valores normais so representados em cinza para comparao.

Conforme discutido anteriormente, os tbulos so capazes de reabsorver a maior parte das protenas normalmente filtradas no glomrulo, de tal modo que apenas uma pequena frao da carga filtrada diminuta alcana a urina final. Quando ocorre um defeito no sistema de reabsoro de protenas pelos tbulos (Figura 3.6B), temos uma proteinria de origem tubular. Nesse caso, a filtrao de macromolculas (Figura 3.6A) ocorre de acordo com um padro normal, ou seja, h no filtrado uma concentrao semelhante de albumina (abundante no plasma mas pouco filtrada atravs do glomrulo) e de protenas de baixo peso molecular (facilmente filtradas mas menos abundantes). Como o sistema de reabsoro

12

pouco seletivo em relao s protenas que foram filtradas, sua deficincia faz com que as protenas presentes no filtrado sejam rejeitadas de modo mais ou menos homogneo. Teremos ento uma proteinria constituda de albumina e de protenas de baixo peso molecular em propores mais ou menos equivalentes (Fig. 3.6C), o que ajuda a discernir essas proteinrias daquelas provocadas por leso glomerular. As proteinrias tubulares so de intensidade leve ou moderada, o que fcil de entender considerando que a permeabilidade glomerular est normal. Nesse caso, mesmo com uma rejeio total das protenas filtradas por parte dos tbulos, a proteinria resultante ser no mximo igual carga filtrada, que baixa graas ao bom funcionamento da barreira glomerular. 3) Proteinria devida presena de protenas anmalas no plasma Alguns processos tumorais como o mieloma mltiplo associam-se produo exagerada de certos tipos de imuniglobulina. s vezes, as clulas tumorais no produzem o anticorpo completo, mas apenas uma determinada regio de sua molcula. Esses fragmentos de anticorpo, conhecidos como protenas de Bence-Jones, so lanados circulao e, em razo de seu tamanho reduzido, so facilmente filtrados nos glomrulos. A carga filtrada dessas molculas anmalas pode exceder a capacidade reabsortiva dos tbulos, levando ao aparecimento de uma proteinria constituda quase que totalmente pela protena circulante anmala, uma vez que tanto a permeabilidade glomerular como a funo tubular esto intactas. Quando presentes, essas proteinrias facilitam o diagnstico clnico de mieloma mltiplo.

EXERCCIOS
Abra o programa "Proteinria". 1. Varie a densidade de carga da parede glomerular desde o valor normal (100) at 0. O que acontece proteinria? Que tipos de protenas aparecem na urina? Abra a planilha "EXERCCIOS" Faa um grfico relacionando, ao mesmo tempo, a excreo urinria de IgG, albumina e protenas de baixo P.M. densidade de carga, preenchendo a tabela j existente. Qual a protena mais fortemente influenciada pela reduo da densidade de carga? Por que?

13

2. Varie a rea de poros grandes (nesse modelo assumimos um dimetro de 250 ), desde o valor normal (2) at 500. O que acontece proteinria? Que tipos de protenas aparecem na urina? Como no tem anterior, faa um grfico relacionando, ao mesmo tempo, a excreo urinria de IgG, albumina e protenas de baixo P.M. rea de poros grandes, preenchendo antes a tabela pr-existente na planilha "EXERCCIOS. Quais as protenas mais fortemente influenciadas pelo aumento da rea de poros grandes? Por que? Observe ainda o terceiro grfico, que aparece automaticamente e cujo eixo de ordenadas representa a variao percentual da proteinria em relao ao normal. E agora, qual a protena mais fortemente influenciada pelo aumento da rea de poros grandes? Por que? 3. Introduza no plasma uma protena de Bence-Jones, assinalando o crculo correspondente. O que acontece proteinria? Que tipos de protenas aparecem na urina? Por que? 4. Diminua a velocidade mxima de absoro tubular de protenas. O que acontece proteinria? Que tipos de protenas aparecem na urina?

CAPTULO 4: MECANISMOS DE CONCENTRAO E DILUIO URINRIAS

Antonio Jos Barros Magaldi

A - INTRODUO . Um dos maiores desafios que a evoluo experimentou foi a passagem do animal marinho para a terra. Saindo de um meio aqutico, onde no havia a preocupao de conservar a gua, o animal precisou desenvolver um mecanismo para conserv-la no organismo. Desta forma, o antigo sistema excretor se especializou e formou o nfron como ele hoje nos mamferos, isto , com uma disposio anatmica em ala e com uma heterogeneidade funcional entre os diversos segmentos. S com esta configurao que o rim foi capaz de desenvolver um mecanismo para conservar a gua - o mecanismo de concentrao e diluio urinria. O estudo deste mecanismo constitui um dos captulos mais fascinantes da Fisiologia Renal. Os avanos na metodologia de pesquisa e as descobertas acerca da secreo e mecanismo de ao do hormnio anti-diurtico (HAD) mostram como o rim, com um gasto mnimo de energia, consegue variar a osmolaridade da urina e a excreo de gua de acordo com as necessidades do organismo. A eliminao de urina concentrada resulta da reabsoro de gua no ducto coletor. Para que esta reabsoro acontea dois eventos devem ocorrer: 1) formao de uma medula hipertnica em relao ao fluido do ducto coletor; e 2) aumento da permeabilidade do ducto coletor gua pelo hormnio antidiurtico (HAD). Portanto, a

anlise do mecanismo de concentrao e diluio urinria resume-se ao estudo do processo pelo qual o rim acumula solutos no interstcio medular e o modo de ao do HAD.

B MECANISMOS DE FORMAO DA HIPERTONICIDADE MEDULAR

Um adulto normal ingere em mdia cerca de 2,5 litros de gua por dia, embora esse total varie muito em funo de hbitos alimentares e sociais (ver Captulo 5). Como as perdas hdricas extrarrenais (fezes, suor e perdas insensveis) totalizam cerca de 1 litro/dia, necessrio excretar aproximadamente 1,5 litros/dia de urina para que se alcance um balano zero de gua. Por outro lado, esse indivduo deve excretar cerca de 750 mOsm/dia de solutos, a maior parte dos quais representada pela uria, sintetizada endogenamente, e pelos eletrlitos sdio, potssio e cloreto, ingeridos com a alimentao. Em condies habituais, portanto, a osmolalidade urinria de cerca de 750 mOSm/1,5 L = 500 mOsm/L. Como a osmolalidade do plasma de 288 mOsm/L, os rins normalmente concentram a urina em 500/288 = 1,7 vezes. Se a ingesto de gua for baixa, ou se as perdas extrarrenais de gua forem altas (devido exposio ao calor, por exemplo), o volume urinrio diminuir. Se por exemplo o volume urinrio reduzir-se a 1 litro/dia, a osmolalidade urinria ser de 750 mOsm/L. A mais alta osmolalidade urinria que pode ser alcanada restringindo-se a ingesto de gua em um indivduo normal de cerca de 1.300 mOsm/L, correspondente a um gradiente de 4,3 vezes em relao ao plasma. Para uma excreo urinria de solutos de 750 mOsm/dia, o volume urinrio ser pouco inferior a 0,6 L (volume urinrio mnimo). Se, ao contrrio, a ingesto de lquidos for alta (por

exemplo, por consumo de refrigerantes, cerveja ou frutas) o volume urinrio aumentar. Para um volume urinrio de 4 L/dia, a osmolalidade urinria cair a 200 mOm/L. Com taxas mairores de ingesto hdrica, a osmolalidade pode cair a 50 mOsm/L ou menos, o que corresponde a um fluxo urinrio de 16 L/dia ou superior. O rim portanto extremamente eficiente na regulao do balano de gua. O processo que permite ao rim concentrar e diluir a urina bastante complexo, envolvendo uma srie de intricados arranjos anatmicos e mecanismos de transporte de solutos e gua, ainda no totalmente esclarecidos. H uma forte razo para que a Natureza tenha lanado mo de tamanha complexidade: no possvel s clulas transportadoras (como as do tbulo coletor) gerar e manter gradientes osmticos de 4 vezes ou mais, conforme os descritos acima. O custo termodinmico de uma operao desse tipo seria enorme e provavelmente drenaria mais energia metablica do que a totalidade da que chega ao rim. Por essa razo, o rim utiliza-se de um engenhoso sistema de multiplicao em contracorrente, para o qual essencial o formato em U das alas de Henle, conforme se descreve a seguir. possvel demonstrar, em animais submetidos a restrio aquosa, que a medula renal torna-se extremamente hipertnica em razo do acmulo de uria e Na+Cl. O mecanismo pelo qual esses solutos se acumulam no interstcio medular foi genialmente idealizado em 1942 por Werner e Kuhn, que formularam a hiptese da existncia de um sistema de contracorrente multiplicador nos ramos em "U" da ala de Henle. Este sistema produziria um aumento progressivo da osmolalidade da medula renal da crtex em direo papila, com pouco gasto de energia.

O modelo proposto em 1942 no era exatamente uma novidade. A indstria j fazia uso de um sistema multiplicador de temperatura, no qual uma fonte constante de calor aquece o fluido na ala de um tubo em forma de "U", promovendo um aumento progressivo da temperatura desse fluido, sem grande consumo de energia. Esse arranjo faz com que o fluido corra em sentidos opostos em condutos vizinhos, proporcionando uma troca de calor contnua a partir do ponto que recebe o calor, formando um gradiente de temperatura ao longo dos dois tubos justapostos: o fluxo que se aproxima da fonte recebe calor do fluxo que se distancia da fonte. Sistemas em contracorrente anlogos ao descrito acima eram conhecidos tambm na Natureza. Nos membros inferiores das aves pernaltas que ficam com os ps mergulhados em guas de baixa temperatura, as artrias descendentes ficam justapostas s veias ascendentes, ajudando a aumentar gradualmente a temperatura do sangue que se dirige dos ps ao corao. Em certos telesteos, o sistema de absoro de oxignio tem sua eficincia multiplicada atravs de um arranjo em contracorrente dos vasos branquiais. Em peixes de guas profundas, necessrio manter presses hidrostticas elevadssimas no interior da bexiga natatria, o que obtido atravs de um sistema de multiplicao em contracorrente. No rim, o tubo em U representado pelas pores ascendente e descendente da ala de Henle, enquanto a grandeza fsica a ser multiplicada (anloga temperatura no modelo de aquecimento industrial) representada pela osmolalidade (Fig. 4-1). Por intermdio desse arranjo, o transporte ativo de sdio ao longo de um dos ramos da ala gera e mantm um gradiente osmtico pequeno, elevando a osmolalidade do interstcio e com isso promovendo o transporte osmtico de gua do ramo descendente, cujo fluido

OSMOLALIDADE
Na Efeito unitrio Na

Na

Na

Na

Na

Fig. 4-1 Efeito multiplicador de contracorrente. O arranjo em U da ala de Henle permite a multiplicao de um efeito osmtico pequeno, de modo a que o fluido que percorre o ramo descendente seja progressivamente concentrado medida que se aproxima da curvatura da ala.

torna-se em decorrncia disso mais concentrado, conforme representado na Fig. 4-1 pelo gradiente de cor. Esse efeito unitrio multiplicado em proporo ao comprimento da ala, permitindo que a osmolalidade da poro mais interna da medula renal chegue a 1.300 mOsm. O funcionamento do sistema de contracorrente multiplicador na medula renal depende de um complexo arranjo anatmico e de um jogo de permeabilidades gua, cloreto de sdio e uria (Figura 4-2). De acordo com os conceitos atuais, a energia inicial necessria operao do sistema fornecida pelo transporte ativo de Na+Cl- da luz tubular para o interstcio medular na poro ascendente da ala de Henle. Conforme descrito em detalhes no Captulo 5, a absoro de cloreto de sdio neste segmento envolve a atuao combinada da Na+/K+-ATPase basolateral e de um cotransportador situado na membrana luminal, cuja molcula transporta 1 on Na+, 1 on K+ e dois ons

OSMOLALIDADE
CRTEX

HAD HAD MEDULAR EXTERNA HAD HAD

H2O
MEDULAR INTERNA

H2O H2O
HAD HAD

VASA RECTA

U r ia

Fig. 4-2 Representao esquemtica do mecanismo de concentrao e diluio urinrias atravs do sistema de contracorrente medular

Cl- do lume tubular para o interior da clula. Esse transporte de Na+Cl-, aumentando a osmolalidade do interstcio, promove a absoro de gua no ramo descendente da ala, com consequente aumento progressivo da osmolalidade do seu fluido tubular em direo papila. Em presena de HAD, o gradiente osmtico assim criado determina a absoro progressiva de gua no tbulo coletor, possibilitando a excreo de uma urina concentrada. Os vasa recta, tambm dispostos em U, recolhem os excessos de gua, sdio e uria gerados pelo sistema, impedindo que o gradiente crtico-medular se dissipe com o tempo (ver adiante). Para uma melhor compreenso dos mecanismos envolvidos nos processos de concentrao e diluio urinrias, importante acompanhar em linhas gerais o transporte

de gua, cloreto de sdio e uria desde a filtrao glomerular at a urina final (Fig. 4-2) (ver tambm os Captulos 5 e 11). No tbulo proximal, ocorre absoro ativa de sdio, acompanhada de absoro passiva isotnica de gua. Essa absoro equivale a 2/3 do que foi filtrado nos glomrulos. A absoro de uria, tambm passiva, proporcional de sdio e gua. Na poro fina descendente da ala de Henle, o fluido intratubular concentrado devido principalmente sada de gua, movida pela hipertonicidade medular. Esse processo mais acentuado nas alas longas, que penetram mais profundamente na medula hipertnica. J na poro fina ascendente, impermevel gua, ocorre sada passiva de sdio, altamente permeante. A entrada simultnea de uria, de menor magnitude, no suficiente para impedir que o fluido intratubular seja diludo nesse segmento. Na poro espessa da ala de Henle, o sdio absorvido intensamente por transporte ativo. Como tambm esse segmento impermevel gua, o fluido intratubular fortemente diludo a poro espessa da ala de Henle tambm denominada segmento diluidor do nfron. Portanto, uma caracterstica funcional importante da ala de Henle, tanto no ramo descendente como no ascendente, a dissociao entre a absoro de gua e a de cloreto de sdio. No ramo descendente, ocorre absoro de gua sem transporte importante de sdio. J o ramo ascendente impermevel gua, mas absorve sdio passivamente (poro fina) ou ativamente (poro espessa). Nos tbulos distal e coletor continua a haver absoro de sdio, embora em ritmo inferior ao observado no tbulo proximal e na poro espessa da ala de Henle. A poro inicial do tbulo distal tambm impermevel gua, promovndo assim diluio do fluido tubular, de modo semelhante ao observado no ramo ascendente da ala

de Henle. Na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor, a absoro de gua depende da presena de hormnio antidiurtico (HAD). Na ausncia deste, esses segmentos finais do nfron tornam-se impermeveis gua e passam a funcionar como um segmento diluidor adicional, uma vez que continuam a absorver sdio. Na presena de HAD, e dependendo da concentrao deste, ocorre absoro de gua, movida pela hipertonicidade medular. Tambm nesses segmentos, portanto, ocorre dissociao dos transportes de gua e de sdio, agora modulada pela ao do HAD. Na poro final do tbulo coletor, alm da absoro de gua e sdio, ocorre ainda absoro de uria, igualmente dependente de HAD. A uria absorvida retorna ao nfron atravs da poro fina ascendente da ala de Henle e portanto recircula. Essa recirculao de uria importante para manter alta a concentrao osmtica da medula. O sistema de contracorrente medular, associado ao HAD, permite o controle fino da osmolalidade urinria e, portanto, do balano de gua. Em situaes de carncia de gua, a concentrao de HAD alta e a osmolalidade do fluido intratubular praticamente se equilibra com a do interstcio medular a urina final concentrada ao mximo. Quando ocorre ingesto excessiva de gua, a secreo de HAD inibida, o fluido intratubular deixa de se equilibrar com o interstcio e predomina o efeito diluidor devido absoro de sdio na ala espessa, no tbulo distal e no tbulo coletor - a urina final torna-se diluda.

EVIDNCIAS

EXPERIMENTAIS

EM

FAVOR

DO

MODELO

DE

CONTRACORRENTE MEDULAR

Descreveram-se, ao longo dos quase 60 anos que se seguiram formulao original de Werner e Kuhn, vrias evidncias experimentais consistentes com a hiptese do sistema de contracorrente multiplicador. Assim, observou-se que o fluido no incio do tbulo distal hipotnico (100 mOsm./KgH2O) em relao ao filtrado glomerular (288 mOsm/Kg.H2O), o que est de acordo com a existncia de uma reabsoro ativa de Na+Cl- no ramo ascendente da ala de Henle, na ausncia de um transporte de gua correspondente (ver Captulo 5). Observou-se tambm que o aumento da osmolaridade da medula externa em direo a papila diretamente proporcional ao comprimento da ala de Henle do animal em estudo. Esse comprimento mximo no rato do deserto, animal adaptado extrema escassez de gua e cuja osmolalidade urinria chega a 5.000 mOsm/kg, Outros achados esxperimentais compatveis com a hiptese da contracorrente multiplicadora so a semelhana entre as osmolaridades dos fluidos colhidos da "vasa recta" e da poro fina descendente da ala de Henle e o valor das permeabilidades a gua, sdio e uria medidas em diversos segmentos do nfron (ver adiante). Os estudos funcionais da poro espessa da ala de Henle, tanto da regio medular como da regio cortical (segmento diluidor), utilizando a tcnica de microperfuso em pores isoladas do nfron de coelhos, mostraram serem essas estruturas praticamente impermeveis gua, mesmo na presena de HAD. Neste segmento, ocorre uma reabsoro de Na+ na membrana luminal, acoplado a Cl- e K- atravs de um cotransporte Na+:K-:2Cl-, o qual utiliza indiretamente a energia gerada pela Na+-K--ATPase na membrana basolateral. A atividade desta, que se constitui em um transporte ativo, reduz acentuadamente a concentrao de Na+ no citosol, gerando assim um gradiente eletroqumico favorvel entrada da Na+ na clula atravs do cotransportador Na+:K+-

:2Cl-. Este ltimo constitui-se portanto em um transporte ativo secundrio (ver Captulo 5). A passagem de Na+ da luz tubular para o interstcio constitui, como vimos, o chamado efeito unitrio do mecanismo de contracorrente multiplicador. A poro espessa ascendente da ala de Henle, fundamental ao processo de concentrao e diluio urinrias, o local de ao dos chamados diurticos de ala, como o furosemide e a bumetanida, os quais, ligando-se ao stio do on Cl-, promovem a inibio do cotransportador Na+:K-:2Cl- (ver Captulo 6). Os ramos finos da ala de Henle, tanto o ascendente como o descendente, so formados por um epitlio simples escamoso, que repousa sobre uma membrana basal, e pobre em mitocndrias. Este padro morfolgico, inconsitente com grandes gastos de energia, o de um epitlio atravs do qual predomina o transporte passivo de gua e solutos, compatvel portanto com o modelo de contracorrente medular. O estudo funcional da poro fina descendente da ala de Henle mostra que este ramo altamente permevel gua e pouco permevel a sdio e a outros solutos, sugerindo que o equilbrio osmtico com o interstcio medular ocorre custa da absoro de gua e no de entrada de solutos. Esse equilbrio, como vimos, reflete-se no aumento da concentrao intratubular de NaCl, uria e outros solutos medida que o fluido avana rumo papila renal. A poro fina ascendente da ala de Henle apresenta caractersticas opostas s descritas acima para o ramo descendente. Observa-se que a poro ascendente impermevel gua e altamente permevel a Na+ e Cl-, sendo que o movimento transtubular de cloretos deve ocorrer por um mecanismo passivo facilitado. Essas caractersticas permitem que o aumento da concentrao de Na+Cl-, que ocorre na poro

descendente da ala de Henle por reabsoro de gua, se desfaa, pelo menos em parte, na poro fina ascendente. Neste, o equilbrio osmtico com o interstcio medular d-se s custas do efluxo passivo de Na+Cl-, que ocorre rapidamente e parcialmente compensado por um influxo de uria, tambm passivo e mais lento (Fig. 4-2), o que resulta na formao de um fluido tubular com menor concentrao de Na+Cl- que o interstcio. Ao percorrer a poro espessa ascendente da ala de Henle, onde como vimos ocorre uma grande absoro ativa de Na+Cl-, o fluido intratubular ficar cada vez mais hipotnico, uma vez que este segmento impermevel gua; sua osmolalidade pode cair abaixo de 100 mOsm/Kg H2O no incio do tbulo distal. Por essa razo, a poro espessa da ala de Henle tambm denominada segmento diluidor. V-se, portanto, que apenas as caractersitcas opostas de permeabilidade dos ramos finos, descendentes e ascendentes, proporcionam um meio engenhoso de adicionar soluto (Na+Cl-) regio medular interna e de obter um fluido hipotnico custa, unicamente, da absoro ativa de Na+Cl- na poro espessa da ala de Henle (efeito unitrio), conforme esquematizado nas Figuras 4-1 e 4-2. As caractersticas do transporte de Na+, Cl-, H2O e uria nas vrias pores da ala de Henle permitem explicar, ao menos em parte, o acmulo de Na+Cl- no interstcio das pores medulares mais profundas (interstcio papilar). Entretanto, como descrevemos no incio, a hipertonicidade medular forma-se no apenas s custas de Na+Cl- como tambm de uria. Por conseginte, necessrio explicar como se forma o gradiente tbulo-intersticial de uria. Como veremos a seguir, ele tambm o resultado de diferenas nas caractersticas de permeabilidade dos vrios segmentos medulares, principalmente as das alas finas e das vrias pores do tbulo coletor.

O importante papel da uria no mecanismo de concentrao urinria j era conhecido desde longa data pelas observaes de que animais submetidos a dieta pobre em proteinas tinham menor capacidade de formar urina hipertnica. Contudo, s recentemente foi possvel compreender em maior profundidade o papel da uria no processo de concentrao e diluio da urina. O mecanismo de conservao de uria no rim depende de um processo de recirculao. No ramo fino ascendente da ala de Henle, relativamente permevel uria, impermevel gua e altamente permevel a Na+ e Cl-, o equilbrio osmtico com o interstcio se faz s custas de uma saida rpida de NaCl e de uma entrada lenta de uria. Portanto, na poro fina ascendente da ala de Henle ocorre adio de uria ao fluido tubular. Por outro lado, no ramo espesso ascendente, tbulo distal e tbulo coletor cortical, no h qualquer movimento transtubular de uria. Ao longo do tbulo coletor, a absoro de gua (na presena de HAD) determina portanto uma elevao na concentrao luminal de uria, at que o fluido alcance a poro terminal do nfron, que o duto papilar. Neste segmento, a permeabilidade tubular uria considervel (em presena de HAD), o que permite que este soluto, mais concentrado na luz tubular, eflua para o interstcio papilar. A uria adicionada ao interstcio medular vai colaborar para aumentar a osmolalidade da papila, propiciando maior reabsoro de gua no ramo fino descendente da ala de Henle, aumentando assim a eficincia do mecanismo de contracorrente. Alm disso, parte dessa uria atravessa, como vimos, a parede da poro fina ascendente da ala de Henle, retornando luz tubular e completando o processo de recirculao. Recentemente, demonstrou-se que o transporte de uria atravs desses epitlios ocorre por difuso facilitada e depende de transportadores especficos,

denominados UT (urea transporters, em ingls) e designados por nmeros. No caso da poro fina ascendente da ala de Henle e do duto papilar, o transportador envolvido o UT1, que regulado pelo HAD. Pode-se demonstar a ocorrncia de difuso facilitada de uria tambm nas hemcias. Nesse caso, o transportador envolvido o UT3. A passagem de uria ao interior das hemcias permite um tipo interessante de recirculao. Nas pores mais internas da medula, a uria, altamente concentrada, penetra nos vasa recta e transportada pelas hemcias de volta circulao, sendo posteriormente filtrada de novo nos glomrulos e completando esse processo mais longo de recirculao. Esse mecanismo intensificado quando o fluxo medular est reduzido, como ocorre nas hipovolemias, ajudando a explicar a reteno desproporcional de uria observada nessas condies (ver Captulo 7). possvel ainda que uma parte da uria que chega ao clice renal retorne ponta da papila por difuso, constituindo-se em um mecanismo adicional de conservao desse soluto no interior da medula renal. No processo de formao da medula hipertnica, os vasa recta exercem um papel de fundamental importncia, pois deve existir uma troca intensa entre o interstcio medular e a luz dos vasos que nele penetram para que o gradiente estacionrio de concentrao medular se mantenha. Cerca de 5% do fluxo plasmtico renal so dirigidos para os vasos da regio medular. Como o fluxo plasmtico renal alto, o fluxo plasmtico nos vasa recta (descendente e ascendente) cerca de 10 vezes maior do que o fluxo do fluido tubular no comeo do ducto coletor medular externo. A alta permeabilidade gua e a solutos das paredes desses vasos, associada sua disposio em forma de grampo de cabelo (hairpin, em ingls), semelhante da ala de Henle, permite a remoo de gua e solutos do interstcio medular, tambm atravs de um

mecanismo de troca em contracorrente, sem alterar a formao do gradiente de concentrao medular e auxiliando diretamente o mecanismo de contracorrente multiplicador (Fig. 4-2). Demonstrou-se recentemente a existncia nesses vasos de receptores para o HAD, tanto do tipo V1 como V2, sugerindo que esse hormnio pode regular tambm o fluxo medular: a estimulao do receptor V2 aumenta esse fluxo, enquanto a do receptor V1 o reduz.

D MECANISMOS DE AO DO HORMNIO ANTIDIURTICO

Como vimos, o HAD desempenha um papel essencial no funcionamento do sistema de concentrao e diluio urinrias. O conhecimento dos eventos celulares envolvidos na ao do HAD expandiu-se consideravelmente nos ltimos anos. O HAD um hormnio capaz de modificar a membrana luminal das clulas principais dos tbulos distal final e coletor, determinando um aumento da permeabilidade gua e, no duto papilar, tambm uria (ver Captulo 11). Sendo um peptdeo, o HAD no capaz de atravessar a membrana celular, sendo-lhe necessrio interagir com um receptor superficial. O HAD funciona assim como um primeiro mensageiro, sendo seu efeito intracelular mediado por um segundo mensageiro, produzido como resultado da interao do hormnio com o seu receptor especfico. Os dois mais significantes sistemas de segundos mensageiros conhecidos so os da adenosina monofosfato cclico, ou AMP cclico (AMPc) e o do Ca++. O HAD exerce seu efeito hormonal estimulando dois tipos de receptores, denominados V1 e V2, que utilizam como segundos mensageiros o Ca++ e o AMPc, respectivamente Esses receptores esto localizados na membrana

basolateral da clula principal e, quando estimulados, determinam alteraes bioqumicas intracelulares que por sua vez acarretam modificaes na membrana luminal, alterando a permeabilidade gua. O receptor V1 aparece tambm nas clulas musculares lisas dos vasos, sendo responsvel pelo efeito vasoconstritor do HAD ( por essa razo que o HAD tambm conhecido como vasopressina) A ligao do HAD ao receptor V2 ativa uma enzima denominada adenilciclase. Esta enzima faz parte de um sistema regulador complexo, que consiste de trs subunidades diferentes: o receptor (R), uma proteina reguladora, ou protena G (contendo o nucleotdeo guanina, de onde o seu nome) e uma unidade cataltica, que a adenilciclase propriamente dita (AC). Neste modelo, a atividade AC pode ser afetada por dois receptores de naturezas opostas: um deles a estimula (Rs) enquanto o outro a inibe (Ri). Esses efeitos so mediados por dois tipos distintos de portena G, respectivamente Gs e Gi. O receptor estimulador (Rs) acionado pelo prprio HAD, enquanto o receptor inibidor (Ri) pode ser ocupado pelos agentes -2 adrenrgicos, que antagonizam a ao do HAD, inibindo portanto o transporte de gua. Uma vez ativada, a AC promove a converso da adenosina trifosfato (ATP) no mediador intracelular 3,5 adenosina monofosfato cclico (AMPc). A formao do AMPc representa o nicio de uma reao em cascata, que termina com a incorporao de canais de gua membrana apical: o AMPc ativa a proteino-quinase A (PKA) que por sua vez fosforila uma proteina localizada em vesculas no citosol, vesculas essas que contm os canais de gua. Estas vesculas so por sua vez transportadas por elementos do citoesqueleto celular, tais como microfilamentos e microtbulos, que promovem a ligao dessas vesculas a receptores especficos localizados na membrana celular e, por um

processo de exocitose, a insero de canais de gua na membrana luminal. Na ausncia de HAD, esses canais so removidos da membrana apical por um processo de endocitose. A AMPc-fosfodiesterase, que transforma o AMPc em uma forma inativa, as prostaglandinas, o on Ca++ e a Proteino-quinase C (PKC) desempenham um importante papel na modulao do efeito do HAD. O HAD tambm estimula uma fosfolipase A da membrana (ver Captulo 2), que age sobre o cido aracdnico (AA) e promove a biossntese de uma prostaglandina, a PGE2, que por sua vez inibe a AC, constituindo desta forma um sistema de retroalimentao negativa que modula a ao do prprio HAD. O recente desenvolvimento das tcnicas de biologia molecular permitiu demonstrar a existncia de vrios tipos de canais de gua no reino animal. Muitos so protenas de baixo peso molecular (25.000 a 30.000 Daltons) que pertencem a famlias de canais de gua chamadas MIP26 (Membrane Integral Protein com PM 26.000 Daltons). So encontrados em grande variedade em tecidos transportadores de fluidos, como o plexo coroide, o cristalino, os alvolos pulmonares e os tbulos renais, bem como em leveduras e vegetais. Nos glbulos vermelhos so chamados de CHIP 28 (Chanel-forming integral Protein - PM 28.000 Daltons) e transportam grande quantidade de gua. Estes canais de gua foram posteriormente rebatizados com o name de Aquaporinas. O canal de gua sensvel ao HAD, localizado nas clulas principais dos tbulos distais e dos ductos coletores, foi j clonado e sequenciado, tendo recebido o nome de Aquaporina 2. Na presena de HAD, essa protena insere-se na membrana luminal das clulas principais sob a forma de um homotetrmero (4 unidades iguais), formando um conjunto contendo quatro canais de gua. Nas membranas basolaterais

dessas clulas esto inseridas as Aquaporinas 3 e 4, que tambm participam do transporte de gua por essas clulas, permitindo a passagem para o interstcio da gua absorvida. Esses canais no so regulados pelo HAD. Recentemente foi evidenciada a presena de outros canais de gua ao longo do nfron, as Aquaporinas 1 e 7, que tambm participam do processo de absoro de gua em vrios segmentos que transportam gua. Esses canais tambm so independentes do HAD. Conforme mencionado acima, o HAD exerce um papel de extrema importncia na recirculao da uria entre o duto papilar e a poro fina ascendente da ala de Henle, essencial manuteno da hipertonicidade medular. A permeabilidade do duto coletor uria regulada pelo HAD atravs do receptor V2 e da estimulao da PKA, num processo que culmina com a insero, na membrana apical da clula, de transportadores do tipo UT1 (ver acima). A estimulao do HAD tambm promove a insero de UT1 na poro fina ascendente da ala de Henle. importante lembrar que a uria, produto final do catabolismo das proteinas, uma escria que necessita ser excretada pelos rins na mesma medida em que produzida (ou seja, os rins mantm constantemente um balano zero de uria). A excreo de uria ocorre em parte pela eliminao de uma parcela da carga filtrada de uria, embora ocorra tambm secreo de uria no tero final do duto coletor. Esse processo, que no depende da ao do HAD, envolve um mecanismo de transporte ativo secundrio acoplado ao sdio atravs de um contra-transporte na membrana apical.

E REGULAO DA SECREO DO HORMNIO ANTIDIURTICO

Na maioria dos mamferos, a estrutura qumica do HAD representada pela arginina vasopressina. Nos sunos, o HAD constituido pela lisina vasopressina. Ambos so octapeptdios de aproximadamente 1.100 daltons. Nos vertebrados inferiores, o HAD a arginina vasotocina. At o momento foram identificados 7 octapeptdeos na neurohipfise de vertebrados, enquanto mais de 200 anlogos j foram sintetizados. A grande variedade de anlogos sintticos disponveis, com vrias opes quanto a potncia, tempo de ao, absoro, etc., permitiu grandes avanos no tratamento do diabetes inspido central (ver Captulo 11). O HAD armazenado sob a forma de grnulos pelos corpos celulares dos neurnios existentes nos ncleos supraptico e paraventricular do hipotlamo. H uma estreita correlao entre o nmero desses grnulos nas clulas nervosas secretoras e o estado de hidratao do animal. O HAD est como que empacotado nesses grnulos, que percorrem o axoplasma dos nervos em direo glndula pituitria posterior (neurohipfise). Dentro desses grnulos, o HAD est ligado a uma proteina especfica denominada neurofisina A (tambm conhecida como neurofisina II), formando um complexo. possvel que ambos, o hormnio e a neurofisina, compartilhem um mesmo precursor biolgico. As clulas secretoras de oxitocina na neurohipfise tambm tm grnulos nos quais esse hormnio est ligado a uma outra proteina carreadora, a neurofisina B (neurofisina I). As neurofisinas so cadeias de polipptideos de aproximadamente 10.000 daltons, contendo de 90 a 100 aminocidos. Estudos com a tcnica de freeze-fracture e estudos eletromicroscpicos mostraram que a secreo de

HAD e de neurofisinas na neurohipfise ocorre por um processo de exocitose altamente dependente da presena de clcio. A secreo de HAD pelo hipotlamo determinada por 2 fatores: a tonicidade plasmtica e a
18 16 14 [HAD] p, pg/m l 12 10 8 6 4 2 0 200 250 300 350 400 450 Posm, mOsm /L

volemia (ver Captulo 11). Em condies fisiolgicas, a variao da presso osmtica do plasma o nico fator modulador da secreo hipotalmica de HAD. Para qualquer osmolalidade plasmtica superior a 280 mOsm./Kg.H2O (limiar osmtico), os nveis

plasmticos de HAD variam linearmente e de forma quase vertical, indicando uma extraordinria

Fig. 4-3 Relao entre a concentrao plasmtica de HAD e a osmolalidade plasmtica. O crculo vermelho representa a condio normal

sensibilidade dos osmoceptores hipotalmicos (Figura 4-3). essa propriedade o que permite aos rins regular

com grande preciso o volume exato de urina a ser excretado para manter o balano hdrico (ver Captulo 11). O segundo fator a influenciar a secreo de HAD a reduo da volemia. Quando ocorre uma perda de fluidos de modo a reduzir sensivelmente o volume circulante (em 10% ou mais), h um poderoso estmulo secreo de HAD, cujas concentraes plasmticas chegam a aumentar em 10 vezes ou mais em relao ao normal. Em termos do grfico da Fig. 4-3, os pontos correspondentes a esses pacientes estariam sistematicamente esquerda da linha vermelha. Esse comportamento reflete a enorme importncia que tem para o organismo a conservao do volume circulante, mesmo que seja s expensas da regulao da tonicidade. por essa razo que os

indivduos desidratados apresentam-se freqentemente em hiponatremia, mesmo que suas perdas de fluido tenham sido isotnicas (ver Captulo 7). As estruturas responsveis por detectar as variaes da osmolalidade plasmtica e traduzi-las em termos de secreo de HAD (osmoreceptores) esto localizadas no prprio hipotlamo, em ntimo contato com as clulas dos ncleos supra-ptico e paraventricular. Essas clulas so capazes de sentir minsculas variaes da osmolalidade plasmtica. interessante observar que os osmoceptores so estimulados apenas por variaes reais da tonicidade plasmtica, ou seja, por solutos no permeantes atravs das membranas celulares. Solutos que atravessam a membrana celular, como a uria e, no caso de clulas do sistema nervoso central, a glicose, no aumentam a secreo de HAD. Portanto, a infuso de uria no altera os nveis circulantes de HAD. O mesmo ocorre com relao hiperglicemia da diabetes mellitus descompensada, a menos que o paciente esteja desidratado em razo da diurese osmtica (ver Captulo 7), caso em que o estmulo secreo do HAD a hipovolemia, e no a hiperglicemia. As hipovolemias aumentam a secreo de HAD atravs da estimulao de receptores de baixa presso (atriais e venosos) e alta presso (aorta e cartidas), semelhantes queles envolvidos na regulao do volume circulante (ver Captulos 6 e 7). As vias aferentes desses receptores so os nervos vago e glossofarngeo. O sistema de baixa presso mais sensvel do que o de alta presso, bastando ocorrer uma depleo de volume de 10%, mesmo sem alteraes da presso arterial, para que se observe um aumento de 6 vezes na secreo de HAD. O HAD, tanto na forma de arginina vasopressina como na de lisina vasopressina, existe no plasma sob a forma livre, no ligada a proteinas. Devido a seu baixo peso

molecular, o HAD filtrado livremente atravs dos capilares glomerulares. A extrao plasmtica do HAD feita principalmente pelo fgado e pelo rim, embora outros tecidos, como o crebro, possam tambm quebrar sua molcula. A excreo urinria o segundo mtodo de eliminao de HAD, cuja concentrao urinria correlaciona-se perfeitamente com a respectiva concentrao plasmtica. Em indivduos com diabete inspido nefrognico familiar (nos quais o tbulo coletor incapaz de responder ao HAD) ocorre alta concentrao de HAD na urina, indicando a importncia da metabolizao renal do hormnio. A taxa total (heptica e renal) de depurao (clearance) plasmtica de HAD varia entre 2 a 4 ml/min., o que determina uma meia vida curta para esse hormnio (10 a 40 minutos). Esta observao indica que em indivduos normais a supresso da secreo de HAD resulta em alteraes detectveis na diurese em aproximadamente 20 a 30 minutos. Alm desses fatores volmicos e osmticos, outros como a ao de drogas vasoativas levam a alteraes na secreo do HAD. comum a observao de antidiurese durante a infuso experimental de isoproterenol, um -estimulante, mesmo que o animal esteja com excesso de gua, indicando estmulo da secreo do HAD. A infuso de noradrenalina, em pequenas doses, pode determinar aumento da diurese por diminuir a absoro de gua no tbulo coletor, enquanto a administrao de anestsicos pode levar a uma hiponatremia devido produo excessiva de HAD (ver Captulo 11). Inmeros estudos tm enfatizado a participao do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) na regulao dos mecanismos de concentrao e diluio urinrias. Vrios estudos mostraram que a administrao sistmica ou intracerebral (liqurica) de angiotensina II determina um aumento na taxa de secreo de HAD. Verificou-se tambm

que o SRAA pode influenciar significativamente o centro da sede. Recentemente, demonstrou-se que um heptapeptdeo formado diretamente a partir da Angiotensina I, sem a participao da enzima conversora, denominado Angiotensina 1-7, exerce efeitos semelhantes aos do HAD sobre a permeabilidade gua no ducto coletor medular interno. A complexa relao do SRAA com outros sistemas hormonais discutida em maior detalhe no Captulo 2.

CAPTULO 5 - PROCESSAMENTO DE GUA E ELETRLITOS PELOS TBULOS RENAIS

Antonio Carlos Seguro, Antnio Jos de Barros Magaldi, Claudia Maria de Barros Helou, Gerhard Malnic e Roberto Zatz

O rim dos mamferos composto por aproximadamente um milho de unidades funcionais denominadas nfrons, constitudas pelo glomrulo e por catorze segmentos tubulares, cuja ao conjunta resulta na formao da urina. O processo de formao da urina
RFG = 170 L/dia

inicia-se

com

ultrafiltrao

glomerular (Captulo 2). O volume

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

de plasma filtrado nos glomrulos em um nico dia, cerca de 170 litros, corresponde a quase 60 vezes o volume plasmtico, o que reflete a intensa tecido perfuso renal sangnea do do (25% dbito

DISTAL

cardaco, ou cerca de 1,25 L/min). No entanto, menos de 1% desse volume chega s vias urinrias, graas ao incessante processo de reabsoro (da luz tubular para o espao intersticial) que sofre o

COLETOR

Figura 5-1 Representao esquemtica do processo de absoro de gua ao longo dos vrios segmentos do nfron. A largura da regio em amarelo representa o fluxo de gua remanescente no lume tubular, o qual vai caindo progressivamente, de 170 L/dia no incio do tbulo proximal (correspondentes ao RFG) a 1,5 L/dia (urina final)

ultrafiltrado ao longo de todos os segmentos do nfron (Figura 5-1). Da mesma forma, menos de 1% do sdio que acompanha o filtrado glomerular chega a ser excretado na urina, em condies normais. J o potssio, cuja concentrao no fluido extracelular e, em particular, no plasma e no filtrado glomerular, muito

mais baixa que a de sdio, tem de ser secretado (do espao intersticial para a luz tubular) nas pores finais do nfron, para que sua taxa de excreo se iguale de ingesto. Esses exemplos vm ilustrar os princpios bsicos que governam a formao da urina: 1) a composio da urina, tanto em termos de gua como de solutos, resulta da interao ininterrupta de trs processos fundamentais: a filtrao glomerular, a reabsoro tubular e a secreo tubular. 2) para a gua, assim como para cada soluto excretado pelos rins, vale sempre o princpio do balano: a quantidade excretada de qualquer substncia deve necessariamente igualar a que ingerida, ou teramos um processo de acmulo ou depleo da substncia em questo. Por exemplo, a carga excretada do sdio, cuja eliminao em condies usuais ocorre quase exclusivamente pela urina, praticamente idntica ingesto. J no caso do potssio a taxa de ingesto equivale soma das excrees urinria (95% da carga ingerida) e fecal (5% da carga ingerida) do on. 3) a excreo renal de qualquer substncia regulada de modo independente dos demais. Por exemplo, se aumenta a ingesto de potssio, a excreo renal desse on tambm aumenta at que se restabelea o balano, sem que seja afetada a excreo de clcio ou de sdio . No presente captulo, estudaremos em detalhe os mecanismos de transporte de gua e eletrlitos atravs das paredes tubulares, especialmente com relao ao sdio e ao potssio, e como esses processos resultam no controle fino da excreo renal dessas substncias.

Mecanismos bsicos de transporte atravs de membranas epiteliais A passagem de uma substncia atravs de uma membrana epitelial pode se dar atravs de dois tipos bsicos de transporte, o passivo e o ativo:

Nos processos de transporte passivo (Figura 5-2), o movimento transepitelial (reabsoro ou secreo) ocorre sem gasto de energia metablica, ou seja, trata-se de um processo espontneo, que obedece diretamente a foras fsicas

A
+ +

+ + + +

B
+ +

Figura 5-2 A, transporte passivo de um soluto a favor de seu gradiente de potencial qumico (da regio de maior para a de menor concentrao). B, transporte passivo de um ction a favor de um gradiente eltrico (da regio de mais alto para a de mais baixo potencial eltrico).

simples, como por exemplo a diferena de presso hidrulica entre a luz capilar e o espao de Bowman, indispensvel ultrafiltrao glomerular (Captulo 2). A absoro de gua atravs das paredes tubulares tende a seguir as diferenas de presso osmtica, como ocorre de modo mais evidente no tbulo proximal e nos tbulo coletor (este ltimo em presena de hormnio antidiurtico) (ver Captulos 4 e 11). J o transporte passivo de solutos pode obedecer a trs foras bsicas: 1) simples arraste em conjunto com o fluxo de gua (solvent drag), como ocorre na absoro de potssio no tbulo proximal. 2) diferenas de potencial qumico (ou seja, diferenas de concentrao), como as que governam a reabsoro e a secreo tubulares de uria. 3) diferenas de potencial eltrico, como a que explica a absoro paracelular de ons cloreto e outros ons no tbulo proximal. Como as diferenas de potencial qumico e eltrico freqentemente variam de modo

simultneo, mais conveniente utilizarmos o conceito de diferena de potencial eletroqumico, por meio do qual ambas as foras so tomadas em considerao. Quando se considera o transporte passivo de gua e solutos atravs de estruturas epiteliais, necessrio considerar no apenas a natureza do transporte (ativo ou passivo), mas tambm as estruturas moleculares atravs das quais esse transporte est ocorrendo. fcil a compreenso desse conceito quando se considera por exemplo a absoro de gua no duto coletor cortical. Conforme discutido acima, h necessidade de uma diferena de presso osmtica entre a luz tubular e o interstcio medular para que a gua seja absorvida. Essa diferena normalmente representada pela hiperosmolaridade medular que resulta da ao do sistema de contracorrente medular (Captulo 4). Para que ocorra efetivamente o transporte de gua, no entanto, necessria a presena do hormnio antidiurtico, o qual age na membrana luminal das clulas dos tbulos coletores, promovendo a insero de estruturas especializadas denominadas aquaporinas, verdadeiros canais atravs dos quais a gua pode fluir em obedincia diferena de presso osmtica. O transporte passivo de solutos atravs das paredes tubulares tambm requer, na maioria das vezes, a presena de estruturas especializadas para ocorrer. Essas estruturas podem assumir a forma de canais, como os existentes para sdio, potssio, cloreto e vrios outros eletrlitos. Podem tambm ser representadas por carregadores, molculas que se ligam ao soluto, facilitando sua difuso atravs da membrana, como o caso do transporte de glicose e da uria. Mesmo na ausncia de estruturas assim especializadas, possvel ocorrer transporte passivo de solutos por difuso simples, ou seja, atravessando diretamente o epitlio. o que acontece nos espaos intercelulares do tbulo proximal a da poro espessa da ala de Henle, por onde pode ocorrer difuso simples em grande escala de ons cloreto e sdio. Define-se o transporte de uma determinada substncia como ativo quando ocorre contra um gradiente de potencial eletroqumico, ou seja, quando seu sentido

A
+ + + + + +

B
+ + + +

ATP ADP+P

ATP ADP+P

Figura 5-3 - A, transporte ativo de um soluto contra um gradiente de potencial qumico (da regio de menor para a de maior concentrao). B, transporte ativo de um ction contra um gradiente eltrico (da regio de mais baixo para a de mais alto potencial eltrico).

contrrio ao que se estabeleceria espontaneamente (por exemplo, a movimentao de um soluto de uma regio de menor para outra de maior concentrao ou a de um ction de uma regio de menor para outra de maior potencial eltrico). evidente que, no sendo espontneos, esses processos necessariamente consomem energia. Quando a energia que alimenta um processo ativo est diretamente acoplada atividade metablica, ou seja, hidrlise do ATP, o processo denominado transporte ativo primrio, sendo os transportadores envolvidos nesses processos denominados bombas. Na verdade, essas bombas so enzimas que possuem um stio de ligao para o ATP, sendo por isso denominadas ATPases (Figura 5-3). O exemplo mais conhecido e ubquo o da Na+/K+-ATPase, presente em todas as clulas e responsvel pela contnua movimentao de ons Na+ do interior para o exterior da clula, permutados por ons K+ que se movem em sentido contrrio, na proporo de 3 ons Na+ para 2 K+ (Figura 5-4). A atividade dessa bomba a responsvel pela extrema assimetria

de perfis inicos entre o meio

Na Na
+ + +

K+
+

K+ Na + + K+ Na Na Na Na
+ + +

K+ K + K+ K

Na+ K+ K+

ATP

+ Na Na +

Na K+

K K+ + K+ Na + + K K+ K Na+ + K

Na+ Na+ Na+ Na+ ATP Na+ + K+ Na

+ Na+ Na + K K+ Na+ + Na Na+ + Na

intracelular,

onde

concentrao de ons K+ muito mais alta que a de sdio, e o extracelular, onde esse perfil inverso. A atividade de uma ATPase, modificando os perfis de concentrao inica no interior da clula, pode gerar indiretamente um movimento

Figura 5-4 Efeito da atividade da Na+/K+-ATPase da membrana celular, mantendo baixa a concentrao intracelular de Na+ e alta a de K+. No meio extracelular, esse perfil se inverte.

contra gradiente eletroqumico de outras molculas ou ons. Um exemplo desse efeito est representado na Fig. 5-5. Graas contnua extruso do soluto A pela ATPase localizada entre os compartimentos 2 e 3, a concentrao de A no compartimento 2 mantida constantemente baixa, enquanto a concentrao desse
A A A AB A A A B A AA AB A A A A A A A AA

soluto
A B B B B A B B A B B B B A B B A A A A A A A A AA A A A A A A A A AA

em Por

permanece essa razo,

constante.

ATP

ocorre um fluxo contnuo de A para B, movido pelo gradiente qumico favorvel. O soluto B pega carona com o soluto A ligando-se a uma molcula especial situada na membrana que separa 1 e 2, qual tambm se une o soluto A. Como este flui continuamente para o

Figura 5-5 Eexemplo de transporte ativo secundrio. A atividade da ATPase promove a extruso do soluto A de 2 para 3, mantendo baixa sua concentrao no compartimento 2 e facilitando sua entrada a partir de 1. O soluto B pega caronano gradiente de A gerado entre os compartimentos 1 e 2, sendo transportado contra seu prprio gradiente de concentrao. Posteriormente, o soluto B pode passar do

interior da clula, graas ao gradiente qumico gerado pela bomba, o soluto B acaba sendo transportado tambm, mesmo contra um gradiente qumico

desfavorvel. A esse tipo de transporte ativo, que no utiliza energia metablica a no ser indiretamente, denomina-se transporte ativo secundrio. Quando duas substncias so transportadas no mesmo sentido por uma molcula carregadora comum, como no exemplo recm descrito, estamos diante de um cotransporte. Quando os sentidos de transporte so opostos, como ocorre com o Na+ e o H+ em vrios segmentos do nfron, falamos de um contratransporte. Um terceiro tipo de transporte ativo aquele representado pela endocitose, responsvel pela absoro tubular de protenas. Aqui, ocorre uma modificao da prpria membrana luminal, que sofre uma invaginao, formando vacolos, por meio dos quais as macromolculas so hidrolisadas e seus componentes transportados at a membrana basolateral, de onde ganham a circulao. atravs desse processo que os tbulos proximais so capazes de absorver as protenas filtradas atravs das paredes glomerulares (ver Captulo 3). Apesar de extremamente complexa, a maquinaria de transporte utilizada pelas clulas tubulares flexvel o suficiente para ser modificada quando necessrio. Para atender a determinadas necessidades de transporte, a clula tem a capacidade de inserir molculas transportadoras na membrana apical ou basolateral, e de retir-las quando no mais necessrias. Por exemplo, ao detectar uma acidificao de seu interior, as clulas do tbulo coletor inserem, em sua borda luminal, molculas de H+-ATPase, que vo promover a extruso de ons H+ para a luz tubular e que sero retiradas quando a anomalia tiver sido corrigida. A insero de aquaporinas na membrana luminal das clulas do tbulo coletor, sob a ao do hormnio antidiurtico, outro exemplo dessa enorme capacidade reguladora dos epitlios de transporte. ATIVIDADE ELTRICA CELULAR - BIOELETROGNESE

Como vimos, a atividade da Na+/K+-ATPase celular gera uma substancial assimetria de concentraes inicas, com baixas concentraes de Na+ e altas concentraes de K+ no espao intracelular. Como a membrana

Na
K
+

+
Na

Na
ATP
K
+

celular da maioria das clulas muito mais permevel a K+ do que a qualquer outro on, estabelece-se de incio atravs

ATP

K+

+ -

- +

dela um vazamento passivo de K+ (Fig 5-6). Devido a esse fluxo, ocorre uma separao de cargas eltricas, tornando-se o interior da clula negativo em

Figura 5-6 Gerao do potencial de membrana. Devido atividade da Na/K ATPase da membrana, a concentrao de K+ intracelular muito maior do que no meio extracelular. Como a membrana muito mais permevel ao K+, estabelece-se atravs dela um potencial de difuso de K+

relao ao meio extracelular. Gera-se portanto uma diferena de potencial eltrico entre o interior e o exterior da clula, com o interior da clula negativo, o que favorece a entrada passiva de sdio no compartimento intracelular. Como a membrana muito mais permevel ao K+ do que ao sdio, a diferena de potencial estabiliza-se em um valor no muito distante do que se estabeleceria caso o K+ fosse o nico on existente no sistema. Por essa razo, dizemos que essa diferena de potencial consiste basicamente em um potencial de difuso de potssio. A essa diferena de potencial, presente em todas as clulas, denominamos potencial de membrana. Em condies de repouso, o potencial de membrana de aproximadamente 70 mV. Epitlios transportadores vs. epitlios no-transportadores Nos epitlios no especializados em transporte, como o da pele e o da mucosa bucal, a membrana celular comporta-se da mesma maneira em toda a sua extenso, ou seja, tanto a densidade de molculas de Na+/K+-ATPase como as

permeabilidades a ons so mais ou menos

POTENCIAL ELTRICO, mV

uniformes. Como conseqncia lgica, o potencial de membrana sempre o mesmo seja qual for o ponto da membrana em que medido. As clulas so portanto simtricas do ponto de vista eltrico, conforme ilustrado na Figura 5-6. Se pudssemos atravessar um epitlio munidos de um voltmetro, medindo o potencial eltrico inicialmente na poro interna do epitlio, a seguir no prprio espao intracelular e, finalmente, na poro externa do epitlio, veramos um perfil em poo (Fig 5-7): o

10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100

IC
0 50 mV

-50

potencial eltrico seria zero na poro interna, cairia abruptamente a 70 mV ao adentramos a clula e retornaria a zero ao chegarmos poro externa. Se medirmos a diferena de potencial entre o espao intracelular e o extracelular (seja na poro interna ou externa do epitlio), teremos 70

Figura 5-7 Perfil de potencial eltrico em poo em uma clula de um epitlio no transportador. A clula eletricamente simtrica e a diferena de potencial transepitelial zero. A quantidade de soluto transportada atravs do epitlio zero. I, poro interna do epitlio; IC, meio intracelular; E, poro externa do epitlio.

mV, com o interior da clula negativo. Se no entanto medirmos a diferena de potencial entre o lado interno e o externo do epitlio (ou seja, a diferena de potencial transepitelial), teremos, evidentemente, zero. A quantidade de solutos transportada de um lado a outro da clula tambm zero. Consideremos agora uma clula transportadora, como as dos tbulos renais e as do epitlio intestinal (Figura 5-8). Essas clulas apresentam uma particularidade importante: suas membranas so assimtricas. Em primeiro lugar, a Na+/K+-ATPase est confinada membrana basolateral, ou seja, aquela voltada

10

ao interstcio. Em segundo lugar, a membrana oposta, ou seja, a membrana luminal (tambm denominada apical), voltada ao lume do rgo, apresenta uma alta permeabilidade ao Na+, muito superior de outras clulas (ou da membrana basolateral) e que representa uma frao substancial da permeabilidade ao prprio K+. Devido a essa assimetria, dizemos que essas clulas apresentam uma polaridade. Essa assimetria confere a essas clulas a importante capacidade de promover um fluxo resultante de sdio desde o lume tubular at o espao intersticial, o que evidentemente constitui a propriedade fundamental das clulas transportadoras. Tambm em conseqncia de sua polarizao, as clulas transportadoras so eletricamente assimtricas: a existncia de uma permeabilidade a sdio na membrana apical, permitindo um maior fluxo de Na+ do lume ao interior da clula, faz com que o potencial de membrana seja menos negativo, ou seja, despolariza a membrana apical. Em conseqncia disso, o perfil de potencial em poo, descrito acima para clulas no transportadoras, no mais observado, j que o potencial de membrana agora mais baixo no lado luminal. Se
POTENCIAL ELTRICO, mV

medirmos condies diferena potencial interstcio, observaremos

50

nessas a de entre o

10 0

Na
K
+

+
Na
+

Na
ATP
K
+

-10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100
0

lume tubular e o
L IC I

+ -

IC

- +

uma de

-50 mV

diferena potencial transepitelial

Figure 5-8 Configurao bsica de uma clula transportadora. A Na+/K+/ATPase est confinada membrana basolateral, enquanto a membrana luminal apresenta uma alta permeabilidade ao Na+. Ocorre em consequncia um transporte resultante do lume ao interstcio. A membrana luminal despolarizada pela entrada de Na+, provocando um aassimetria eltrica, estabelecendo-se uma diferena de potencial transepitelial, com o lume negativo em relao ao interstcio. L, lume; IC, meio intracelular; I, interstcio

diferente de zero e orientada no sentido do transporte de

11

Na+, ou seja, no caso das clulas tubulares, com o lume negativo em relao ao interstcio (Fig. 5-8). Essa diferena de potencial pode atingir algumas dezenas de mV se a passagem de eletrlitos atravs das junes intercelulares for restrita (ver adiante). Todas as clulas transportadoras apresentam essa configurao bsica. No entanto, as clulas tubulares renais diferem bastante entre si, conforme o segmento do nfron, no que diz respeito: 1) natureza e magnitude dos sistemas apicais de transporte de Na+; 2) densidade da Na+/K+-ATPase basolateral; 3) s propriedades das junes intercelulares e 4) permeabilidade gua. a variao dessas propriedades o que confere a cada um desses segmentos suas principais caractersticas fisiolgicas, como a capacidade absortiva, a capacidade de gerar gradientes, etc, conforme veremos mais adiante. TRANSPORTE DE GUA E ELETRLITOS NOS DIVERSOS SEGMENTOS DO NFRON Tbulo proximal Como todas os demais segmentos do nfron, o tbulo proximal constitudo de um epitlio simples, ou seja, de uma nica camada de clulas separada do interstcio e dos vasos peritubulares por uma membrana basal. O tbulo proximal uma estrutura adaptada absoro macia de gua e eletrlitos. Na verdade, cerca de 2/3 de todo o fluido filtrado nos glomrulos so absorvidos no tbulo proximal o que, a uma taxa de filtrao glomerular de aproximadamente 170 L/dia, equivale a quase 120 L/dia. Para dar conta desse enorme fluxo absortivo, as clulas do tbulo proximal dispem de uma srie de estruturas especializadas, destinadas a promover o transporte de sdio (Fig. 5-9). Em primeiro lugar, sua membrana basolateral extremamente rica em Na+/K+ATPase, o que lhe permite manter sempre baixa a concentraao intracelular de sdio. Alm disso, existe em sua membrana luminal uma srie de estruturas destinadas a facilitar o ingresso de sdio do lume ao interior da clula. O sdio

12

pode atravessar a membrana luminal em troca por ons H+ secretados para o lume tubular, por meio de um contratransportador Na+/H+. Essa secreo H+ tambm importante no processo de acidificao urinria (Captulo 12). Os ons Na+ podem tambm ingressar clula em associao com a glicose, por intermdio de um cotransportador sdio-glicose, com o que a clula tambm atende necessidade Atravs de de de

Na

+
G
AA

Na
ATP

absorver a glicose filtrada no glomrulo. mecanismos cotransporte

semelhantes, o sdio pode ser reabsorvido em conjunto com aminocidos, fosfato inorgnico, sulfatos ou cidos

Cl-

I
Figura 5-9 Transportadores envolvidos na absoro de sdio no tbulo proximal. L, lume; I, interstcio; G, glicose; AA, aminocidos

orgnicos. O sdio pode ainda cruzar a membrana luminal associado a ons Cl-, em um complexo processo que tambm

envolve o transporte de bases orgnicas. Todos esses mecanismos de transporte de sdio acoplado a outros solutos dependem, conforme discutido anteriormente, do gradiente eletroqumico de Na+ entre o lume e o interior da clula, gerado pela intensa atividade da Na+/K+-ATPase basolateral; constituem portanto exemplos de transporte ativo secundrio. importante lembrar que, ao descrever os processos de absoro de ons, no tbulo proximal ou em qualquer epitlio transportador, devemos sempre observar um princpio bsico: o da eletroneutralidade, segundo o qual no se podem acumular, em sistemas biolgicos, cargas eltricas em quantidade significativa, caso contrrio estaramos gerando altssimas diferenas de potencial

13

eltrico ao longo dos tecidos (com exceo de animais como o peixe eltrico, que desenvolve separao de cargas e altas diferenas de potencial eltrico exatamente para eletrocutar seus inimigos). Isso significa que, para ocorrer a absoro de um on Na+, necessria em ltima anlise a absoro concomitante de um nion ou a secreo concomitante de um ction. Essas consideraes so importantes para entendermos por que a absoro proximal
H+ HCO3
H2CO3 A.C.

de

Na+

se

principalmente em associao
H+ + HCO3
-

com o HCO3- e o Cl-, conforme

HCO3
-

Na+
A.C.

verificaremos a seguir. A contnua secreo de H+ para a luz tubular, em troca pela absoro de Na+, tem como conseqncia a destruio de 1 on HCO3- para cada on H+

Na
ATP

H2O CO2
+

H2O + CO2

secretado,

dando

origem

ao

cido carbnico (H2CO3). (Fig.

Figura 5-10 Absoro proximal de HCO3-. L, lume; I, interstcio; AC, anidrase carbnica

5-10). Essa reao se processa rapidamente por duas razes: 1)

h uma enorme quantidade de ons HCO3- no fluido proximal, provenientes do filtrado glomerular. 2) a borda em escova das clulas proximais possui grandes quantidades da enzima anidrase carbnica, que cataliza a desidratao do H2CO3. Como os ons H+ a serem secretados originam-se em ltima instncia da dissociao intracelular do H2CO3 em H+ e HCO3-, e como estes ltimos acabam deixando a clula atravs da membrana basolateral por cotransporte com o prprio sdio (Fig. 5-10), o resultado final desse processo a absoro de NaHCO3. Esta absoro de HCO3- tende a reduzir, ao longo do tbulo proximal, a concentrao

14

luminal desse on e a elevar a de Cl-, o que tem grande importncia na absoro paracelular de NaCl, conforme veremos a seguir. Para entendermos agora por que uma parte da absoro proximal de Na+ ocorre em associao com os ons Cl-, necessrio compreender o importante papel que desempenham nesse segmento as junes intercelulares. No tbulo proximal, os complexos juncionais, como so conhecidas as estruturas que conectam uma clula a outra, oferecem muito pouca resistncia passagem de eletrlitos. Seu efeito eltrico, portanto, o de uma resistncia muito baixa disposta em paralelo com as clulas epiteliais, colocando o sistema em curtocircuito. Esse efeito atenua fortemente a diferena de potencial transepitelial gerada pelo transporte de sdio e ilustrada na Figura 5-8: ao invs de algumas dezenas de mV, a diferena de potencial transepitelial no tbulo proximal no ultrapassa uns poucos mV. H ainda uma conseqncia fisiolgica importante: por permitir um fluxo inico considervel atravs dos espaos intercelulares, os complexos juncionais facilitam ainda mais a absoro de ons pelo epitlio do tbulo proximal. graas a essa

Na

+
G
AA

Na
ATP

Cl
L

Cl

Figura 5-11 Mecanismo de absoro proximal de NaCl. L, lume; I, interstcio

propriedade que grandes quantidades de ons cloreto podem ser absorvidas, facilitadas pela concentrao de Cl- ao longo do tbulo proximal (Fig. 5-11). Sem a existncia da via paracelular, o fluxo de cloreto seria muito menor, j que a via transcelular oferece grande resistncia passagem desse on. Isso limitaria por sua vez a absoro do prprio sdio, j que a entrada concomitante de um nion uma das maneiras de garantir a eletroneutralidade do sistema, conforme discutido

15

acima, especialmente quando o Na+ penetra a membrana luminal sem a absoro simultnea de um nion: esse o caso da absoro de Na+ em associao com molculas sem carga eltrica resultante, como glicose e aminocidos (Figura 5-11). Epitlios como o do tbulo proximal, com grande capacidade absortiva e baixa resistncia eltrica intercelular, so denominados epitlios de vazamento (leaky, em ingls). So epitlios adaptados ao transporte macio de gua e eletrlitos, facilitados pelas propriedades descritas acima. So tambm encontrados no intestino delgado e na vescula biliar, epitlios onde esse vido processo de absoro tambm ocorre. Apesar de sua capacidade de gerar grandes fluxos inicos, o tbulo proximal incapaz de manter gradientes importantes de concentrao. Isso ocorre porque a baixa resistncia da via paracelular tende a igualar quaisquer potencial absortiva (curto-circuitar) diferenas eltrico de ou

285 mOsm

288 mOsm
ATP

Na

Na

H2O
L

H2O
I

qumico que a atividade pudesse estabelecer, exatamente por faciltar a passagem de ons. Assim como no consegue

Figura 5-12 A absoro de sdio no tbulo proximal gera uma ligeira hipotonicidade intraluminal , suficiente para garantir a absoro isotnica de gua. L, lume; I, interstcio

sustentar gradientes eltricos ou qumicos, o epitlio do tbulo proximal tambm incapaz de manter diferenas importantes de presso hidrulica ou osmtica, devido alta permeabilidade gua desse segmento, consequente no apenas s propriedades da via paracelular mas principalmente presena de canais de gua (aquaporinas) na membrana luminal. Essa caracterstica traz uma importante conseqncia funcional: com a macia absoro de sais de Na+, gera-se uma ligeira, quase indetectvel queda da presso osmtica, de 288 mOsm,

16

correspondente osmolaridade do filtrado glomerular e do interstcio, a 285 mOsm/L no fluido que percorre o tbulo proximal (Figura 5-12). Devido alta permeabilidade do epitlio proximal, esse pequeno gradiente osmtico acaba gerando um fluxo de gua da luz tubular ao interstcio, o que impede que essa diferena de presso osmtica ultrapasse 2 a 3 mOsm/L. Portanto, as caractersticas fsicas do epitlio proximal fazem com que a absoro de gua nesse segmento permanea estreitamente acoplada de sdio. Por essa razo, a absoro de fluido no tbulo proximal isotnica, ou seja, sdio e gua so absorvidos na mesma proporo, de modo a no alterar a concentrao de sdio no fluido que permanece no lume tubular. essa propriedade do epitlio do tbulo proximal que torna possvel a ao dos diurticos osmticos (Captulo 6). Embora as caractersticas bsicas descritas acima estejam presentes em todas as clulas do tbulo proximal, existe variao funcional importante ao longo da extenso desse epitlio, de magnitude suficiente para que possamos dividi-lo em trs segmentos. Os dois primeiros, denominados S1 e S2, correspondem parte convoluta do tbulo, seguindo-se um segmento mais ou menos retilneo, o segmento S3, conhecido tambm como pars recta. No segmento S1, correspondente s pores iniciais do tbulo proximal, a absoro de sdio se d principalmente em troca por H+, conforme discutido acima. Uma parcela bem menor absorvida por cotransporte com glicose e aminocidos, sendo necessariamente acompanhada pela reabsoro de um on cloreto. Sendo a absoro de NaHCO3 muito mai intensa que a de NaCl, o cloreto acaba sendo concentrado ao longo do segmento S1. J no segmento S2, a concentrao de cloreto chega a ser 30% superior do plasma, enquanto a de HCO3- cai muito devido intensa absoro ocorrida no segmento S1. Diante desse novo contexto, o cloreto agora difunde-se da luz ao interstcio, facilitando, conforme discutido acima, a absoro de sdio e de gua. Essa difuso to intensa que provoca uma deficincia relativa de cargas negativas na luz tubular,

17

chegando a inverter a diferena de potencial transepitelial, que passa de 3 mV a +2 mV. No segmento S3, os processos de absoro de NaCl descritos para o segmento S2 continuam a ocorrer, em grau menos intenso devido ao esgotamento do HCO3- luminal e o progressivo retorno ao normal da concentrao de cloreto. No entanto, o que caracteriza esse segmento sua capacidade de secretar cidos orgnicos. Essa secreo, que depende de um transporte ativo secundrio envolvendo um complexo processo de contratransporte com sdio, o que permite a excreo renal de compostos endgenos, como o cido rico, e de frmacos, como a aspirina, antibiticos e diurticos, muitos dos quais so pouco filtrados no glomrulo por ligarem-se s protenas plasmticas. O intenso transporte de sdio e gua que se processa ao longo de todo o tbulo proximal acaba por levar indiretamente absoro de vrios outros solutos de grande relevncia, entre os quais se incluem o potssio, o clcio, o magnsio e a uria. Os mecanismos atravs dos quais a absoro desses solutos se acopla de sdio no esto de todo esclarecidos, incluindo provavelmente transporte ativo secundrio, alm de vrias modlaidades de transporte passivo, tais como a difuso simples atravs da via paracelular, a reboque da absoro de gua, e o arraste puro e simples (solvent drag) pelo prprio fluxo transepitelial de gua. Devido a esses processos de acoplamento, esses solutos acabam sendo absorvidos no tbulo proximal na mesma proporo em que o so a gua e o sdio. No caso do clcio, do fsforo e do magnsio, entram tambm em cena fatores hormonais, que modulam a absoro desses ons de acordo com as necessidades do organismo (ver Captulo 13). Tambm a uria tem seu transporte vinculado ao de sdio e gua no tbulo proximal. Essa relao torna-se importante quando analisamos o comportamento da uria nas desidrataes (ver Captulo 7). Em resumo, o tbulo proximal realiza um intenso trabalho de absoro do sdio e da gua filtrados no glomrulo. O motor desse processo a atividade da

18

Na+/K+- ATPase situada na membrana basolateral. Para facilitar esse transporte, o tbulo proximal utiliza-se de vrios transportadores situados na membrana luminal, e dos complexos juncionais intercelulares, que oferecem pouca resistncia passagem de gua e de solutos. Em sua primeira poro, o segmento S1, predomina a absoro de NaHCO3, enquanto nas pores restantes o sdio absorvido principalmente em associao com o cloreto. A absoro de gua segue fielmente a de sdio, arrastando consigo outros solutos como o potssio. Cerca de 2/3 de toda a gua e sdio filtrados no glomrulo so absorvidos ao longo dos trs segmentos do tbulo proximal.

Ala de Henle A ala de Henle divide-se em pelo menos trs subsegmentos totalmente distintos entre si do ponto de vista funcional: a poro fina descendente, a poro fina ascendente e a poro espessa. As pores finas da ala de Henle, tanto a descendente quanto a ascendente, so segmentos pouco adaptados realizao de transporte intenso de gua ou solutos. Seus epitlios so constitudos de clulas pequenas, pobres em mitocndrias, indicando pouco consumo de energia metablica e, coerentemente, pobres tambm em Na/K-ATPase basolateral. Apesar de sua fraca atividade transportadora, as alas finas desempenham um papel essencial no mecanismo de contracorrente responsvel pela formao de urina hipertnica (ver Captulo 4), especialmente no caso das alas mais profundas. A poro fina descendente da ala de Henle altamente permevel gua e pouco permevel a solutos. Como esse segmento atravessa regies medulares de osmolaridade crescente (especialmente em se tratando de nfrons profundos), a osmolaridade do fluido intratubular equilibra-se rapidamente com a da medula, chegando a ~1.300 mOsm na transio para a poro ascendente. A maior parte da

19

gua que deixa o tbulo proximal (correspondente a 20% da taxa de filtrao glomerular) assim absorvida nesse segmento. Apenas uma pequena parte da hipertonicidade que se estabelece nesse segmento decorre da entrada, tambm passiva, de cloreto de sdio do interstcio para a luz tubular. A poro fina ascendente da ala de Henle apresenta uma peculiaridade importante: ocorre nesse segmento uma dissociao entre as permeabilidades gua e a solutos. Enquanto o sdio e, em menor grau, a uria, so capazes de cruzar as paredes desse segmento, a gua retida na luz tubular: trata-se de um segmento relativamente impermevel gua. Em conseqncia dessas propriedades fsicas, e medida que o fluido percorre a ala fina ascendente, distanciando-se da ponta da papila, ocorre sada de cloreto de sdio da luz para o interstcio (ou seja, absoro de sdio), obedecendo ao gradiente eletroqumico favorvel, enquanto a uria, tambm a favor de um gradiente qumico, movimentase do interstcio para a luz tubular (ou seja, ocorre secreo de uria). Como a sada de cloreto de sdio supera a entrada de uria, o fluido tubular vai-se diluindo medida que se distancia da papila, acompanhando a queda correspondente da osmolaridade intersticial. Poro espessa da ala de Henle A poro espessa ascendente da ala de Henle, que pode ser dividida em uma poro medular e uma poro cortical, compartilha algumas caractersticas fsicas importantes com a poro fina ascendente: tambm pouco permevel gua e bastante permevel a eletrlitos como o sdio e o potssio. Apresenta, no entanto, uma diferena importante com relao quele segmento: suas clulas, muito mais altas do que as das pores finas (o que confere a esse segmento a caracterstica anatmica de poro espessa), so extremamente ricas em mitocndrias, apresentando alm disso uma alta densidade de Na+-K+ATPase na membrana basolateral. Trata-se portanto de um epitlio altamente capacitado para

20

o transporte macio de cloreto de sdio: cerca de 25% da carga filtrada de NaCl so reabsorvidos nesse segmento. No entanto, a baixa permeabilidade gua faz com que a poro espessa da ala de Henle seja tambm o principal segmento diluidor do fluido tubular, sendo absolutamente essencial a que o organismo consiga eliminar uma urina diluda. Por outro lado, sua atuao como segmento de absoro de NaCl importante para a gerao da hipertonicidade medular (e portanto para a eliminao de urina concentrada), o que torna a poro espessa da ala de Henle um segmento chave nos processos de concentrao e diluio urinrias. O funcionamento da poro espessa da ala de Henle obedece ao
Na
K+ Cl+

Na
ATP

esquema
+

tpico

dos

epitlios como

transportadores (Figura 5-13): a Na/K-ATPase, abundante, vimos, nesse segmento, est no entanto confinada membrana

+
K
+

Na , K , Ca , Mg

++

+++

- +

Cl

basolateral, enquanto na membrana apical um sistema especializado facilita o ingresso de ons clula.

No caso da poro espessa da ala de Henle, esse sistema por um representado

Figura 5-13 - Estruturas transportadoras na poro espessa da ala de Henle. O cotransportador Na+/K+/2Cl peculiar a esse segmento. L, lume; I, interstcio

cotransportador bastante peculiar,

que promove o ingresso simultneo clula de 1 on sdio, 1 on potssio e 2 ons cloreto. Esse cotransportador sensvel ao diurtico furosemide (Captulo 6). A energia necessria a esse movimento fornecida, como em outros epitlios transportadores, pela Na+/K+-ATPase situada na membrana basolateral, a qual mantm constantemente baixa a concentrao intracelular de sdio. Graas a esse

21

cotransportador, ocorre uma entrada macia de cloreto e de potssio na clula, elevando as concentraes intracelulares desses ons. O cloreto deixa a clula atravessando a membrana basolateral, em cotransporte com o prprio potssio ou, principalmente, atravs de canais especficos, o que despolariza a membrana basolateral. J o potssio pode tambm abandonar a clula atravs da membrana basolateral, mas tambm atravs de um canal especfico de alta condutncia situado na prpria membrana apical, que a torna altamente permevel a esse on. Como a concentrao intracelular de potssio elevada devido atividade do cotransportador Na-K-2Cl, a membrana apical hiperpolarizada. As alteraes combinadas de potencial nas membranas apical e basolateral fazem com que exista na poro espessa da ala de Henle uma diferena de potencial transepitelial, com o lume positivo em relao ao interstcio. Essa diferena de potencial permite que uma parte do Na+ e do K+ intraluminais, alm daquela introduzida na clula pelo cotransportador apical, seja absorvida por difuso passiva atravs dos espaos intercelulares, altamente permeveis a eletrlitos. Ocorre o mesmo com relao ao Ca++ e ao Mg++. No segmento cortical da poro espessa ascendente da ala de Henle observa-se, alm do complexo transporte de cloreto de sdio descrito acima, tambm uma secreo de H+ atravs do contratransportador Na+-H+ presente na membrana luminal, semelhana do que ocorre no tbulo proximal. Graas a esse transporte, cuja fonte energtica mais uma vez a Na/K-ATPase basolateral, cerca de 10% da carga filtrada de bicarbonato, correspondentes quase totalidade do que escapou absoro proximal, so recuperados nesse segmento (ver tambm Captulo 12). Em resumo, ocorre nos dois segmentos que constituem a poro ascendente espessa da ala de Henle um intenso processo de absoro de sdio, cloreto, potssio e bicarbonato. Esse transporte mantido, em ltima anlise, pela atividade da Na/K-ATPase basolateral, sendo extremamente facilitado pela

22

presena, na membrana apical, de um sistema de cotransporte atravs do qual 1 on sdio, 1 on potssio e 2 ons cloreto so trazidos simultaneamente desde a luz tubular at o interior da clula. A alta permeabilidade a ons dos complexos juncionais permite o transporte, por difuso passiva, de quantidades adicionais de sdio e potssio, alm de clcio e magnsio.

Tbulo Distal O compreende dois

tbulo

distal

segmentos completamente diferentes quanto a suas caractersticas transportadoras: um segmento inicial, ou convoluto, e um segmento final, este ltimo constitudo por dois subsegmentos, o assim denominado tbulo de conexo e o tbulo coletor cortical inicial (Figura 5-14).
Fig. 5-14 Esquema dos principais segmentos do nfron. O tbulo distal composto por dois segmentos bsicos, o tbulo convoluto distal (TCD) e o tbulo distal final, este ltimo constitudo pelo tbulo de conexo (TC) e pelo coletor cortical inicial (CCI)

O tbulo convoluto distal uma importante

Na Cl-

Na
ATP
Na
+

apresenta

caracterstica em comum com a poro espessa da ala de Henle: sua permeabilidade gua muito baixa. No entanto, o

Cl
L
Figura 5-15 Mecanismos bsicos de transporte de NaCl no tbulo contorneado distal. L, lume; I, interstcio

cotransportador Na+/K+/2Cl- est ausente desse segmento. Em seu lugar, a membrana apical utiliza um cotransportador Na+/Cl-, peculiar a

23

esse segmento do nfron, que promove o transporte eletroneutro de um on Na+ e um on Cl- da luz tubular ao interior da clula (Figura 5-15). Esse cotransportador pode ser inibido atravs da administrao dos diurticos tiazdicos (Captulo 6). Como em outros segmentos, tambm aqui o transporte de sdio atravs da membrana luminal depende do gradiente eletroqumico favorvel gerado pela atividade da Na+/K+-ATPase basolateral. O fluxo de NaCl nesse segmento inteiramente transcelular, no envolvendo portanto a passagem de ons pelos complexos juncionais. O tbulo distal final apresenta atividade transportadora e propriedades eletrofisiolgicas bastante semelhantes s do tbulo coletor, as quais sero analisadas em detalhe nos pargrafos que se seguem. Tbulo coletor O tbulo coletor costuma ser dividido em quatro segmentos, o cortical, o medular externo, o medular interno e o duto papilar. Com exceo do ltimo, altamente permevel uria em presena do HAD (ver Captulo 4), todos esses segmentos possuem em comum algumas caractersticas funcionais bsicas, diferindo no entanto com relao magnitude dos processos de transporte que ali ocorrem. Por uma questo de simplicidade, o tbulo coletor ser aqui considerado como um nico segmento. No tbulo coletor, assim como na poro final do tbulo distal, dois tipos celulares coexistem: as clulas principais, responsveis pela absoro de sdio, e as clulas intercaladas, especializadas no transporte de ons H+ e HCO3- (ver Captulo 12). Neste captulo, analisaremos apenas o papel das clulas principais. Nessas clulas (Fig. 5-16), o on sdio penetra a membrana luminal, conduzido pela diferena de potencial eletroqumico favorvel, atravs de um canal especfico, que pode ser bloqueado pelo diurtico amiloride (ver Captulo 6). Uma

24

vez no interior da clula, os ons sdio so bombeados atravs da membrana basolateral pela Na/K-ATPase. Para que a eletroneutralidade seja mantida, parte desse fluxo transcelular de ons sdio compensada pela absoro de ons cloreto atravs dos complexos

Na

Na
ATP
Na
+

K Cl
L
-+
-

+ ClI

juncionais. Ocorre no entanto que, no tbulo juncionais coletor, so os complexos menos muito

permeveis a eletrlitos do que os do tbulo proximal ou os da poro espessa da ala de Henle. Epitlios

Figura 5-16 Representao esquemtica do transporte de Na+, K+ e Cl- no tbulo distal final e no tbulo coletor. L, lume; I, interstcio

como esse, em que as passagens intercelulares apresentam alta resistncia eltrica, so denominados coesos (tight, em ingls). Esse relativo isolamento eltrico entre as clulas do tbulo distal final e do tbulo coletor tem algumas conseqncias importantes. 1) esses segmentos, particularmente as pores finais do tbulo coletor, so capazes de manter enormes gradientes de potencial eletroqumico, baixando a nveis insignificantes a concentrao intraluminal de sdio. na verdade nesses segmentos que se processa o ajuste fino da excreo de sdio (ver adiante). 2) a diferena de potencial transepitelial, agora no mais curto-circuitada pelas junes intercelulares, como no tbulo proximal, pode atingir algumas dezenas de mV, devido grande despolarizao da membrana luminal pela entrada de Na+ atravs de seu canal especfico. O perfil eltrico desse segmento assemelha-se quele representado na Figura 5-8. 3) h um limite para o fluxo de ons Cl- atravs das junes intercelulares. Por essa razo, no possvel a esse segmento realizar um transporte macio de NaCl, tal como ocorre no tbulo proximal e na poro espessa da ala de Henle. 4) ainda em conseqncia do

25

limitado fluxo de Cl- atravs das junes intercelulares, a manuteno da eletroneutralidade nesse segmento exige a sada de um ction da clula em direo ao lume, para compensar parte da entrada de sdio. Por trs razes bsicas, esse ction quase sempre o potssio: 1) trata-se do mais abundante on intracelular, superando em vrias vezes a concentrao dos demais. 2) A diferena de potencial eletroqumico entre o interior da clula epitelial e o lume tubular (concentrao de potssio muito mais alta na clula, potencial eltrico bastante negativo no lume) amplamente favorvel evaso de potssio. 3) Existe nesses segmentos um canal especfico para potssio, que confere membrana apical uma alta permeabilidade a esse on. Devido a esse comportamento, o tbulo distal final e o tbulo coletor apresentam uma importante caracterstica: ocorre nesse segmento uma secreo de potssio. Essa secreo tem um papel relevante no processamento renal desse on. Conforme notado acima, o potssio filtrado quase totalmente absorvido no tbulo proximal e na poro espessa da ala de Henle. Para que o organismo possa excretar uma quantidade de potssio apropriada ao estabelecimento de um balano desse on, necessrio que ocorra secreo resultante de potssio nas pores finais do nfron. Esse acoplamento eltrico entre a absoro de sdio e a secreo de potssio, existente nas clulas principais, serve de modo conveniente a esse propsito. Sendo assim acoplada eletricamente absoro de sdio, a secreo de potssio nas clulas principais sofre a influncia de uma srie de fatores ligados ao processamento desse on. Desses, os principais so: 1) a oferta de sdio poro final do tbulo distal e ao tbulo coletor. evidente que, quanto maior a concentrao de sdio luminal nesses segmentos, tanto maior ser a entrada apical do on, despolarizando a membrana apical e aumentando a diferena de potencial transepitelial, favorecendo assim a sada de potssio em direo ao lume. 2) o fluxo intratubular. Quanto maior o fluxo do fluido intratubular nessas pores do nfron (refletindo absoro de sdio diminuda nos segmentos anteriores do nfron), tanto

26

mais rpida ser a lavagem do potssio, cuja concentrao intraluminal ser mantida continuamente baixa, favorecendo sua sada da clula. 3) a ao da aldosterona. A aldosterona um mineralocorticide, um hormnio de natureza esteroidal produzido pelas glndulas suprarrenais e que modula tanto a reabsoro de sdio quanto a secreo de potssio nas clulas principais. Sendo lipossolvel, a aldosterona penetra com facilidade no interior da clula, onde induz a sntese de protenas que promovem dois efeitos bsicos: 1) aumento da densidade e da atividade da Na+/K+-ATPase basolateral. 2) aumento da densidade de canais de Na+ na membrana luminal, com conseqente aumento da permeabilidade a esse on. Alm de aumentar a taxa de absoro de Na+ pelo epitlio, este ltimo efeito tem como conseqncia a despolarizao ainda maior da membrana luminal, levando a uma elevao da diferena de potencial transepitelial. Aumenta alm disso a concentrao intraluminal de K+, devido ativao da Na+/K+-ATPase basolateral. possvel ainda a ocorrncia de um aumento da densidade de canais de potssio na membrana apical. Dessa maneira, a aldosterona favorece a sada de K+ atravs da membrana luminal, ou seja, a secreo de K+. Portanto, os efeitos bsicos da aldosterona so a conservao de sdio e a espoliao de potssio. A aldosterona acionada principalmente em situaes de depleo de sdio e de volume extracelular, como por exemplo nas desidrataes (ver Captulo 7). Essa ativao ocorre na verdade como parte do funcionamento do sistema reninaangiotensina-aldosterona, descrito em maior detalhe nos Captulos 2 e 10. A aldosterona pode ainda ser secretada em resposta a elevaes da concentrao plasmtica do prprio potssio, servindo nesse caso para regular diretamente a secreo do on.

27

Sendo a secreo de potssio nos tbulos distal e coletor sujeita ao de tantos fatores, torna-se necessrio ao tbulo regul-la, caso contrrio o
+

Na

Na
ATP
Na
+

organismo no teria como controlar de modo independente as perdas urinrias do on. Para que esse ajuste fino ocorra, parte do potssio secretado necessita

Cl
L

+ ClI

ser recuperada. Essa recuperao conseguida de duas maneiras: 1) por difuso passiva atravs dos espaos intercelulares. 2) por absoro ativa. Ao menos parte desse transporte ativo envolve a atividade de uma H+/K+ATPase nas clulas intercaladas, que promove a entrada de um on K+ em

Figura 5-17 Mecanismo de ao da aldosterona nas clulas principais do tbulo coletor e da poro final do tbulo distal: aumento da atividade da Na+/K+-ATPase basolateral, da permeabilidade da membrana luminal ao Na+ e, possivelmente, ao K+. Ocorrem em conseqncia reteno de Na+ e espoliao de K+. L, lume; I, interstcio.

troca por um on H+ e que semelhante existente na mucosa gstrica. Enquanto esta ltima tem por finalidade a acidificao do lume gstrico, a H+/K+-ATPase renal acionada principalmente em situaes de carncia de potssio (ver adiante). possvel ainda clula principal limitar a secreo de potssio, em situaes de carncia, alterando a densidade de canais especficos na membrana apical e/ou na membrana basolateral, embora o modo pelo qual a clula atua nesse sentido seja ainda obscuro. Por maior que seja, a capacidade dos tbulos distal e coletor de ajustar a secreo e a absoro de potssio pode ser vencida se a quantidade de sdio e o volume de fluido que chegam a esses segmentos forem excessivos, aumentando drasticamente a taxa de secreo tubular de potssio. o que ocorre por exemplo na expanso do volume extracelular e nos pacientes tratados cronicamente com

28

diurticos potentes, especialmente os portadores de patologias, como a insuficincia cardaca congestiva, em que ocorre produo excessiva de aldosterona (ver Captulo 6). Nesses casos, o organismo pode desenvolver uma carncia de potssio, com hipopotassemia e graves conseqncias clnicas (ver Captulo 8). Ao contrrio do que ocorre no tbulo proximal, a absoro de gua na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor dissociada da de sdio, estando intimamente relacionada regulao da tonicidade do meio interno e dependendo criticamente da presena do hormnio antidiurtico. Os detalhes do mecanismo de transporte de gua e tambm de uria nesses segmentos so discutidos no Captulo 4. Em resumo, os tbulos distal e coletor, atravs das clulas principais, realizam um importante trabalho de absoro de sdio, o qual pode estar acoplado 1) absoro de cloreto atravs das junes intercelulares. 2) secreo de potssio para a luz tubular. esta ltima o que permite ao nfron manter o balano de potssio, uma vez que esse on quase totalmente absorvido no tbulo proximal e na poro espessa da ala de Henle. O aporte excessivo de sdio ao tbulos distal e coletor pode provocar espoliao de potssio, como ocorre com o uso prolongado de diurticos. Resposta do nfron a variaes da ingesto de sdio A ingesto de sdio varia amplamente de indivduo a indivduo, sendo fortemente influenciada por fatores culturais e ambientais. H povos, como os ianomamis, cuja ingesto de sdio baixssima, inferior a 2 mEq/dia, enquanto em certas regies do Japo a ingesto de sdio pode chegar a 300 mEq/dia. Ao longo dessa ampla faixa, os rins mantm o balano de sdio variando adequadamente a excreo do on (a excreo extrarrenal de sdio normalmente insignificante). primeira vista, essa parece constituir uma tarefa extraordinria. Consideremos a

29

carga de sdio lanada diariamente pelos glomrulos ao tbulo proximal. A uma taxa de filtrao glomerular de ~170 L/dia e a uma concentrao plasmtica de sdio de 140 mmol/L, a carga filtrada de sdio de 140170 24.000 mmol/dia. Mesmo uma ingesto (e portanto uma excreo) altssima de sdio, de 300 mmol/dia, representa apenas 300/24.000 = 1,25% da carga filtrada. Denominamos frao de excreo a esse quociente entre a carga excretada e a carga filtrada de um substncia. No exemplo anterior, portanto, a frao de excreo de sdio seria de 1,25%. Imaginemos agora que um indivduo aumente sua ingesto de sdio de 100 para 200 mmol/dia. Para manter o balano de sdio, os rins necessitam elevar sua frao de excreo de 0,42% (100/24.000) a 0,84 % (200/24.000). Como possvel ao nfron cumprir essa tarefa com tamanha preciso? Fica mais fcil responder a essa questo considerando o papel de cada segmento na absoro de sdio (ver novamente a Figura 5-1). No tbulo proximal so reabsorvidos cerca de 2/3 do sdio filtrado, ou seja, 16.000 mmol/dia. Outros 27% da carga filtrada de sdio, ou ~6.500 mmol/dia, so absorvidos na poro ascendente da ala de Henle, principalmente em sua poro espessa. Cabe aos segmentos finais do nfron (tbulos distal e coletor) absorver os restantes 6% da carga filtrada de sdio (~1.500 mmol/dia). Desse total, cerca de 4% da carga filtrada (1.000 mOsm) so absorvidos no tbulo distal, chegando apenas 500 mmol/dia (~2% da carga filtrada) ao tbulo coletor. Para conseguir excretar 100 mmol/dia de sdio, por exemplo, o tbulo coletor absorve 400 mmol/dia, ou 80% do que lhe chega. Para excretar 200 mmol/dia de sdio, basta ao tbulo coletor reduzir sua taxa de absoro para 300 mmol/dia, ou 60% do seu aporte de sdio. Se, ao contrrio, for necessrio conservar sdio devido a uma baixa taxa de ingesto, o tbulo coletor capaz de absorver at 99,9% de todo o sdio que passa por ele. Desse modo, o tbulo coletor inteiramente capaz de proceder a um ajuste fino da excreo de sdio, sem que seja necessrio alterar o funcionamento dos segmentos anteriores.

30

O mecanismo de ajuste fino descrito acima deixa de funcionar se o aporte de sdio s pores finais do nfron for excessivo, ultrapassando a relativamente limitada capacidade absortiva desses segmentos. Esse desequilbrio realmente ocorre em situaes de expanso do volume extracelular, ou sob a ao de diurticos, conforme mencionado acima. Considerando a enorme desproporo entre a carga filtrada e a carga excretada de sdio, esse efeito poderia ser observado at mesmo em conseqncia de pequenos aumentos do ritmo de filtrao glomerular. Consideremos um aumento de 8,3% no RFG, acarretando um aumento de 24.000 para 26.000 mmol/dia na carga filtrada de sdio. Se no houvesse adaptao alguma do tbulo proximal, da ala de Henle e do tbulo distal a essa situao, o tbulo coletor passaria a receber no mais 500, e sim 2.500 mmol/dia de sdio. Uma vez que esse segmento no capaz de processar uma carga de sdio cinco vezes superior habitual, o resultado final seria uma perda urinria macia de sdio. Para evitar situaes desse tipo, os tbulos renais dispem de um mecanismo conhecido como balano glomrulo-tubular. Graas a esse mecanismo, os tbulos ajustam automaticamente sua taxa absoluta de absoro de sdio em proporo a variaes do RFG. Os mecanismos ntimos responsveis por essa adaptao no so claros, podendo envolver fatores humorais e efeitos fsicos, como o prprio aumento do fluxo intratubular e a elevao da presso onctica peritubular. Inicialmente descrito para o tbulo proximal, o conceito de balano glomrulo-tubular aplica-se tambm poro espessa da ala de Henle, uma vez que esse segmento tambm capaz de aumentar sua taxa de absoro de sdio em proporo carga que recebe. No exemplo acima, o aumento da carga filtrada de 24.000 para 26.000 mmol/dia seria acompanhado de um aumento proporcional das taxas absolutas de absoro do tbulo proximal e da poro espessa da ala de Henle, as quais, combinadas, permaneceriam portanto em 94% (67%+27%), deixando assim ao sistema

31

distal/coletor algo como 0.0626.000 = 1.560 mmol/dia, apenas ligeiramente superior ao aporte normal. necessrio ressaltar, por fim, que a descrio que acabamos de fazer da funo tubular assume a existncia de uma populao homognea de nfrons. Sabemos no entanto que existem diferenas morfolgicas e funcionais entre os nfrons superficiais e os justamedulares, cujos glomrulos situam-se nas pores mais profundas do crtex renal. Entre as diferenas de se destacar a maior capacidade dos nfrons justamedulares de variar a excreo de NaCl frente a variaes do volume extracelular, propriedade esta observada tanto em condies de depleo quanto de expanso do volume extracelular. A diferena entre nfrons justamedulares e superficiais manifesta-se tambm com relao capacidade de concentrar o fluido tubular: as pores finas das alas de Henle dos nfrons justamedulares, que atingem a poro mais interna da medula renal, so capazes de levar o fluido intratubular a concentraes prximas s existentes nessa regio (~1.300 mOsm/Kg). J nas alas dos nfrons mais superficiais, que penetram pouco na regio medular, a osmolalidade do fluido intratubular no ultrapassa 600 mOsm. A compreenso dessa e de outras manifestaes da heterogeneidade funcional dos nfrons essencial para se compreender adequadamente o funcionamento renal no transporte de gua e eletrlitos.

32

EXERCCIOS
1- Abra o programa TRANSPORTE DE GUA, SDIO E POTSSIO NO

NFRON. Observe a figura central, que uma representao esquemtica do processo de absoro do material filtrado ao longo dos vrios segmentos do nfron. Inicialmente, a regio central dessa figura estar em a am ma arre ello o, representando o fluxo de gua remanescente no lume tubular, o qual vai caindo progressivamente, de 170 L/dia no incio do tbulo proximal (correspondentes ao RFG) a 1,5 L/dia (urina final). Neste caso, a largura dessa regio representa a quantidade de gua remanescente no tbulo. As quantidades reabsorvidas esto representadas no grfico situado direita. No quadro situado abaixo e direita, voc pode optar entre gua, sdio e potssio (p prriim me eiirra a lliin nh ha a). Voc ver que a regio central mudar de forma, refletindo as diferenas entre as taxas de absoro dessas substncias ao longo do nfron, e tambm de cor (azul p/ sdio, verde p/ potssio). Se voc quiser visualizar o perfil osmtico do fluido tubular, clique no q qu ua ad drro o logo abaixo do esquema do nfron. Para visualizar o efeito da ingesto (de gua, de sdio, de potssio) ou de hormnios (HAD, aldosterona), c clliiq qu ue e na segunda linha. A quantificao desses efeitos (quantidade de ingesto, nveis hormonais) obtida na tte errc ce eiirra a lliin nh ha a. Para obter uma viso mais detalhada do que est ocorrendo nos segmentos distal e coletor, clique na llu up pa a. Para visualizar uma representao animada dos mecanismos bsicos de transporte em cada segmento do nfron, clique nos respectivos botes marcados c/ v ve err c c llu ulla a. 2- Observe atentamente os valores basais. Varie agora a ingesto de gua. Observe que, aumentando a ingesto de gua total (gua como tal + gua de alimentos) de 2,2 (normal) at 10 litros/dia, o que um tremendo exagero (equivalente a 50 copos dgua, 29 latas de refrigerante ou 16 garrafas de cerveja), o volume urinrio sofre aumento idntico. Aumentando-se a ingesto total de gua p/ 20 L/dia, o fluxo urinrio no vai

33 alm de 18,5 L/dia, indicando ser esse o mximo possvel para um indivduo normal (vai ocorrer um acmulo de gua nesse caso, podendo chegar at uma intoxicao hdrica em casos extremos). Reduza agora a ingesto de gua a valores abaixo do normal. O fluxo urinrio vai- tendendo a 0,5 L/dia, que o mnimo necessrio para acomodar a excreo diria de solutos (uria, sdio, potssio). Tente agora descobrir em quais segmentos do nfron ocorre reteno ou rejeio de gua conforme necessrio. Repita todo o procedimento variando a concentrao plasmtica de ADH. Onde age esse hormnio? 3- Varie agora a ingesto de sdio, tomando o valor de 150 mEq/dia como sendo o normal (em nosso meio, essa uma dieta moderada em termos de sal). Observe que, entre 50 e 300 mEq, a excreo urinria de sdio sempre se iguala ingesto. Se assim no fosse, estaramos acumulando ou perdendo sdio. Este um conceito extremamente importante: em uma situao estacionria (ou seja, com o paciente ou animal estvel do ponto de vista fisiolgico), h sempre um balano entre ingesto e excreo de sdio (o que alis vlido para qualquer outro on ou composto). Observe ainda que, reduzindose a zero a ingesto de sdio, excreta-se ainda 1 mmol/dia, que a taxa mnima de excreo urinria desse on. Observe o que acontece em condies de expanso ou retrao do volume extracelular. Tente agora descobrir em quais segmentos do nfron ocorre reteno ou rejeio de sdio conforme necessrio. Repita todo o procedimento variando a concentrao plasmtica de aldosterona. Onde e como age esse hormnio? 4- Os procedimentos acima podem ser repetidos depois de selecionar potssio na primeira linha do quadro de controle. No entanto, o potssio estudado em detalhe no exerccio correspondente ao Captulo 8

CAPTULO 6: MECANISMO DE AO DE DIURTICOS

Antnio Carlos Seguro, Cludia Maria de Barros Helou e Roberto Zatz Definimos diurticos como drogas que agem no nfron inibindo o transporte de sdio, aumentando por isso a excreo desse on e, em conseqncia, o volume urinrio. Os diurticos so drogas largamente utilizadas na prtica clnica, especialmente no tratamento dos estados edematosos, os quais exigem providncias destinadas a aumentar a excreo urinria de sdio. O uso desse grupo de medicamentos historicamente recente, sendo que a totalidade dos diurticos atualmente utilizados foi sintetizada j na segunda metade deste sculo. Para compreender adequadamente o funcionamento dos diurticos, fundamental que o leitor esteja familiarizado com o funcionamento dos tbulos renais na modulao da excreo de sdio, tarefa executada com perfeio em condies normais, conforme discutido em detalhe no Captulo 5 Os diversos diurticos disponveis no mercado atuam em diferentes segmentos do nfron. esse local de ao o que determina a potncia do efeito diurtico, assim como a maior parte dos efeitos colaterais associados ao uso dessas drogas (no sero considerados aqui os efeitos colaterais dissociados da ao diurtica propriamente dita, como por exemplo a perda de acuidade auditiva com o uso do diurtico furosemide). Por essa razo, os diurticos esto agrupados neste captulo de acordo com os segmentos do nfron onde exercem seu efeito inibitrio sobre a absoro de sdio. So eles o tbulo proximal; a poro espessa ascendente da ala de Henle; o tbulo distal e o tbulo coletor. De modo geral, esses segmentos agrupam-se em duas grandes categorias: 1) segmentos de alta capacidade de transporte e baixa capacidade de gerar gradientes, como o caso do tbulo proximal e, at certo ponto, da poro espessa da ala de Henle. 2) segmentos de

baixa capacidade de transporte e alta capacidade de gerar gradientes, tipicamente representados pelo tbulo coletor. DIURTICOS QUE AGEM NO TBULO PROXIMAL Diurticos osmticos Conforme discutido no Captulo 5, o tbulo proximal um epitlio de baixa resistncia eltrica e alta condutncia hidrulica, devido facilidade com que seus complexos juncionais intercelulares permitem a passagem de gua e eletrlitos. Essas propriedades fsicas tarefa facilitam bsica: o ao tbulo proximal o cumprimento de sua

Na
ATP

transporte

macio de gua e de solutos, o qual lhe permite absorver cerca de 2/3 da carga filtrada de sdio. Ao mesmo tempo, no entanto, tornam-no incapaz de manter atravs de suas paredes qualquer ou presso gradiente osmtica. de concentrao, potencial eltrico

Na+, Cl-, HCO3-, H2O L I

Figura 6-1 Mecanismo de ao dos diurticos osmticos. A presena na luz do tbulo proximal de um soluto impermeante (representado pelos pontos vermelhos) retm gua e dilui o sdio e demais eletrlitos, fazendo com que haja um vazamento de gua e solutos atravs dos espaos intercelulares do interstcio para a luz tubular.

exatamente essa caracterstica o que torna o tbulo proximal suscetvel ao dos diurticos osmticos. Esses diurticos, cujo maior representante o manitol, so na verdade solutos no absorvveis pelo epitlio do tbulo proximal e que por essa razo so progressivamente concentrados na luz tubular medida que a gua vai sendo reabsorvida . Com o conseqente aumento da presso osmtica intratubular, a absoro de gua pelo tbulo fica limitada, j que depende de uma pequena

hipotonicidade intratubular associada a altos ndices de condutncia hidrulica (Captulo 5). Com a resultante reteno intratubular de gua, o sdio vai sendo diludo, havendo assim uma tendncia formao de um gradiente qumico entre o interstcio e a luz tubular. Como no entanto o epitlio do tbulo proximal um epitlio de vazamento (leaky), ocorre um retorno de cloreto de sdio do interstcio para o lume tubular atravs do espao intercelular, anulando ou minimizando o gradiente criado pelo processo reabsortivo (Figura 6-1). Devido a esse processo, uma parcela substancial do sdio e da gua filtrados, dependendo da dose do diurtico osmtico, escapa reabsoro proximal e lanada aos segmentos seguintes do nfron. Tendo em vista a magnitude do transporte de gua e eletrlitos no tbulo proximal, seria de esperar que
CARGA FILTRADA = 24000 mEq/dia

mesmo

uma

inibio absoro de de uma

moderada da acompanhada

sdio nesse segmento fosse

PRO XIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

natriurese intensa. No entanto, os segmentos do nfron que se seguem ao tbulo proximal, em especial a poro espessa da ala de Henle, so capazes de ajustar suas taxas de

DISTAL

COLETOR

absoro quando confrontados com cargas maiores de sdio. Imaginemos mmol/dia uma em carga

Figura 6-2 Os segmentos que se seguem ao tbulo proximal, principalmente a poro espessa da ala de Henle, compensam em boa parte a rejeio de sdio promovida pelos diurticos osmticos no tbulo proximal, limitando a natriurese causada por essas drogas. As linhas pontilhadas indicam a absoro tubular em condies normais

filtrada de sdio de 24.000 condies

normais e uma absoro proximal de sdio de 2/3, restando portanto 8.000

mmol/dia aos segmentos seguintes. Desse total, cerca de 6.000 mmol/dia (25% da carga filtrada, ou 6.000/8.000 = 75% do aporte de sdio ao segmento) so absorvidos na poro espessa da ala de Henle, enquanto 1.200 mmol/dia (5% da carga filtrada) o so no tbulo distal. Cabe ao tbulo coletor o ajuste fino da excreo de sdio, absorvendo, se necessrio, a quase totalidade dos restantes 800 mmol/dia (~ 3 % da carga filtrada). Se agora administrarmos manitol a esse indivduo, de modo a que a absoro proximal de sdio caia a 40% da carga filtrada, sero oferecidos aos segmentos seguintes 14.400 mmol/dia de Na+. A poro espessa da ala de Henle, de alta capacidade absortiva, pode adaptar-se a essa sobrecarga, absorvendo de novo 75% da carga de sdio que lhe chega, correspondentes agora a 10.800 mmol/dia. Quanto aos 3.600 mmol/dia restantes, devero ser absorvidos pelos tbulos distal e coletor. Trata-se no entanto de uma carga 80% superior que chega habitualmente a esses segmentos, cuja capacidade absortiva limitada, conforme discutido acima. Se a absoro nesses segmentos crescer, digamos, 30%, atingindo 2600 mmol/dia, a excreo de sdio aumentar, chegando a 3.600-2.600 = 1.000 mmol/dia. Se a urina for isotnica em relao ao plasma, essa excreo de Na+ corresponder a um fluxo urinrio de cerca de 7 L/dia. Portanto, os diurticos osmticos, por agir no tbulo proximal, permitindo a ao compensatria do restante do nfron, promovem uma elevao apenas mediana do fluxo urinrio e da excreo de sdio, sendo assim considerados como de mdia potncia (Figura 6-2). Como ocorre com a maioria dos diurticos, o principal efeito colateral da administrao de diurticos osmticos o desenvolvimento de hipopotassemia. fcil entender o mecanismo desse distrbio relembrando o mecanismo de secreo de K+ na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor (Captulos 5 e 8). Nesses segmentos do nfron, ocorre um transporte passivo de K+ do interior das clulas principais para o lume tubular, ou seja, uma secreo de K+. Esse movimento de K+ fortemente influenciado pelos seguintes fatores, discutidos em maior detalhe

nos Captulos 5 e 8: 1) oferta de sdio poro final do tbulo distal e ao tbulo coletor. 2) o fluxo intratubular nesses segmentos. 3) a ao da aldosterona. Em pacientes tratados com diurticos osmticos, aumenta a oferta de sdio s pores finais do nfron, conforme discutido acima, o que evidentemente se faz acompanhar de um aumento do fluxo intratubular. Se alm disso estiver aumentada a concentrao plasmtica de aldosterona, estaro estabelecidas as condies para um forte aumento na taxa de secreo de potssio por esses segmentos, o que pode levar espoliao desse on e hipocalemia. Mais raramente, a administrao dessas drogas pode levar a uma desidratao hiponatrmica e a distrbios do equilbrio cido-base. Assim como nos tbulos renais, os diurticos osmticos funcionam como solutos impermeantes no epitlio intestinal. Por essa razo, essas drogas no so absorvidas por via oral e devem ser administradas exclusivamente por via endovenosa, sendo assim invivel sua utilizao na teraputica dos estados edematosos (no confundir com seu uso no tratamento do edema cerebral, com o qual busca-se aumentar transitoriamente a presso osmtica plasmtica para retirar gua do sistema nervoso central). Na verdade, o poder dos diurticos osmticos de promover uma diurese moderada hoje utilizado principalmente na profilaxia da insuficincia renal aguda em situaes tais como as anemias hemolticas, as cirurgias extensas ou em presena de ictercia e nas leses traumticas graves (ver tambm Captulo 14). Inibidores da anidrase carbnica Conforme discutido no Captulo 5, a membrana luminal das clulas do tbulo proximal exibe uma srie de estruturas de transporte destinadas a facilitar a entrada clula do on Na+. Uma dessas estruturas o contratransportador Na+/H+, importante tambm no processo de acidificao urinria. Conforme discutido em detalhe no Captulo 12, os ons H+ secretados para a luz tubular reagem com o

bicarbonato filtrado, formando o cido carbnico. Este por sua vez se decompe em gua e gs carbnico, reao esta catalisada pela enzima anidrase carbnica, abundante na borda em escova do tbulo proximal. Os inibidores da anidrase carbnica, representados pela acetazolamida (Diamox), dificultam essa reao, apresentando por isso um duplo efeito: de um lado, diminuem a taxa de secreo de H+, provocando reteno de cido; de outro, reduzem a taxa de absoro proximal de sdio, apresentando portanto um efeito diurtico. Como no entanto essa droga inibe apenas uma parte dos mecanismos de absoro proximal de sdio, e como existe a interveno, descrita acima, do restante do nfron, seu efeito diurtico apenas fraco, o que limita seu uso clnico. A acetazolamida utilizada principalmente no tratamento do glaucoma agudo, em cuja patognese a anidrase carbnica desempenha um papel fundamental, e em alguns casos de alcalemia metablica. DIURTICOS QUE AGEM NA PORO ESPESSA ASCENDENTE DA ALA DE HENLE: DIURTICOS DE ALA A poro espessa ascendente da ala de Henle responsvel pela absoro de cerca de 25% da carga filtrada de sdio, a maior taxa de absoro em um nico segmento, com exceo do tbulo proximal. A absoro de sdio nessa poro do
+ Na nfron essencial para o funcionamento do sistema de contracorrente medular e +

K+ para os processos de concentrao ATP (Captulo 4). Conforme Cl- e diluio urinrias
+ sdio nesse segmento depende descrito em detalhe no Captulo 5, o transporteK de
K entrada nas clulas, crucialmente de um cotransportador especial, que permite a
+

Na

atravs da membrana luminal, de 1 on Na+, 1 on K+ e 2 ons Cl- (cotransportador Na+/K+/2 Cl-, Figura 6-3). Os assim denominados diurticos de ala, tais como a + + ++ e ++ bumetanida, o cido o mais conhecido de todos, a furosemida Na ,etacrnico K , Ca , Mg (Lasix), inibem o funcionamento do cotransportador Na+/K+/2Cl-, diminuindo

Cl-

+ -

IUm clculo simples assim drasticamente a absoro deL eletrlitos nesse segmento.
Figura 6-3 Mecanismo de ao dos diurticos de ala. A inibio do cotransportador Na+/K+/2Cl- reduz drasticamente a absoro de NaCl e, em conseqncia, tambm a de K+, Ca++ e Mg++.L, luz tubular; I, interstcio

suficiente para ilustrar a potncia natriurtica dos diurticos de ala (Figura 6-4). Suponhamos mais uma vez que a carga filtrada de Na+ seja de 24.000 mmol/dia, com uma taxa de absoro proximal de 2/3 e, portanto, um aporte de ~8.000 mmol/dia poro espessa da ala de Henle. Se esse transporte for totalmente bloqueado por um diurtico de ala, todo esse fluxo de sdio chegar intacto aos tbulos distal e coletor. Esses segmentos absorvem at ~2.000 mmol/dia de Na+ em condies normais. Sendo no entanto incapazes de alcanar as altas taxas de transporte observadas no tbulo proximal e na prpria poro espessa da ala de Henle, sua adaptao a esse aumento do aporte de Na+ apenas parcial. Mesmo que a taxa de absoro desses segmentos aumentasse em, digamos, 30%, (sendo pois de ~2.600 mmol/dia a taxa absoluta de absorode sdio), seriam ainda excretados 5.400 mmol/dia, correspondentes a um fluxo urinrio superior a 38 L/dia! Devido localizao estratgica da poro espessa da ala de Henle, portanto, a natriurese e diurese provocadas pelos diurticos de ala so extremamente intensas, caracterizando-os como de alta potncia. Por essa razo, esse grupo de diurticos largamente utilizado na prtica clnica em situaes que requeiram a perda de grande quantidade de sdio, tal como nos estados edematosos resultantes de disfuno cardaca (insuficincia cardaca congestiva) ou renal (sndrome nefrtica), ou quando imperioso o enxugamento rpido de fluido acumulado em reas crticas, como no edema pulmonar agudo.

CARGA FILTRADA = 24000 mEq/dia

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

A prpria eficcia dos diurticos de ala tambm a causa dos importantes efeitos colaterais que acompanham o uso crnico dessas drogas. O mais ameaador desses efeitos sem dvida a hipopotassemia. Conforme discutido anteriormente, a secreo de K+ nas pores finais do nfron, especialmente aos tbulos coletores, depende da oferta de sdio e do fluxo intratubular

DISTAL

COLETOR

Figura 6-4 Devido localizao estratgica do segmento onde atuam, os diurticos de ala possuem alta potncia natriurtica. Isso acontece porque a ala de Henle absorve 25% da carga filtrada de sdio, enquanto os segmentos que se seguem (distal e coletor) so incapazes de adaptar-se a esse aumento da oferta de sdio. As linhas pontilhadas indicam a absoro de sdio em condies normais

que chegam a esses segmentos, alm da atividade da aldosterona. Como ilustrado no exemplo acima, a inibio do transporte de NaCl na poro espessa da ala de Henle promove um grande aumento no aporte de Na+ (e conseqentemente no fluxo intratubular) que chega aos tbulos distal e coletor. Considerando ainda que em grande parte dos casos que requerem o uso continuado dessas drogas ocorre um aumento da atividade da aldosterona (hiperaldosteronismo secundrio), a secreo de K+ nesses segmentos aumenta tremendamente, levando a uma excreo exagerada desse on. Os diurticos de ala podem ainda aumentar diretamente a excreo de K+: conforme discutido no Captulo 5 e ilustrado na Figura 6-3, o transporte transcelular de NaCl na poro espessa da ala de Henle est associado ao estabelecimento de uma diferena de potencial transepitelial, com o lume positivo em relao ao interstcio. Essa diferena de potencial favorece a absoro, atravs dos espaos intercelulares, de ctions como o K+, alm do Ca++, Mg++ e do prprio Na+. A inibio do transporte transcelular de NaCl na poro espessa da ala de Henle tem portanto como conseqncia uma reduo na absoro de K+

nesse segmento. Como resultado de todas essas alteraes, a caliurese provocada pelos diurticos de ala pode atingir propores alarmantes, levando depleo intensa de K+ e hipopotassemia. Por essa razo, os diurticos de ala so tambm conhecidos como espoliadores de potssio. O uso de diurticos de ala pode tambm associar-se ao desenvolvimento de alcalose metablica. H trs razes principais para esse efeito: 1) a ala de Henle secreta ons H+ atravs do contratransportador Na+/H+ situado na membrana luminal, o que lhe permite contribuir para a recuperao do HCO3- filtrado (Captulos 5 e 12). A inibio do cotransportador Na+/K+/2Clleva a uma diminuio da concentrao intracelular de Na+, uma vez que a Na+/K+/ATPase basolateral continua funcionando. Com isso, aumenta o transporte de Na+ para o interior da clula atravs do contratransportador Na+/H+, com aumento conseqente da secreo de H+; 2) com o aumento do aporte de Na+ aos tbulos distal e coletor e o consequente aumento da eletronegatividade luminal desses segmentos, no s o K+ mas tambm o H+ tem sua secreo favorecida; 3) a prpria hipopotassemia promove a secreo exagerada de H+ devido ativao da H+/K+ ATPase situada no tbulo coletor, que retm K+ ao mesmo tempo em que secreta H+ (Captulo 5). interessante notar que os diurticos de ala, por agir na face luminal do epitlio da poro espessa da ala de Henle, necessitam estar presentes na luz tubular. Como no entanto 98% da droga esto ligados s protenas plasmticas, sua passagem atravs do glomrulo por filtrao muito baixa. Por essa razo, essas drogas dependem, para sua ao farmacolgica, do sistema de secreo de cidos orgnicos situado no segmento S3 do tbulo proximal, que permite a essas drogas alcanar o lume tubular.

DIURTICOS QUE AGEM NO TBULO DISTAL: TIAZDICOS

10

Conforme descrito no Captulo 5, o tbulo distal apresenta em sua membrana

Na Cl

Na
ATP
Na
+

luminal

um

cotransportador

Na+/Cl-, especfico para esse segmento e que promove o transporte transcelular, neutro, de NaCl (Fig. 6-5). Esse cotransportador inibido pelo grupo de diurticos conhecido como tiazdicos, dos quais os

Cl
L

exemplos mais conhecidos so a hidroclorotiazida Os e a clortalidona. tiazdicos

Figura 6-5 Os tiazdicos inibem o cotransportador Na+/Clexistente no tbulo distal, diminuindo assim a absoro transcelular de NaCl nesse segmento. L, luz tubular; I, interstcio

foram desenvolvidos ainda nos toxicidade a serem na

anos 50, tendo sido os primeiros diurticos razoavelmente potentes e com baixa
CARGA FILTRADA = 24000 mEq/dia

largamente

utilizados

prtica clnica. Conforme

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

discutido

em detalhe no Captulo 5, o tbulo distal responsvel pela absoro de apenas cerca de 5% da carga filtrada de sdio. Por esa razo, mesmo uma inibio completa do cotransportador

DISTAL

COLETOR

Figura 6-6 Os tiazdicos agem no tbulo distal inicial, segmento responsvel pela absoro de apenas 5% da carga filtrada. Por essa razo, a natriurese que produzem apenas moderada. As linhas pontilhadas indicam a absoro de sdio em condies normais

11

NaCl existente nesse segmento leva a uma excreo urinria de sdio no superior a 0.0524.000=1.200 mmol/dia, correspondentes a um fluxo urinrio de ~8 L/dia (Figura 6-6). Os tiazdicos so portanto considerados como diurticos de mdia potncia. Por essa razo, no so empregados atualmente na teraputica do edema, a qual freqentemente exige o uso de duirticos de ala. Os tiazdicos so no entanto largamente utilizados no tratamento da hipertenso arterial sistmica, para o qual necessrio um aumento sutil na capacidade renal de excretar sdio (Captulo 10). Por elevar a oferta de sdio ao tbulo coletor, os tiazdicos, tal como os diurticos de ala, aumentam a excreo de potssio nesse segmento. No entanto, devido menor intensidade de seu efeito diurtico e ao fato de no inibirem a absoro de potssio na ala de Henle, a magnitude da caliurese que os tiazdicos provocam bem menor do que a evocada pelos diurticos de ala. Por essa razo, infreqente o estabelecimento de hipopotassemia grave em pacientes tratados cronicamente com tiazdicos. Contudo, possvel o desenvolvimento de hipopotassemia mais intensa na presena de hiperaldosteronismo secundrio, comumente encontrado em estados edematosos tais como a insuficincia cardaca congestiva (ver Captulos 5 e 9). DIURTICOS QUE AGEM NO DUTO COLETOR: RETENTORES DE POTSSIO Conforme discutido no Captulo 5, o duto coletor, atravs das clulas principais, capaz de absorver NaCl mesmo que a concentrao intraluminal do sal seja muito baixa. Em outras palavras, o duto coletor capaz de manter atravs de seu epitlio gradientes de potencial eletroqumico extremamente elevados. No entanto, a capacidade absortiva desse epitlio limitada, devido baixa condutncia eltrica de suas junes intercelulares. Felizmente, o duto coletor recebe apenas cerca de 2% da carga filtrada, graas ao intenso trabalho de

12

absoro realizado pelos segmentos anteriores do nfron. Apesar desse reduzido aporte de sdio, o duto coletor realiza um importante trabalho de ajuste fino da excreo de sdio, sendo na verdade o responsvel pelo estabelecimento de um balano zero de sdio (Captulo 5). Para realizar seu trabalho de absoro, o duto coletor dispe, alm da onipresente Na+/K+-ATPase basolateral, de um canal especfico para sdio situado na membrana luminal (Captulo 5). devido existncia desse canal que a membrana luminal despolarizada e a diferena de potencial transepitelial atinge nesse segmento algumas dezenas de mV, favorecendo assim a secreo de potssio atravs de um canal especfico, tambm situado na membrana luminal. Conforme discutido nos Captulos 5 e 8, o aporte de sdio e o fluxo de volume intratubular so determinantes importantssimos da secreo de potssio pelo tbulo coletor. Por essa razo, os diurticos que agem nos segmentos anteriores ao tbulo coletor (a maioria) tendem a aumentar a secreo de potssio e a depletar o organismo desse on, especialmente no caso dos diurticos de ala (espoliadores de potssio), cujo efeito natriurtico de longe o mais intenso. Os diurticos que agem no tbulo coletor dividem-se em dois grupos: do 1) os

Na

Na
+
Na
+

bloqueadores

canal

luminal de sdio, como o amiloride e o triamterene. 2) os antagonistas da aldosterona, como a espironolactona.

ATP

K Cl
L

+ -

- +
I

Conforme seria de se esperar, o bloqueio do canal luminal de sdio impede a absoro de sdio pelas clulas

Figura 6-7 Por bloquear o canal luminal de sdio nas clulas principais do tbulo coletor, diurticos como o amiloride promovem no apenas uma modesta natriurese, como tambm reduzem acentuadamente a secreo de potssio; L, luz tubular; I, interstcio

13

principais do tbulo coletor (Figura 6-7), resultando em um aumento da excreo urinria desse on. A natriurese observada com esse grupo de diurticos, no entanto, muito modesta comparada obtida com diurticos de ala ou tiazdicos. A razo para isso simples: apesar de sua importncia no ajuste fino da excreo de sdio, o tbulo coletor absorve apenas de 2 a 3% da carga filtrada do on (Captulo 5), o que equivale a, no mximo, 720 mmol/dia, correspondentes a ~5 L/dia. Os bloqueadores de canal de sdio so portanto considerados diurticos fracos, no sendo por isso empregados no tratamento dos edemas. Sua grande utilidade consiste em seu efeito sobre a secreo de potssio no tbulo coletor, e portanto sobre a excreo urinria desse on. Conforme discutido nos Captulos 5, 8 e acima, a secreo de potssio nesse segmento depende da existncia na membrana luminal de canais especficos, que permitem a entrada de sdio na clula, com conseqente despolarizao da membrana luminal, o que favorece o movimento de potssio do interior da clula para o lume tubular. Portanto, o bloqueio dos canais luminais de sdio por drogas como o amiloride no apenas promove uma natriurese (ainda que modesta), como tambm, e principalmente, limita a excreo urinria de potssio (Figura 6-7). Por essa razo, os bloqueadores do canal luminal de sdio so tambm denominados retentores de potssio, sendo amplamente utilizados em associao com diurticos potentes, especialmente os diurticos de ala, com o intuito de atenuar a perda de potssio que essas drogas provocam. Conforme descrito no Captulo 5, a aldosterona aumenta nas clulas principais a quantidade de canais luminais de sdio, alm de estimular a atividade da Na+/K+-ATPase basolateral, sendo por isso um hormnio retentor de sdio e espoliador de potssio. Nos estados edematosos, freqente a presena de hiperaldosteronismo secundrio, o que tende a agravar a hipopotassemia causada pelo uso, freqente nesses pacientes, de diurticos potentes. A conseqente depleo de potssio pode assim ser limitada pelos antagonistas da aldosterona,

14

cujo efeito farmacolgico portanto anlogo ao dos bloqueadores do canal luminal de sdio. exatamente a propriedade de conservar potssio que origina o efeito colateral potencialmente mais danoso dos diurticos retentores de potssio: a hipercalemia. Esse efeito observado principalmente em pacientes j com alguma tendncia prvia reteno de potssio, como por exemplo nas fases avanadas da insuficincia renal crnica. A ocorrncia de hiperpotassemia associada ao uso de retentores de potssio tambm freqente em pacientes com tendncia a hipoaldosteronismo, como ocorre em certos pacientes com nefropatia diabtica. A anomalia tambm observada em pacientes recebendo tratamento crnico com inibidores da enzima conversora de angiotensina I (captopril, enalapril, etc.), nos quais os nveis de angiotensina II, e conseqentemente os de aldosterona, so mais baixos. Outro possvel efeito colateral associado ao uso de retentores de potssio a acidemia metablica que pode ocorrer no emprego de inibidores da aldosterona, uma vez que no s a secreo de potssio, mas tambm a de ons hidrognio, pode ser inibida por essas drogas.

EXERCCIOS
No programa Diurticos, simule experimentos com manitol, furosemida (Lasix) e tiazdico (assinalando os crculos correspondentes) e observe os valores obtidos para as taxas de excreo urinria de gua, sdio e potssio. Observe ainda o segmento do nfron onde ocorre o efeito de cada um dos diurticos estudados. Clique no boto Ver clula , quando for o caso, para uma representao aniamda do mecanismo celular de ao de cada diurtico, tanto no segmento em que cada um atua como naqueles que se seguem.

15

1. Qual o diurtico mais potente? Por que esse diurtico to potente? Qual o menos potente? Por que?

2. Qual o que provoca a maior espoliao de potssio?

3. H alguma relao entre potncia natriurtica e espoliao de potssio?

4. Associe furosemida e hiperaldosteronismo (situao comum, j que frequente o uso de diurticos em pacientes com hiperaldosteronismo secundrio). O que ocorre natriurese? E caliurese?

5. Associe agora furosemida e amiloride. Qual o efeito observado?

6. Estude o efeito da associao de outros diurticos com um retentor de potssio

No se esquea de observar o efeito celular de cada um dos diurticos, acionando os respectivos botes Ver Clula

CAPTULO

7:

CONTRAO

DO

VOLUME

EXTRACELULAR: DESIDRATAES
Roberto Zatz, Jaques Sztajnbok e Antonio Carlos Seguro

Desidratao a contrao do volume extracelular secundria a perdas hdricas. Essas perdas podem ou no se fazer acompanhar de perdas de sdio. A proporo de gua e sdio nessas perdas, determinar se vai ou no ocorrer uma alterao da concentrao de sdio no plasma e, portanto, no volume extracelular. A concentrao plasmtica de sdio resultante dessas perdas determinar a classificao das desidrataes em isotnica (isonatrmica), hipotnica (hiponatrmica) e hipertnica (hipernatrmica). Apesar de considerarmos neste captulo o termo desidrataes hiponatrmicas como sinnimo de desidrataes hipotnicas, deve-se lembrar que nem sempre uma hiponatremia est associada a uma hipotonicidade. Na verdade, a hiponatremia pode associar-se em certos casos a um estado de hipertonicidade, como ocorre na administrao exgena de solutos osmoticamente ativos como o manitol (uso teraputico) ou o metanol (intoxicao aguda). Na presena desses solutos, a gua desloca-se do meio intracelular para o extracelular, diluindo o sdio e promovendo uma hiponatremia. Embora hiponatrmico, o meio extracelular est hipertnico devido atividade osmtica desses solutos. A compreenso dos mecanismos fisiopatolgicos e caractersticas clnicas dos diferentes tipos de desidratao requer um conhecimento aprofundado das dimenses e da composio dos compartimentos em que se distribuem os fluidos corpreos.

ANATOMIA DOS FLUIDOS CORPREOS

(ver tambm Captulo 9)

Em um indivduo adulto normal do sexo masculino, pesando 70 kg, a gua total corresponde a cerca de 60% do peso corpreo, ou cerca de 42 L. Aproximadamente 2/3 desse total distribuem-se no espao intracelular (Fig. 1), enquanto 1/3, ou cerca de 14 L,

VOL. HEMCIAS

VOL. INTRAVASCULAR

VOL. PLASMTICO

VOUME INTRACELULAR

VOLUME INTERSTICIAL

VOL. INTRACELULAR

VOL. EXTRACELULAR

Fig. 7-1 Anatomia dos fluidos corpreos

constituem o espao extracelular (correspondendo portanto a cerca de 20% do peso corpreo. O volume extracelular (VEC) divide-se, por sua vez, em dois outros compartimentos: o volume plasmtico, que mede aproximadamente 3 L (o restante do volume sangneo, que totaliza 5 L, representado pelo volume das hemcias, que no entanto so parte integrante do espao intracelular) e o espao intersticial, que corresponde a cerca de 11 L. Denominamos espao intravascular a soma do volume plasmtico (parte do espao extracelular) e do volume de hemcias (parte do espao intracelular), o que equivale portanto ao volume sangneo. Uma pequena frao do espao extracelular, normalmente inferior a 100 ml, distribui-se por cavidades tais como a pleural, a pericrdica, a peritoneal e as sinoviais. Os fluidos em trnsito pelo intestino, como as secrees digestivas, podem tambm ser considerados como integrantes desse segmento. Ao conjunto desses fluidos denominamos terceiro espao. O volume desse compartimento reduzido, mas pode crescer

muito em determinadas condies patolgicas, como as obstrues intestinais e os grandes derrames cavitrios, O sdio e os nions que o acompanham, principalmente o cloreto e o bicarbonato, constituem mais de 90% dos solutos do VEC. Podemos ento considerar o sdio como o principal determinante do VEC.

REGULAO DO VEC A regulao do volume extracelular consiste essencialmente na regulao do volume intravascular. Isso faz sentido na medida em que as alteraes do volume intravascular podem ter conseqncias gravssimas e que ameaam a prpria sobrevivncia do indivduo. Um aumento do volume intravascular pode levar ao desenvolvimento de edema pulmonar agudo, ao passo que sua diminuio pode levar a um estado de hipoperfuso generalizada, caracterizando o estado de choque circulatrio. A regulao do volume intravascular envolve dois tipos de mecanismos: 1) aferentes, representados por baroceptores e mecanoceptores situados principalmente em grandes vasos torcicos e na circulao renal. 2) eferentes, representados essencialmente pela atividade excretora renal e os fatores, nervosos e humorais (sistema renina-angiotensina-aldosterona, catecolaminas, hormnio antidiurtico, fator natriurtico atrial e outros), que a regulam. Esses mecanismos so considerados em detalhe no Captulo 9. Nas desidrataes, todo o sistema de regulao do VEC est orientado no sentido de reter ao mximo gua e sdio. Com esse objetivo, aumenta tremendamente o influxo simptico aos rins, assim como os nveis circulantes de compostos que tambm promovem a reteno renal de gua e sdio (por exemplo, a angiotensina II e o hormnio antidiurtico, entre vrios outros). Os mecanismos renais envolvidos nessa regulao, incluindo a fisiopatologia dos processos de transporte de gua e eletrlitos pelo nfron, esto descritos

em detalhe nos Captulos 5 e 14. Alm do rim, a pele tambm contribui para minimizar as perdas de sdio e gua em situaes de contrao do VEC. Os mecanismos a envolvidos no esto claros, sendo possvel no entanto que a aldosterona desempenhe algum papel nesse processo. Como seria de se esperar, as desidrataes estimulam fortemente os dois mecanismos bsicos de conservao de gua, a sede e a secreo de hormnio antidiurtico (HAD) (ver Captulo 11). Em condies normais, tanto a sede quanto a secreo de ADH podem ser deflagrados por um aumento na osmolalidade plasmtica. Trata-se de mecanismos bastante sensveis, especialmente o da secreo de HAD, e que permitem manter a osmolalidade plasmtica dentro de uma faixa bastante estreita. Quando o organismo perde fluido e se desidrata, ambos os mecanismos so acionados, mesmo que a hipovolemia resultante da desidratao no tenha resultado em alterao da presso osmtica do plasma, indicando que a conservao do volume intravascular (e portanto da perfuso dos tecidos) prioritria em relao regulao da tonicidade do meio interno. Esse conceito tem importantes implicaes na fisiopatologia das desidrataes hiponatrmicas, conforme veremos adiante.

TIPOS DE DESIDRATAO Desidrataes isotnicas

Nas desidrataes isotnicas, ou isonatrmicas, como o nome indica, a concentrao extracelular de sdio no se altera, ou se altera muito pouco, em relao ao normal. Isso ocorre porque as perdas de gua e de sdio nesses casos seguem uma proporo aproximada de 150 mEq de sdio para cada litro de gua. O indivduo est na realidade perdendo para o exterior uma parcela de seu fluido extracelular (Fig. 9-2). Como a concentrao de sdio no

VOL. INTRACELULAR

VOL. EXTRACELULAR

Fig.7-2 Representao esquemtica das alteraes dos fluidos corpreos em uma desidratao isotnica. os compartimentos esto divididos de modo simplificado em intra e extracelular. Apenas o volume extracelular est reduzido neste caso. As linhas pontilhadas indicam as dimenses normais do espao extracelular

espao extracelular no se altera, no se estabelece uma fora osmtica entre o espao intra e o extracelular. O espao intracelular mantm-se portanto praticamente inalterado, ficando a depleo de gua e sal confinada ao compartimento extracelular.

Causas de desidratao isonatrmica Podemos dividir as causas de desidratao isotnica em dois grandes grupos, de acordo com as vias atravs das quais essas perdas ocorrem: perdas extrarrenais e perdas renais Perdas extrarrenais

As perdas extrarrenais constituem a causa mais comum de desidratao isotnica. Incluem-se nessa classificao as perdas de fluido pelo trato digestivo, especialmente as diarrias, que podem chegar a vrios litros por dia em formas graves como o clera. Juntamente com esse tipo de perdas, que poderamos chamar de espontneas, alinham-se as perdas crnicas impostas por procedimentos cirrgicos, principalmente em pacientes internados durante longos perodos. Sondas nasogstricas, bem como drenos torcicos e abdominais, podem levar a uma depleo importante de fluido isotnico, caso as perdas dirias correspondentes no sejam repostas de modo adequado. O mesmo pode ocorrer em pacientes submetidos a ileostomias, ou portadores de fstulas biliares ou pancreticas. Uma situao especial representada pelas perdas para o terceiro espao, como nos derrames pleurais e nos leos, em que cessa a movimentao intestinal, com conseqente acmulo de grandes quantidades de fluido na luz entrica. Nesses casos, no entanto, no se trata de uma desidratao propriamente dita, mas de uma redistribuio interna de fluidos corpreos, que ficam sequestrados no terceiro espao. Outra condio especial representada pelas queimaduras graves, em que ocorre perda de fluido isotnico (alm de protenas plasmticas) atravs da pele. importante observar que muitos casos de desidratao hipotnica iniciaram-se na verdade com perdas isotnicas ou hipotnicas de fluido, e portanto com concentraes normais ou at elevadas de sdio no plasma. Como no entanto a contrao do VEC estimula poderosamente a sensao de sede, esses pacientes so freqentemente capazes de corrigir a deficincia de gua, mas no a de sdio, vindo portanto a desenvolver uma desidratao hipotnica (ver adiante). Nas desidrataes isotnicas por perdas extrarrenais, os rins, estando funcionalmente ntegros, comportam-se de modo a reter a maior quantidade possvel de gua e sdio. Com isso, o volume urinrio cai a 500 ml/dia ou menos, enquanto a concentrao urinria de

sdio torna-se inferior a 10 mmol/L. Em condies normais, o ajuste fino da excreo de sdio quase inteiramente executado no tbulo coletor (ver Captulo 5). Durante uma hipovolemia intensa, todo o nfron, e no apenas o tbulo coletor, passa a integrar o esforo para reter o mximo possvel de sdio, o que explica a baixssima excreo urinria do on. Uma das conseqncias desse perfil anmalo de transporte no nfron a reteno desproporcional de uria. Em condies normais, a uria absorvida no tbulo proximal mais ou menos em proporo absoro de sdio, sendo posteriormente secretada na poro fina ascendente da ala de Henle e novamente absorvida na poro terminal do tbulo coletor (ver Captulo 4). Nas desidrataes de origem extrarrenal, o ritmo de filtrao glomerular diminui, o que faz aumentar a concentrao sangnea de uria e tambm a de creatinina, esta ltima um marcador mais fiel do RFG (ver Captulo 1). J a uria, absorvida em grande quantidade no tbulo proximal, vido por sdio, tem sua reteno agravada, o que se reflete em um aumento ainda mais intenso de sua concentrao sangnea, elevando portanto o quociente [ureia]/[creatinina]. Esse quociente constitui-se em um parmetro til ao diagnstico clnico das contraes do VEC e da prpria insuficincia renal aguda prrenal (ver Captulo 14) Todas essas caractersticas das desidrataes isotnicas podem ser tambm observadas nas desidrataes hipotnicas e hipertnicas, desde que tambm de origem extrarrenal,. As alteraes renais associadas s desidrataes refletem portanto o efeito da hipovolemia, mais do que o das alteraes da tonicidade do meio interno.

Perdas renais Nesses casos, a hipovolemia resulta de um processamento inadequado de gua e sdio pelos rins, o que termina por levar excreo urinria de uma grande quantidade de gua e cloreto de sdio em proporo isotnica. As desidrataes de origem renal podem resultar

de doenas renais primrias, em que o rim se torna incapaz de absorver e/ou concentrar adequadamente o filtrado glomerular. Os exemplos mais importantes so as formas no oligricas da insuficincia renal aguda (ver Captulo 14), a insuficincia renal crnica (ver Captulo 15) e a poliria que se segue ao alvio de uma obstruo das vias urinrias. Podem tambm ocorrer perdas renais isotnicas de fluido devido a uma falta de ao da aldosterona, seja por sntese deficiente, seja por ausncia de resposta do tbulo coletor a esse hormnio. Por fim, as perdas renais podem ter origem no uso abusivo de diurticos, seja por prescrio mdica (iatrogenia), seja por automedicao, em geral com a finalidade (equivocada )de emagrecer. evidente que, ao contrrio do que ocorre nas desidrataes de causa extrarrenal, as de origem renal caracterizam-se por concentraes elevadas de sdio na urina, em geral superiores a 30 mmol/L. Portanto, a eliminao de uma urina rica em sdio na presena de sinais evidentes de desidratao sugere a presena de uma perda renal primria. Na verdade, prefervel, para discernir entre causas extrarrenais e renais, o uso da frao de excreo de sdio, que o quociente entre a taxa de excreo urinria e a carga filtrada de sdio, expressa em porcentagem (ver Captulo 5). Essa abordagem tem a vantagem de levar em conta as alteraes do RFG, refletindo portanto de modo mais preciso a atividade de absoro tubular.

Manifestaes clnicas das desidrataes isotnicas Como a osmolalidade do meio extracelular permanece constante, as principais manifestaes clnicas das desidrataes isotnicas so aquelas decorrentes da hipovolemia: sede intensa, taquicardia, queda da presso arterial, principalmente na posio ereta (hipotenso ortosttica ) e, nos casos mais graves, choque circulatrio. Outros sinais clnicos comuns so o ressecamento das mucosas e a diminuio do turgor cutneo, especialmente

em crianas. Durante o primeiro ano de vida tambm freqente a depresso das fontanelas. Fraqueza, apatia, cefalia e cibras so tambm queixas comuns.

Desidrataes hipotnicas As desidrataes hiponatrmicas so as mais freqentemente encontradas na prtica clnica. A razo para isso a necessidade imperiosa que tem o organismo de defender o volume circulante, ainda que isso exija deixar de regular a tonicidade do meio extracelular. Uma queda do volume circulante estimula no apenas a reteno de sdio, mas tambm os dois mecanismos de conservao de gua: a sede e a secreo de hormnio antidiurtico (HAD). A concentrao plasmtica de HAD pode aumentar 10 vezes ou mais nessas condies, mas isso por si s no seria suficiente para causar hiponatremia, uma vez que o efeito do HAD sobre o fluxo urinrio j mximo quando sua concentrao apenas duas vezes superior normal (ver Captulo 11). Portanto, para que uma desidratao se torne hipotnica obrigatria a introduo de gua externa no organismo, seja motivada pelo estmulo da sede, seja por administrao de fluidos em ambiente hospitalar ( comum por exemplo a infuso de volumes considerveis de soro glicosado para manter o acesso ao sistema venoso). Ao contrrio do que ocorre nas desidrataes isonatrmicas, as desidrataes hipotnicas alteram no apenas o volume extracelular, mas tambm o intracelular. A queda da concentrrao de sdio faz com que aparea uma fora osmtica que tende a deslocar gua do espao extracelular para o intracelular (Fig. 9-3). Esse movimento traz duas conseqncias: 1) a reduo do volume extracelular bastante acentuada, pois ocorre perda de fluido extracelular no apenas para o meio externo mas tambm para o espao intracelular. 2) o espao intracelular pode aumentar de volume, o que pode trazer graves conseqncias neurolgicas (ver adiante).

VOL. INTRACELULAR

VOL. EXTRACELULAR

Fig.7-3 Representao esquemtica das alteraes dos fluidos corpreos em uma desidratao hipotnica. Enquanto o volume extracelular est bastante reduzido, o volume intracelular pode at estar aumentado. As linhas pontilhadas indicam as dimenses normais dos espaos intra e extracelular. A seta amarela indica o deslocamento de fluido do espao extracelular para o intracelular.

Causas de desidratao hipotnica Conforme discutido acima, qualquer desidratao pode tornar-se hipotnica mesmo que de incio as perdas de fluido tenham sido isotnicas. Isso significa que um processo iniciado por qualquer das causas de desidratao isotnica enumeradas acima, renais ou extrarrenais, pode apresentar-se ao clnico como uma hiponatremia. H no entanto algumas situaes em que ocorre uma perda especfica de sdio. o caso das nefrites intersticiais crnicas, que podem levar a grandes perdas urinrias de sal. Enquadram-se a tambm as hiponatremias provocadas por exerccios fsicos extremos, como a disputa de maratonas: a intensa sudorese provocada por essa prtica pode levar no apenas perda de gua mas tambm de grandes quantidades de sdio. Se o indivduo repuser apenas a perda hdrica, tender a desenvolver hiponatremia. No entanto, a sudorese intensa pode tambm ser uma causa de hipernatremia, conforme veremos adiante.

Manifestaes clnicas das desidrataes hipotnicas Como as desidrataes hipotnicas alteram tanto o volume extracelular quanto o intracelular, suas manifestaes clnicas so mais complexas do que as das desidrataes isotnicas. Em primeiro lugar, a maior contrao do volume extracelular torna mais intensos os sinais e sintomas de hipovolemia (taquicardia, hipotenso, fraqueza) nesses pacientes, que evoluem com maior freqncia ao estgio de choque circulatrio. Mais importante, o inchao do espao intracelular pode manifestar-se de modo particularmente grave no encfalo, que acaba sendo submetido a presses hidrulicas muito altas devido baixssima complacncia da caixa craniana. Esses pacientes podem apresentar uma srie de distrbios neuropsiquitricos, como confuso mental, convulses e coma, podendo chegar ao bito (ver Captulo 11). A probabilidade de que um evento desses venha a ocorrer tanto mais alta quanto mais rpida tiver sido a instalao da hiponatremia. Uma vez havendo tempo suficiente, as clulas nervosas so capazes de se adaptar a uma hipotonicidade crnica reduzindo a osmolalidade do citosol. Assim como nas desidrataes isotnicas, tambm nas hipotnicas os rins comportamse de modo a concentrar ao mximo a urina. Isso quer dizer que, se examinarmos a urina de um paciente nessas condies, encontraremos uma concentrao muito baixa de sdio, enquanto a osmolalidade est bastante elevada em relao do plasma. No diagnstico clnico das desidrataes hiponatrmicas, deve-se sempre levar em conta outras situaes que podem reduzir a tonicidade do meio extracelular sem reduo da volemia. Algumas dessas situaes so facilmente diagnosticadas, como a insuficincia cardaca congestiva e a cirrose heptica descompensada, que tm caractersticas clnicas bastante especficas, como o edema generalizado (ver Captulo 9). No entanto, o diagnstico diferencial com outros processos, como a secreo inapropriada do hormnio antidiurtico (SIHAD), pode ser problemtica. Na SIHAD, tambm ocorre hiponatremia, motivada

principalmente pela incapacidade renal de diluir adequadamente a urina em resposta a sobrecargas hdricas. Essa incapacidade por sua vez decorrente de uma produo descontrolada de HAD, seja por ativao anmala da neuro-hipfise, seja por produo ectpica do hormnio (ver Captulo 11). Ao se examinar a urina desses pacientes, tambm iremos encontrar uma osmolalidade elevada. A concentrao de sdio na urina tende a ser normal ou alta, mas pode ser baixa em casos em que a baixa concentrao plasmtica de sdio restrinja a excreo urinria do on. O mesmo ocorre com a frao de excreo de sdio. Isso quer dizer que uma hiponatremia associada a uma baixa concentrao urinria de sdio no indica necessariamente estarmos na presena de uma desidratao hipotnica. Podem-se utilizar alguns elementos diagnsticos auxiliares, como a relao

[uria]/[creatinina] (que tende a ser elevada na hipovolemia e baixa na SIHAD) e o nvel plasmtico de cido rico (que tende a ser elevado na hipovolemia e baixo na SIHAD). Alguns investigadores preconizam at mesmo a administrao de um pequeno volume de soluo salina a esses pacientes com finalidade diagnstica. Se a frao de excreo de sdio, que como vimos est baixa, pouco se alterar em resposta a essa infuso, isso estar indicando que a reteno renal de sdio persistiu, sugerindo tratar-se de uma hiponatremia hipovolmica. Se, ao contrrio, a frao de excreo de sdio apresentar um aumento acentuado, de vrias vezes em relao ao valor inicial, mais provvel estarmos diante de um caso de SIHAD. Deve-se ressaltar no entanto que essa tcnica no est padronizada e deve ser utilizada com cautela devido aos riscos envolvidos.

Desidrataes hipertnicas

As desidrataes hipertnicas so menos freqentes do que as iso e hipotnicas. Desenvolve-se uma hipernatremia quando a perda de gua pelo organismo desproporcionalmente maior em relao de sdio. Como nas desidrataes hipotnicas, ocorre aqui tambm movimentao de gua entre os compartimentos intracelular e extracelular. Neste caso, no entanto, a elevao da concentrao plasmtica de sdio faz com que esse movimento ocorra do compartimento intracelular para o extracelular, promovendo portanto uma desidratao celular (Fig. 9-4). Essas alteraes podem tornar-se clinicamente
VOL. INTRACELULAR VOL. EXTRACELULAR

Fig. 7-4 Representao esquemtica das alteraes dos fluidos corpreos em uma desidratao hipertnica. Tanto o volume extracelular quanto o intracelular esto reduzidos. As linhas pontilhadas indicam as dimenses normais dos espaos intra e extracelular. A seta amarela indica o deslocamento de fluido, que neste caso ocorre do espao intracelular para o extracelular.

evidentes, sendo a mais sria delas o aparecimento de srios distrbios neurolgicos (ver adiante). J a contrao do espao extracelular tende a ser menos intensa do que nas outras formas de desidratao, devido ao deslocamento de fluido desde o espao intracelular.

Causas de desidratao hipertnica Tal como as outras formas de desidratao, as desidrataes hipertnicas podem ter origem renal ou extrarrenal.

Causas extrarrenais (ver tambm Captulo 11) Possivelmente a causa mais bvia de hipernatremia a falta de ingesto de gua. No se trata evidentemente de uma perda primria de gua, mas de um balano negativo de gua motivado pela falta de ingesto e pela perda obrigatria de gua atravs da urina, fezes, pulmes e pele. A deficincia isolada de ingesto de gua (hipodipsia ou, em casos extremos, adipsia) uma ocorrncia relativamente rara, observada principalmente em pacientes idosos, demenciados ou apresentando seqelas neurolgicas de acidentes vasculares cerebrais ou de processos tumorais. Mais comumente, as desidrataes hipernatrmicas resultam de perdas desproporcionais de gua em relao s de sdio. Dessas, a causa mais comum a sudorese excessiva, como na exposio a altas temperaturas ambientes ou durante exerccios fsicos extenuantes. Os estados febris podem tambm causar grandes perdas hdricas devido sudorese abundante, ao aumento da perspirao e hiperventilao pulmonar usualmente associada a esses casos, e que acarreta grandes perdas de vapor dgua.

Causas renais Em determinadas situaes, a perda excessiva de gua decorre de uma disfuno renal. O exemplo mais claro dessa condio o diabetes inspido (DI) (ver Captulo 11), que consiste na excreo indevida de uma urina diluda em relao ao plasma. Essa anomalia resulta de uma secreo deficiente de HAD (DI central ou hipotalmico) ou de uma resposta tubular diminuda a esse hormnio (DI nefrognico). Obviamente o distrbio s se manifesta se estiver associado diminuio da ingesto de gua. Por exemplo, se um paciente com diabetes insipidus central (falta de produo de HAD) urinar 10 litros de gua por dia, com o centro da sede ntegro e pleno acesso a gua, ele ingerir 10 litros de gua e no ter qualquer distrbio. No entanto, se por exemplo o paciente estiver vomitando em

conseqncia de uma gastrite, ele no conseguir ingerir gua e desenvolver uma desidratao hipertnica. Dentre as causas mais comuns de DI central citam-se aquelas decorrentes da destruio da neuro-hipfise como os tumores, quadros infecciosos (abscessos, meningites, encefalites, etc.) e traumas, sejam primrios ou secundrios intervenes (ver cap.11) cirrgica. Dentre as causas de DI nefrognico, podem-se citar a hipocalemia, hipercalcemia, drogas como o ltio alm das causas congnitas. possvel a ocorrncia de perdas renais excessivas de gua mesmo que o sistema de concentrao e diluio urinrias esteja funcionalmente ntegro. Na diabetes mellitus descompensada, a elevada concentrao de glicose no filtrado satura a capacidade de absoro desse composto pelo tbulo proximal. Em conseqncia, parte da glicose filtrada comporta-se como um soluto no absorvvel e, portanto, como se fosse um diurtico osmtico (ver Captulo 6). Como resultado desse efeito, a absoro proximal de sdio diminui, levando a uma oferta aumentada de gua e sdio aos segmentos subseqentes do nfron. Na poro espessa da ala de Henle, ocorre absoro intensa de cloreto de sdio, sem a correspondente absoro de gua, j que as paredes tubulares so praticamente impermeveis gua - na verdade, essa poro do nfron conhecida como segmento diluidor (ver Captulos 4 e 5). O fluido assim diludo chega ao tbulo coletor, onde, na presena de HAD, deveria ser concentrado pela difuso osmtica de gua em direo medula renal, onde a osmolalidade mais alta (ver Captulo 4). Esse movimento no entanto dificultado pela presena de glicose no fluido tubular. Alm disso, o alto fluxo intratubular imposto pela diurese osmtica deixa pouco tempo a que a osmolalidade do fluido urinrio se equilibre com a do interstcio medular. Como resultado, a concentrao de sdio na urina final ser relativamente baixa, levando ao desenvolvimento de uma hipernatremia..

 importante ressaltar que a existncia de uma hipernatremia no significa necessariamente que esteja ocorrendo um balano positivo de sdio. Ao contrrio, pode estar havendo at mesmo um balano negativo do on, como o caso da diabetes mellitus descompensada, descrito acima. O que vai determinar a concentrao final de sdio no meio extracelular a diferena entre os balanos de gua e sdio. Se ambos forem negativos, mas a magnitude do de gua for maior, a concentrao plasmtica de sdio se elevar.

Manifestaes clnicas das desidrataes hipertnicas Conforme discutido acima, as desidrataes hipertnicas provocam uma reduo do volume intracelular, enquanto a perda de volume extracelular no to acentuada quanto nas outras formas. Em conseqncia dessa caracterstica, as manifestaes externas de desidratao celular, como o ressecamento da pele e das mucosas e a presena de olhos encovados, so bastante proeminentes. A repercusso neurolgica da contrao do volume intracelular tambm exuberante. A irritabilidade um dos sintomas mais caractersticos de hipernatremia. As outras manifestaes neurolgicas da hipernatremia podem ser bem mais graves, incluindo sonolncia, confuso mental, convulso e coma. Pode ocorrer hemorragia menngea secundria trao dos vasos menngeos pela contrao do tecido nervoso (principalmente em lactentes jovens). A letalidade das hipernatremias considervel. Apesar da elevada concentrao plasmtica de sdio, a concentrao urinria de sdio baixa nas desidrataes hipertnicas. Mais uma vez, esse achado reflete a extrema importncia atribuda pelo organismo conservao de volume, ainda que em detrimento da regulao da tonicidade dos fluidos corpreos. As hipernatremias quase sempre indicam a presena de uma desidratao, ou seja, uma perda de gua pelo organismo. rarssima a observao, em adultos, de hipernatremia por

excesso de ingesto de sdio. Se o centro da sede estiver ntegro, a ingesto de uma quantidade anormalmente alta de sdio aumenta rapidamente a presso osmtica do meio extracelular. Como basta uma elevao de 2 ou 3 mOsm/L para deflagrar a sensao de sede (ver Captulo 11), o indivduo ingere gua at anular essa variao, desenvolvendo expanso do volume extracelular, mas no hipernatremia. No entanto, a hipernatremia pode estar associada em alguns casos a um genuno excesso de ingesto de sal. Essa anomalia tem sido observada em lactentes, os quais, por no ter acesso gua, no tm como diluir uma eventual ingesto excessiva de sdio. A frao de excreo urinria de sdio pode ser utilizada para distinguir os casos de oferta excessiva de sdio (em que a frao de excreo de sdio est alta) dos de desidratao hipernatrmica (em que a frao de excreo de sdio est baixa).

TERAPUTICA DAS DESIDRATAES

Desidrataes isonatrmicas O tratamento de qualquer tipo de desidratao deve se iniciar pela restaurao rpida da volemia, buscando a estabilizao dos sinais vitais. Portanto, se houver repercusso hemodinmica da desidratao, a reposio de volume, atravs de uma rpida infuso de soluo salina isotnica (fase rpida), deve ter prioridade absoluta sobre o tratamento dos demais distrbios eletrolticos trata-se afinal de assegurar a perfuso de tecidos vitais, como o cerebral e o miocrdico, garantindo assim a sobrevida do paciente. Nos casos de desidratao isonatrmica, a infuso de soluo isotnica j ser suficiente para a correo do distrbio hemodinmico. evidente que, em qualquer caso, imperativo estancar as perdas de fluido corrigindo o distrbio primrio.

Desidrataes hiponatrmicas Tambm nas desidrataes hiponatrmicas a teraputica deve ser em princpio iniciada pela restaurao da volemia atravs da infuso de uma soluo salina isotnica, antes mesmo de se corrigir a prpria hiponatremia. Quando no entanto a hiponatremia estiver causando manifestaes graves, como convulses, deve-se tambm elevar a concentrao plasmtica de sdio a nveis mais seguros. Nesses casos, a conduta consiste em administrar soluo salina hipertnica (NaCl a 3%, equivalente a 500mEq de Na+/L, ou 1000mOsm/L) juntamente com a soluo salina isotnica ou imediatamente antes dela. Aps a estabilizao dos sinais vitais, a hiponatremia deve ser definitivamente corrigida pela administrao de soluo de sdio hipertnica. importante que a correo da hiponatremia no seja realizada muito rapidamente. As clulas cerebrais so capazes de diminuir a osmolalidade do seu meio quando submetidas durante algum tempo a uma hipotonicidade do meio externo; trata-se de um mecanismo de defesa contra o edema celular. Se a osmolalidade do meio externo aumentar muito rapidamente, como na administrao de sdio hipertnico, as clulas cerebrais no tero tempo de se readaptar, e podero sofrer um efeito oposto quele que se pretende evitar: ao invs de edema, poderemos ter uma desidratao cerebral, com graves conseqncias como hemorragias menngeas e mielinose pontina. O risco de que essas complicaes se desenvolvam tanto maior quanto maior tiver sido a durao da hiponatremia e, portanto, a magnitude da adaptao. Para evit-las, a correo da natremia deve ser sempre lenta, admitindo-se como seguro um ritmo de elevao de, no mximo, 1,5 mEq/L/hora.. Nos casos em que a hiponatremia se tiver desenvolvido agudamente, no dando tempo s clulas cerebrais de se adaptar, o risco dessas complicaes menor, permitindo uma correo mais rpida da natremia com o intuito de prevenir o edema cerebral.

Desidrataes hipernatrmicas Aps a restaurao rpida da volemia e a estabilizao dos sinais vitais, tambm aqui prioritrias, a hipernatremia deve ser corrigida pela administrao de soluo hipotnica (NaCl a 0,45%, correspondente a 75mEq Na/L, ou 150mOsm/L). Como no caso das desidrataes hiponatrmicas, pode ser necessrio administrar a soluo hipotnica durante a infuso de soluo isotnica ou at mesmo antes dela caso a hipernatremia esteja provocando manifestaes neurolgicas graves. Tambm aqui importante que a correo da natremia seja lenta. As clulas cerebrais, quando expostas a um meio extracelular hipertnico, elevam sua osmolalidade sintetizando molculas osmoticamente ativas, os assim chamados osmis idiognicos. Essa adaptao ser tanto mais completa quanto mais longa tiver sido a durao da hipernatremia. Se a queda da osmolalidade plsmatica for excessivamente rpida, pode no haver tempo para que as clulas cerebrais reduzam sua osmolalidade interna. Com isso, estabelece-se uma fora osmtica que tende a levar rapidamente gua do meio extracelular para as clulas cerebrais, promovendo o desenvolvimento de edema cerebral. Por essas razes, o ritmo de reduo da natremia deve ser lento, no ultrapassando 1,5 mEq/L/hora. Se no entanto a instalao da hipernatremia tiver sido abrupta, a correo da natremia poder ser mais rpida.

EXERCCIOS

Abra o programa DESIDRATAES. Esse programa est organizado sob a forma de casos clnicos tpicos. Observe os valores padro para a ingesto e as perdas de gua e sdio. Selecione cada um dos casos clicando na linha correspondente dentro do quadro de controle. Clique em dados clnicos para conhecer os principais detalhes clnicos do caso. Observe quais parmetros de ingesto e/ou excreo esto alterados. Observe tambm a variao dos compartimentos intra e extracelular, representados no grfico situado na parte inferior esquerda da tela e indicados pela direo em que a mo est apontando. Anote qual o tipo de desidratao (hipertnica, isotnica) que ocorre em cada caso. Clique em CORRIGIR DEFICITS para ter acesso aos meios de tratamento (Soro glicosado/gua, soro fisiolgico ou NaCl hipertnico). Tente corrigir cada distrbio utilizando a soluo ou associao de solues mais adequada.

CAPTULO 8 - DISTRBIOS DO METABOLISMO DE POTSSIO

Antonio Carlos Seguro, Gerhard Malnic e Roberto Zatz O potssio o mais importante on do espao intracelular, exercendo por essa razo um papel fundamental na manuteno de algumas das funes bsicas da clula. So trs os principais efeitos celulares do on potssio: 1) o on potssio o principal responsvel pela manuteno do volume intracelular, da mesma forma que o sdio constitui o principal ction do espao extracelular. 2) alteraes relativamente modestas da concentrao intracelular de potssio podem acarretar grandes variaes do pH intracelular, uma vez que os ons K+ e H+ competem por stios de ligao junto s macromolculas intracelulares (ver adiante). 3) Como o potencial de membrana depende crucialmente do K+ (ver Captulo 5), as variaes das concentraes desse on, especialmente no espao extracelular, podem levar a importantes perturbaes funcionais das clulas cardacas, dando origem a arritmias potencialmente fatais (ver adiante). Por essa razo, a concentrao de K+ no espao extracelular (e portanto no plasma, onde pode ser facilmente medida) deve ser mantida dentro de limites estreitos, entre 3,5 e 5,5 mEq/L em condies normais. Para analisar a fisiopatologia das alteraes do metabolismo do K+, necessrio compreender adequadamente a distribuio desse on no organismo. A

K : Plasma + Interstcio

K: OSSO

K INTRACELULAR: Msculo, Hemcia, etc...

Fig. 8-1 Distribuio de K+ nos compartimentos intracelular, extracelular e sseo

quantidade total de K+ em um adulto normal de 3.500 a 4.000 meq. Desse total, 90 % localizam-se no espao intracelular (onde a concentrao de K+ varia entre 140 e

150 mEq/l), enquanto cerca de 10% situam-se no espao extracelular. Desses 10%, no entanto, cerca de 8% situam-se no tecido sseo, de onde apenas muito lentamente so mobilizados, enquanto apenas cerca de 2% encontram-se verdadeiramente em soluo no plasma e no fluido intersticial, onde sua concentrao , como vimos, muito inferior do espao intracelular. Para todos os efeitos prticos, portanto, temos no organismo dois compartimentos de tamanhos extremamente desiguais em termos de suas quantidades de K+, e que se encontram separados por uma extensa fronteira, representada pelas membranas celulares. As dimenses relativas desses compartimentos encontram-se representadas esquematicamente na Fig. 8-1. A extrema disparidade dessa distribuio faz com que pequenos deslocamentos de K+ entre os compartimentos intra e extracelular exeram um efeito avassalador sobre a concentrao extracelular do on (ver adiante). As clulas musculares constituem de longe o maior reservatrio corpreo de K+, armazenando de 2.300 a 3.000 mEq do on + (o que faz com que a massa muscular influencie profundamente a quantidade corprea de K+). Esse predomnio no chega a surpreender, considerando o importante papel que o K+ desempenha no processo de contrao muscular. J as clulas sseas abrigam cerca de 300 mEq, os hepatcitos e as hemcias em conjunto contribuem com cerca de 500 mEq, enquanto todo o restante das clulas responsvel por 300 mEq. Para manter os nveis de K+ entre 3,5 e 5,5 mEq/L, necessrio ao organismo manter rigorosamente nulos dois tipos de balano. O primeiro deles o balano externo, ou seja, a diferena entre a quantidade de K+ ingerida com a alimentao e aquela que perdida para o meio externo. Normalmente, a maior parte dessa perda representada pela excreo urinria (aproximadamente 90%), enquanto a excreo fecal responde pelos restantes 10%. A dieta ocidental contm entre 50 e 150 mEq/dia, dependendo da quantidade de carnes, frutas e verduras que compem o cardpio de cada um. Isso corresponde a uma excreo urinria entre 45 e 135 mEq/dia e a uma excreo fecal entre 5 e 15 mEq/dia. No entanto, a excreo fecal pode superar 100 mEq/dia em condies patolgicas como as diarrias. Alm disso, perdas inteiramente anmalas de K+, como os vmitos, podem ocorrer. Nesses casos, poderemos ter um balano externo negativo de K+. Os prprios rins, se houver perda tubular excessiva, podem provocar o aparecimento de um balano negativo de K+. Por outro lado,

quando a excreo urinria de K+ for deficiente, estabelece-se um balano positivo do on. O segundo tipo de balano que o organismo deve manter o balano interno, que consiste na diferena entre a quantidade de K+ que passa diariamente do compartimento intra para o extracelular e aquela que se movimenta em sentido contrrio. Conforme observado acima, trata-se de um balano necessariamente delicado, dada a enorme desproporo entre as quantidades do on armazenadas nos compartimentos intra e extracelular. Uma srie de fatores, de natureza principalmente humoral, influencia essa distribuio, podendo assim alterar a concentrao extracelular de K+ (ver adiante).

REGULAO DO BALANO EXTERNO DE K+ A nica maneira de se promover um ajuste fino na excreo de K+, garantindo assim o balano do on, atravs da regulao de sua excreo renal. As fezes no so reguladas, apesar de haver uma certa proporcionalidade entre ingesto e excreo
CARGA FILTRADA = 700 mEq/dia

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

DISTAL

COLETOR

Fig. 8-2. Processamento de K+ nos diferentes segmentos do nfron

fecal, alm de uma modulao da excreo intestinal de K+ pela aldosterona. Outras perdas como os vmitos obviamente so aleatrias e no podem ser usadas pelo organismo para regular o balano de K+. Pouco menos de 700 mEq de K+ (170 L/dia 4 mEq/L) so filtrados diariamente nos glomrulos. A maior parte (~2/3) dessa carga filtrada absorvida nos tbulos proximais, em estreita associao com a absoro de Na+ (Fig. 8-2). As evidncias atualmente disponveis indicam que a absoro proximal de K+ um processo de natureza essencialmente passiva, acoplado, como vrios outros, absoro ativa de Na+ (ver tambm Captulo 5). provvel que a maior parte desse fluxo absortivo de K+ ocorra ao longo dos espaos paracelulares, uma vez que so muito poucos os canais especficos para K+ presentes na membrana luminal dessas clulas. possvel, no entanto, que parte dessa absoro ocorra por transporte ativo, atravs da poro da membrana basolateral adjacente ao espao paracelular (Fig. 8-3). Na poro fina descendente da ala de Henle, a principal modalidade de transporte , conforme discutido no Captulo 5, a sada passiva de gua, a qual permite o aumento da osmolalidade do fluido tubular at 1.300 mOsm (na curvatura das alas longas). H no entanto evidncias de que ocorre nesse segmento, assim como nas pores finais do tbulo proximal, um fluxo considervel de K+ desde o interstcio at o lume (portanto um processo de secreo de K+), elevando progressivamente a concentrao luminal desse on medida em que nos aproximamos da curvatura da ala. Esse movimento de K+ parece fazer parte de um processo de reciclagem de K+, que se inicia na poro final dos tbulos coletores, atravessa o interstcio medular e termina por trazer de volta o K+ poro final do tbulo proximal (pars recta) e poro fina descendente da ala de Henle. Esse processo de reciclagem pode ter grande importncia na conservao de K+ e na prpria absoro de Na+ nos tbulos coletores (ver adiante). possvel que ocorra alguma absoro de K+ ao longo da poro ascendente fina da ala de Henle, uma vez que a permeabilidade inica desse segmento considervel. porm na poro espessa da ala de Henle que ocorre a maior taxa de absoro de K+ depois do tbulo proximal. Nesse segmento, conforme descrito no Captulo 5, ocorre o transporte de Na+, K+ e 2 Cl- atravs da membrana luminal, por intermdio de um cotransportador especializado, sensvel ao do diurtico furosemide (ver Captulo 6). O K+ assim transportado para o interior da clula retorna

ao lume atravs de um canal especfico situado na membrana luminal, permitindo a continuidade da absoro de NaCl atravs dessa mesma membrana. A pequena diferena de potencial eltrico transtubular gerada por essa atividade transportadora,

H+

Na
ATPase

Na+
GL AA ICOS ,P O E,
4

K
Na+
ATP

Na+

K+

Fig. 8-3. Representao esquemtica dos mecanismos de absoro de K+ no tbulo proximal

positiva no lume em relao ao interstcio, governa a absoro de Na+, Cl- e tambm de K+ atravs dos espaos paracelulares, amplamente permeveis a ons. Por meio desse processo, a poro espessa da ala de Henle promove a absoro de cerca de 25 a 30% da carga filtrada de K+. Como cerca de 2/3 dessa carga j so absorvidos no tbulo proximal, menos de 5% da carga filtrada de K+ atingem os tbulos distais e coletores. Uma vez que nas sociedades ocidentais a ingesto de K+ varia de 50-100 mEq/dia, e como cerca de 90% desse total so eliminados atravs da urina, conclui-se que a frao de excreo de K+ (porcentagem da carga filtrada excretada na urina) varia aproximadamente entre 7 e 13%. Segue-se portanto que uma parcela substancial, talvez a maior parte, do K+ excretado na urina provm da secreo desse on na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor. As chamadas clulas principais dos tbulos coletores, bem como as da poro final do tbulo distal (tbulo de conexo e coletor cortical inicial), captam ativamente o K+, como todas as demais clulas tubulares, atravs da ao da Na+,K+-ATPase presente na membrana basolateral (Fig. 8-4) (ver Captulo 5). O K+ posteriormente

Na

Na
ATP
Na
+

K Cl
L
-+
-

+ ClI

Figura 8-4 Representao esquemtica do transporte de Na+, K+ e Cl- no tbulo distal final e no tbulo coletor. L, lume; I, interstcio

secretado para a luz tubular atravs de canais especficos situados na membrana luminal. Esse movimento extremamente favorecido pelo gradiente eletroqumico de K+ entre o interior da clula e o lume tubular: em primeiro lugar, a concentrao de K+ no interior da clula mais de 30 vezes superior do lume. Em segundo lugar, a diferena de potencial eltrico entre o interior da clula e o lume relativamente baixa (ou seja, o interior da clula pouco negativo em relao ao lume) devido entrada de Na+ atravs da membrana luminal, facilitada pela presena nessa membrana de canais especficos para Na+ (ver tambm Captulo 5). comum denominar a esse processo troca de Na+ por K+. Embora estejam realmente a ocorrendo movimentos de Na+ e de K+ em sentidos opostos, no se trata de uma troca no sentido estrito do termo, uma vez que inexistem, na membrana luminal das clulas principais, contratransportadores ou qualquer outra estrutura que acople a sada de K+ entrada de Na+. portanto mais correto afirmar que a entrada de Na+ favorece a sada de K+ na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor cortical. Apesar dessa caracterstica eminentemente secretora da poro final do tbulo distal e do tbulo coletor cortical, ocorre tambm absoro de K+ nesses segmentos, principalmente na poro medular do tbulo coletor, atravs das clulas intercaladas do tipo . Essas clulas possuem uma ATPase especial em sua membrana luminal, a qual promove a entrada de um on K+ acoplada sada de um on H+. Essa ATPase semelhante quela existente na mucosa do estmago, cuja funo a de acidificar o contedo gstrico. O papel fisiolgico dessa bomba no est ainda totalmente esclarecido, embora parea evidente sua importncia nos estados de depleo de K+

(ver adiante). possvel que a absoro de K+ nesse segmento sirva para modular a secreo desse on, ajudando assim a estabelecer um ajuste fino de sua excreo. possvel tambm que essa absoro de K+ nas pores finais do tbulo coletor constitua a base da chamada recirculao de K+: vrias evidncias experimentais sugerem que uma parte do K+ secretado nos tbulos distal final e coletor cortical retorna ao nfron atravs da pars recta do tbulo proximal e da poro descendente fina da ala de Henle (ou seja, acaba sendo secretado tambm nesses segmentos). Esse fenmeno parece ocorrer principalmente nos nfrons justamedulares, cujas alas finas alcanam a papila renal e, portanto, as regies da medula onde mxima a concentrao de solutos, inclusive a de K+. O significado fisiolgico dessa recirculao tambm obscuro. possvel que o fenmeno sirva para facilitar a absoro de Na+ nesses segmentos, sem que para isso seja necessrio excretar grandes quantidades de K+ (ver Captulo 5). possvel ainda que a recirculao de K+ contribua para aumentar a concentrao de solutos e, portanto, a osmolalidade do interstcio medular, participando assim do processo de concentrao urinria. FATORES QUE INFLUENCIAM A SECREO DE K+ NOS TBULOS DISTAL E COLETOR Tendo em vista os mecanismos de secreo de K+ na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor cortical, descritos acima, fica fcil compreender os fatores que influenciam esse processo. 1. Aporte de Na+. Conforme discutido acima, a entrada de Na+ atravs da membrana luminal das clulas principais diminui a negatividade intracelular, favorecendo assim a secreo de K+. Alm disso, o aumento da concentrao intracelular de Na+ estimula a atividade da Na+,K+-ATPase basolateral, elevando a concentrao intracelular de K+ e contribuindo assim para aumentar ainda mais a secreo do on. Por essa razo, as situaes em que aumenta a oferta de Na+ poro final do tbulo distal (por exemplo, expanso intensa do volume extracelular ou administrao de diurticos) acabam levando depleo de K+ (ver tambm os Captulos 5 e 6).

2.

Fluxo intraluminal de fluido. A secreo de K+ pelas clulas principais um processo passivo, dependente da diferena de potencial eltrico, e tambm da diferena entre as concentraes de K+, entre o interior da clula e a luz tubular. Por essa razo, tudo o que fizer diminuir a concentrao intraluminal de K+ na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor cortical estimular a sua secreo. Quando o fluxo intraluminal de fluido aumenta nesses segmentos (por exemplo, aps a administrao de um diurtico), o K+ secretado rapidamente lavado, o que mantm baixa sua concentrao intraluminal, aumentando assim a secreo e a perda renal de K+.

3.

Aldosterona. A aldosterona um hormnio produzido pelas suprarrenais, cuja principal funo a de conservar Na+, constituindo na verdade parte do sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver Captulos 2 e 10). Embora o principal fator de estmulo sua sntese sejam os nveis circulantes de angiotensina II, a aldosterona pode ser secretada tambm em resposta a uma estimulao direta da suprarrenal por um aumento da concentrao plasmtica de K+. A aldosterona estimula a secreo de K+ pelas clulas principais atravs de dois mecanismos: 1) aumento da atividade da Na+,K+ATPase basolateral (por aumento da quantidade de stios catalticos ali presentes), aumentando assim a concentrao intracelular de K+; 2) aumento da quantidade de canais especficos para Na+ presentes na membrana luminal, promovendo a entrada de Na+ na clula e, em conseqncia, aumentando o gradiente eltrico que favorece a secreo de K+. Alm disso, o conseqente aumento da concentrao intracelular de Na+ estimula ainda mais a atividade da Na+,K+-ATPase basolateral.

4.

Presena de nions no absorvveis na luz tubular. O principal nion existente no lume dos tbulos distal e coletor o Cl-, parte do qual atravessa, com dificuldade, o espao intercelular (Fig. 8-4). H ainda nesses segmentos uma certa quantidade de nions de absoro ainda mais difcil, tais como os sulfatos e, at certo ponto, os fosfatos, que servem de tampes fixos (ver Captulo 12). A permanncia deses nions no espao intraluminal, em face da contnua absoro de Na+, ajuda a manter negativa a diferena de potencial

eltrico lume-interstcio, o que favorece a secreo de K+. Se administrarmos a um indivduo uma quantidade extra desses nions sob a forma de um sal de Na+ (por exemplo, sulfato de Na+), o on Na+ continuar a ser absorvido nesses segmentos, mas o sulfato ficar retido no lume. Como conseqncia, o lume tubular torna-se ainda mais negativo, aumentando a taxa de secreo de K+. Mais comum a presena anmala de bicarbonato no lume desses segmentos, como por exemplo nas alcaloses metablicas, em que pode ocorrer rejeio proximal desse on. Como os tbulos distal e coletor no so adaptados para absorver grandes quantidades de HCO3-, este ir agir como um nion no absorvvel, aumentando portanto a secreo de K+. Esse efeito ajuda a explicar a hipopotassemia que se associa s alcaloses metablicas (ver adiante).

5.

Equilbrio cido-base. Por razes at hoje no totalmente esclarecidas, o pH do meio interno tem um profundo efeito sobre a distribuio de K+ entre os compartimentos intra e extracelular. Esse complexo efeito manifesta-se de modo diferente conforme se trate de uma alterao aguda ou crnica do pH. Em condies de acidose aguda, a entrada de K+ nas clulas dificultada, fazendo com que o on se acumule no espao extracelular, enquanto o oposto ocorre em situaes de alcalose aguda. Os mecanismos envolvidos na gnese desse efeito so desconhecidos. concebvel que uma alta concentrao de ons H+ iniba a atividade da Na+,K+-ATPase celular, promovendo assim uma redistribuio de K+ do espao intra para o extracelular, embora no existam ainda evidncias concretas nesse sentido. Outra possibilidade a de que o pH cido aumente a permeabilidade das membranas celulares ao K+. Como o potencial eletroqumico para o K+ muito maior no interior da clula, o efeito de um aumento da permeabilidade ao K+ o de aumentar sua sada, elevando sua concentrao no meio extracelular. Um possvel mecanismo para esse efeito da acidose sobre a permeabilidade ao K+ o aumento da probabilidade de abertura dos canais ROMK, especficos para esse on. Seja qual for o mecanismo envolvido, a depleo de K+ se faz sentir tambm nas

10

clulas principais: a acidose aguda diminui nelas a concentrao intracelular de K+, reduzindo assim a secreo do on e promovendo sua reteno, o que contribui para manter e agravar a hiperpotassemia. Esse quadro torna-se ainda mais complexo quando consideramos que nem todas as acidoses comportam-se do mesmo modo: enquanto as acidoses metablicas hiperclormicas, como as resultantes de diarrias (ver Captulo 12), associam-se a hipercalemia intensa, as acidoses metablicas orgnicas (como a acidose lctica) e as acidoses respiratrias provocam elevaes bem mais modestas na calemia. As razes para essa diferena de comportamento no esto claras. Nas alcaloses agudas, o K+ desloca-se, por mecanismo anlogo ao observado nas acidoses, do compartimento extra para o intracelular, levando a uma hipopotassemia, agravada pelo efeito do HCO3- enquanto nion no absorvvel (ver acima). Ocorre um processo semelhante nas alcaloses crnicas. J nas acidoses crnicas a calemia varia de modo mais complexo e dependente da causa primria do distrbio: nas fases avanadas da insuficincia renal crnica, o que se observa uma hiperpotassemia (ver Captulo 15), enquanto nas acidoses tubulares renais, que so distrbios primrios da acidificao renal, a regra, paradoxalmente, a ocorrncia de hipopotassemia por perda renal de K+. Um tratamento mais detalhado da controvrsia em torno dos possveis mecanismos a envolvidos transcende o escopo deste texto.

BALANO INTERNO O balano interno de K+, que conforme definido acima representa a distribuio deste ction entre o intra e o extracelular, basicamente regulado pelos nveis de insulina, de catecolaminas e de aldosterona, podendo ainda ser

11

profundamente afetado por alteraes do equilbrio cido-base e da tonicidade do meio extracelular. Vejamos em detalhe a influncia de cada um desses fatores.

Insulina Os nveis plasmticos de insulina constituem um dos mais importantes reguladores da concentrao extracelular de K+. A insulina promove a entrada de K+ para o interior da clula, ao que tudo indica de modo independente de sua ao sobre o metabolismo da glicose. Vrios mecanismos so propostos para explicar esse efeito. Em primeiro lugar, a insulina ativa diretamente a onipresente Na+,K+-ATPase, tornando as clula ainda mais ricas em K+ e depletando-as de Na+. Alm disso, a interao da insulina com o seu receptor na superfcie da clula estimula um contratransportador Na+-H+, resultando em uma entrada de Na+ na clula, que por sua vez vai estimular ainda mais a atividade da Na+,K+-ATPase, aumentando assim a concentrao intracelular de K+: H evidncias ainda de que essa complexa srie de efeitos desempenha um papel regulatrio, uma vez que os nveis de K+ no espao extracelular parecem aumentar a liberao de insulina pelo pncreas, caracterizando um processo de realimentao negativa, tpica de sistemas reguladores.

Catecolaminas As catecolaminas contribuem para diminuir os nveis de K+ plasmtico atravs dos receptores 2 adrenrgicos. A interao entre catecolaminas e receptores 2 estimula a adenilciclase, que cliva o ATP gerando um segundo mensageiro, o 3,5cAMP, mais conhecido por AMP cclico. Este por sua vez estimula diretamente a Na+,K+-ATPase, aumentando assim o ingresso de K+ clula. Por essa razo, o uso de 2-estimulantes e/ou de inibidores da degradao do 3,5cAMP, como por exemplo a teofilina (aminofilina), pode levar a uma queda nos nveis plasmticos de K+. Convm lembrar que esse efeito especfico para os receptores 2, uma vez que os estudos realizados com agonistas 1 no mostraram qualquer efeito dessas drogas sobre a concentrao extracelular de K+. Por mecanismos exatamente inversos, os bloqueadores, como o propranolol, podem elevar a concentrao plasmtica de K+.

12

Se por um lado a estimulao dos receptores 2 pode produzir hipocalemia por estmulo direto da Na+,K+-ATPase, os receptores adrenrgicos podem induzir hipercalemia devido no somente sua ao inibitria sobre a Na+,K+-ATPase como tambm por inibir a liberao da insulina.

Aldosterona Vrias evidncias experimentais sugerem que a aldosterona age nas clulas extrarrenais de modo semelhante ao observado nas clulas principais dos tbulos distais e coletores. No clon, esse efeito evidente, uma vez que nesse local a aldosterona promove secreo de K+ e absoro de Na+ interiamente anlogos aos observados no nfron. J em clulas musculares, por exemplo, h controvrsia quanto ao efeito do hormnio, que no entanto parece favorecer a entrada de K+ na clula por estimular a Na+,K+-ATPase, promovendo assim o deslocamento de K+do espao extra para o intracelular e contribuindo para a hipocalemia associada ao desse hormnio (ver adiante).

Equilbrio cido-base Conforme descrito acima, as alteraes do pH do meio extracelular influenciam fortemente a distribuio do K+ entre os meios intra e extracelular. Essa caracterstica tem profundas conseqncias fisiopatolgicas e teraputicas, conforme veremos mais adiante.

Tonicidade plasmtica O aumento da tonicidade plasmtica, ou seja, de sua osmolalidade, acarreta a desidratao do compartimento intracelular, especialmente quando a anomalia se instala abruptamente, como na cetoacidose diabtica. Nesses casos, a movimentao de gua provoca a sada de K+ do intracelular atravs de um mecanismo de arraste (solvent drag), podendo favorecer a instalao de uma hipercalemia.

13

RESPOSTA DO ORGANISMO A VARIAES NA INGESTO DE K+ a) Renal Quando consideramos a resposta do nfron a variaes na carga ingerida de K , dois conceitos fundamentais devem ficar bem claros: 1) Em um indivduo normal, as taxas de ingesto e de excreo (renal + fecal) de K+ so idnticas. O balano externo de K+ zero. Essa regra se aplica a uma faixa bastante ampla de ingesto de K+, a qual inclui desde dietas pobres em K+ at grandes sobrecargas do on, de 300 mEq/dia ou mais (dificilmente a ingesto de K+ chega a ultrapassar os 500 mEq/dia). Esse balano s quebrado em casos de extrema carncia de K+ (como por exemplo na anorexia nervosa), j que h sempre uma excreo mnima de K+ a que os tbulos coletores so obrigados. 2) O processamento do on K+ no tbulo proximal e nas alas de Henle varia muito pouco com a taxa de ingesto do on. O balano de K+ obtido graas atuao da poro final do tbulo distal e, principalmente, do tbulo coletor (pode haver uma pequena participao do clon, graas ao da aldosterona).
+

14

Em condies de sobrecarga de K+, aumenta a secreo do on atravs da membrana luminal das clulas principais, graas ao aumento da atividade dos canais
CARGA FILTRADA = 700 mEq/dia
CARGA FILTRADA = 680 mEq/dia

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

DISTAL

DISTAL

COLETOR

COLETOR

Fig. 8-5 Representao esquemtica do processamento renal de potssio em condies de sobrecarga (A) e depleo (B) do on

de K+ ali existentes, em parte devido ao da aldosterona, cuja secreo sensvel concentrao plasmtica de K+. A taxa de excreo (carga excretada) de K+ assim obtida pode chegar a mais de 50% de sua carga filtrada (Fig. 8-5A). J em situaes de carncia de K+, a secreo tubular do on cai a valores muito baixos (Fig. 8-5B), enquanto a atividade da K+-H+-ATPase das clulas intercaladas (e o prprio nmero dessas clulas) aumenta, absorvendo assim a maior parte do K+ que chega aos tbulos coletores. Ainda assim, uma parte desse K+ acaba escapando absoro, levando ao estabelecimento de um balano negativo em condies de depleo extrema do on. b) Extrarrenal Alm dos mecanismos renais descritos acima, outros processos de adaptao podem contribuir para a regulao da excreo de K+. A excreo fecal de K+ pode variar de acordo com a ingesto do on, talvez devido ao da aldosterona no epitlio do clon, de modo anlogo ao observado nos tbulos distal e coletor. O organismo pode ainda reagir a estados de reteno ou depleo de K+ deslocando o

15

on do espao extra para o intracelular ou vice-versa, conforme o caso, embora o efeito desse recurso seja relativamente limitado. HIPOCALEMIAS As hipocalemias so diagnosticadas, por definio, quando a concentrao plasmtica de K+ cai abaixo de 3,5 mEq/l. As hipocalemias ocorrem sempre que um dos balanos de K+ descritos acima, externo ou interno, torna-se negativo. Hipocalemias por perda externa de K+. Quando se estabelece um balano externo negativo de K+, a concentrao de K+ cai de acordo com a funo representada na Fig. 8-6. Dois aspectos destacam-se ao exame dessa figura. Em primeiro lugar, a magnitude da deficincia acumulada pode facilmente atingir algumas centenas de mEq. Como o espao extracelular contm apenas cerca de 60 mEq de K+, e como o K+ ligado ao tecido sseo mobiliza-se muito lentamente, segue-se que a maior parte do K+ perdido ao meio externo provm do espao intracelular. Em segundo lugar, a forma da curva nitidamente no linear. Isso significa que, uma vez tendo a concentrao de K+ cado a nveis muito baixos
10 9 8 [K] plasma, mmol/L 7 6 5 4 3 2 1 0 -1000 -800 -600 -400 -200 0 200
P ER DA GANHO

BALANO CUM ULATIVO DE K, m m o l

Fig. 8-6 Concentrao plasmtica de K+ em funo do balano externo do on

(inferiores a 2 mEq/L), uma pequena queda da calemia pode estar indicando um srio agravamento da deficincia acumulada do on. As perdas externas de K+ podem envolver diretamente os rins (perdas renais) ou outras estruturas (perdas extrarrenais).

16

Perdas extrarrenais. 1.

Falta de ingesto muito rara a ocorrncia de hipocalemia por falta de ingesto de K+, uma vez que este o ction mais abundante nos alimentos de origem animal ou vegetal. Entretanto, indivduos portadores de anorexia nervosa, cuja ingesto de K+ pode cair a nveis baixssimos, ocasionalmente desenvolvem hipocalemias graves e potencialemnte fatais. A razo para isso que sempre existe alguma secreo de K+, por menor que seja, nos tbulos distal e coletor, bem como no clon. Mantido ao longo de semanas ou meses, esse pequeno balano negativo de K+ pode levar ao acmulo de uma grande deficincia do on.

2.

Diarria Em indivduos normais, a concentrao de K+ nas fezes

relativamente elevada (~50-100 meq/L). No entanto, as perdas entricas dirias deste ction so baixas, dado o baixo o volume de gua excretado com as fezes (~100-200 ml/dia). J nas diarrias, o volume de gua excretado com as fezes pode estar 10 ou mais vezes aumentado em relao ao normal, levando assim a perdas significativas de K+. Essa depleo pode ocorrer muito rapidamente nas diarrias agudas muito intensas, como ocorre na clera. Nesses casos, pode no haver tempo para que o K+ saia do espao intracelular em quantidade suficiente para atenuar a queda na concentrao plasmtica de K+, levando a hipocalemias bastante graves. No entanto, mais comum a ocorrncia de hipocalemias profundas nas diarrias crnicas. Nesses casos, embora o volume das fezes seja menor do que nas diarrias agudas, o tempo durante o qual o problema persiste longo o suficiente para que se acumule uma grande deficincia de K+, que se reflete na concentrao plasmtica do on.

10 9 8 [K] plasma, mmol/L 7 6 5 4 3 2 1 0 -1000 -800 -600 -400

P ER DA

GANHO

17

-200

200

400

BALANO CUM ULATIVO DE K, m m o l

Fig. 8-7 Concentrao plasmtica de K+ em funo do balano externo do on, em presena de acidose metablica (curva em vermelho). A curva em azul representa a mesma funo em condies normais

As hipocalemias causadas por diarrias podem ser mascaradas pela freqente ocorrncia de acidose metablica nesses pacientes, decorrente de uma perda fecal de bicarbonato, conseqente por sua vez ao prprio aumento de fluxo e alterao da flora bacteriana intestinal (ver tambm Captulo 12). Nesses casos, o que ocorre um deslocamento para cima da curva que relaciona a concentrao plasmtica de K+ e a deficincia acumulada do on (Fig. 8-7), indicando um deslocamento de K+ do espao intra para o extracelular. Isso significa que, se a acidose for corrigida sem que ao mesmo tempo se reponha o K+ perdido, normalizando a curva da Fig. 8-7, a hipocalemia pode agravar-se abruptamente. A acidose pode ainda, conforme discutido acima, limitar a secreo de K+ pelas clulas principais, o que contribui para obscurecer ainda mais o quadro. Previsivelmente, a resposta renal aos quadros diarreicos a de conservao de K+, com drstica diminuio da secreo tubular e ativao da K+ ,H+-ATPase das clulas intercaladas. No entanto, essa resposta pode sofrer influncias antagnicas de dois fatores: de um lado, a acidose metablica tende, como vimos, a limitar a secreo de K+. De outro, o excesso de aldosterona que se associa aos quadros de hipovolemia pode estimular a secreo de K+. O carter conflitante dessas influncias faz com que a contribuio renal para a depleo de K+ nas diarrias seja inconsistente e quantitativamente pouco importante. 3.

Vmitos-

18

A concentrao de K+ no suco gstrico no alta (15 meq/l). Mesmo com vmitos muito intensos, da ordem de 2 ou 3 litros/dia, a perda diria de K+ no vai alm de umas poucas dezenas de mg. Mesmo assim, a perda de suco gstrico por vmito ou por sonda naso-gstrica freqentemente resulta em hipocalemia. Essa anomalia decorre na verdade da perda de cido clordrico pelo suco gstrico, muito mais do que da perda direta de K+ por essa via. A razo para isso a alcalose metablica que se instala nesses pacientes (ver Captulo 12). O mecanismo da hipocalemia que da decorre duplo: de um lado, a alcalose leva, como vimos, a um deslocamento de K+ para o interior das clulas, depletando desse on o espao extracelular. Alm disso, a alcalose facilta, como vimos, a secreo de K+ pelas clulas principais, favorecendo a perda externa de K+. De outro lado, a contrao do volume extracelular, decorrente da perda de gua e de NaCl, promove um aumento das taxas plasmticas de aldosterona, o que ir acelerar ainda mais a perda renal de K+. Neste caso, portanto, ao contrrio do que ocorre nas diarrias, os efeitos do distrbio cido-base e os do excesso de aldosterona somam-se, fazendo com que as perdas renais contribuam de modo decisivo para o estabelecimento da hipocalemia.

Perdas renais. Os rins, normalmente muito eficientes na manuteno do balano de K+, podem em certas circunstncias constituir a causa primria de uma perda externa de K+.

1. Abuso de diurticos O mecanismo mais freqente de perda renal de K+ o abuso de diurticos, seja por prescrio mdica (hipocalemia de origem iatrognica), seja por iniciativa do prprio paciente, julgando erroneamente que assim conseguir emagrecer. Todos os diurticos atualmente em uso, com exceo dos retentores de K+, provocam caliurese por elevar o aporte de Na+Cl- e o fluxo intraluminal de fluido aos tbulos distal e coletor, aumentando assim a secreo de K+ por esses segmentos. As maiores

19

deplees de K+ ocorrem em associao com o uso dos diurticos de ala e dos tiazdicos (ver Captulo 6).

2. Excesso de aldosterona O hiperaldosteronismo, tanto o primrio (tumores e hipertrofia da suprarrenal) quanto o secundrio (em conseqncia de hipovolemia ou de hipoperfuso renal, como na insuficincia cardaca congestiva e na cirrose heptica) tambm causa frequente de hipocalemia, tanto pelo aumento que promove na secreo de K+ como pelo efeito da alcalose metablica associada.

3. Anomalias genticas H uma srie de defeitos genticos que, embora raros, so valiosos para ajudar a compreender alguns mecanismos ntimos de transporte de eletrlitos no nfron. No consideraremos em detalhe as caractersticas clnicas especficas, os tipos de herana ou os mecanismos gnicos envolvidos nessas doenas, limitando-nos a abordar os aspectos diretamente ligados ao transporte de eletrlitos e, em especial, ao transporte de K+. A sndrome de Bartter caracteriza-se basicamente por uma perda renal exagerada de Na+, Cle K+, levando a um quadro de desidratao e hipocalemia persistentes. A razo para essa anomalia um defeito no transporte desses ons na poro espessa da ala de Henle, seja no cotransportador Na+-K+-2 Cl- da membrana luminal, no canal de K+ situado na mesma membrana, ou no canal de Cl- localizado na membrana basolateral (ver Captulo 5). Em qualquer dos casos, o indivduo comporta-se como se estivesse recebendo, de modo contnuo, um diurtico de ala tal como o furosemide (ver Captulo 6). Alm das perdas urinrias de Na+, Cl- e K+, ocorre tambm hipercalciria, o que pode levar a um quadro de desmineralizao ssea (ver Captulo 13). Na sndrome de Gitelman, o defeito situa-se no cotransportador Na+Cl- caracterstico do tbulo distal inicial (ver Captulo 5). Nesse caso, o paciente comporta-se como se estivesse tomando cronicamente um diurtico do grupo dos tiazdicos (ver Captulo 6), apresentando-se em hipovolemia e

20

hipocalemia. Nesses casos, a excreo urinria de Ca++ est anormalmente baixa, devido a um excesso de absoro desse on pelo prprio tbulo distal, bem como a uma hiperatividade compensatria da poro espessa da ala de Henle. Essa caracterstica til no diagnstico diferencial entre as sndromes de Bartter e Gitelman. A ao tubular da aldosterona pode estar primariamente alterada em uma srie de anomalias genticas. Na sndrome de Liddle, o canal luminal de Na+ caracterstico das clulas principais (ver Captulo 5) permanece aberto durante um perodo muito superior ao normal, aumentando assim de modo acentuado a condutncia luminal a esse on. Na sndrome do excesso aparente de mineralocorticide, uma deficincia enzimtica especfica faz com que se acumulem, no tecido renal, grandes quantidades de cortisol, cujos efeitos sobre as clulas principais so semelhantes aos da aldosterona. Na sndrome do hiperaldosteronismo sensvel a corticosterides, os genes que controlam as enzimas respectivamente envolvidas na sntese de aldosterona e de cortisol fundem-se em um nico gen (quimerismo), controlado pelo ACTH, levando produo de um excesso de aldosterona. A administrao de corticosteride exgeno deprime a sntese de ACTH e corrige o excesso de mineralocorticide. Previsivelmente, todas essas anomalias simulam um quadro de hiperaldosteronismo primrio, com manifestaes de hipervolemia e de hipocalemia.

4. Presena de nions no absorvveis no lume tubular Como vimos acima, a presena de nions no absorvveis no lume dos tbulos distal e coletor aumenta a eletronegatividade luminal, favorecendo a secreo de K+. Alm do bicarbonato, cuja concentrao intraluminal aumenta nas alcaloses metablicas, tambm algumas drogas podem exercer esse efeito, como por exemplo as penicilinas.

5. Outras causas O tratamento sistmico com a anfotericina B, um potente antifngco, tem como um de seus efeitos colaterais a hipocalemia. Essa droga promove a formao de poros na membrana luminal das clulas

21

principais, provocando assim grandes perdas de K+ devido ao aumento da secreo desse ction, por vazamento, para a luz tubular. A deficincia de magnsio tem sido apontada como uma possvel causa de perda renal de K+, o que pode ajudar a explicar muitos casos de hipocalemia sem causa bvia. Os mecanismos envolvidos na gnese desse efeito no esto ainda esclarecidos. Em pacientes diabticos, a correo da cetoacidose, se no acompanhada de reposio de K+, pode levar a uma hipocalemia grave por deslocamento abrupto do on para o espao intracelular (ver adiante).

Hipocalemias por redistribuio de K+. Conforme discutido nas sees anteriores, a quantidade de K+ presente no espao extracelular, da excludo o tecido sseo (ou seja, plasma + interstcio), irrisria comparada quela existente no espao intracelular. Por esse motivo, pequenos deslocamentos entre os dois compartimentos podem acarretar grandes variaes na concentrao plasmtica de K+. Esse mecanismo ajuda a compreender a gnese de uma srie de hipocalemias que no podem ser explicadas somente por perda externa de K+.

1. Alcalose metablica Nas alcaloses metablicas, o alto pH do meio interno ativa a Na+,K+ATPase das membranas celulares, promovendo assim a entrada de K+ no interior das clulas. Alm disso, e em razo desse mesmo movimento, a secreo de K+ pelas clulas principais acelerada, aumentando a perda renal do on, o que contribui para agravar e perpetuar a hipocalemia. As alcaloses respiratrias tambm se fazem acompanhar de hipocalemia. No entanto, esta menos intensa do que nas alcaloses metablicas. A razo para essa diferena ainda obscura.

22

2. Excesso de catecolaminas. O feocromocitoma um tumor das clulas cromafins da medular da suprarrenal, o qual pode produzir catecolaminas em grande quantidade. O paciente desenvolve sintomas tpicos de hiperatividade simptica, como suores nas mos e taquicardia, alm de hipertenso grave. Esses casos podem fazer-se acompanhar de hipocalemia intensa, devido ao efeito da estimulao, pelo excesso de catecolaminas, dos receptores 2, e ao conseqente ingresso de K+ ao interior das clulas.

3. Paralisia peridica familiar. Esta rara condio caracteriza-se por surtos abruptos de extrema fraqueza muscular, ocasionalmente associados a arritmias cardacas. O distrbio segue um padro de herana autossmica recessiva. O exame laboratorial desses pacientes revela hipocalemia acentuada, a qual no pode ser atribuda a perdas externas. A causa imediata dessa anomalia o sbito deslocamento de K+ para o espao intracelular. O mecanismo desse deslocamento no est estabelecido, podendo envolver uma ativao anmala da Na+,K+-ATPase.

4. Hipertiroidismo Em raros pacientes com excesso de funo tiroideana observaram-se episdios de hipocalemia bastante semelhantes aos descritos em indivduos com paralisia peridica familiar, tanto em suas manifestaes clnicas quanto em sua fisiopatologia. O mecanismo responsvel por essa complicao tambm desconhecido, embora seja plausvel uma participao da hiperatividade simptica caracterstica do hipertiroidismo. Manifestaes clnicas das hipocalemias O potencial de repouso da membrana das clulas musculares depende da relao entre as concentraes intra e extracelulares de K+. Nas hipopotassemias, as membranas celulares ficam hiperpolarizadas, ou seja, aumenta a magnitude do potencial de membrana. Com isso, o estmulo contrao muscular, que consiste em

23

uma

despolarizao

da

membrana,

torna-se

mais

difcil.

Essa

alterao

eletrofisiolgica constitui a base para a compreenso das principais alteraes clnicas associadas s hipocalemias: o enfraquecimento muscular e as arritmias cardacas. A principal queixa manifestada pelos pacientes com hipocalemia a fraqueza muscular. Sendo mais difcil a estimulao dos msculos esquelticos, no chega a surpreender que esses pacientes apresentem uma sensao subjetiva de fraqueza. No entanto, essa anomalia pode acarretar manifestaes objetivas graves, tais como paralisias da musculatura perifrica e at mesmo, em casos extremos, da musculatura respiratria. Pode desenvolver-se ainda um quadro de destruio de clulas musculares esquelticas (rabdomilise) A musculatura lisa visceral pode tambm sofrer os efeitos de uma hipocalemia grave, desenvolvendo-se em conseqncia um quadro de leo paraltico, o que tambm configura uma emergncia mdica. Tambm pode ocorrer, por mecanismos anlogos, um quadro de reteno urinria por hipofuncionamento vesical. As complicaes cardacas das hipocalemias, freqentes e potencialmente letais, so tambm conseqncia da hiperpolarizao das membranas celulares. Como o K+ participa diretamente do processo de repolarizao dos cardicitos, as primeiras alteraes a aparecer no eletrocardiograma so as associadas onda T, que se torna progressivamente achatada, podendo aparecer uma onda U proeminente. Com hipocalemias mais graves, o intervalo QT pode ser prolongado, enquanto o segmento ST pode estar deprimido. A hiperpolarizao celular leva ainda a uma alterao das velocidades de conduo do impulso cardaco, o que predispe o paciente a arritmias graves, tais como taquicardias supraventriculares e ventriculares, que podem evoluir para fibrilao ventricular e assistolia, especialmente em pacientes que desenvolvem hipocalemia durante a administrao de digitlicos (na verdade, a hipocalemia predispe o paciente intoxicao digitlica). Essa associao entre hipocalemia e tratamento com digitlicos comum porque os cardiopatas freqentemente desenvolvem insuficincia cardaca congestiva, a qual tratada com diurticos potentes, nem sempre, infelizmente, em associao com diurticos retentores de K+ ou reposio do on. As hipocalemias podem afetar diretamente a estrutura e a funo renais, levando, por mecanismos ainda desconhecidos, a uma vasoconstrio renal que resulta em hipoperfuso e queda da taxa de filtrao glomerular. Essas alteraes tornam o

24

rim susceptvel ao desenvolvimento de insuficincia aguda em resposta a uma isquemia ou administrao de drogas nefrotxicas. A perda da capacidade de concentrao urinria, com o desenvolvimento de poliria e polidipsia, outra complicao comum das hipocalemias. Acredita-se que a depleo de K+ iniba parcialmente o cotransporte Na+-K+-2Cl- da poro espessa da ala de Henle. Pode tambm desenvolver-se uma resistncia ao do hormnio anti-diurtico nos tbulos distal e coletor, o que configura um quadro de diabetes inspido nefrognico (ver Captulo 11). Outros efeitos renais das hipocalemias so a vacuolizao das clulas proximais, um aumento da produo de amnia e o desenvolvimento de nefrites interstiticiais. As hipocalemias podem ainda causar anomalias metablicas, tais como uma diminuio na capacidade pancretica de secretar insulina, levando a uma intolerncia glicose. A depleo de K+ pode ainda levar a uma alcalose metablica, devido a um aumento na secreo renal de ons H+. Como a alcalose metablica pode por sua vez provocar uma hipocalemia, conforme discutido acima, forma-se um ciclo vicioso que s quebrado quando as perdas de K+ so devidamente corrigidas.

Tratamento das hipocalemias Alm da correo do distrbio primrio (tratamento de vmitos ou diarria, suspenso de diurticos, etc.), duas modalidades de tratamento so utilizadas no tratamento e preveno das hipocalemias: 1) reposio de K+; 2) administrao de retentores de K+. Reposio de K+. A administrao exgena de K+ uma bvia medida a ser tomada visando correo das hipocalemias, at mesmo nos casos em que estas decorrem de um deslocamento de K+ para o espao intracelular. No entanto, algumas medidas de cautela so necessrias para evitar que se instale uma hipercalemia iatrognica. Em primeiro lugar, mesmo em pacientes com hipocalemia grave, a taxa de administrao de K+ no pode, em hiptese alguma. ultrapassar 40 mEq/hora (a uma concentrao na soluo infundida de at 100

25

mEq/L), chegando a um mximo de 250 mEq/dia. A razo para isso a velocidade relativamente limitada com que o on K+ se desloca do espao extracelular para o intracelular, limitao essa provavelmente relacionada capacidade de transporte da Na+,K+ATPase celular. Se a velocidade de reposio de K+ for excessiva e se nem todo o K+ infundido alcanar o compartimento intracelular, haver acmulo do on no espao extracelular, o que pode levar hipercalemia. Em segundo lugar, o compartimento intracelular tem uma capacidade relativamente limitada de absorver K+ em quantidades superiores ao normal, conforme se depreende da ausncia de linearidade da curva representada na Fig. 8-6. Por essa razo, mesmo uma infuso lenta de K+ pode levar a uma hipercalemia se a quantidade necessria reposio das perdas for inadvertidamente superada. Retentores de K+ A administrao de diurticos retentores de K+ outra conduta bvia no tratamento das hipocalemias. No entanto, essa medida serve principalmente preveno das perdas de K+, no podendo substituir a administrao do prprio on quando essas perdas j se estabeleceram. A preveno da hipocalemia especialmente importante em pacientes recebendo simultaneamente digitlicos e diurticos para o tratamento da insuficincia cardaca congestiva.

HIPERCALEMIAS
As hipercalemias so diagnosticadas, por definio, quando a concentrao plasmtica de K+ ultrapassa 5,0 mEq/l. As hipercalemias ocorrem sempre que um dos balanos de K+ descritos acima, externo ou interno, torna-se positivo.

26

Examinemos novamente a funo representada na Fig. 8-6. Conforme observado anteriormente, essa curva apresenta uma natureza nitidamente no linear. Examinando a poro da curva situada direita, ou seja, aquela correspondente s retenes de K+, notamos que, ao contrrio do que ocorre nas deplees do on, o acmulo de quantidades relativamente modestas do on, de 150 ou 200 mEq, pode levar a grandes elevaes da calemia. A razo para esse comportamento no est clara, embora seja plausvel supor que, medida em que aumenta a concentrao intracelular de K+, aumente tambm a dificuldade para que novos ons K+ sejam lanados quele espao. Seja qual for o seu mecanismo, essa caracterstica ajuda a entender por que as hipercalemias instalam-se freqentemente de maneira abrupta. Tal como no caso das hipocalemias, as hipercalemias podem resultar de uma anomalia no balano externo de K+ ou de um deslocamento de pequenas quantidades do on entre os espaos intra e extracelulares. Hipercalemias por reteno de K+ Sendo a excreo renal a mais importante via de sada de K+ do organismo (a excreo fecal pequena e apenas grosseiramente regulada), todas as situaes que se caracterizam por reteno primria de K+ (ou seja, balano externo positivo) consistem em alteraes da capacidade renal de excretar esse on. Essa capacidade pode estar limitada por reduo global da funo renal (insuficincia renal) ou por alteraes especficas da funo tubular. 1. Hipercalemias por insuficncia renal Na insuficincia renal aguda, a taxa de filtrao glomerular cai abruptamente a valores muito baixos (ver Captulo 14). Alm disso, a capacidade secretora do nfron diminui em razo da queda do fluxo intraluminal e do aporte de sdio aos tbulos distal e coletor, alm da leso tubular que se instala na insuficincia renal aguda estabelecida (Captulo 14). Se o indivduo reduzir concomitantemente a ingesto de K+, o que comum, a reteno desse on ser mnima e a tendncia ao estabelecimento de uma hipercalemia ser limitada (embora possa haver sada de K+ desde o espao intracelular por efeito da acidose metablica que se estabelece, ver adiante). O paciente em insuficincia renal aguda pode, no entanto, continuar a receber um

27

aporte externo de K+, por ingesto ou administrao parenteral. Pode ainda haver nesses pacientes, conforme a causa primria do distrbio, deslocamentos sbitos de K+ do espao intra para ao extracelular, em decorrncia de hemlise, rabdomilise, catabolismo aumentado ou acidose metablica. Por ser assim grande o risco de se desenvolver uma hipercalemia, esses pacientes devem ser atentamente monitorizados. Na insuficincia renal crnica, o que ocorre uma destruio progressiva dos nfrons, levando a uma perda insidiosa de funo renal. Os nfrons remanescentes tm assim tempo suficiente para adaptar-se, aumentando em vrias vezes sua capacidade de excretar K+ (ver Captulo 15). Tambm o clon aumenta sua capacidade de excreo de K+, embora a influncia dessa adaptao seja menor do que a da adaptao renal. Graas a esses mecanismos, o paciente pode manter-se em balano de K+ at fases bastante avanadas da doena. Com taxas de filtrao glomerular de 5% do normal ou inferiores, no entanto, o paciente pode comear a reter K+ progressivamente, chegando a taxa plasmtica do on a superar 7 mEq/L. Se esses pacientes tiverem associada uma deficincia na sntese de aldosterona ou forem tratados com supressores do sistema renina-angiotensina, a reteno de K+ pode sobrevir muito antes (ver adiante). O desenvolvimento de hipercalemia pode tambm ser antecipado se a ingesto de K+ for alta. 2. Hipercalemias por deficincia de aldosterona A aldosterona exerce um papel relevante no processo de secreo tubular de K+, aumentando, nas clulas principais, a atividade da Na+,K+-ATPase basolateral e o nmero de canais especficos situados na membrana luminal (ver Captulos 2 e 5). Na ausncia de aldosterona, ocorre um pequeno balano positivo de K+ o qual, acumulado ao longo de dias ou semanas, pode levar ao estabelecimento de hipercalemias graves. A deficincia de aldosterona pode decorrer de uma deficincia global da suprarrenal, na qual no apenas a sntese de aldosterona, mas tambm a de glicocorticides, esteja diminuda ou ausente (doena de Addison). Essa anomalia pode ser causada pela destruio parcial ou total da suprarrenal por processos infecciosos (tuberculose, viroses). Pode tambm

28

resultar de deficincias enzimticas especficas, que impedem a adequada biossntese de glico e mineralocorticides e, por vezes, levam produo anmala de esterides sexuais e a anomalias genitais. Seja qual for a causa do hipoaldosteronismo, h sempre uma tendncia ao desenvolvimento simultneo de hipercalemia e hipovolemia. Se o paciente conseguir ingerir Na+ em quantidade suficiente para evitar a hipovolemia, a hipercalemia ser discreta ou inexistente. nos pacientes hipovolmicos (portanto aqueles em que as clulas principais esto mais vidas por Na+) que se estabelecem as mais graves hipercalemias. Um caso especial de hipoaldosteronismo aquele representado pela assim denominada sndrome do hipoaldosteronismo hiporreninmico. Essa anomalia manifesta-se em pacientes com insuficincia renal crnica progressiva, principalmente nos portadores de nefropatia diabtica. Nesses pacientes, a produo de renina pelas clulas do aparelho justaglomerular cai a quase zero, levando a nveis muito baixos tambm a produo de angiotensina e de aldosterona. Os portadores desta sndrome apresentam-se com hipercalemia de intensidade desproporcional queda da funo renal, o que muitas vezes serve para alertar o mdico para o diagnstico correto.

3. Reteno de K+ de origem medicamentosa Dois grandes grupos de drogas podem provocar, devido a seu mecanismo de ao, um quadro de hipercalemia semelhante ao observado nos estados de hipoaldosteronismo: 1) os supressores do sistema reninaangiotensina-aldosterona. 2) os bloqueadores do canal luminal de Na+. Os supressores do sistema renina-angiotensina vm sendo utilizados j h quase duas dcadas no tratamento da hipertenso arterial, na insuficincia cardaca congestiva e na cirrose heptica (para combater o hiperaldosteronismo secundrio) e nas insuficincias renais crnicas progressivas (para retardar a evoluo ao estgio terminal, em que o paciente passa a requerer a realizao de dilise ou transplante renal). Os primeiros representantes desse grupo a serem largamente utilizados na prtica clnica foram os inibidores da enzima conversora de angiotensina II, tais como o

29

captopril, o enalapril e o ramipril, entre vrios outros. Mais recentemente, tmse juntado a esse grupo o dos antagonistas do receptor da angiotensina II, como o losartan, o irbesartan e o candesartan, entre outros. Essas drogas vieram revolucionar a teraputica de todas as anomalias citadas acima. No entanto, exatamente por suprimir o sistema renina-angiotensina-aldosterona, essas drogas podem provocar hipercalemia, especialmente em pacientes com insuficincia renal crnica avanada. Os anti-inflamatrios no hormonais tambm podem induzir hipercalemia em pacientes com dficit de funo renal, possivelmente pelo bloqueio da produo de prostaglandinas e conseqente reduo do estmulo sntese de renina. Os assim denominados diurticos retentores de potssio (ver Captulo 6) tambm podem dar incio a um quadro de hipercalemia. O mecanismo desse efeito auto-evidente no caso dos antagonistas da aldosterona, como a espironolactona. J os bloqueadores do canal luminal de Na+ das clulas principais, como o amiloride e o triamterene, agem, como o nome indica, impedindo a entrada de Na+ nas clulas principais dos tbulos distal e coletor. Com isso, a secreo de K+ nesses segmentos dificultada, levando a um quadro de reteno anlogo ao que se estabelece nas deficincias de aldosterona. Por essa razo, o uso dessas drogas requer cuidado, especialmente em pacientes com funo renal diminuda. Tanto os retentores de potssio quanto os supressores do sistema renina-angiotensina so formalmente contraindicados quando a taxa de filtrao glomerular inferior a 20% do valor normal. O antimicrobiano trimetoprim, utilizado em associao com uma sulfa no tratamento de vrios tipos de infeco bacteriana, apresenta um efeito retentor de K+ semelhante ao do amiloride, presumivelmente por bloqueio do mesmo canal inico. Por esse motivo, o uso desse medicamento requer cuidados semelhantes queles empregados no tratamento com os retentores de K+. Hipercalemias por redistribuio de K+ 1. Acidoses

30

Conforme discutido acima, as acidoses podem acarretar grandes deslocamentos de K+ do compartimento intra para o extracelular, especialmente no caso das acidoses hiperclormicas. As acidoses orgnicas, como a acidose lctica, tendem a provocar hipercalemias bem menos intensas. Uma possvel razo para essa diferena a maior facilidade que encontram os nions orgnicos para penetrar no espao intracelular, arrastando consigo os ons K+. Uma notria exceo a essa regra representada pela cetoacidose diabtica (ver adiante). Tambm nas acidoses respiratrias a hipercalemia que se desenvolve de propores modestas em comparao com as acidoses metablicas hiperclormicas. A razo para essa discrepncia obscura.

2.

Deficincia insulnica A cetoacidose diabtica pode provocar hipercalemia por transferncia de K+ do espao intra para o extracelular. Alm da prpria hipoinsulinemia, colabora para esse efeito a hiperosmolaridade que esses pacientes apresentam. Esta decorre, por sua vez, da prpria hiperglicemia (em estados de deficincia insulnica, a glicose, cujo acesso s clulas limitado, funciona como um osmolito) e da hipernatremia que se desenvolve em razo da perda urinria de gua em desproporo de sdio. Podem contribuir ainda para o quadro o hipoaldosteronismo hiporreninmico, que freqentemente se associa diabetes mellitus, e a prpria acidose metablica, embora o efeito desta ltima seja modesto por se tratar de uma acidose orgnica. interessante observar que, em termos de balano externo, a cetoacidose diabtica promove uma perda renal de K+, devido diurese osmtica provocada pela hiperglicemia, ao conseqente aumento do aporte de Na+ aos tbulos distal e coletor e ao aumento do fluxo intraluminal de fluido a esses segmentos. O efeito dessa perda amplamente compensado pelo deslocamento de K+ desde o espao intracelular. H aqui uma importante implicao teraputica: ao se corrigir a deficincia insulnica, bem como as

31

anomalias

dela

decorrentes,

uma

forte

tendncia

movimentao de K+ para o espao intracelular, levando ao rpido estabelecimento de uma hipocalemia que, agora sim, reflete a deficincia de K+. A reposio de K+, antes mesmo de que essa hipocalemia se estabelea, portanto imperativa nesses casos. 3. Administrao de -bloqueadores Conforme discutido acima, o estmulo dos receptores 2 adrenrgicos tende a facilitar o ingresso de K+ s clulas. No chega a surpreender, portanto, que os bloqueadores, amplamente utilizados no tratamento da hipertenso arterial, tendam a elevar modestamente a concentrao plasmtica de K+. Na presena de outros fatores tendentes a elevar a calemia, como por exemplo uma insuficincia renal, a hipercalemia resultante pode chegar a nveis alarmantes, obrigando suspenso da medicao ou sua substituio por antagonistas 1-especficos. 4. Sndrome do esmagamento (crush syndrome) e rabdomilises A chamada sndrome do esmagamento ocorre em vtimas de acidentes como colises graves e, principalmente, desabamentos de edifcios. Nesses casos, a destruio macia de tecido muscular lana circulao enormes quantidades de K+, oriundas do interior dos micitos, elevando instantaneamente a calemia a valores que podem chegar a 10 mEq/L em casos extremos. O quadro agravado se o paciente tambm apresentar, como freqente nesses casos, insuficincia renal aguda, a qual pode inclusive resultar da prpria destruio de clulas musculares e consequente mioglobinria (ver Captulo 14). A rabdomilise pode decorrer de uma srie de agresses mecnicas ou qumicas s clulas musculares esquelticas, tais como traumas, ataques de animais peonhentos, infeces e uso de medicamentos. As principais conseqncias das rabdomilises,

32

hipercalemia e insuficincia renal aguda por mioglobinria, so anlogas s da sndrome do esmagamento. 5. Hemlises As hemlises macias, tais como as associadas a transfuses de sangue incompatvel e s anemias hemolticas graves, promovem hipercalemia transitria por mecanismo anlogo ao das rabdomilises, ou seja, destruio de um grande nmero de clulas, com liberao de uma carga considervel de K+ para a circulao. Tambm no caso das hemlises pode ocorrer uma insuficincia renal aguda, devido liberao de um pigmento, no caso a hemoglobina. Neste caso, a hipercalemia ser obviamente muito mais acentuada. 6. Quimioterapia de neoplasias O tratamento quimioterpico de neoplasias, especialmente linfomas e leucemias, acarreta a rpida destruio de um grande nmero de clulas, levando a uma liberao macia de K+ para o meio extracelular e podendo causar hipercalemia, especialmente em pacientes com funo renal reduzida. 7. Pseudo-hipercalemia A concentrao plasmtica de K+ pode estar falsamente elevada devido a procedimentos errneos na coleta e/ou no manuseio das amostras de sangue. O mais freqente desses erros a aplicao de suco excessiva seringa, com formao de bolhas, hemlise parcial da amostra e liberao de K+ para o soro. A aplicao prolongada de um garrote para facilitar a coleta de sangue pode tambm contribuir para elevar falsamente a concentrao srica de K+. Em alguns pacientes, a permeabilidade da parede das hemcias a K+ in vitro alta, permitindo a rpida sada do on aps a coleta. Finalmente, amostras de sangue contendo altas contagens de leuccitos podem ser contaminadas com K+ egresso dessas clulas.

33

O mesmo pode ocorrer com amostras ricas em plaquetas. Em todos esses casos, a adoo de procedimentos tcnicos adequados durante a coleta de sangue e a imediata centrifugao da amostra a fim de separar dela os elementos figurados previnem o problema. 8. Outras causas As hipercalemias podem ainda resultar de a) intoxicaes digitlicas, que causam uma inibio acentuada da Na+,K+ATPase, dificultando a entrada de K+ na clula. b) exerccios exaustivos, como as maratonas, durante os quais quantidades substanciais de K+ podem deixar as clulas musculares esquelticas. c) tratamento com relaxantes musculares despolarizantes, tais como a succinilcolina, utilizada em cirurgias extensas. d) paralisia peridica hipercalmica, uma rara condio familiar em que ocorrem crises de hipercalemia e paralisia muscular, aparentemente associadas despolarizao da membrana das clulas musculares e a um rpido efluxo de K+, talvez por uma disfuno da Na+,K+-ATPase. Esse distrbio no deve ser confundido com a paralisia peridica familiar, descrita acima, na qual ocorre hipocalemia. O fato de que tanto uma quanto outra podem promover paralisia muscular reflete a complexidade do efeito do K+ sobre a eletrofisiologia celular (ver adiante)

Manifestaes clnicas das hipercalemias Ao contrrio da hipocalemia, que cedo percebida pelo paciente, a hipercalemia oligo ou assintomtica. Sua primeira manifestao clnica pode ser uma arritmia grave, o que torna obrigatria a monitorizao contnua de pacientes com hipercalemia persistente. Como nas hipocalemias, o mecanismo bsico das arritmias associadas hipercalemia a alterao do potencial de membrana dos cardicitos. Neste caso, o aumento da concentrao de K+ no meio extracelular leva despolarizao das clulas, o que traz dois efeitos principais: 1) aumento do automatismo cardaco, com aparecimento de focos ectpicos de estimulao. 2)

34

diminuio da velocidade de transmisso do estmulo, com a conseqente instalao de bloqueios de conduo. O processo de repolarizao celular, dependente de um efluxo de K+, tambm alterado. A combinao dessas trs anomalias leva a uma srie de distrbios da eletrofisiologia do estmulo cardaco. A primeira delas uma alterao da onda T do eletrocardiograma, que assume um aspecto pontiagudo e simtrico (em tenda). Mais tarde, a onda P torna-se achatada e de difcil identificao, enquanto o intervalo PR prolongado e o complexo QRS alargado, com aprofundamento da onda S. Com o agravamento do processo, o eletrocardiograma pode assumir um aspecto sinusoidal, indicando ser iminente a instalao de uma fibrilao ventricular ou mesmo de uma parada cardaca. Embora exista uma certa correlao entre a magnitude da hipercalemia e a gravidade das alteraes eletrocardiogrficas decorrentes, comum a ocorrncia de arritmias graves e at fatais em pacientes com elevaes relativamente moderadas da concentrao plasmtica de K+, especialmente as de instalao abrupta. Por essa razo, as hiperpotassemias devem ser consideradas como anomalias de extrema gravidade, requerendo tratamento imediato. As manifestaes neuromusculares das hipercalemias so relativamente raras e pouco importantes do ponto de vista clnico, talvez por serem precedidas pelas alteraes cardacas, que acabam forando rpida resoluo do problema. Em casos extremos, em que as concentraes sricas de K+ podem chegar a 9 ou 10 mEq/L, pode ocorrer paralisia flcida muscular, atingindo at mesmo a musculatura respiratria, como na paralisia peridica hipercalmica, mencionada acima. O mecanismo desse raro distrbio, bem como a razo para que tanto hipocalemias quanto hipercalemias extremas resultem em paralisia muscular, so desconhecidos. Tratamento das hipercalemias Devido gravidade das arritmias trazidas pela hipercalemia, o fator tempo essencial quando consideramos seu tratamento. Por essa razo, deve-se combater de imediato os efeitos da hipercalemia, ao mesmo tempo em que se utilizam manobras destinadas a depletar de K+ o espao extracelular. 1. Gluconato de clcio

35

A maneira mais rpida de se combater a hipercalemia consiste em atacar diretamente seus efeitos sobre os tecidos excitveis. O clcio antagoniza os principais efeitos eletrofisiolgicos do K+, reduzindo o automatismo cardaco e aumentando a velocidade de conduo do estmulo. Por ser tambm extremamente txico, o clcio deve ser administrado com cautela, lentamente e sob monitorizao cardaca.

2.

Alcalinizao do meio interno. A alcalinizao do meio interno atravs da administrao endovenosa de bicarbonato de sdio promove a entrada de K+ nas clulas, reduzindo rapidamente sua concentrao plasmtica. Tambm aqui necessrio cuidado, pois a alcalose metablica resultante pode vir a se constituir em um novo problema.

3.

Insulina A administrao endovenosa de insulina facilita, como vimos, a entrada de K+ nas clulas, constituindo-se em uma maneira simples e eficaz de reduzir em minutos a calemia. necessria a administrao simultnea de glicose (4g para cada unidade de insulina) a fim de evitar o desenvolvimento de uma hipoglicemia.

4.

-adrenrgicos Assim como a insulina, os -adrenrgicos promovem a entrada de K+ nas clulas. Devem ser utilizados com bastante cuidado, uma vez que podem facilitar a instalao de arritmias cardacas. Seu uso deve ser evitado em pacientes com miocardiopatias ou com arritmias j instaladas

5.

Correo da reteno de K+: diurticos, mineralocorticides e resinas Todas as manobras citadas at aqui consistem em fazer deslocar K+ do espao extra para o intracelular, ou em antagonizar a ao celular da hiperpotassemia. Esses efeitos benficos so no entanto temporrios,

36

sendo necessrio romper o processo de reteno de K+, alm de eliminar o excesso de K+ j acumulado. A administrao de diurticos no retentores de potssio ajuda a estabelecer um balano negativo de K+ atravs do efeito caliurtico dessas drogas (ver Captulo 6). necessrio no entanto que o paciente apresente alguma funo renal, ainda que reduzida, para que a) o diurtico chegue a seu stio de ao. b) exista algum aporte de Na+ aos tbulos distal e coletor, para que ocorra a secreo de K+. preciso notar que, mesmo na presena dessas condies favorveis, os diurticos no tm efeito imediato sobre os nveis de K+, sendo assim pouco teis para o tratamento emergencial das hipercalemias. A aldosterona promove, como vimos, um aumento da excreo de K+. Os anlogos da aldosterona, como o fludrocortisona (Florinef), so portanto teis no tratamento das hipercalemias, especialmente em pacientes com deficincia primria de mineralocorticides. Mais uma vez, necessria a presena de alguma funo renal para que esse tratamento seja eficaz. Como os diurticos, tambm esses compostos necessitam de tempo para exercer seu efeito benfico. As resinas de troca inica, como o Kayexalate e o Sorcal, agem na luz intestinal, promovendo a quelao de K+ em troca por outros ons, reduzindo assim os nveis extracelulares de K+. Agem de modo ainda mais lento do que os diurticos e mineralocorticdes, embora sejam bastante eficazes na remoo do excesso acumulado do on. evidente, por fim, que a reposio de fluidos, naqueles casos em que a hipercalemia decorre essencialmente de uma insuficincia renal aguda pr-renal (ver Captulo 14), pode por si s corrigir os nveis de K+ no compartimento extracelular.

37

EXERCCIOS
Abra o programa Transporte de potssio no nfron 1. Observe os valores basais, notando que a absoro de potssio segue um perfil semelhante ao do sdio at a poro espessa da ala de Henle. Na poro final do tbulo distal, ocorre um acoplamento entre a absoro de sdio e a sada de potssio, de modo a ocorrer secreo resultante de potssio nesse segmento. No coletor esse processo ocorre com intensidade ainda maior. 2. Varie a ingesto de potssio de aciordo com os valores propostos. Observe que a excreo urinria de potssio, como no caso do sdio, acompanha fielmente a ingesto do on (ou seja, o indivduo mantm-se em balano potssio). Observe ainda que, no tbulo distal e, principalmente, no coletor, a secreo de potssio torna-se cada vez mais importante quando se aumenta a sua ingesto, mostrando que nesses segmentos que se processa a regulao fina da excreo desse on. 3. Faa agora variar a concentrao plasmtica de aldosterona. Observe que, com concentraes baixas desse hormnio, a secreo de potssio no tbulo distal (e tambm no coletor) diminui, levando a uma menor excreo urinria e portanto a uma reteno do on. J com altas concentraes de aldosterona, ocorre maior secreo e portanto espoliao de potssio. Lembrar que o efeito sobre o sdio exatamente inverso. Na verdade, a aldosterona um hormnio retentor de sdio. Abra o programa Distrbios do metabolismo de potssio 1. . Logo que o programa iniciado, a opo que est ativada Variao livre dos parmetros. Varie a ingesto de potssio e a perda desse on atravs da urina, fezes ou vmitos. Observe o que acontece ao estoque de potssio intracelular (barra rsea) e extracelular (barra verde). Observe a variao da concentrao plasmtica de potssio e o carter no linear da variao desse parmetro em relao ao balano de potssio (concentraes plasmticas de 2.0 mmol/L podem ou no refletir uma grande perda acumulada de potssio. J os balanos positivos de potssio tendem a promover uma rpida elevao da [K] plasmtica). possvel variar o nmero de dias durante os quais a situao criada persiste. Podese ainda variar o estado do equilbrio cido-base escolhendo acidose ou alcalose no quadro correspondente. Observe o efeito dessas alteraes sobre a distribuio de K entre os compartimentos intra e extracelular. 2. Vamos agora examinar os casos representados no quadro maior. Escolha inicialmente a opo Normal. Observe a quantidade de potssio ingerida e sua excreo. Observe a proporo entre o K intracelular e o extracelular. Clique sobre Visualizar o nfron para observar novamente a absoro (tbulo proximal e poro espessa) e a secreo (tbulos distal e coletor) de potssio ao longo do nfron em uma situao de normalidade.

38

3. Escolha agora Anorexia nervosa (A descrio deste e de todos os outros casos pode ser obtida clicando sobre a tecla TEXTO EXPLICATIVO). Observe a ingesto, excreo, a [K] plasmtica e os balanos dirio e cumulativo de K (grfico esqerda). O que aconteceu com o K intra e extracelular? Por que o ponto vermelho no grfico direita se desloca para esquerda? Clique visualizar o nefrn. O que aconteceu com a secreo de K nos tbulos distal e coletor? 4. Escolha Diabetes mellitus descompensado (Clique novamente em TEXTO EXPLICATIVO para conhecer os principais dados clnicos do caso). Observe os valores de ingesto e excreo de K, a [K] plasmtica e o balano cumulativo. Por que a [K] plasmtica est aumentada se o balano cumulativo negativo? Observe que o K intracelular diminuiu e o K extracelular aumentou. Estes achados so representados pelo desvio da curva para cima e do ponto vermelho para a esquerda no grfico direita. Clique visualizar o nfron. Quais os segmentos responsveis pelo aumento da excreo de potssio? Por que esta aumenta?

5. Clique sobre Diarria. Observe o aumento da excreo fecal, o balano cumulativo negativo, a diminuio do potssio intra e extracelular. Clique sobre visualizar o nfron e observe como o rim defende o organismo da perda extrarenal de potssio. 6. Clique Hiperaldosteronismo. Observe que a excreo urinria de K aumentou, com balano cumulativo negativo. Ocorreu diminuio do K intra e extracelular. Clique visualizar o nfron para ver quais os segmentos responsveis pelo aumento da excreo urinria de K. 7. Clique Hipertireoidismo.Observe que no houve alterao na ingesto e excreo de K. Por que houve desvio da curva para a direita e para baixo no grfico direita? Descreva as alteraes do K extra e intracelular. Verifique se ocorreram alteraes na excreo de K ao longo do nfron. 8. Clique Hipoaldosteronismo Por que o paciente apresentou hiperpotassemia? Por que ocorreu desvio da curva para esquerda no grfico? Clique visualizar o nfron para observar quais os segmentos tubulares responsveis pela diminuio da excreo de K. 9. Clique Insuficincia renal aguda. Por que o paciente desenvolveu hiperpotassemia? Observe que a excreo urinria de K praticamente zero. Por que? Houve passagem de K do intra para o extracelular. Por que? Clique visualizar o nfron e interprete a alterao observada 10. Clique Insuficincia renal crnica. Observe o balano cumulativo de K e o aumento do estoque de K, tanto intra como extracelular. Veja que a excreo fecal de K aumentou e que a excreo urinria quase normal devido ao aumento da excreo pelos nfrons remanescentes (isso ser discutido em maior detalhe na aula de IRC). Clique visualizar o nfron para observar e interpretar as alteraes ocorridas

39

11. Clique Sndrome do esmagamento. Observe que o intracelular diminuiu e o extracelular aumentou, caracterizando uma brutal redistribuio de K do intra para o extracelular, ilustrada tsambm pelo desvio da curva no grfico direita. 12. Finalmente, clique em Vmitos. Observe o balano cumulativo de K. Por que a excreo urinria de K no s no diminuiu como at aumentou? Clique visualizar o nfron para ver os segmentos responsveis pelo aumento da excreo de K.

CAPTULO 9: FISIOPATOLOGIA DO EDEMA Antnio Carlos Seguro, Cludia Maria de Barros Helou e Roberto Zatz Definimos edema como o acmulo anormal de fluido em qualquer parte do organismo. Em geral, o termo edema, utilizado sem qualquer qualificativo, refere-se acumulao de um ultrafiltrado de plasma no espao intersticial, devido a uma alterao patolgica das foras que governam o movimento de fluido atravs das paredes capilares (foras de Sarling). Esse processo, tambm denominado transudao, o que leva formao de edema localizado, como nas insuficincias venosas perifricas, ou generalizado, como na insuficincia cardaca congestiva, na sndrome nefrtica e na cirrose heptica. Um caso particular de transudao o edema pulmonar, comum na insuficincia cardaca congestiva e potencialmente letal por levar a uma insuficincia respiratria aguda. Vrios tipos de edema podem ocorrer atravs de mecanismos diferentes dos do edema por transudao, no podendo ser confundidos com este ltimo. O edema linftico no resulta diretamente de uma alterao primria das foras de Starling no capilar, e sim de uma obstruo dos vasos linfticos em um ou mais territrios. O edema inflamatrio, como o nome indica, acompanha processos inflamatrios, em geral de natureza aguda, nos quais a permeabilidade capilar a protenas aumenta de modo sbito e muito intenso, fazendo com que um fluido rico em protenas plasmticas (neste caso denominado exsudato) passe ao interstcio. Finalmente, o edema intracelular ocorre em casos de diminuio da tonicidade do meio extracelular, como nas desidrataes hiponatrmicas (Captulo 7) e na sndrome da secreo inapropriada do hormnio antidiurtico (Captulo 11). Essa modalidade de edema, cuja manifestao mais importante o edema cerebral, nada tem a ver, em termos de fisiopatologia ou expresso clnica, com as enumeradas acima, que constituem exemplos de edema extracelular.

ANATOMIA DOS FLUIDOS CORPREOS (ver tambm Captulo 7)

Em um indivduo adulto normal do sexo masculino, pesando 70 kg, a gua total corresponde a cerca de 60% do peso corpreo, ou cerca de 42 L. Aproximadamente 2/3 desse total distribuem-se no espao intracelular (Fig. 9-1), enquanto 1/3, ou cerca de 14
VOL. HEMCIAS VOL. INTRAVASCULAR VOL. PLASMTICO

VOUME INTRACELULAR

VOLUME INTERSTICIAL

VOL. INTRACELULAR

VOL. EXTRACELULAR

Fig. 9-1 Anatomia dos fluidos corpreos

L, constituem o espao extracelular. Este, por sua vez, divide-se em dois compartimentos: o volume plasmtico, que mede aproximadamente 3 L (o restante do volume sangneo representado pelo volume das hemcias, que no entanto constituem parte integrante do espao intracelular) e o espao intersticial, que corresponde a cerca de
VOL. INTERSTICIAL

VOL. INTRACELULAR

VOL. INTRAVASCULAR

Fig. 9-2 Anatomia dos fluidos corpreos: por simplicidade, o volume intravascular est representado como um nico compartimento

11 L. Denominamos espao intravascular a soma do volume plasmtico (parte do espao extracelular) e do volume de hemcias (parte do espao intracelular), equivalendo portanto ao volume sangneo, que num adulto normal totaliza 5 L (Fig 9-1) . Por uma

questo de clareza, o volume intravascular est representado na Fig 9-2 como um nico compartimento. Uma pequena frao do espao extracelular, normalmente inferior a 100 ml, distribui-se em cavidades tais como a pleural, a pericrdica, a peritoneal e as sinoviais. Por suas reduzidas dimenses (a no ser em condies especiais como efuses pleurais, pericrdicas, etc.), esses fluidos no sero considerados neste captulo. O presente captulo focaliza os edemas por transudao, que consistem em um acmulo anmalo de ultrafiltrado plasmtico no espao intersticial (Fig. 9-3).
VOL. INTERSTICIAL

VOL. INTRACELULAR

VOL. INTRAVASCULAR

Fig. 9-3 Edema definido como um acmulo de fluido no espao intersticial

A REGULAO DO VOLUME INTRAVASCULAR Embora o volume intravascular constitua uma parcela minoritria do volume extracelular, suas dimenses so estreitamente reguladas, por meio de um complexo sistema de controle. Em grande parte, a regulao do volume intravascular confunde-se com o controle da presso arterial, uma vez que, na presena de uma bomba cardaca eficiente, pequenas variaes do volume intravascular refletem-se rapidamente em alteraes importantes da presso arterial (ver Captulo 10). Assim, a manuteno da presso arterial dentro de limites estreitos implica na necessidade de manter relativamente constante tambm o volume intravascular. Existem na verdade dois tipos de regulao da presso arterial: 1) a regulao rpida, que envolve a participao de baroceptores localizados no arco artico e nos seios carotdeos, ligados por meio de fibras aferentes ao centro vasomotor. Quando a presso

arterial se eleva, esses baroceptores imediatamente emitem ao centro vasomotor estmulos inibitrios, fazendo cair o influxo simptico ao corao e aos vasos sangneos, corrigindo assim rapidamente o distrbio hemodinmico. graas a esse sistema que a presso arterial mantm-se praticamente constante diante de alteraes abruptas das condies hemodinmicas, como por exemplo durante a passagem da posio supina (horizontal) para a posio ereta ou durante a realizao de um exerccio rpido. 2) a regulao lenta, realizada essencialmente pelos rins, atravs do fenmeno da natriurese pressrica: quando a presso arterial se eleva, os rins respondem com um aumento da taxa de excreo de sdio; se a presso arterial cair, ocorre reteno de sdio (ver Captulo 10). Graas a essa propriedade, o organismo mantm constantes a presso arterial e, at certo ponto, o prprio volume intravascular. A natriurese pressrica uma propriedade intrnseca dos rins, devendo-se portanto a um efeito direto da presso arterial sobre o tecido renal. No entanto, os rins so tambm capazes de detectar variaes da presso arterial indiretamente, por meio de baroceptores situados em sua prpria vasculatura, ou atravs de estmulos nervosos e/ou humorais deflagrados pela ao de sensores extrarrenais (por exemplo, os prprios baroceptores articos e carotdeos). O organismo capaz de detectar variaes do volume intravascular de modo independente da presso arterial, emitindo sinais para que os rins variem a excreo de gua e sdio conforme o necessrio (Fig. 9-4). Vrios sistemas participam desse processo.
Volume intravascular

Excreo de Na+

Natriurese pressrica Inervao simptica Catecolaminas Sistema renina-angiotensina Hormnio antidiurtico Fator natriurtico atrial

Fig. 9-4 Representao esquemtica do sistema de regulao do volume intravascular. A excreo renal de sdio desempenha um papel central nesse processo.

H sensores de tenso (mecanoceptores) situados nos trios e, possivelmente, no tecido

pulmonar, capazes de perceber variaes de tenso indicativas de uma sobrecarga de volume circulante. Diante desse estmulo, disparam sinais que correm juntamente com os nervos glossofarngeo e vago e que, devidamente processados no centro vasomotor, traduzem-se em uma inibio do influxo simptico atravs dos nervos renais. Como a estimulao simptica do rim leva a uma antinatriurese, a inibio desses impulsos leva a uma eliminao de sdio pelos rins, neutralizando assim o fenmeno que desencadeou toda essa reao, ou seja, o aumento do volume intravascular. Outra resposta dos trios a variaes do volume intravascular a secreo do fator natriurtico atrial (FNA), um peptdeo liberado circulao quando a parede atrial distendida. A ao mais importante desse composto ocorre no rim: o ritmo de filtrao glomerular aumenta, enquanto a capacidade de absorver sdio do tbulo coletor diminui, em parte por um efeito direto e em parte por um aumento do fluxo sangneo da poro medular interna. Graas a esses efeitos, o FNA aumenta em dezenas de vezes o volume urinrio e a taxa de excreo de sdio. O FNA tambm aumenta a condutncia hidrulica dos capilares extrarrenais, facilitando o extravasamento de fluido para o espao intersticial, alm de diminuir a resistncia perifrica e, portanto, baixar a presso arterial. Desse modo, uma reteno de volume, por promover uma distenso das paredes atriais, promove a liberao do FNA e, em conseqncia: 1) uma natriurese intensa. 2) um deslocamento temporrio de fluido do espao intravascular para o intersticial. O resultado final da ao desse composto , portanto, uma diminuio do retorno venoso, o que, em associao com a diminuio da resistncia perifrica, impede que uma sobrecarga de fluido eleve catastroficamente a presso arterial. Ocorre o contrrio durante uma depleo de volume, quando os nveis plasmticos do FNA podem aproximar-se de zero. Alm do sistema nervoso simptico e do FNA, outros sistemas de controle contribuem significativamente para regular a excreo renal de gua e sdio e manter constante o volume intravascular. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver Captulos 2 e 5) um poderoso instrumento de regulao cuja ativao culmina com a produo de um octapeptdeo (a angiotensinaII), que atua como um vasoconstritor e promove uma intensa reteno de sdio. A angiotensina II exerce um duplo efeito sobre a absoro de sdio: 1) no tbulo proximal, estimula diretamente o contratransportador

Na+/H+, aumentando assim a entrada de Na+ na clula; 2) atravs de seu efeito sobre a suprarrenal, aumenta a secreo de aldosterona por aquela glndula. A aldosterona, por sua vez, aumenta a absoro de sdio na poro final do tbulo distal e no tbulo coletor cortical (ver Captulos 2 e 5). Embora seu efeito seja mais lento do que o do simptico ou o do FNA, o sistema renina-angiotensina-aldosterona participa ativamente da conservao a mdio prazo do volume extracelular. Sua disfuno tem um papel chave na reteno de volume em estados patolgicos, como veremos adiante. A vasopressina, ou hormnio antidiurtico, pode tambm participar do esforo do organismo para conservar fluido em situaes patolgicas. Embora normalmente a principal funo desse hormnio seja a de regular a presso osmtica do meio interno (ver Captulos 4 e 5), sua concentrao plasmtica pode subir 10 vezes ou mais em condies de hipovolemia, nas quais a prioridade reter o mximo possvel de fluido. Essa uma das razes por que muitos estados hipovolmicos se fazem acompanhar de hiponatremia (ver Captulo 7). Outros compostos, como o xido ntrico (NO) e a bradicinina, que so vasodilatadores, e a endotelina, que um potente vasoconstritor, podem ainda estar envolvidos na regulao do volume intravascular, embora o papel exato de cada um seja ainda indeterminado. Sejam quais forem os mediadores, humorais e nervosos, envolvidos no processo de regulao do volume intravascular, os rins constituem sempre o rgo efetor, o nico no organismo capaz de eliminar ou conservar sdio de maneira regulada ao longo de uma faixa extremamente ampla de variao. Por essa razo, a reteno de fluido sob a forma de edema sempre envolve a presena de uma disfuno renal, primria ou no.

A MANUTENO DO VOLUME INTERSTICIAL - TROCAS DE FLUIDO ENTRE CAPILARES E INTERSTCIO AS FORAS DE STARLING Vimos na seo anterior que o organismo despende um esforo considervel para manter o volume intravascular dentro de limites bastante estreitos. No existe um esforo comparvel diretamente dirigido conservao do volume intersticial. Mesmo assim, o

volume intersticial mantm-se constante em indivduos normais. A razo para isso a existncia de uma complexa interface entre o espao intravascular e o interstcio, representada pelas paredes dos capilares sistmicos. Conhecer o funcionamento dessa interface essencial para que possamos compreender os mecanismos de formao de edema. Tal como no capilar glomerular (ver Captulo 1), toda movimentao de fluido
60 55 50 Difere na de Pre ss o (mmHg) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 0.2 0.4
Distn cia

PI

0.6

0.8

60

Delta P
55 50 45 Difer ena de Pres so (mmHg) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 0.2 0.4 Distn cia 0.6

Delta PI

0.8

Fig. 9-5 Dinmica da ultrafiltrao a) no capilar glomerular. b) nos capilares sistmicos

atravs das paredes dos capilares extrarrenais obedece ao jogo das foras de Starling. Essas foras so: 1) a diferena entre a presso hidrulica do interior do capilar (Pc) e a do espao intersticial, (Pi): P= Pc-Pi; 2) a diferena entre a presso onctica do interior do capilar (c) e a do espao intersticial, (i), =c-i). A taxa de ultrafiltrao (F) atravs da parede capilar depende ainda de seu coeficiente de condutncia hidralica (Kf), o qual mede a facilidade, por assim dizer, com que a gua atravessa essa parede. Temos assim: F = Kf [(Pc-Pi) - (c - i)] = Kf (P-) (1)

Apesar dessas semelhanas, o capilar sistmico difere radicalmente do capilar glomerular (ver Captulo 1) quanto sua dinmica e quanto lgica de seu funcionamento. A dinmica do capilar glomerular est totalmente orientada ultrafiltrao de plasma, etapa indispensvel formao da urina. Para cumprir essa finalidade, o capilar glomerular trabalha sob um regime de alta presso hidrulica, associada a um alto Kf de suas paredes (Fig. 9-5a). Alm disso, existem nesse sistema duas arterolas de resistncia, uma pr-glomerular (a arterola aferente) e outra psglomerular (a arterola eferente). graas existncia da arterola eferente que o capilar glomerular pode manter um regime de alta presso hidrulica, que se mantm quase inalterada ao longo de seu trajeto. J os capilares extrarrenais dispem de apenas um esfncter, o esfncter pr-capilar. Por essa razo, o P muito mais baixo, e sua queda muito mais acentuada, nos capilares extrarrenais (Fig. 9-5b). Seu Kf, por outro lado, muito mais baixo do que o dos capilares glomerulares, o que faz com que a curva de suba muito mais lentamente do que no capilar glomerular. A rpida queda de P ao longo do capilar faz com que as curvas de P e .acabam por cruzar-se aproximadamente metade do percurso (Fig. 9-5b). Com isso, a passagem de fluido atravs da parede desses capilares ocorre em duas fases distintas. Na primeira metade do capilar, ocorre filtrao resultante de fluido para o interstcio. Na segunda, ocorre absoro de fluido. Como resultado de um ligeiro desequilbrio entre P e , h uma tendncia contnua sada resultante de uma pequena quantidade de lquido dos capilares rumo ao interstcio, motivada pelo ligeiro predomnio da fora de filtrao (P) ao longo do capilar. Em

outras palavras, o capilar extrarrenal no constitui uma estrutura adaptada filtrao de grandes quantidades de fluido (na verdade, tal filtrao indesejvel nesses capilares). Sua funo a de levar oxignio e nutrientes aos tecidos, e deles retirar catablitos. Essas tarefas so cumpridas atravs da rpida difuso dessas substncias atravs das paredes capilares, a favor de seus respectivos gradientes de concentrao.

MECANISMOS DE DEFESA CONTRA A FORMAO DE EDEMA Normalmente, a ultrafiltrao um processo bastante limitado nos capilares extrarrenais. Em um dia, apenas 2 L de ultrafiltrado plasmtico atravessam as paredes desses capilares, o que representa menos de 0,1% do fluxo de plasma que os percorre. Mesmo essa nfima quantidade, no entanto, representaria uma sobrecarga intolervel ao interstcio se no fosse continuamente removida, j que em apenas 1 ms teramos o acmulo de 60 L de edema. Na verdade, o interstcio dispe de uma srie de mecanismos que o defendem continuamente de uma inundao por parte do fluido proveniente da circulao. Um primeiro dispositivo representado pela atividade dos capilares linfticos. Quando ocorre por qualquer razo um aumento da ultrafiltrao atravs das paredes
60

50 Volume intersticial, L

40

30

20

10

0 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 Presso intersticial, mmHg

Fig. 9-6 A quantidade de fluido que o interstcio acomoda aumenta exponencialmente com a presso intersticial quando esta assume valores positivos

capilares, o fluxo atravs do sistema linftico pode aumentar em at 8 vezes, impedindo o acmulo de fluido no interstcio. Um segundo mecanismo protetor a diluio das protenas intersticiais. A medida que mais e mais fluido percorre o interstcio e carregado de volta circulao pelos linfticos, as protenas dissolvidas no fluido intersticial vo sendo progressivamente "lavadas", j que o ultrafiltrado proveniente dos capilares usualmente pobre em protenas. Com isso, cai a presso onctica intersticial, atenuando assim o processo de ultrafiltrao (Equao 1) e limitando a formao de edema. Finalmente, as prprias caractersticas fsicas do interstcio dificultam o extravasamento de fluido dos capilares. O que chamamos de matriz intersticial consiste na verdade em uma matriz de proteoglicanos e fibras de colgeno, em cujas malhas esto alojadas as clulas. O fluido intersticial tem seu movimento limitado por esse arcabouo, o que o impede de deslocar-se s pores mais baixas do organismo e confere pele seu turgor normal. Esse conjunto est normalmente submetido a uma discreta presso negativa, da ordem de 3 mmHg, originada pela atividade dos vasos linfticos e pela prpria elasticidade da malha intersticial. Todo esse arranjo faz com que a complacncia do interstcio em condies normais seja muito baixa, ou seja, so necessrias elevaes considerveis da presso hidrulica intersticial para que pequenas quantidades de fluido sejam ali acomodadas. Como a presso hidrulica intersticial ope-se sada de fluido do capilar, esse tambm um mecanismo eficiente de preveno de edema. Se a causa da transudao, seja qual for, persistir, e se todos os mecanismos de defesa descritos acima se esgotarem, haver um lento acmulo de fluido no interstcio, at que a presso hidrulica intersticial torne-se positiva (Fig. 9-6). A partir desse ponto, ou seja, quando a presso intersticial superar a presso atmosfrica, a complacncia do interstcio aumenta abruptamente, ou seja, ocorre entrada de quantidades cada vez maiores de ultrafiltrado plasmtico (que se acumula sob forma de edema), com elevao relativamente pequena da presso hidrulica local (Fig. 9-6). As fibras que constituem a matriz intersticial no mais conseguem restringir a movimentao de fluido, passando o interstcio a se comportar cada vez mais como uma soluo comum. Com isso, o edema tende a se acumular nas regies mais baixas, por um simples efeito gravitacional. Se no houver qualquer interferncia externa, o processo de formao de edema prosseguir,

com reteno de quantidades crescentes de fluido, que pode em alguns casos chegar a 40 L ou mais. Nesses casos, a nica defesa possvel contra a formao de edema a elevao da presso hidrulica intersticial. Como no entanto a complacncia do interstcio nessa fase muito alta, h necessidade de que se acumule uma grande quantidade de fluido na regio intersticial para que o processo cesse por esse mecanismo. Felizmente, a grande maioria dos pacientes busca ateno mdica quando o acmulo de fluido chega a cerca de 10% do peso corpreo, ou cerca de 7 L em um homem adulto mdio, uma vez que nesse momento que a existncia do edema percebida pelo paciente ou por sua famlia. Em outras palavras, a maior parte dos pacientes com edema generalizado busca ateno mdica em uma fase em que o edema ainda est em processo de formao. Isso significa que a maioria dos pacientes edemaciados encontra-se em balano positivo de sdio quando examinados pela primeira vez. ALTERAO DAS FORAS DE STARLING: MECANISMOS BSICOS DE FORMAO DE EDEMA Sendo a movimentao de fluido atravs das paredes capilares um processo dependente das foras de Starling, no desarranjo dessas foras que devem ser buscados os mecanismos bsicos de formao de edema. Em outras palavras, a formao de todo e qualquer edema implica sempre no desequilbrio das foras de Starling. H basicamente dois tipos de desequilbrio: 1) aumento de P; 2) queda de . Todos os tipos de edema por transudao conhecidos, localizados ou generalizados, envolvem algum tipo de alterao de um ou de outro desses parmetros, ou de ambos. possvel ainda que um aumento no Kf da parede capilar contribua para elevar a taxa de ultrafiltrao atravs das paredes capilares, embora no haja ainda evidncia direta da participao desse fator nas sndromes edematosas. Pode participar tambm da patognese de algumas formas de edema um aumento da permeabilidade da parede capilar a macromolculas, com queda correspondente de .

Examinaremos a seguir as principais causas de edema e os mecanismos envolvidos, considerados sempre como variaes dos mecanismos bsicos descritos acima.

EDEMA LOCALIZADO Alguns indivduos normais podem desenvolver edema de membros inferiores aps permanecer sentados por vrias horas (durante uma viagem longa, por exemplo). Em outros, a formao de edema de membros inferiores, unilateral ou bilateral, ocorre mesmo em condies habituais, devido a uma insuficincia venosa, como nos portadores de veias varicosas. Em ambos os casos, o que ocorre uma elevao acentuada de P, a tal ponto que as defesas do interstcio so vencidas e comea o extravasamento de fluido para o interstcio (Fig. 9-7). As insuficincias venosas podem ser tratadas com mtodos especficos, muitas vezes de natureza cirrgica. H no entanto

P Normal
60 55 50 Diferena de Presso (mmHg) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 0.2 0.4

0.6

0.8

Distncia

Fig. 9-7 Dinmica da ultrafiltrao capilar na insuficincia venosa

um tipo de tratamento que ilustra de modo interessante a dinmica do interstcio. Trata-se do uso, bastante difundido, de dispositivos de compresso, como as meias elsticas. Em

grande parte dos casos, esses tratamentos so bastante eficientes no tratamento do desconforto provocado pelo edema. Seu funcionamento muito simples: por seu efeito compressivo, elevam a presso hidrulica intersticial, ou seja, reforam aquela que a ltima trincheira contra a formao de edema, tornando desnecessrio o acmulo de uma enorme quantidade de fluido para fazer cessar a transudao. Dito de outra maneira, esses tratamentos compressivos desviam para a direita a curva da Fig. 9-6, ou seja, diminuem a complacncia do interstcio.

EDEMA GENERALIZADO POR RETENO RENAL: O MECANISMO DE TRANSBORDAMENTO (OVERFLOW) O conceito de que uma reduo da capacidade renal de excretar sdio leva reteno desse on e de gua e ao acmulo de fluido no organismo, particularmente no interstcio, bastante intuitivo. exatamente isso o que acontece nas glomerulonefrites, como por exemplo a glomerulonefrite difusa aguda, uma afeco renal benigna comum em crianas em idade escolar. Nesses pacientes, instala-se abruptamente um quadro de hematria (devido ruptura de algumas alas glomerulares), proteinria moderada, hipertenso e edema tambm moderado (visvel principalmente nas plpebras e membros inferiores). Esse conjunto de sinais e sintomas, freqentemente encontrado em outras glomerulonefrites, recebe o nome de sndrome nefrtica. Enquanto a hematria e a proteinria indicam a presena de leso glomerular, a hipertenso e o edema refletem a reteno de fluidos pelo organismo. Sempre que os rins tiverem diminuda sua capacidade de excretar sdio, enquanto o indivduo mantm inalterada a ingesto desse on, haver a instalao de um balano positivo de sdio. Devido ao mecanismo da sede, a reteno de sdio acaba levando reteno simultnea de uma quantidade proporcional de gua (1 L a cada 140 mEq de sdio retidos). Esse excesso de fluido vai inicialmente aumentar o volume sangneo, provocando uma elevao da presso arterial. Se a presso hidrulica capilar tambm se elevar, haver um desequilbrio das foras de Starling, com extravasamento de fluido do compartimento intravascular para o intersticial, exatamente como no edema por insuficincia venosa (Fig. 9-7). Esse processo pode agravar se quando alm disso houver

um aumento dos nveis circulantes de FNA, com aumento conseqente da permeabilidade capilar a protenas. Se o distrbio no for corrigido, as defesas do interstcio contra o acmulo de fluido sero vencidas, ocorrendo assim a formao de edema. Esse mecanismo de reteno de fluido devido a um distrbio renal primrio mais conhecido por sua designao em ingls, overflow, que poderia ser livremente traduzida como transbordamento. Esse mecanismo est presente no apenas na sndrome nefrtica, mas tambm na insuficincia renal crnica, na qual a capacidade de excreo de sdio est reduzida devido a uma perda de nfrons. Os edemas resultantes desse processo so em geral modestos, raramente adquirindo um carter generalizado. EDEMA GENERALIZADO O POR QUEDA PRIMRIA DO VOLUME

SANGNEO:

MECANISMO

DE

SUBPREENCHIMENTO

(UNDERFILLING) Em condies normais, a bomba cardaca consegue atender com facilidade s

Reteno de Na+

Fig. 9-8 Representao esquemtica da dinmica circulatria na presena de uma fstula artrio-venosa (F) . Uma parcela considervel do dbito cardaco fica confinada ao circuito corao-fstula, podendo restringir a perfuso dos demais territrios, incluindo a circulao renal

necessidades de perfuso sangnea de todos os tecidos do organismo. H uma srie de

situaes, no entanto, em que o corao no consegue, por insuficincia do miocrdio (ver adiante) ou devido a certas anomalias da rede vascular, manter em nvel adequado as taxas de perfuso tecidual. Um exemplo clssico desse tipo de situao so as fstulas artrio-venosas (Fig. 9-8). Se instituirmos cirurgicamente, em um animal de laboratrio, uma anastomose entre a aorta e a veia cava inferior (isso pode ocorrer tambm, espontaneamente, em seres humanos), o corao ser obrigado a manter um fluxo sangneo muito superior ao normal para atender demanda anmala do circuito corao-fstula. Se essa sobrecarga for suficientemente elevada, mesmo um corao sadio pode ser insuficiente para manter esse fluxo e mais uma perfuso adequada de todos os tecidos. Nesse caso, o organismo comporta-se como se estivesse ocorrendo uma hipovolemia: h uma pequena queda da presso arterial sistmica, o que faz com que aumente o estmulo neuro-humoral aos rins, que passam a reter sdio a fim de compensar a hipovolemia que percebem. Em conseqncia, o volume circulante aumenta, embora a maior parte desse aumento fique confinada ao territrio anmalo criado pela presena da fstula. Essa discrepncia entre o volume circulante total (aumentado) e o fluxo sangneo aos tecidos (reduzido ou, no mximo, ligeiramente inferior ao normal) levou elaborao do conceito de volume arterial efetivo. Embora difcil de definir em termos de uma grandeza quantificvel, o volume arterial efetivo serve para caracterizar uma situao de perfuso arterial inadequadamente baixa, que leva reteno de sdio e gua pelos rins. Se houver ao mesmo tempo um desequilbrio das foras de Starling (o que provvel, dada a elevao da presso venosa, que se transmite retrogradamente aos capilares), uma parte do fluido retido ir para o espao intersticial, levando ao acmulo de edema. O processo inteiramente revertido quando se fecha a fstula. Esse mecanismo de formao de edema conseqente a uma reduo crnica do volume arterial efetivo conhecido por sua designao em ingls, underfilling, que poderamos traduzir por subpreenchimento. Neste caso, ao contrrio do que ocorre no mecanismo de overflow, a causa primria da reteno de sdio no uma disfuno renal. Ao contrrio, os rins so funcionalmente competentes e fazem o que deles se espera, ou seja, respondem a uma situao de hipoperfuso absorvendo a maior quantidade possvel de sdio. O mecanismo de underfilling desempenha um papel importante na gnese do

edema associado insuficincia cardaca congestiva, cirrose heptica e sndrome nefrtica, conforme veremos a seguir.

MECANISMO DE FORMAO DE EDEMA NA INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA Conforme discutido acima, o corao consegue folgadamente, em condies habituais, manter em nveis adequados a taxa de perfuso tecidual e, portanto, o dbito cardaco. Na verdade, o corao capaz de multiplicar em vrias vezes esse valor, mesmo em indivduos sedentrios, quando as condies assim o exigem (por exemplo, se o indivduo precisar correr subitamente). A mecnica desse processo descrita na curva A
40 35

DBITO CARDACO, L/min

30 25 20 15
B

10 5 0 -8 -6 -4 -2 0

A C

10

12 14

16

18

20

Fig. 9-9 Curva de Starling para um corao normal. A linha pontilhada representa a demanda tecidual .

PRESSO TRIO DIREITO, m m Hg

da Fig. 9-9. Essa curva representa a lei de Starling para o corao (no confundir com as foras de Starling descritas acima). De acordo com esse princpio, e dentro dos limites fisiolgicos, a fora de contrao do miocrdio durante a ejeo sistlica tanto maior quanto maior for o estiramento a que o miocrdio est submetido ao final da distole. Isso significa que, quanto maior o volume diastlico, maior o volume sistlico, ou, em outras palavras, quanto maior o retorno venoso, maior o dbito cardaco. Como o volume diastlico proporcional presso do trio direito, podemos representar o dbito cardaco como uma funo da presso atrial direita, como na curva A da Fig. 9-9. Observe-se ainda

que o dbito cardaco tende a um mximo (representado pelo plat B) conforme a presso atrial direita (e portanto o retorno venoso) atinge valores exageradamente elevados (esse dbito cardaco mximo pode ser aumentado com o treinamento do indivduo). Se representarmos agora as necessidades totais de perfuso dos tecidos (ou seja, a soma de todos os fluxos sangneos requeridos pelo organismo) pela linha C da Fig. 9-9, o dbito cardaco e a presso atrial direita observadas em um determinado momento e em um determinado indivduo correspondero interseo entre a curva A e a linha C. Normalmente, como se pode observar, esse ponto est longe do plat (B) que representa o dbito cardaco mximo, indicando a existncia de uma reserva cardaca. Se a demanda por parte dos tecidos aumentar, como ocorre durante a realizao de um exerccio (ou seja, se a linha C for elevada), o corao ainda capaz de atender a essas necessidades, sendo agora o dbito cardaco determinado pela nova interseo entre A e C. Se a demanda for tal que a interseo AC fique na regio do plat (B), a elevao da presso atrial direita ser excessiva e o corao no conseguir manter por muito tempo o dbito exigido: o indivduo pra por estafa (em um indivduo treinado esse limite evidentemente muito mais alto). Na presena de uma leso miocrdica, primria ou no, a curva A desloca-se para a direita e para baixo. Em fases no muito avanadas, ainda possvel manter a demanda dos tecidos, e at mesmo realizar algum esforo fsico. O preo dessa adaptao, no
20

DBITO CARDACO, LITROS

15

10

C A

0
-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

PRESSO TRIO DIREITO

Fig.9-10 Curva de Starling na insuficincia cardaca descompensada. A linha pontilhada (C) representa a demanda tecidual . O ponto vermelho representa a presso atrial direita (A e C nunca se cruzam)

entanto, uma significativa elevao da presso atrial direita. Denominamos esta fase insuficincia cardaca compensada. Apesar da elevao da presso venosa (conseqente elevao da presso atrial direita), a presso capilar no se eleva o suficiente para vencer as defesas do interstcio, e no se forma edema. Se a falncia miocrdica for muito grave, no entanto, o plat B ficar abaixo da linha de demanda C (Fig 9-10). No ser possvel ao corao manter as necessidades do organismo, mesmo em repouso. H duas conseqncias importantes desse descompasso. Em primeiro lugar, como o corao j no consegue manter um dbito cardaco adequado, a volemia arterial efetiva diminui, tal como no exemplo da fstula artrio-venosa (Fig. 9-8). Com isso, a presso arterial mdia cai ligeiramente e os rins passam a reter gua e sdio com avidez, como se o organismo estivesse diante de uma hipovolemia real. Contribuem para isso estmulos nervosos (iniciados pela estimulao de baroceptores arteriais) e humorais, como o aumento dos nveis circulantes de catecolaminas, angiotensina II, aldosterona e hormnio antidiurtico. Em segundo lugar, a presso atrial direita eleva-se acentuadamente (a curva A nunca chega a cruzar a linha C), refletindo a incapacidade cardaca de dar conta adequadamente do fluido represado na circulao venosa. Seu valor pode ultrapassar 20 mmHg, levando inclusive ao desenvolvimento de estase jugular. Essa hipertenso venosa transmite-se retrogradamente microcirculao, provocando uma elevao da presso hidrulica capilar e alterando totalmente a dinmica capilar, que assume um perfil de filtrao, como no caso do edema localizado e da sndrome nefrtica (ver Fig. 9-7). Se a magnitude dessa alterao for suficientemente intensa, as defesas do interstcio sero vencidas, acumulando-se agora uma grande quantidade de edema. A passagem de fluido ao interstcio pode ainda ser agravada pela elevao dos nveis de FNA (em conseqncia da elevao da presso atrial), o que faz aumentar a permeabilidade capilar a protenas. Portanto, nesta fase avanada, denominada insuficincia cardaca congestiva, os rins passam a reter sal e gua que, devido ao simultneo desequilbrio das foras de Starling (e possivelmente ao excesso de FNA), acumulam-se continuamente no espao intersticial. O mecanismo inicial da formao de edema na insuficincia cardaca congestiva portanto o subpreenchimento da circulao arterial (underfillling).

MECANISMO DE FORMAO DE EDEMA NA CIRROSE HEPTICA A microcirculao heptica apresenta caractersticas bastante peculiares quando comparada s de outros territrios. Os sinusides hepticos, arranjados em lbulos (Fig. 9-11), so alimentados ao mesmo tempo pela artria heptica e, principalmente, pelo sistema porta. Sua drenagem se d atravs da veia centrolobular, que por sua vez tributria das veias suprahepticas (Fig. 9-11). Esse arranjo complexo permite ao fgado metabolizar rapidamente os nutrientes, drogas e outras substncias absorvidas nos

Sinusides Artria heptica

Veia porta

Veia centrolobular

Canalculo biliar

Fig.9-11 Representao esquemtica do lbulo heptico e de seu arranjo vascular

capilares intestinais. Esse sistema apresenta ainda caractersticas hemodinmicas bastante especiais. Em primeiro lugar, sendo alimentado principalmente pela veia porta, o sinuside apresenta uma presso hidrulica baixa, da ordem de 5-7 mmHg. Essa propriedade faria prever uma taxa de filtrao baixa atravs das paredes dos sinusides. Estes apresentam, no entanto, outra singularidade: sua permeabilidade a macromolculas altssima em comparao com os capilares de outros territrios, o que traz duas conseqncias importantes: 1) a restrio oferecida passagem de protenas atravs das paredes dos sinusides quase nula. 2) a presso onctica exercida atravs das paredes desses capilares (que depende de sua capacidade de restringir a passagem de protenas) tambm muito baixa (Fig. 9-12). Os sinusides hepticos trabalham assim sob um regime de alta filtrao de gua, eletrlitos e protenas, o que obriga o fgado a manter um fluxo linftico alto para fazer retornar esse filtrado circulao sangnea.

Como a presso onctica baixssima no interior dos sinusides hepticos, qualquer elevao da presso hidrulica intracapilar leva instantaneamente a um grande aumento do fluxo linftico. o que ocorre por exemplo na insuficincia cardaca congestiva avanada, que eleva a presso atrial direita e, em conseqncia, a presso nas veias supra-hepticas, nas veias centrolobulares e nos sinusides hepticos. Se o fluxo linftico atingir seu limite mximo, o fluido filtrado no ter onde se acumular (o espao intersticial intra-heptico pouco complacente) e acabar extravasando para a cavidade peritoneal, caracterizando a formao de ascite.
Capilar comum

60 55 50 D ife re n ad eP re s s o(m m H g ) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0

0.2

0.4

0.6

0.8

Distncia

Fig.9-12Dinmica do sinuside heptico. As linhas cinzentas representam as presses hidrulica e onctica em um capilar comum

Na cirrose heptica, ocorre uma elevao da presso do sinuside por um mecanismo conhecido como bloqueio ps-sinusoidal, decorrente da formao de ndulos de regenerao. Esses ndulos substituem adequadamente os hepatcitos destrudos pelo processo de base (necrose ou esteatose heptica), o que garante em um primeiro momento a continuidade da funo heptica. No entanto, o processo de regenerao no consegue reproduzir totalmente a arquitetura vascular original do lbulo: no se forma uma veia centrolobular e, em conseqncia, o sangue obrigado a passar s veias hepticas atravs de vnulas de pequeno calibre. Alm disso, as prprias veias hepticas acabam sendo obstrudas pelos ndulos de regenerao e pela fibrose que se instala. A hipertenso capilar assim originada provoca o extravasamento de plasma e, uma vez ultrapassada a

capacidade linftica, ao acmulo de um lquido rico em protenas no interstcio heptico. Ao contrrio do interstcio de outros territrios, o interstcio heptico no capaz de armazenar grandes quantidades de fluido. Por isso, o fluido que extravasa os sinusides logo se acumula na cavidade peritoneal, esta sim capaz de acumular volumes considerveis. Podem ficar ali retidos litros e litros de lquido asctico, at que a tenso da parede abdominal aumente o suficiente para elevar a presso hidrulica abdominal e estancar a passagem de fluido atravs das paredes dos sinusides. Alm da formao de ascite, a hipertenso sinusoidal tem outra importante conseqncia clnica: a elevao da presso hidrulica nos sinusides transmite-se retrogradamente a toda a circulao portal (hipertenso portal), podendo levar formao de varizes esofgicas, cuja ruptura provoca graves hemorragias digestivas, em grande parte responsveis pela alta mortalidade desses pacientes. O acmulo de ascite requer, como a formao de qualquer edema, a reteno de gua e sdio por parte dos rins. No h consenso atualmente sobre como essa reteno acontece. Alguns evidncias obtidas em animais de laboratrio sugerem que a queda na excreo renal de sdio e a formao de um balano positivo desse on iniciam-se antes do extravasamento de quantidades significativas de fluido para a cavidade peritoneal. Segundo os proponentes dessa teoria, a elevao da presso portal estimula os rins a reter sdio atravs de mecanismos ainda no esclarecidos. O fluido retido, ainda de acordo com essa teoria, passa cavidade peritoneal devido hipertenso sinusoidal resultante do bloqueio venoso descrito acima e da prpria reteno primria de gua e sdio. Essa teoria atribui assim a uma disfuno renal o incio do processo de formao de edema na cirrose heptica, baseando-se portanto em um mecanismo de overflow. Outras teorias, no entanto, calcadas em evidncias clnicas e experimentais, centralizam-se em um mecanismo de underfilling para explicar a reteno de fluido na cirrose heptica. De acordo com essas teorias, mais freqentemente aceitas, a reteno de fluido inicia-se com a reduo da volemia arterial efetiva devido a uma ou mais das seguintes anomalias: 1) deslocamento de fluido para a cavidade peritoneal, de acordo com os mecanismos descritos acima. 2) formao de fstulas artrio-venosas, dentro da prpria circulao heptica (entre a artria e veia hepticas), assim como em outros territrios, como a pele e

os pulmes. Enquanto provvel que a formao dessas fstulas no interior do fgado faa parte do processo geral de desestruturao heptica que acompanha a cirrose, sua presena em outros territrios no encontra atualmente explicao satisfatria. 3) queda da resistncia perifrica, motivada pela produo exagerada de um ou mais vasodilatadores, tais como a bradicinina, as prostaciclinas, o xido ntrico e outros. bastante provvel que o mecanismo de underfilling, seja qual for sua origem, participe efetivamente do processo de formao do edema da cirrose, uma vez que esses pacientes apresentam alguns sinais tpicos de hipovolemia, como uma discreta hipotenso arterial e a produo excessiva de renina, angiotensina II, aldosterona, catecolaminas e hormnio antidiurtico. Alm disso, o paciente com ascite costuma responder com natriurese intensa a manobras destinadas a aumentar a volemia arterial efetiva, tais como a imerso em gua e a implantao da vlvula de Le Veen, um dispositivo que drena fluido da cavidade peritoneal para a veia jugular. Nas fases avanadas da cirrose heptica, um outro fator contribui para o acmulo de edema: trata-se da sntese deficiente de albumina, motivada pela destruio, pelo processo de fibrose, da maior parte dos hepatcitos. Em conseqncia, desenvolve-se uma hipoalbuminemia intensa, com queda generalizada da presso onctica plasmtica.
60 55 50

P Normal

Diferena de Presso (mmHg)

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 0.2 0.4 Distncia 0.6 0.8 1

Fig.9-13Dinmica dos capilares extra-hepticos na cirrose heptica avanada com produo insuficiente de protenas pelo fgado. A linha cinzenta representa a presso onctica normal

Nos sinusides hepticos, essa alterao tem pouco impacto, devido alta permeabilidade a protenas desses capilares. Em outros territrios, no entanto, a hipooncoticidade plasmtica leva a uma mudana acentuada da dinmica capilar, cujo perfil passa a favorecer a filtrao, devido diminuio da fora que se ope a esta ltima (Fig. 9-13). Essa anomalia permite assim a formao de edema em outros territrios que no a circulao portal. Alm disso, e apesar de no atuar nos sinusides, esse mecanismo favorece a formao de ascite por estar presente nos capilares peritoneais e mesentricos: nestes, um aumento exagerado da filtrao tambm leva ao acmulo de fluido na cavidade peritoneal. A hipooncoticidade plasmtica desempenha um importante papel tambm na formao do edema nefrtico, conforme veremos a seguir.

EDEMA NA SNDROME NEFRTICA Denominamos sndrome nefrtica a associao de quatro sinais e sintomas caractersticos: 1) proteinria macia, por definio superior a 3,5 g/dia, podendo no entanto atingir 20 g/dia ou mais. 2) hipoalbuminemia, com concentraes plasmticas de albumina usualmente inferiores a 3 g/dL. 3) hipercolesterolemia, podendo a concentrao plasmtica de colesterol total ultrapassar 400 mg/dL. 4) edema generalizado (anasarca). Existe uma ntida relao de causalidade entre os trs primeiros elementos dessa sndrome: a hipoalbuminemia decorre da perda exagerada de protenas na urina, particularmente a albumina, perda essa que supera amplamente a taxa de sntese heptica dessa protena. A hipercolesterolemia, por sua vez, decorre de um aumento generalizado da atividade de biossntese por parte do fgado, num esforo para recompor os nveis circulantes de protenas: nesse processo, aumenta tambm a sntese de lipoprotenas. Portanto, o fenmeno primrio na sndrome nefrtica a perda macia de protenas pela urina. Embora a formao de edema nesses indivduos esteja obviamente ligada proteinria e hipoalbuminemia, os mecanismos que levam reteno de fluido na sndrome nefrtica no esto ainda totalmente esclarecidos. Dos anos 30 aos anos 70, predominou a teoria de

que a formao de edema na sndrome nefrtica decorria direta e exclusivamente da hipoalbuminemia. De acordo com essa teoria, hoje conhecida como teoria clssica, a queda da presso onctica capilar leva a um desequilbrio das foras de Starling nos capilares, cuja dinmica adquire um padro em que predomina a filtrao (Fig. 9-13). Quando o fluxo linftico atinge seu limite mximo, o filtrado acumula-se rapidamente no interstcio, caracterizando a formao de edema. Como resultado dessa transferncia, ocorre uma contrao do volume circulante. Os rins so ento estimulados a reter sdio e gua, na tentativa de corrigir essa hipovolemia. Portanto, essa concepo baseia-se puramente em um mecanismo de underfilling. Uma srie de evidncias acumuladas durante aquele perodo veio reforar essa teoria. possvel observar a formao de edema, mesmo na ausncia de doena renal, cardaca ou heptica, em indivduos com analbuminemia, uma rara condio hereditria em que a concentrao plasmtica de albumina praticamente zero. Muitos pacientes nefrticos apresentam claros sinais de hipovolemia, tais como uma produo elevada de renina, angiotensina, aldosterona e hormnio antidiurtico. Alguns chegam a entrar em choque hipovolmico, obrigando reposio rpida de plasma ou infuso de albumina humana. Nesses pacientes, o mecanismo de underfilling deve contribuir significativamente para a formao de edema. Na maioria desses casos, o exame histolgico do tecido renal revela poucas anormalidades, muitas vezes observveis somente microscopia eletrnica so as chamadas sndromes nefrticas de leses mnimas, que ocorrem principalmente em crianas e adolescentes. A partir dos anos 70, no entanto, foi-se tornando cada vez mais claro que esse esquema nem sempre explica satisfatoriamente a formao de edema na sndrome nefrtica. Um grande nmero de pacientes apresenta sinais de hipervolemia, sendo possvel medir uma expanso de seu volume plasmtico, ao invs de sua contrao. Alm disso, a atividade plasmtica de renina pode estar normal ou mesmo baixa em pacientes nefrticos, enquanto os nveis circulantes de FNA esto elevados. Em muitos pacientes, a remisso da sndrome nefrtica, espontnea ou no, faz-se acompanhar de uma reduo da volemia. Em vrios estudos experimentais obtiveram-se dados consistentes com essas observaes clnicas. Esse conjunto de evidncias indica que, em muitos casos, o edema da sndrome nefrtica no pode ser explicado por um mecanismo

puro de underfilling. Para explicar os sinais de hipervolemia que acompanham esses pacientes, necessrio postular a participao de um mecanismo de overflow, ou seja, de reteno renal primria de gua e sdio. Essa tendncia obviamente contribui para intensificar o acmulo de lquido intersticial devido elevao da presso hidrulica
60 55 50

Presses normais

Diferena de Presso (mmHg)

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 0.2 0.4 Distncia 0.6 0.8 1

Fig.9-14Dinmica dos capilares perifricos na sndrome nefrtica com reteno renal primria de sdio. As linhas cinzentas representam as presses hidrulica e onctica normais

capilar, a qual, em associao com a queda da presso onctica, promove uma filtrao exagerada ao longo da maioria dos capilares do organismo (Fig. 9-14). H inmeras evidncias de que, em muitos pacientes nefrticos, os rins possuem uma tendncia intrnseca reteno de sdio. comum a presena, nesses pacientes, de glomerulonefrites, usualmente da forma membranosa e membranoproliferativa (raramente da forma difusa aguda mencionada acima) e de outras glomerulopatias, como a glomerulosclerose focal e a glomerulosclerose diabtica. Em todos esses casos, razovel supor que a leso renal leva a uma reduo intrnseca da capacidade renal de excretar sdio e gua, resultando na reteno de fluido e formao de edema por overflow (ou seja, o processo adquire um carter nefrtico). Vrias evidncias obtidas em animais de laboratrio, utilizando modelos experimentais de sndrome nefrtica por leso txica ou imunolgica do glomrulo, vieram reforar essa hiptese. Tomados em

conjunto, os dados hoje disponveis sugerem que o edema da sndrome nefrtica resulta de uma associao entre uma queda da presso onctica plasmtica e uma elevao da presso hidrulica capilar devido a uma reteno renal primria de sal e gua. Em alguns casos, em que a perda proteica muito intensa e a capacidade renal de excretar sdio est conservada, possvel explicar o edema nefrtico por um mecanismo de underfilling. Em outros, a reteno renal primria de sdio e gua parece ser o mecanismo predominante, levando formao de edema por um mecanismo de overflow, embora o processo seja certamente facilitado pela diminuio simultnea da presso onctica plasmtica.

TRATAMENTO DO EDEMA Como bvio, a teraputica de qualquer edema deve incluir, sempre que possvel, a remoo da causa primria do distrbio: cardiotnicos na insuficincia cardaca congestiva, corticosterides na sndrome nefrtica, etc, embora existam casos em que essa abordagem difcil ou impossvel, como na cirrose heptica. Alm de tratar a causa primria do edema, quase sempre necessrio promover um balano negativo de sdio, para que o volume circulante se reduza, a presso hidrulica capilar diminua e haja movimentao de fluido do interstcio para o espao intravascular e da urina. possvel conseguir essa perda de sdio restringindo-se severamente a ingesto de sal, ou aumentando sua excreo atravs do uso de diurticos. No entanto, como os diurticos espoliam inicialmente o espao intravascular, o uso indiscriminado dessas drogas pode provocar hipovolemias graves e at mesmo a insuficincia renal aguda em pacientes com reduo intensa do volume arterial efetivo, como por exemplo os cirrticos avanados. Tais tratamentos devem ser acompanhados de perto, com medida diria do peso, volume urinrio e presso arterial nas posies supina e ereta. O tratamento imediato com induo de grande diurese s cabe em situaes de emergncia, como no edema agudo de pulmo.

EXERCCIOS
Ative o programa MECANISMOS DE FORMAO DE EDEMA. Nesse programa existem alguns elementos de animao, concebidos de modo a demonstrar em seqncia o processo de formao de edema, sendo exatamente por essa razo um pouco lentos. Observe a seqncia com ateno, repetindo o processo tantas vezes quanto necessrio para melhor entend-lo. 1 Observe inicialmente o grfico no alto direita, onde esto representadas as duas foras de Starling: a diferena de presso hidrulica (P) e a diferena de presso onctica () entre o interior do capilar e o interstcio. Note a semelhana com as foras que governam a ultrafiltrao no capilar glomerular. Observe tambm o grfico situado abaixo e direita. Nele est representado o volume de fluido existente no interstcio (ordenadas) em funo da presso hidrulica intersticial (abscissas). Na condio normal, existem cerca de 11 L no interstcio, a uma presso hidrulica de 3 mmHg. (observe a localizao do crculo vermelho). Aumentos no volume de fluido intersticial correspondero formao de edema. 2 Eleve agora a presso hidrulica capilar. Note que o volume de fluido intersticial (grfico inferior direita) no aumenta (ou seja, no se forma edema) de imediato, mesmo com elevaes considerveis da presso hidrulica capilar. Leia com ateno a mensagem que agora aparece, discutindo as adaptaes que previnem a formao de edema nessas condies.

3 Se a elevao da presso hidrulica capilar for suficientemente intensa (especialmente se a presso venosa tambm estiver elevada), ter incio a formao de edema. Observe a movimentao do crculo vermelho medida que o edema se acumula. Enquanto a presso hidrulica intersticial se mantiver em nveis subatmosfricos (ou seja, enquanto o crculo vermelho estiver esquerda da linha pontilhada vertical), a quantidade de edema que se forma muito pequena: o interstcio tem uma capacidade muito limitada

de armazenar fluido nessas condies. A mensagem que aparece na tela trata de explicar essa circunstncia. Quando no entanto a presso hidrulica intersticial se torna positiva (ou seja, quando o crculo vermelho ultrapassa o limite representado pela linha pontilhada vertical), ocorre um rpido acmulo de edema: o interstcio agora capaz de acumular grandes quantidades de fluido livre, isto , no ligado matriz intersticial. A quantidade de fluido livre presente no interstcio representada pela linha amarela vertical compreendida entre a curva azul (fluido intersticial livre) e a vermelha (fluido intersticial ligado matriz) no grfico inferior direita. Note que o acmulo de lquido intersticial sempre cessa depois de algum tempo, devido elevao da presso hidrulica intersticial. A mensagem que aparece na tela explica esses mecanismos. Observe que, para maior clareza, o grfico no alto direita (dinmica capilar) e o esquema de filtrao/absoro capilar (embaixo direita) mantm-se constantes durante a animao, representando o desequilbrio inicial que levou formao de edema. Na verdade, os valores de P e dos fluxos modificam-se conforme a presso hidrulica intersticial se vai elevando. 4 Faa retornar o sistema condio padro. Diminua agora, lentamente (utilizando a seta esquerda da barra deslizante) a concentrao plasmtica de protenas. Baseado nos exerccios anteriores e nas mensagens que continuam a aparecer, procure entender por que no se forma edema de imediato. Que adaptaes ocorrem neste caso? (Observe novamentre o fluxo linftico e a presso onctica intersticial). Quando a concentrao plasmtica de protenas for suficientemente baixa, h formao de edema. Observe novamente a seqncia de eventos que acompanham a formao de edema e sua cessao. Interprete. 5 Acione o boto MECANISMOS BSICOS DE FORMAO DE EDEMA e observe a nova tela. Na condio normal, o sistema circulatrio funciona sem qualquer extravasamento de fluido para o interstcio. Acione agora os botes correspondentes a cada uma das situaes propostas. Em cada uma elas, h uma seqncia de eventos indicada pelos nmeros inscritos nos crculos amarelos. Em

alguns casos, h dois eventos com o mesmo nmero, indicando que, luz dos conhecimentos atuais, esses eventos so aproximadamente simultneos. Observe tambm que sempre se indica o mecanismo predominante (overflow ou underfilling) correspondente a cada uma das situaes. Identifique em cada uma das situaes, com o auxlio do texto deste captulo, a anomalia que deu origem formao de edema. Consulte os textos explicativos para esclarecer detalhes importantes de cada uma das situaes estudadas.

CAPTULO 10: FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSO ARTERIAL

Joel Cludio Heimann, Jos Eduardo Krieger e Roberto Zatz

I. INTRODUO:

A funo do sistema cardiovascular pode ser quantificada por meio de grandezas fsicas. Uma destas a presso que o sangue exerce sobre a parede das grandes artrias, denominada presso arterial. Alguns indivduos desenvolvem, a partir de um determinado momento da vida, uma presso arterial acima de certos valores aceitos como normais. A fisiopatologia desta elevao crnica da presso arterial uma temtica muito complexa, at mesmo por no haver, ainda hoje, uma definio precisa de hipertenso arterial. Neste captulo ser discutida uma parte do que conhecido a respeito dos principais mecanismos responsveis pela gerao e manuteno da hipertenso arterial.

II. CARACTERSTICAS CLNICAS E EPIDEMIOLGICAS DA HIPERTENSO ARTERIAL:

A presso arterial uma varivel cuja distribuio na populao gaussiana: os valores de presso arterial distribuem-se de modo contnuo e simtrico entre um valor mnimo e um valor mximo (Fig. 10-1), o que torna difcil estabelecer um ponto de corte acima do qual o indivduo passa a ser considerado hipertenso. Na verdade, a definio de

25 20 Freqncia, % 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Presso diastlica, mmHg

Fig. 10-1 Representao esquemtica da freqncia de distribuio da presso arterial diastlica na populao. A rea hachurada corresponde porcentagem de hipertensos que ser observada caso o critrio para a definio de hipertenso seja o de presso diastlica > 85 mmHg (linha pontilhada vertical)

hipertenso arterial tem de certo modo uma natureza estatstica: trata-se de um desvio da normalidade, no qual os nveis pressricos dos indivduos acometidos situam-se cronicamente acima de um determinado limite, estabelecido por conveno. O limite atualmente adotado o de 135 mmHg para a presso sistlica e de 85 mmHg para a presso diastlica. comum o uso exclusivo do nvel de presso diastlica como critrio diagnstico, embora o efeito deletrio da hipertenso sistlica esteja bem estabelecido. A dificuldade em se diagnosticar a hipertenso arterial ainda agravada pela variabilidade da presso arterial em cada indivduo. A presso arterial varia de acordo com a hora do dia, com o grau de atividade fsica e com o estado emocional, podendo ser influenciada at mesmo pela presena do mdico (hipertenso do jaleco branco).. Essas caractersticas tornam imperativa a adoo de procedimentos padronizados para a medida

da presso arterial e para o diagnstico da hipertenso arterial. Por exemplo, a determinao da presso arterial deve sempre ser feita por pessoal devidamente treinado, com o paciente na mesma posio (deitado ou sentado), em ambiente tranqilo e sempre no mesmo horrio, devendo-se medir a presso arterial mais de uma vez em uma mesma consulta. Para se estabelecer o diagnstico de hipertenso arterial ainda necessrio que a presso arterial esteja alta em trs consultas sucessivas, para evitar que uma elevao acidental e temporria seja erroneamente interpretada (e tratada) como se fosse uma condio permanenete. Uma vez cumpridos adequadamente esses procedimentos diagnsticos, possvel observar que a hipertenso arterial um distrbio extremamente freqente. Se por exemplo estabelecermos como ponto de corte uma presso diastlica de 85 mmHg, a prevalncia da hipertenso (ou seja, a porcentagem de hipertensos em um determinado momento), chega a superar os 25% da populao geral. Se considerarmos a subpopulao de adultos do sexo masculino com idade superior a 40 anos, essa prevalncia pode ultrapassar 50%. Fica fcil assim entender o impacto social da hipertenso arterial, j que a agresso mecnica imposta ao sistema cardiovascular e renal por um aumento crnico da presso arterial reflete-se no alto risco que apresentam os pacientes hipertensos de desenvolver vasculopatias graves. Dentre estas, as mais conhecidas pela populao, por seu carter dramtico e por sua enorme divulgao pelos meios de comunicao, so as coronariopatias e os acidentes vasculares cerebrais. Mais insidiosa, mas igualmente deletria, a hipertrofia cardaca, conseqncia da maior quantidade de trabalho mecnico realizado pelo corao quando a presso arterial (ps-carga) est elevada. Essa hipertrofia acaba comprometendo a oxigenao do miocrdio e o prprio desempenho cardaco, levando insuficincia cardaca. Outra complicao silenciosa mas potencialmente letal da hipertenso a

insuficincia renal crnica . Atravs de mecanismos ainda no totalmente esclarecidos, a exposio do tecido renal durante muitos anos a altas presses de perfuso leva uma parte dos pacientes a desenvolver uma fibrose crnica do parnquima renal, que termina causando a perda irreversvel da funo desse rgo. Finalmente, uma pequena parcela dos hipertensos desenvolve hipertenso maligna, na qual a presso arterial eleva-se muito rapidamente, levando progresso acelerada de todas as complicaes descritas acima. Apesar de sua alta prevalncia, da gravidade de suas complicaes e do fato de ser conhecida h mais de 1 sculo, a hipertenso ainda representa em grande parte um enigma quando se consideram suas causas. Na verdade, apenas em cerca de 10% dos pacientes hipertensos possvel identificar uma causa definida para a elevao da presso arterial, como por exemplo uma produo anmala de aldosterona (hiperaldosteronismo primrio) ou um estreitamento arterial renal (hipertenso renovascular). Nesses casos, a hipertenso conhecida como hipertenso secundria, em contraposio ao conceito de hipertenso primria, ou hipertenso essencial. Nesta, que representa cerca de 90 % de todas as hipertenses, no se consegue encontrar uma causa definida para o distrbio. Isso no significa que a hipertenso arterial seja uma condio incompreensvel para a Medicina. Na verdade, um nmero crescente de evidncias clnicas e experimentais indica com clareza cada vez maior que a hipertenso no pode ser considerada como o resultado de um nico agente ou fator etiolgico. De acordo com os conceitos mais modernos, a hipertenso primria resulta da interao entre fatores genticos (ou seja a disfuno de um ou mais genes) e fatores ambientais (consumo excessivo de sal, obesidade, fumo, entre outros). Embora nosso conhecimento sobre a etiologia da hipertenso arterial seja ainda fragmentrio, sabemos muito hoje em dia sobre os mecanismos fisiopatolgicos envolvidos nesse processo. O conhecimento desses mecanismos essencial para se compreender no

apenas o funcionamento do sistema cardiovascular sob presso arterial elevada, como tambm os princpios bsicos da teraputica da hipertenso arterial.. Nas sees seguintes, esses mecanismos sero considerados em detalhe, a comear pela hemodinmicas normal do sistema circulatrio.

III. DETERMINANTES HEMODINMICOS DA PRESSO ARTERIAL:

Estudando sistemas hidrulicos, Poiseuille estabeleceu a seguinte relao: F=(Pi-Pf)/R, onde F o fluxo de fluido em uma tubulao rgida, Pi e Pf so, respectivamente, as presses no incio e no fim da tubulao e R a resistncia oferecida ao fluxo. Esta relao entre F, Pi, Pf e R, conhecida como equao de Pouiseille, pode ser transposta, com pequenas modificaes, ao sistema circulatrio. Desta forma, teremos DC=(PA-PV)/R onde DC representa o dbito cardaco (portanto o fluxo hidralico), PA a presso arterial mdia, PV a presso venosa e R a resistncia hidrulica do sistema, que no sistema cisculatrio denominada resistncia perifrica. Comparada PA, a PV tem uma magnitude muito pequena, sendo possvel retir-la da frmula sem incorrer em um erro muito grande. Fica-se ento com DC= PA/R (1),

Essa equao mais freqentemente expressa como PA = DCR (2)

O conceito contido na equao 2 pode ser melhor visualizado com o auxlio da Figura 10-2, que mostra um esquema simplificado da circulao.

PA

DC

RP

PA = DC RP

Fig. 10-2 Representao esquemtica e simplificada da circulao. A presso arterial (PA) sempre pode ser expressa como o produto do dbito cardaco (DC) e da resistncia perifrica (RP)

Pode-se demonstrar que a resistncia perifrica total inversamente proporcional quarta potncia do raio da tubulao: R= k/r4 (3)

Substituindo-se o valor de R na equao (1) pela equao (3) tem-se: DC=kPA/r4 (4) A presso arterial , portanto, diretamente proporcional ao dbito cardaco e inversamente proporcional quarta potncia do raio dos condutos que formam o sistema circulatrio, ou seja, os vasos sangneos. A maior parte desse efeito representada pelas arterolas, que constituem a poro do sistema circulatrio que mais influi na resistncia perifrica. principalmente nas arterolas que agem os compostos vasoativos que ajudam a regular momento a momento a presso arterial. tambm principalmente atravs das arterolas que os tecidos regulam o fluxo sangneo que os perfunde, num processo conhecido como autorregulao e que tem grando importncia na gnese da hipertenso, como veremos

adiante. Apesar da simplicidade da equao 2, so extremamente complexos os mecanismos que regulam a presso arterial e que deixam de funcionar adequadamente no indivduo hipertenso. Sejam quais forem esses mecanismos, no entanto, seus efeitos sobre a presso arterial envolvem necessariamente uma alterao do dbito cardaco, da resistncia perifrica, ou de ambos.

IV. MECANISMOS DE REGULAO DA PRESSO ARTERIAL

A presso arterial regulada por um sistema de controle de natureza extremamente complexa. De modo geral, um sistema regulador consiste em um dispositivo ciberntico constitudo de um sensor, de um sistema de transmisso, de um centro de integrao, onde o sinal captado processado e comparado a alguma referncia interna e de um efetor, capaz de influir sobre a varivel regulada de modo a mant-la prxima a um valor previamente ajustado. assim que funciona, por exemplo um termostato de refrigerador ou de aquecedor. assim que funciona tambm o nosso termostato interno: sensores cutneos e centrais levam a um centro integrador hipotalmico as informaes sobre as respectivas variaes de temperatura, gerando respostas efetoras tais como a vasodilatao ou vasoconstrio cutneas, sudorese e tremores musculares, corrigindo, atravs desse sistema de realimentao negativa, quaisquer desvios da temperatura corprea de seu ponto de ajuste. Sistemas semelhantes atuam na regulao do nvel srico de clcio (ver Captulo 13) e da presso osmtica do organismo (ver Captulo 11).. J a regulao da presso arterial um processo bem mais complexo. Temos aqui a interao de vrios mecanismos atuando

em paralelo, cada um com sua prpria dinmica e com seus prprios efetores. H mecanismos de ao rpida, como os baroreceptores, os quimioceptores arteriais e a resposta isqumica do sistema nervoso central, capazes de responder em questo de segundos a variaes bruscas da hemodinmica circulatria, como a mudana da posio supina (horizontal) para a ereta. Esses sistemas so tambm muito teis em situaes de emergncia, como em uma hemorragia, por exemplo. A mdio prazo (horas ou dias), adquire maior destaque a ao das propriedades mecnicas das paredes vasculares, capazes de acomodar seu dimetro a situaes de estiramento prolongado, e a reabsoro de fluido do interstcio para o interior dos capilares, em situaes de hipotenso prolongada. A longo prazo, isto , aps um intervalo de alguns dias, entra em ao a capacidade dos rins de controlar a excreo de sal e gua. Essa capacidade baseia-se no fato de que a presso de perfuso renal exerce uma profunda influncia sobre a excreo de sdio e gua. Esse fenmeno, denominado natriurese pressrica, transforma o rim num poderoso agente efetor na regulao da presso arterial. Quando a presso arterial se eleva, a excreo renal de gua e sdio aumenta, reduzindo o volume sangneo. Com isso, cai o dbito cardaco, baixando a presso arterial (Equao 2 e Fig. 10-2) e trazendo de volta ao nvel anterior a taxa de excreo renal de sdio (ver adiante). Adquirem aqui especial importncia os hormnios e autacides vasoativos e/ou aqueles que influenciam a excreo renal de sdio, tais como a angiotensina II, a vasopressina e as catecolaminas (vasoconstritores) e a insulina, a prostaciclina, a bradicinina, o fator natriurtico atrial e o xido ntrico (vasodilatadores), alm da aldosterona, um retentor de sdio por excelncia (ver Captulo 2). fcil perceber, tendo em vista o esquema mostrado na Fig. 10-2, que esses compostos podem alterar a presso arterial influenciando a resistncia perifrica (vasodilatadores e vasoconstritores) ou o

dbito cardaco, regulando a excreo renal de sdio (natriurticos e antinatriurticos). De modo geral, os vasoconstritores, como as catecolaminas e a angiotensina II, funcionam tambm como retentores de sdio (antinatriurticos), enquanto os vasodilatadores, como o fator natriurtico atrial e o xido ntrico, atuam como espoliadores de sdio (natriurticos). Por essa razo, praticamente impossvel obter um efeito puramente antinatriurtico ou vasoconstritor mediante a administrao exgena de compostos vasoativos ou da estimulao de sistemas que liberam esses compostos, como o sistema nervoso simptico e o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

V. FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSO ARTERIAL: AS DUAS PRINCIPAIS TEORIAS

Sendo assim complexo o sistema de regulao da presso arterial, e no havendo consenso quanto importncia relativa de cada um, no chega a surpreender que tambm quanto aos mecanismos que levam hipertenso essencial haja uma grande dose de controvrsia. Basicamente, a polmica ope duas grandes correntes: de um lado, os que propem a existncia, em hipertensos essenciais, de uma alterao do sistema nervoso central, de modo a que o ponto de ajuste da presso arterial, presumivelmente determinado pelo prprio SNC, est elevado em relao ao normal. De outro lado, temos os que defendem um papel preponderante, na gnese da hipertenso, de uma reteno de sal e gua pelos rins. Vamos analisar separadamente cada uma dessas duas grandes hipteses.

1) Teoria neurognica:

Os proponentes da hiptese de que a hipertenso essencial uma doena do sistema nervoso central invocam srie de evidncias em apoio a sua tese. Salientam a importncia do achado de que, em pacientes jovens com hipertenso limtrofe, a anomalia hemodinmica encontrada basicamente uma elevao do dbito cardaco e no, de incio, um aumento da resistncia perifrica. Mais do que isso, apresentam evidncias de que esse estado de hipercinese circulatria decorrncia de uma atividade do sistema nervoso autnomo, j que a administrao de um beta-bloqueador e de um parassimpatoltico abolem a anomalia. Alis, a administrao de beta-bloqueadores um dos procedimentos mais comuns no tratamento da hipertenso essencial, em consistncia com essa hiptese. Na mesma linha, o grupo de Allyn Mark demonstrou que, em indivduos com hipertenso limtrofe, o influxo simptico circulao perifrica, estimado atravs do registro direto da atividade nervosa, est aumentado. Alm disso, a atividade parassimptica est reduzida nesses pacientes.. Os indivduos com hipertenso limtrofe so ainda, de acordo com algumas evidncias, exageradamente responsivos ao estresse, desenvolvendo uma atividade simptica excessiva e hipertenso. Stevo Julius, um dos mais destacados defensores da hiptese da origem nervosa da hipertenso, argumenta em favor desse ponto de vista que as manobras que elevam a presso arterial o fazem mesmo em face de profundas modificaes hemodinmicas induzidas farmacologicamente. Quando por exemplo se produz hipertenso por compresso do quarto traseiro de ces anestesiados, a base hemodinmica da hipertenso um aumento da resistncia perifrica. Quando este prevenido pela administrao de um alfa-bloqueador, a presso arterial continua a se elevar, agora custa de um aumento no dbito cardaco. Baseado nesse tipo de evidncia, Stevo Julius prope que o sistema nervoso central seja na verdade o grande controlador da presso arterial,

mantendo-a constantemente ao redor de um valor previamente ajustado. Desarranjos desse mecanismo central, de acordo com essa teoria, foram a presso arterial a elevar-se. Se se tentar impedir essa elevao bloqueando por exemplo a vasoconstrio perifrica, o sistema ainda assim conseguir trazer a presso arterial a seu novo valor, aumentando o dbito cardaco. O inverso ocorrer se o parmetro bloqueado for o dbito cardaco: o que aumenta nesse caso a resistncia perifrica.. Portanto, o sistema nervoso central funciona, de acordo com essa hiptese, como um regulador a longo prazo da presso arterial. Nos hipertensos, o ponto de ajuste est alterado, de modo anlogo ao que ocorre com o centro termorregulador em estados febris. O sistema nervoso central exerce, sem sombra de dvida, uma enorme influncia sobre a presso arterial. O centro vasomotor, situado na substncia reticular do bulbo e na poro inferior da ponte, mantm atravs das fibras simpticas um tnus contrtil na musculatura lisa vascular, aumentando-o ou diminuindo-o conforme as necessidades imediatas do sistema circulatrio, utilizando-se tambm do sistema parassimptico quando necessrio. crucial para o seu funcionamento a atuao de um sistema sensor, capaz de perceber variaes da presso arterial. Esse sistema constitudo pelos baroceptores situados no arco artico e no seio carotdeo. Atravs dos nervos vago, de Hering e glossofarngeos (vias aferentes), esses baroceptores emitem continuamente sinais nervosos para o centro vasomotor, inibindo-o parcialmente e portanto modulando o efluxo simptico que dele emana. Quando a presso arterial se eleva, o fluxo inibitrio originado nos baroceptores aumenta, fazendo-a retornar a seu valor inicial. por essa razo que a ligadura simultnea de ambas as cartidas, manobra que estimula ao mximo os baroceptores situados no seio carotdeo, provoca uma elevao acentuada da presso arterial, servindo mesmo como um modelo de hipertenso arterial aguda.

Seria ento a disfuno dos baroceptores uma causa de hipertenso arterial? Essa possibilidade parece hoje um tanto remota. O sinal proveniente dos baroceptores de curta durao, esgotando-se aps algumas horas se a alterao da presso arterial persistir. Em outras palavras, os baroceptores adaptam-se ao novo nvel pressrico, passando a adot-lo como nova referncia. Esta caracterstica torna difcil imaginar como uma alterao do componente sensor desse sistema de controle poderia originar uma hipertenso persistente. Essa limitao fica evidente quando observamos o que ocorre quando os baroceptores so desconectados do sistema nervoso central (deaferentados), por denervao dos receptores carotdeos e articos. Nos animais assim tratados, ocorre um grande aumento da instabilidade hemodinmica, com ampla flutuao da presso arterial, em contraste com os estreitos limites de variao observados em animais intactos. Isso ocorre porque perturbaes corriqueiras da circulao (mudana de posio, atividade fsica, sustos, sonolncia, etc.), fortemente atenuadas pelo sistema nervoso central em animais intactos, deixam de s-lo nos animais intactos. No entanto, a presso arterial mantm-se, na mdia diria, em nveis semelhantes aos observados antes da denervao, ou seja, os animais com baroceptores deaferentados no se tornam hipertensos. Como no se conhecem outras formas atravs das quais o sistema nervoso central poderia perceber variaes da presso arterial sistmica, fica difcil entender como poderia funcionar o sistema de realimentao negativa proposto por Stevo Julius. Existe no entanto a possibilidade de que uma disfuno do sistema nervoso central eleve cronicamente a presso arterial atravs de sua ntima relao com o funcionamento renal, conforme veremos mais adiante.

2) Teoria renal:

A teoria de que a hipertenso essencial basicamente uma disfuno renal tem em Arthur Guyton o seu defrensor mais destacado. De acordo com essa teoria, o rim, nico rgo a regular de modo significativo a excreo de sdio pelo organismo, por essa mesma razo o responsvel ltimo pelos nveis de presso arterial sistmica a longo prazo. Ainda de acordo com essa teoria, alm de constituir a nica via de excreo de sdio de que dispe o organismo, os rins so tambm o nico sistema capaz de responder diretamente a alteraes da presso arterial com uma variao da excreo desse on. Isso ocorre devido ao fenmeno, mencionado acima, da natriurese pressrica, atravs do qual variaes da presso de perfuso renal, em geral idntica presso arterial sistmica, deflagram rapidamente no interior do parnquima renal uma srie de fenmenos ainda no muito bem
400 400

Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

200

Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

300

300

200

100

100

0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Presso de perfuso renal (mmHg)

Presso de perfuso renal (mmHg)

Fig. 10-3 Natriurese pressrica. Variaes da presso arterial promovem um aumento da taxa de excreo urinria de sdio ao longo da linha azul. O crculo vermelho, que marca a interseco dessa linha com a linha vermelha, representatrva da taxa de ingesto de sdio, denominado ponto de equilbrio.A) - Em condies normais, esse ponto corresponde a uma presso arterial mdia entre 90 e 95 mmHg . B) - Se a presso arterial mdia se elevar a cerca de 100 mmHg, a taxa de excreo de sdio dobrar, levando a um desequilbrio entre ingesto e excreo de sdio.

compreendidos. Alguns desses processos so de natureza puramente fsica, como por

exemplo as alteraes das presses hidrulica e onctica (foras de Starling) junto ao tbulo proximal e o aumento do fluxo sanguneo ao longo dos vasos retos medulares. Essas alteraes tendem a alterar a excreo renal de sdio no mesmo sentido do distrbio inicial da presso arterial, ao longo da linha de natriurese pressrica (Fig. 10-3a). A interseco dessa linha com a linha de ingesto de sdio denominada ponto de equilbrio. esse ponto de equilbrio o que determina a longo prazo o valor da presso arterial. Se por exemplo a presso arterial se elevar, a excreo de sdio aumentar ao longo da linha de natriurese pressrica. (Fig. 10-3b). Como a ingesto de sdio permanece constante, passa a ocorrer um desequilbrio entre ingesto e excreo, resultando num balano positivo de sdio (e conseqentemente de gua). Havendo tempo suficiente, essa perda de sdio e gua resultar em uma lenta reduo do volume plasmtico, e portanto em um progressivo retorno da presso arterial a seu valor original. Uma queda na presso arterial tem um efeito exatamente inverso, novamente resultando em uma normalizao da presso arterial. Essa normalizao sempre completa, j que o efeito da presso arterial sobre o rim obrigatrio, e no cessar enquanto a presso arterial no houver retornado a seu valor original. Dessa maneira, a presso arterial ser determinada, de um lado, pela taxa diria de ingesto de sdio e de outro pela inclinao da linha de natriurese pressrica, que reflete em ltima anlise a sensibilidade do rim a variaes de sua presso de perfuso e, portanto, sua capacidade de excretar sdio. Como essa linha , em indivduos normais, quase vertical, a presso arterial altera-se em geral muito pouco com a ingesto de sdio, mesmo que esta varie amplamente. fcil depreender do exame da Figura 10-3 que impossvel alterar permanentemente a presso arterial sem que seja modificada a relao entre ingesto e excreo renal de sdio. Uma maneira de se obter esse efeito poderia ser um aumento

substancial da ingesto de sdio. No entanto, um exame simples da linha azul na Fig. 10-3 indica que seria necessrio aumentar extraordinariamente a ingesto de sdio para que ocorresse uma elevao de uns poucos mmHg na presso arterial mdia. Portanto, a nica maneira de se instalar uma hipertenso duradoura promover uma alterao nas caractersticas da natriurese pressrica. A Figura 10-4 ilustra duas alteraes possveis: na Fig. 10-4a, a inclinao da linha azul diminuiu, ou seja, a linha de natriurese pressrica deslocou-se para a direita, indicando uma menor capacidade renal de excretar sdio: so
400 400

Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

300

300

200

200

100

100

0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Presso de perfuso renal (mmHg)

Presso de perfuso renal (mmHg)

Fig. 10-4 Duas maneiras de se alterar a natriurese pressrica e provocar hipertenso arterial (deslocamento do ponto de equilbrio). A) diminuindo a declividade da linha de natriurese pressrica. Neste caso temos uma hipertenso sal-sensvel. B) deslocando a linha de natriurese pressrica para a direita, mantendo inalterada sua declividade. As linhas pontilhadas indicam a natriurese pressrica normal.

agora necessrias presses arteriais mais elevadas para que ocorra a excreo de uma mesma quantidade de sdio. No ocorrendo variao da ingesto de sdio, a presso arterial eleva-se at que a excreo e a ingesto de sdio se igualem. estabilizando-se nesse novo valor, necessariamente elevado em relao ao normal. Esse efeito pode ser obtido em animais de laboratrio atravs da administrao de uma droga retentora de sdio, como a

aldosterona ou a angiotensina II, ou pode ocorrer espontaneamente em um paciente com hipertenso essencial. Note-se que, em um indivduo com esse tipo de anomalia, a presso arterial cai sensivelmente quando se reduz a ingesto de sal o ponto de equilbrio deslocase para a esquerda e para baixo, sendo possvel at mesmo normalizar a presso arterial. Essas hipertenses so portanto sal-sensveis. Uma outra maneira de se interferir com a natriurese pressrica, baixando a presso arterial, a administrao de um diurtico, como por exemplo um tiazdico (ver Captulo 6). Nesse caso, a linha azul inclina-se para a esquerda e a presso arterial cai at que ingesto e excreo de sdio novamente se igualem. Poderamos obter um resultado semelhante administrando uma droga vasodilatadora, como por exemplo um supressor do sistema renina-angiotensina,. Em ambos os casos, estaremos aumentando a capacidade renal de excretar sdio. Essa constitui na verdade a base racional para o tratamento da hipertenso. Na Fig. 10-4b est esquematizada uma outra maneira de se provocar uma hipertenso persistente alterando as caractersticas da natriurese pressrica. Neste caso, a reta est deslocada para a direita, mantendo-se no entanto paralela quela observada em indivduos normais. Aqui tambm ser necessria uma presso arterial mais elevada para uma mesma excreo de sdio, levando assim a um deslocamento para a direita do ponto de equilbrio. No entanto, a presso arterial neste caso seria pouco afetada retirando-se o sal da dieta, uma vez que a inclinao da linha no se alterou em relao ao normal. Temos aqui portanto um exemplo de hipertenso sal-insensvel ou sal-resistente. Nesse caso, a restrio salina teria pouco efeito, sendo necessrio administrar drogas que tendam a trazer a natriurese pressrica a suas caractersticas normais. provvel que uma parcela considervel dos hipertensos rena caractersticas comuns a esses dois modelos de disfuno. Por essa razo, a restrio ainda que parcial ingesto de sal e o uso de diurticos integram de modo proeminente o

arsenal teraputico utilizado no combate hipertenso. importante ressaltar que o modelo de Guyton e associados, mesmo assumindo que o hipertenso sempre apresenta uma relativa incapacidade de excretar sdio, no requer necessariamente um aumento do volume plasmtico. A razo para isso que um aumento do volume plasmtico termina sempre levando a um aumento do dbito cardaco, e portanto a um aumento do fluxo sangneo aos tecidos perifricos. Estes no entanto possuem a capacidade de regular sua prpria perfuso modificando a resistncia das arterolas que os alimentam. Essa propriedade, conhecida como autorregulao, decorre de uma variao da concentrao local de catablitos, como o O2, o CO2 e os ons H+, medida que varia o fluxo sangneo. Quando este baixo, acumulam-se catablitos dilatadores, como o CO2. Quando o fluxo excessivamente alto, cai a presso parcial de CO2, enquanto a de O2 se eleva: o resultado um aumento da resistncia vascular. Quando diminui a capacidade renal de excretar sdio e o indivduo passa a reter o on, esse processo ocorre de modo generalizado no organismo, promovendo um aumento progressivo da resistncia perifrica. Essa anomalia tende a elevar ainda mais a presso arterial. No entanto, essa elevao autolimitada, porque promove um aumento da excreo de sdio, o que aos poucos reduz o volume plasmtico a nveis quase normais. Em conseqncia, a hipertenso que se desenvolve, inicialmente dependente de uma aumento no volume plasmtico e no dbito cardaco (Fig. 10-2), muda de perfil, tornando-se dependente de um aumento da resistncia perifrica. Quando finalmente o indivduo chega situao estacionria (ou seja, quando a presso arterial se estabiliza no novo valor), o volume plasmtico est normal ou minimamente elevado, a resistncia perifrica est elevada e o balano de sdio igual a zero (ou seja, como seria de se esperar, a ingesto e a excreo de sal so exatamente iguais na situao estacionria). Portanto, mesmo que a hipertenso resulte de uma limitao

excreo renal de sdio, como prope o modelo de Guyton, no se observa um balano positivo de sdio. O indivduo s retm uma pequena quantidade de sdio durante um curto perodo, imediatamente anterior instalao da hipertenso e que obviamente nunca detectado. Quando se apresenta ao clnico, o paciente hipertenso sem complicaes est invariavelmente em balano zero de sdio. A teoria defendida por Guyton e outros encontra apoio em uma srie de evidncias experimentais produzidas por esse grupo. Em ces que tiveram 70% de sua massa renal removida, esses investigadores demonstraram que, mesmo nessas condies, o tecido renal era ainda capaz de manter uma presso arterial relativamente normal, provavelmente por adaptao dos nfrons remanescentes (ver Captulo 15). No entanto, quando esses animais bebiam salina a 0,9% ao invs de gua, desenvolviam hipertenso acentuada, a qual era revertida quando voltavam a receber gua pura. Esses resultados sugeriam que o que provocava a hipertenso arterial era a incapacidade do tecido renal remanescente de dar conta de uma sobrecarga de sdio. Essa intolerncia ao sdio tambm se desenvolve quando os rins, mesmo sem sofrer reduo de sua massa, tm diminuda sua capacidade intrnseca de excretar sdio, como no hiperaldosteronismo primrio e nos modelos experimentais de administrao crnica de vasoconstritores como a angiotensina II. Nesse caso, os rins exigem uma elevao persistente da presso arterial a fim de chegar a uma taxa de excreo de sdio idntica de ingesto, ou seja, para chegar a um balano zero de sdio. Segundo a teoria de Guyton, um mecanismo semelhante a esse atua na maior parte dos indivduos com hipertenso essencial - o defeito bsico sempre um comprometimento da capacidade renal de excretar sdio , com desvio para a esquerda da linha de natriurese pressrica, com ou sem reduo de sua declividade, Uma srie de evidncias clnicas e experimentais obtidas por diversos outros grupos

do respaldo teoria da origem renal da hipertenso essencial. Talvez as evidncias mais convincentes sejam aquelas obtidas atravs de transplantes experimentais e em humanos. Em experimentos realizados com vrias cepas de ratos com hipertenso de origem gentica, observou-se de modo bastante consistente que a hipertenso "segue o rim". Isso fica claro quando se transplanta, para um animal normotenso previamente nefrectomizado, um rim de um doador hipertenso. Nesse caso, o receptor torna-se hipertenso. Isso ocorre mesmo quando o doador previamente mantido normotenso por meios farmacolgicos, indicando que a anomalia que leva hipertenso intrnseca quele rim . O experimento inverso mostra resultados anlogos: quando se transplanta um rim de um doador normotenso para um receptor hipertenso, a hipertenso arterial prevenida se o receptor for jovem e ainda normotenso e atenuada se o receptor j for adulto e hipertenso. Observaes semelhantes foram realizadas em transplantes humanos: receptores provenientes de famlias normotensas e que recebem rins de doadores de famlias hipertensas necessitam de mais medicao anti-hipertensiva do que nos casos em que a famlia do doador normotensa. Em outro estudo, pacientes com nefropatia hipertensiva terminal tiveram sua presso arterial normalizada ao receberem enxertos de doadores normotensos, mantendo-se assim durante pelo menos 4 anos e meio. Outras evidncias menos diretas do tambm respaldo teoria da origem renal da hipertenso essencial. As hipertenses adquiridas ou induzidas em animais previamente normotensos envolvem de modo consistente um comprometimento da capacidade renal de excretar sdio. o caso do hiperaldosteronismo primrio, mencionado acima, da coartao de aorta, da reduo cirrgica da massa renal e talvez at mesmo de modelos classicamente atribudos hiperatividade do sistema renina-angiotensina, como a hipertenso de Goldblatt com dois rins (com um clip em uma das artrias). Algumas formas hereditrias de

hipertenso experimental dependem nitidamente da reteno renal de sdio, como caso do rato Dahl sensvel, que se torna hipertenso quando submetido a um regime de alta ingesto de sal. Outra linha de evidncia em apoio hiptese da reteno de sal representada por estudos populacionais em que se observou o efeito da ingesto de sal sobre a presso arterial. Esses estudos, dos quais um dos mais conhecidos o INTERSALT, mostraram que, em populaes onde o consumo de sal baixo, o aumento da presso com a idade modesto ou inexistente, ao passo que os nveis pressricos aumentam acentuadamente com a idade em populaes afeitas dietas ricas em sal. Finalmente, deve-se lembrar que uma grande parte das hipertenses essenciais responde satisfatoriamente a uma diminuio da ingesto de sal e ao uso de diurticos, mostrando que a capacidade renal de excretar sdio influencia fortemente os nveis pressricos.

3) Interao entre mecanismos nervosos e renais na regulao da presso arterial O papel dominante desempenhado pelos rins na regulao a longo prazo da presso arterial e o carter transitrio da atuao dos baroceptores no exclui a participao do sistema nervoso na gnese e manuteno da hipertenso arterial. Conforme observado anteriormente, sabemos identificar os mecanismos fisiopatolgicos associados hipertenso, mas desconhecemos a etiologia da maioria dos casos. Sabemos existirem fatores genticos capazes de causar hipertenso, mas ignoramos quais so os produtos gnicos envolvidos. Dada a ntima conexo entre os rins e o sistema nervoso, possvel que um desajuste deste provoque o desenvolvimento de hipertenso atravs de uma ao sobre os rins. Os vasos renais e o processo de transporte tubular de sdio respondem a uma srie de estmulos de origem nervosa, seja atravs da inervao direta do parnquima renal, seja atravs da ao renal de compostos vasoativos circulantes originados no sistema nervoso.

Embora plausvel, essa concepo carece ainda de evidncias slidas em seu favor.

VI.1. Fatores humorais: a importncai do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Os rins respondem a uma srie de compostos vasoativos que fazem parte de sistemas complexos , como o das prostaglandinas, o sistema L-arginina/xido ntrico, o sistema calicreina-cinina, entre outros (ver Captulo 2). Dentre todos esses, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), cuja descrio inicial remonta a mais de 60 anos, ainda hoje considerado por muitos como o mais importante, devido a trs razes principais: 1) trata-se de um dos mais potentes sistemas vasoativos conhecidos. 2) oespectro de sua atuao enorme, compreendendo desde a ao vasoconstritora da angiotensina II at a reteno de sdio e espoliao de potssio promovidas pela aldosterona, passando por uma srie de efeitos celulares que podem influenciar decisivamente o desenvolvimento de processos inflamatrios renais e at mesmo extrarrenais. Por essa razo, o SRAA considerado em detalhe neste captulo (ver tambm o Captulo 2). Sabe-se desde os clssicos experimentos de Goldblatt, em 1934, que a constrico de uma artria renal produz hipertenso arterial em animais. A contrapartida clnica desse modelo a hipertenso renovascular. A hipertenso arterial nestas situaes o exemplo maior da relao entre hiperatividade do SRAA e a elevao pressrica. A constrico da artria renal ativa a produo e liberao de um hormnio produzido pelas clulas justaglomerulares denominado renina. A renina, por sua vez, age sobre um substrato sintetizado no fgado, o angiotensinognio. O produto dessa interao a angiotensina I, um decapeptdeo que, sob ao de uma enzima hidroltica (enzima conversora da

angiotensina I), transformado em angiotensina II (A II), um octapeptdeo. A A II um potente vasoconstrictor, elevando agudamente a presso arterial atravs deste e outros efeitos. Alm da ao sobre os vasos, a angiotensina II tambm promove a liberao de aldosterona na crtex das supra-renais. A aldosterona um hormnio esteride cuja ao nos tbulos distais finais e coletores corticais promove reabsoro de sdio e gua (ver Captulo 5). Esse efeito retentor de sdio contribui para a elevao da presso arterial. A secreo aumentada de aldosterona ocorre de forma autnoma quando da existncia de um tumor da supra-renal, produtor deste hormnio. Como vimos anteriormente, esta anomalia denominada hiperaldosteronismo primrio. O sistema renina angiotensina estruturado como um sistema endcrino tpico. Neste modelo, o substrato (angiotensinognio heptico) sofre modificaes por duas enzimas (renina renal e enzima conversora de angiotensina I, presente principalmente no endotlio pulmonar) resultando na produo da substncia ativa do sistema, a A II, que age nos vrios rgos atravs da circulao. Este modelo til e consistente com o que se observa em diversas situaes fisiolgicas e patolgicas. A avaliao da atividade do SRAA baseia-se primariamente na aferio dos nveis circulantes de angiotensinognio, renina, ECA, Ang I e A II na circulao. Com bases nestes dados tornou-se claro que o fator limitante para a formao de A II no plasma a atividade da renina. Sabemos hoje que a produo/liberao de renina na circulao controlada por trs estmulos principais: 1) a diminuio da presso de perfuso renal (por exemplo, em uma hemorragia). 2) a diminuio da concentrao de cloreto de sdio que alcana a mcula densa (por exemplo, na administrao de uma dieta pobre em cloreto de sdio). 3) aumento da atividade simptica (por exemplo, em uma hipovolemia). ainda pouco conhecida a importncia relativa desses estmulos, ou seja, a hierarquizao dos mesmos nas diferentes situaes

fisiolgicas e patolgicas. O desenvolvimento de agentes farmacolgicos que interferem com o sistema, principalmente aqueles que o inibem, foi muito importante no tratamento de doenas cardiovasculares e como ferramentas farmacolgicas para compreender melhor o SRAA. A utilizao mais freqente dessas drogas, principalmente a dos inibidores da ECA, a partir dos anos 70 tornou-se um marco importante na medicina, pois veio revolucionar o tratamento de vrias afeces cardiovasculares como a prpria hipertenso arterial, o diabetes melito, o infarto do miocrdio e a insuficincia cardaca congestiva. Por outro lado, diversas evidncias experimentais e clnicas colocaram em dvida o modelo tradicional endcrino. Por exemplo, o sucesso dos inibidores do sistema no se correlacionava em todos os pacientes com a atividade da renina, como sugeria o modelo. Na mesma poca a popularizao das tcnicas de biologia molecular fazia com que esta abordagem de alto poder analtico comeasse a ser amplamente utilizada. Isto propiciou a constatao de que os componentes do SRAA estavam presentes de forma mais ampla do que a imaginada, principalmente nas clulas e tecidos que compreendem o sistema cardiovascular (vasos, corao, rins, adrenais e sistema nervoso). Esses achados foraram a uma reviso do paradigma anterior. Considera-se hoje a existncia, alm do sistema SRAA endcrino, de sistemas SRAA locais (ou seja, possvel a vrios rgos e tecidos produzir sua prpria A II sem depender de componentes circulantes), que poderiam desempenhar aes parcrinas (sobre clulas de tecidos vizinhos) e autcrinas (sobre clulas do mesmo tecido). Este novo paradigma permite explicar, portanto, a ausncia de correlao entre a eficcia do tratamento com inibidores do SRAA e os nveis circulantes dos componentes do sistema. A existncia de uma produo local de A II sugere tambm que esse peptdeo, que exerce diversos efeitos celulares alm da constrico do msculo liso, participa de processos no hemodinmicos como a proliferao celular, a formao de matriz

extracelular e as inflamaes crnicas. Esses achados sugerem ainda que a AII pode participar da seqncia de eventos que conduzem perda progressiva da funo renal (ver Captulo 15) e ajudam a explicar a eficcia dos supressores do SRAA na preveno desses processos.

EXERCCIOS
Abra o programa HIPERTENSO ARTERIAL. H nesta tela duas reas para a entrada de parmetros, denominadas 0-45 dias e 45-90 dias. Os parmetros que constam de cada rea podem ser variados de modo inteiramente independente. 1) Aumente a ingesto de sdio no dia zero para 200 mEq/dia (a ingesto aos 45 dias acompanha essa variao). Observe que: a) a presso arterial e o dbito cardaco praticamente no variam. b) a excreo urinria de sdio aumenta gradativamentede modo a igualar a quantidade ingerida. c) as linhas azuis que representam a natriurese pressrica nos grficos situados nos cantos inferiores direito (0-45 dias) e esquerdo (45-90 dias) da tela tornam-se um pouco mais verticais, indicando um aumento da capacidade renal de excretar sdio. Observe que, neste exerccio, esses dois grficos so idnticos. Observe ainda a movimentao do ponto de equilbrio (representado nos dois grficos pelo pequeno crculo vermelho). 2) Mantendo a ingesto inicial de sdio em 200 mEq/dia, reduza a 100 mEq/dia o valor correspondente ao perodo 45-90 dias. Verifique o retorno dos parmetros aos valores basais 3) Pressione novamente PADRO. Imagine agora uma situao em que o sistema nervoso autnomo conseguisse a faanha de aumentar a resistncia perifrica sem alterar a resistncia renal e, portanto, a capacidade renal de excretar sdio (isso na verdade no ocorre na prtica). Para isso, aumente a resistncia perifrica de 20 para 25 mmHg/ml/min. Observe que a presso arterial elevase a princpio, retornando porm rapidamente ao valor basal custa de uma queda no dbito cardaco, motivada por uma perda urinria de sdio (forada pela prpria elevao da presso arterial natriurese pressrica).

4) Reduza agora a declividade da reta de natriurese pressrica movendo a barra deslizante correspondente (capacidade renal de excreo de sdio). Observe que: a) as reta azuis nos grficos inferiores esquerdo (0-45 dias) e direito (45-90 dias) deslocam-se para a direita e para baixo, indicando uma reduo de sua declividade e, portanto, de sua capacidade renal de excretar sdio. b) desta vez a presso arterial eleva-se progressivamente, estabilizando-se em um valor permanentemente elevado em relao ao basal. c) ocorre de incio uma reduo na excreo urinria de sdio, refletindo a dificuldade dos rins em excretar sdio na vigncia de uma presso arterial normal. Com o passar do tempo, a excreo urinria de sdio retorna ao valor basal, refletindo a elevao da presso arterial (natriurese pressrica). O preo dessa adaptao no entanto a hipertenso arterial. e) o dbito cardaco aumenta gradativamente, explicando neste caso a elevao da presso arterial. Refaa o exerccio observando atentamente a movimentao do ponto de equilbrio. 5) Mantendo os demais parmetros em valores idnticos aos do exerccio anterior, ative a autorregulao tecidual (no grfico dbito cardaco vs. tempo). Observe que agora o aumento do dbito cardaco, verificado no exerccio anterior, no se mantm: ocorre uma progressiva normalizao do dbito cardaco, enquanto a resistncia perifrica se eleva. Esse quadro, de aumento da resistncia perifrica, e no aquele observado no exerccio 4, de aumento de dbito cardaco, o que na realidade se encontra nos pacientes hipertensos. A explicao para esse fenmeno a de que o dbito cardaco progressivamente forado a reduzir-se (e a resistncia perifrica a elevar-se) devido autorregulao tecidual, que limita os fluxos sangneos locais.

6) Vamos tentar agora tratar a hipertenso desse paciente. Reduza para 20 mEq/dia, na seo 45-90 dias, a ingesto de sdio. Observe que h uma queda dos nveis pressricos e da resistncia perifrica. Portanto, quando a declividade da reta de natriurese pressrica est diminuda, a hipertenso extremamente sensvel ingesto de sal. Observe agora o efeito da administrao de um diurtico (assinalando o crculo correspondente) sobre a declividade da reta de natriurese pressrica no grfico direita (correspondente ao perodo 45-90 dias). Observe novamente o deslocamento do ponto de equilbrio. Observe o que acontece ao dbito cardaco. Por que ocorre isso?

7) Retorne a capacidade renal de excretar sdio ao normal, mantendo ativada a autorregulao. Aumente para 110 o intercepto da reta de natriurese pressrica em relao ao eixo das abscissas. Observe a reta deslocar-se para a direita, sem alterar sua declividade (mantendo-se portanto paralela reta normal). Observe o deslocamento do ponto de equilbrio. Verifique que a presso arterial, a excreo urinria de sdio e o balano de sdio comportam-se de modo semelhante ao observado no tem 6. Reduza agora a ingesto de sdio da segunda fase (45-90 dias) para 20 como no tem 7. Observe que o efeito hipotensor dessa manobra agora bem mais modesto. Observe tambm o efeito da administrao de um diurtico nessa fase. Portanto, quando a reta da natriurese pressrica paralela normal, a hipertenso pouco sensvel ingesto de sal. O efeito da administrao de diurticos tambm relativamente modesto. Isso no significa que a restrio salina e o uso de diurticos sejam inteis a esses pacientes, uma vez que alguma reduo pressrica sempre ocorre. No entanto, esses pacientes quase sempre necessitam de outros medicamentos antihipertensivos. 8) Combine agora as duas anomalias renais, reduzindo a declividade e aumentando o intercepto para 100 (essa provavelmente a situao mais freqente). Verifique que a sensibilidade a sal intermediria. Isso quer dizer que, de modo geral, vale a pena tentar controlar a hipertenso restringindo a ingesto de sal e administrando diurticos, nem que seja como um tratamento coadjuvante. 9) Finalmente, mantendo a autorregulao ativada, observe o efeito hipottico de uma ativao do sistema nervoso central sobre a excreo renal de sdio e a presso arterial. De acordo com o conceito aqui representado, um excesso de atividade do sistema nervoso central pode em tese levar, atravs do sistema nervoso autnomo, a uma vasoconstrio renal e a uma diminuio da capacidade de excreo de sdio, com as conseqncias observadas no exerccio no. 5.

CAPTULO 11: DISTRBIOS DA TONICIDADE DO MEIO INTERNO: REGULAO DO BALANO DE GUA

Antnio Carlos Seguro e Roberto Zatz

A gua um componente essencial de todos os organismos vivos, representando cerca de 60% do peso corpreo de um mamfero adulto e constituindo a maior parte do sangue e do compartimento intracelular. A conservao da gua por essa razo um imperativo na luta pela sobrevivncia. Os organismos superiores desenvolveram dois conjuntos bsicos de mecanismos destinados a conservar gua: 1) os mecanismos de

preservao do volume extracelular, os quais controlam basicamente o balano de sdio e, indiretamente, o de gua (Captulos 6 e 7). 2) os mecanismos de conservao de gua como tal, de que nos ocuparemos neste captulo. Em condies usuais, ocorre sempre um balano de gua, ou seja, perdas e ganhos ao longo de um determinado perodo (um dia, por exemplo) igualam-se exatamente. Um humano adulto transfere ao meio externo cerca de 2.500 ml de gua por dia, sendo a maior parte desse volume representada pela urina (1.500 ml), enquanto as perdas insensveis (eliminao de vapor dgua pela pele e pelas vias areas) chegam a 700 ml. H tambm perda de gua pelas fezes (200 ml) e pela transpirao (100 ml). Uma pequena parte dessas perdas (300 ml) compensada pela gerao endgena de gua atravs do metabolismo. Para repor inteiramente as perdas dirias, o indivduo precisa ainda ingerir cerca de 2.200 ml de gua. Em um adulto normal, essa ingesto consiste em ~1.200 ml de gua como tal (pura, refrigerantes, sucos, etc.) e ~1.000 ml de gua ingerida com os alimentos (gua de cozimento, frutas, verduras, etc.). evidente que esses so valores mdios, tanto com relao s perdas como aos ganhos, ocorrendo enorme variao de indivduo para indivduo (diferentes ritmos de transpirao, diferentes hbitos alimentares, etc.).

Para garantir a conservao de gua, os organismos superiores lanam mo de dois mecanismos bsicos: 1) a sensao de sede, a qual compele o indivduo ingesto de lquido hipotnico. 2) a secreo de hormnio antidiurtico (HAD), o qual promove reteno de gua e a eliminao de uma urina hipertnica (ver tambm o Captulo 4). A sensao de sede, definida como uma necessidade consciente de ingerir gua, origina-se no hipotlamo, na regio conhecida como centro da sede, localizado nas pores anterior e ventromedial do hipotlamo, e que consiste em uma srie de neurnios especializados, denominados osmoceptores, sensveis a variaes da presso osmtica do plasma (Posm) e portanto a alteraes do balano hdrico do organismo. Para que a sensao de sede se torne consciente, ainda necessrio que os sinais assim gerados sejam conduzidos por neurnios especializados a centros corticais superiores, onde a informao deve ser adequadamente interpretada. Antes de prosseguirmos, til relembrar aqui as definies de osmolalidade e osmolaridade. A presso osmtica de qualquer soluo usualmente expressa como a razo entre a massa total de solutos (Msolutos) e a massa total de solvente (M solvente) ali presentes. Denomina-se ao quociente Msolutos/Msolvente osmolalidade da soluo, a qual medida em mOsm/kg. Embora seja esse parmetro aquele que
SEDE (unidade s arbitrrias )

melhor se correlaciona com as propriedades fsicas da soluo (pontos de fuso e ebulio, presso de vapor, etc.), comum expressar-se a presso osmtica de solues aquosas como a razo entre Msolutos e o volume total de solvente, V. A esse quociente, Msolutos/V,
2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0

denomina-se osmolaridade, a qual medida em mOsm/L. Como a densidade de solues biolgicas, mesmo as mais concentradas, prxima a 1, podemos utilizar aqui o parmetro osmolaridade como medida da presso osmtica.

Posm , m Os m /L Fig. 11-1 - A int ensidade da sede expressa em unidades arbit rrias com o um a funo aproxim adam ent e linear da P osm . O lim iar da sede represent ado pela linha cinzent a t racejada cinzent a. O crciulo verm elho represent a a condio norm al.

Utilizando essa definio, e considerando no organismo humano um total de solutos de ~12.000 mOsm e um volume total de gua de 42 L (Captulos 6 e 7), a osmolalidade plasmtica ser de 12.000/42 288 mOsm/L. Uma perda pequena, de 0,5 litro, por exemplo, far com que a Posm se eleve a 289 mOsm/L. Esse valor ainda insuficiente para deflagrar a sensao de sede, a qual vai aparecer somente quando a Posm ultrapassa ~291 mOsm/L. Esse valor denominado limiar da sede (Fig. 11-1). Se no entanto ocorrer um deficit 1 litro, correspondente a pouco mais de 2% do volume de gua corprea total, a P osm chegar a 293 mOsm/L. Esse valor, apenas 5 mOsm/L superior ao normal, j suficiente para superar o limiar da sede. Aumentos ulteriores da Posm incrementam de modo grosseiramente proporcional a intensidade da sede (por ser uma sensao, de natureza subjetiva por definio, a sede uma grandeza difcil de quantificar). Por forar desse modo o indivduo busca e ingesto de gua, a sede permite que qualquer deficincia hdrica seja rapidamente corrigida, desde que seja possvel, evidentemente, o acesso a alguma fonte de gua, o que ocorre na maioria das situaes. Por essa razo, a sede constitui-se em um mecanismo indispensvel manuteno da homeostase, enquanto a atenuao ou perda dessa sensao pode levar at mesmo morte (ver adiante). O segundo mecanismo de manuteno do equilbrio hdrico a secreo de hormnio antidiurtico (HAD). Conforme discutido em detalhe no Captulo 4, o HAD faz aumentar intensamente a permeabilidade gua da poro final do tbulo distal e, especialmente, dos dutos coletores. Dessa maneira, ocorre nesses segmentos uma absoro de gua livre, ou seja desacompanhada de solutos, equilibrando gradativamente as osmolaridades do fluido intratubular e da medula hipertnica. Em conseqncia disso, o fluxo urinrio reduz-se drasticamente, permitindo uma grande economia de gua por parte do organismo. Na ausncia de HAD, ao contrrio, no possvel ao fluido intratubular equilibrar-se com a medula hipertnica, havendo pouca absoro de gua nos tbulos distal e coletor. Em conseqncia disso, o organismo elimina quantidades enormes de urina diluda. Essa relao inversa entre o fluxo urinrio e a concentrao plasmtica de HAD

20 18 16 Fluxo urinrio, L/dia 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 HAD, pg/m l

[HAD]p est representada na Fig. 11-2. interessante observar que, quando os nveis circulantes de HAD so normais ou baixos, variaes mnimas da [HAD]p provocam grandes variaes inversas do fluxo urinrio. Quando a [HAD]p ultrapassa o dobro do valor normal, no entanto, aumentos ulteriores no mais conseguem reduzir o fluxo urinrio, que permanece em um valor mnimo (em humanos, cerca de 600 ml em condies habituais). Isso ocorre porque o sistema de contracorrente medular possui um limite fsico, no podendo aumentar a osmolaridade medular acima de um valor mximo, que no homem de ~1.300 mOsm/L.

Fig. 11-2 - Variao inversa do fluxo urinrio com a [HAD] p. O crculo verm elho represent a a condio norm al.

Para a economia do organismo, a capacidade de variar assim amplamente o volume urinrio extremamente importante. Todos os organismos so obrigados a descartar continuamente uma srie de solutos, desde molculas txicas como a uria, at solutos ingeridos em excesso e que precisam ser eliminados (p. ex, o sdio e o potssio). A quantidade de solutos a serem excretados na urina depende do hbito alimentar de cada indivduo. A ingesto de cloreto de sdio, por exemplo, pode variar desde quase zero at 250 mmol/dia, na dependncia de fatores geogrficos e culturais. A de potssio tremendamente influenciada pela ingesto de frutas e verduras, enquanto a produo de uria extremamente sensvel taxa de ingesto de protenas. Por essa razo, a excreo urinria de solutos pode variar de 400 a 1500 mOsm/dia. Um homem adulto normal, ingerindo uma quantidade mdia de sdio (100 mmol/dia) e potssio (50 mmol/dia), necessita excretar solutos a uma taxa de cerca de ~650 mOsm/dia. Desse total, cerca de 200 mOsm/dia correspondem excreo do sdio ingerido (100 mmol de sdio e 100 mmol do respectivo nion, representado essencialmente pelo cloreto), enquanto 100 mOsm/dia equivalem ingesto diria de potssio (50 mmol/dia de KCl). Os 350 mOsm/dia restantes correspondem excreo de outros eletrlitos (clcio, magnsio, fosfatos, cidos orgnicos,

etc.) e, principalmente, uria. Em condies habituais de ingesto de gua (2.000-2500 ml/dia), a osmolaridade urinria no chega ao dobro da plasmtica, variando entre 400 e 450 mOsm/L. Para uma osmolaridade urinria de 430 mOsm/L, por exemplo, o volume urinrio ser de 650/430 1,5 L/dia. Se a ingesto de gua for escassa, a absoro de gua pura nos segmentos finais do nfron aumenta graas ao do HAD, podendo a osmolaridade urinria chegar ao limite mximo de 1.300 mOsm/L. Nesse caso, o volume urinrio ser de 650/1.300 0.5 L. Essa economia de 1.000 ml/dia de gua livre pode revelar-se preciosa em situaes de extrema escassez de gua1. Tanto quanto a capacidade de concentrar a urina, que permite reter gua, essencial ao organismo ser capaz de diluir a urina, para eliminar excessos de gua livre. Essa propriedade torna-se especialmente importante tendo em vista ser corriqueiro, nas civilizaes modernas, ingerir lquidos socialmente (festas, reunies, happy hour, etc.), por hbito (s refeies, ao deitar-se, etc.) ou simplesmente por prazer (refrigerantes, sucos, cerveja, etc.). Normalmente, os rins so capazes de eliminar integralmente at mesmo sobrecargas astronmicas de gua livre, de 15 L/dia ou superiores. Para isso, necessitam reduzir a osmolaridade urinria a 50 mOsm/L ou menos. Uma incapacidade renal de eliminar adequadamente sobrecargas de gua livre pode trazer como conseqncia uma diluio do meio interno, com graves danos ao sistema nervoso central (ver adiante). Do ponto de vista molecular, o HAD um decapeptdeo cuja estrutura varia ligeiramente de espcie a espcie (arginina vasopressina em humanos, lisina vasopressina em sunos, etc.). Esse peptdeo produzido pelos corpos celulares dos neurnios situados nos ncleos paraventricular e supratico do hipotlamo, bastante prximos ao centro da sede, tanto assim que leses do hipotlamo podem provocar deficincia da sede e diabetes insipidus simultaneamente (ver adiante). Uma vez empacotado sob a forma de grnulos, o HAD percorre o axoplasma dos neurnios que o produzem, em direo hipfise posterior
1

Na verdade, possvel diminuir ainda mais o fluxo urinrio, se levarmos em conta que a ingesto de alimentos (e portanto de solutos) pode tambm reduzir-se substancialmente em situaes de escassez de gua.

(neuro-hipfise). No interior desses grnulos, o hormnio anti-diurtico liga-se a uma proteina especfica denominada neurofisina A ou neurofisina II, formando um complexo. Alguns investigadores sugerem a existncia na neurohipfise de dois reservatrios (pools) de HAD, um deles rpido e pronto a ser liberado, outro lento e destinado a servir de estoque. Os grnulos rpidos tendem a situar-se prximo membrana celular, sendo secretados por um mecanismo de exocitose, possivelmente dependente da entrada de clcio na clula. O estmulo primrio produo de HAD exatamente o mesmo que deflagra a sensao de sede, ou seja, uma elevao da tonicidade
18 16 14 [HAD] p, pg/m l 12 10 8 6 4 2 0 200 250 300 350 400 450 Posm , m Os m /L Fig. 11-3 - Variao linear da [HAD] p com a P osm. O crculo verm elho represent a a condio norm al

ou, mais especificamente, da presso osmtica plasmtica (Posm)2. Na verdade, para valores de Posm superiores a ~280 mOsm/L, denominado limiar osmtico, a [HAD]p aumenta de modo praticamente linear com a Posm (Fig. 11-3). Essa relao de tal modo previsvel em cada indivduo que em animais de laboratrio possvel prever a Posm, com erro inferior a 1%, a partir da [HAD]p. H no entanto duas diferenas importantes em relao sede: 1) enquanto esta totalmente suprimida quando a osmolaridade plasmtica

est normal ou subnormal, o HAD tem sua taxa de secreo diminuda quando a osmolaridade plasmtica cai abaixo do normal, sendo suprimido apenas quando ela cai a 280 mOsm/L (ou seja, 8 mOsm/L abaixo do normal). essa propriedade que permite ao organismo eliminar grandes volumes de urina diluda quando necessrio (ver adiante). 2) enquanto existe um limiar para o surgimento da sensao de sede, pouco superior a 290 mOsm/L, a secreo de HAD varia continuamente com a Posm sempre que esta for superior a
2

Para que um determinado soluto exera um efeito osmtico necessrio que a membrana celular no lhe seja permevel. Solutos que penetram facilmente a membrana celular, como por exemplo a uria, so incapazes de estimular de modo contnuo quer a sensao de sede, quer a liberao de HAD.

280 mOsm/L. Dessa maneira, mesmo uma alterao minscula da Posm, de 1 mOsm ou menos, capaz de fazer variar perceptvelmente a secreo de HAD. Alm da variao da tonicidade, alteraes hemodinmicas podem funcionar como um poderoso estmulo secreo de HAD. Se intensas o suficiente, contraes do volume intravascular e/ou quedas da presso arterial podem elevar os nveis plasmticos de HAD a valores dez ou mais vezes superiores aos normais. Nessas circunstncias, o organismo tende a perder a capacidade de regular a tonicidade do plasma (ou seja, vai ocorrer uma diluio do meio interno). Por inadequada que possa parecer, tal resposta lgica quando se consideram as circunstncias em que ocorre. Em um indivduo com depleo aguda do volume intravascular, por hemorragia ou desidratao intensa, h necessidade urgente no apenas de se conservar volume como tambm de se promover vasoconstrio generalizada, na tentativa de se manter a presso arterial e a perfuso do sistema nervoso central e do miocrdio. Sob o ponto de vista da conservao de gua, intil, como vimos, elevar a concentrao plasmtica de HAD acima de 5 pg/ml, uma vez que a osmolaridade urinria j mxima a essa concentrao. No entanto, concentraes mais altas de HAD estimulam fortemente os receptores vasculares (V1), levando a uma vasoconstrio intensa que contribui para a manuteno dos nveis pressricos at que a condio de emergncia tenha sido superada. O inconveniente desse mecanismo de adaptao , como vimos, a diluio indesejada do meio interno. As vias aferentes que conduzem ao hipotlamo a informao de que est ocorrendo hipovolemia ou hipotenso no foram ainda plenamente caracterizadas. Sabe-se no entanto que essa via neural inicia-se nos baroceptores situados no arco artico e seios carotdeos (sensores de presso arterial) e receptores atriais de estiramento (sensores de volume). Os neurnios que se originam nesses receptores estendem-se, ao longo dos nervos glossofarngeo e vago, at o ncleo do trato solitrio, situado no bulbo, de ondem partem fibras ps-sinpticas que se projetam nos ncleos supra-ptico e paraventricular do hipotlamo.

Em resumo, os organismos superiores, o humano em especial, conseguem manter o balano de gua atravs de osmoceptores capazes de detectar pequenas variaes da P osm. Parte desses sensores faz variar a secreo de HAD e, em conseqncia, o volume urinrio, permitindo conservar ou eliminar gua quando necessrio. Outros osmoceptores deflagram a sensao de sede em situaes de escassez de gua, levando rpida recomposio do estoque de gua do organismo. Alteraes de qualquer um desses mecanismos podem levar a srios distrbios hidro-eletrolticos, como veremos a seguir.

DIABETE INSPIDO (DI) A palavra diabetes tem o significado de sifo em grego, tendo sido por isso aplicado a estados crnicos de intensa poliria e polidipsia (sede excessiva). A forma mais conhecida a diabetes mellitus, a qual decorre de uma insuficincia, absoluta ou relativa, de insulina. O termo mellitus refere-se presena de glicose na urina, o que lhe confere um sabor adocicado ( poca em que esse termo foi cunhado o exame do sabor da urina era um dos poucos recursos diagnsticos disponveis). Verificou-se mais tarde a existncia de outra modalidade de diabetes, tambm caracterizada por poliria e polidipsia intensas, sem que a urina apresentasse sabor adocicado. Por essa razo, denominou-se a esse distrbio diabetes inspido (sem sabor). Verificou-se mais tarde que na diabetes inspido o efeito do HAD sobre os tbulos distal e coletor era deficiente ou ausente. Verificou-se ainda que essa anomalia podia resultar de dois mecanismos bsicos: 1) secreo insuficiente de HAD pela neuro-hipfise (diabetes inspido hipofisrio). 2) resposta deficiente dos tbulos renais ao do HAD (diabetes inspido nefrognico).

Diabetes inspido hipofisrio

O diabetes inspido hipofisrio, tambm denominado central, ocorre quando a secreo de HAD pela neurohipfise parcial ou totalmente interrompida, trazendo os nveis plasmticos do hormnio a valores muito baixos ou mesmo a zero. O DI hipofisrio usualmente causado por leses mecnicas ao trato hipotlamo-hipofisrio, as quais podem resultar de 1) trauma craniano. 2) cirurgia da hipfise (para remoo de tumores). 3) Compresso da neuro-hipfise e/ou do hipotlamo por tumores, locais ou metastticos. Nos dois primeiros casos, a leso do hipotlamo decorre da formao de edema do sistema nervoso central, sendo portanto quase sempre reversvel (a menos, claro, que tenha havido remoo cirrgica da prpria neuro-hipfise). J no caso da compresso por tumores, ocorre destruio de neurnios hipotalmicos; a DI nesses casos portanto irreversvel. A DI pode ainda ser causada por edema cerebral conseqente a uma hiponatremia (ver adiante). Outras causas de DI hipofisrio, incluindo as hereditrias, so mais raras. No
18 16 14 [HADp,, pg/m l 12 10 8 6 4 2 0 200 250 300 350 400 450 Posm, m Os m /L Fig. 11-4 - A relao linear ent re [HAD] p e P osm perdida na DI hipofisria. A [HAD]p perm anece baixa m esm o diant e de de um a P osm bast ant e elevada (crculo verm elho). A relao norm al ent re [HAD] p e P osm est represent ada pela linha cinzent a t racejada.

DI

hipofisrio,

capacidade de elevao

do

sistema responder

hipotlamo-neuro-hipfise adequadamente drasticamente. a uma

da os

Posm

cai

Conseqentemente,

nveis

plasmticos de HAD permanecem baixos mesmo frente a uma elevao considervel da Posm (Fig. 11-4). Submetidos a nveis assim reduzidos de HAD os tbulos distal e coletor absorvem apenas quantidades mnimas de gua livre, havendo eliminao

obrigatria de um volume enorme de urina diluda. Se houver uma produo residual de HAD, o fluxo urinrio pode no ultrapassar 5 L/dia, com uma

osmolaridade urinria de ~130-150 mOSm/L. Se essa produo for mnima, no entanto, o fluxo urinrio pode exceder 10 L/dia (osmolaridade urinria <100 mOsm/L), chegando ao

limite fisiolgico de 17-18 L/dia quando a concentrao plasmtica de HAD cai a zero (Fig. 11-2). Sendo os rins incapazes de concentrar a urina e, portanto, de conservar gua adequadamente, a nica defesa que resta ao organismo contra uma macia espoliao de gua na DI o mecanismo de sede. Se esse mecanismo estiver intacto, o indivduo vai ingerir a quantidade de gua necessria para trazer a Posm de volta ao normal ou a valores ligeiramente superiores ao normal. Essa quantidade vai depender do grau de leso imposta ao sistema hipotlamo-neuro-hipfise e, portanto, da magnitude da secreo residual de HAD. Se no entanto houver algum tipo de leso ao centro da sede ( comum ocorrer um comprometimento simultneo da sede e da secreo de ADH, devido proximidade fsica entre os respectivos neurnios), pode ocorrer desidratao grave, com hiperosmolaridade plasmtica e distrbios neurolgicos (ver adiante). Enquanto as DIs hipofisrias transitrias (por trauma ou cirurgia) no necessitam de qualquer tratamento especfico e desaparecem espontaneamente, as resultantes de leso hipotalmica irreversvel, obrigam implementao de teraputicas apropriadas. Embora seja possvel o tratamento desses pacientes com drogas de ao paliativa, com as sulfonilurias e os tiazdicos (ver DI nefrognica), o tratamento mais eficaz a administrao exgena de anlogos do HAD, que podem ser facilmente administrados por via intranasal. Os inconvenientes desse tratamento so 1) o preo, proibitivo para um grande nmero de pacientes, e 2) o risco de se desenvolver uma intoxicao hdrica (excesso de gua com diluio do meio interno). Essa complicao pode desenvolver-se em casos de administrao de quantidades excessivas de HAD ou em pacientes tratados com HAD e que ingerem excesso de lqidos (sendo quase todo o HAD circulante administrado exogenamente, e no originrio da neuro-hipfise, no h como baixar a [HAD]p em resposta a uma queda da Posm).

Volum e Urinrio

10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 [HAD] p

Volum e Urinrio

20 18 16 14 12

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 [HAD] p

Fig. 11-5 A relao inversa entre fluxo urinrio e [HAD]p atenua-se ou mesmo deixa de existir na diabetes inspida moderada (A) ou intensa (B). Se o mecanismo da sede estiver intacto, a ingesto de gua compensar a deficincia da resposta renal, mantendo a [HAD]p em nveis apenas moderadeamente elevados (crculos vermelhos). As curvas cinzentas representam a realo normal entre o fluxo urinrio ea [HAD]p. Diabetes inspido nefrognico

No DI nefrognico, a capacidade do sistema hipfise-hipotlamo de produzir e secretar HAD est intacta, mas a resposta tubular renal ao HAD deficiente, o que faz com que a permeabilidade gua desses segmentos seja baixa, levando a uma poliria intensa. A DI nefrognica pode ter origem gentica: nesses casos, a anomalia bsica consiste em um defeito no receptor V2 ou em qualquer dos elementos envolvidos na gerao de AMP cclico e portanto na transmisso da mensagem ao interior da clula tubular (ver Captulo 4). As DI nefrognicas adquiridas podem constituir um efeito colateral de certas drogas, como a demeclociclina (um tipo de tetraciclina) e o ltio, utilizado no tratamento de pacientes psiquitricos. Dois distrbios hidroeletrolticos, a hipocalemia e a hipercalcemia,

podem tambm causar DI nefrognica. Ao contrrio das Dis nefrognicas hereditrias, as adquiridas tendem a ser reversveis, desaparecendo aps a suspenso do tratamento ou a correo do distrbio. No DI nefrognico, a curva que relaciona o fluxo urinrio ao HAD est deslocada para a direita e para cima (Fig. 11-5), o que significa que, para se obter um fluxo urinrio normal de 1,5 L/dia, necessrio elevar substancialmente a [HAD] p. Isso perfeitamente possvel porque, neste caso, a neuro-hipfise capaz de responder a elevaes da P osm. Essa hiperosmolaridade plasmtica tenderia no entanto a estimular a sensao de sede, o que foraria a um aumento da ingesto de gua e a um retorno da Posm a um valor apenas ligeiramente superior ao normal. Por essa razo, a [HAD]p no se eleva muito nesses pacientes. Se a resposta renal ao HAD no estiver muito deprimida, o fluxo urinrio correspondente a esse valor da [HAD]p no ser muito elevado (curva A na Fig. 11-5); a poliria resultante pode no ser exagerada. Se no entanto a DI for muito intensa, a resposta renal ao HAD ser mnima (curva B na Fig. 11-5), desenvolvendo-se necessariamente uma poliria macia. Seja qual for a gravidade da DI nefrognica, a sobrevivncia do indivduo depende criticamente da integridade do mecanismo da sede. Havendo livre acesso gua, a Posm (e a concentrao plasmtica de HAD) sempre retornam a valores prximos ao normal, mas ainda discretamente elevados, j que, conforme discutido acima, existe um limiar para a sede. Os achados clnicos tpicos em um paciente com DI nefrognica so, portanto: 1) [HAD]p moderadamente elevada, 2) poliria e polidipsia, cuja intensidade vai depender do grau de resposta renal residual ao HAD. Ao contrrio do que ocorre no caso da DI central, de nada adianta a administrao exgena de HAD ou de seus anlogos, uma vez que o que est comprometido justamente a resposta renal ao hormnio, cujas concentraes plasmticas, como vimos, esto elevadas. Nesses casos, o paciente dever ser mantido hidratrado, por via oral ou no, at que a condio que originou a DI seja superada. No caso das DIs hereditrias, que so irreversveis, as nicas opes teraputicas so representadas por tratamentos paliativos. As

sulfonilurias, usualmente utilizadas como hipoglicemiantes no tratamento da diabetes mellitus do Tipo II, estimulam a produo residual de HAD pelo hipotlamo e ao mesmo tempo potencializam seu efeito tubular. Paradoxalmente, o uso de diurticos, especialmente os tiazdicos, pode tambm ajudar a reduzir o volume urinrio em pacientes com DI nefrognica. O mecanismo pelo qual ocorre esse efeito no foi ainda de todo esclarecido. possvel que a depleo de sdio provocada pelos tiazdicos acarrete uma contrao do volume extracelular, com conseqente diminuio da volemia, do fluxo plasmtico renal e da taxa de filtrao glomerular. Como a taxa de reabsoro de fluido pelo tbulo proximal est normal ou at aumentada, diminuiria a quantidade de fluido oferecido poro espessa da ala de Henle (segmento diluidor) e aos demais segmentos, reduzindo a poliria em cerca de 50%.

Distrbios do mecanismo de concentrao urinria

Alguns investigadores incluem tambm, entre as causas de DI nefrognica, aquelas situaes caracterizadas por defeitos no mecanismo de concentrao urinria. Entre essas anomalias incluem-se as formas no oligricas da insuficincia renal aguda (Captulo 14), a insuficincia renal crnica (Captulo 15), as nefrites intersticiais, as obstrues das vias urinrias, a anemia falciforme, vrias doenas hereditrias e at mesmo o uso de determinados diurticos (Captulo 6). De fato, esses pacientes podem comportar-se em certas circunstncias como se apresentassem DI nefrognico, desenvolvendo balano

negativo de gua e elevao da Posm. mais comum, no entanto, reservar a designao DI nefrognico para aqeles casos em que tais desequilbrios decorrem de um defeito especfico na resposta tubular ao HAD.

Produo excessiva de HAD Secreo inapropriada de HAD Em certos pacientes, a secreo de HAD pela neuro-hipfise pode deixar de obedecer integralmente ao controle exercido pelo hipotlamo, mantendo nveis plasmticos de HAD anormalmente elevados, mesmo diante de valores baixos de Posm. Esses pacientes no conseguem diluir apropriadamente a urina e retm gua, podendo desenvolver hiponatremia e os distrbios neurolgicos associados a uma diminuio da P osm. Essa anomalia pode decorrer de dois tipos bsicos de distrbio: 1) uma disfuno do prprio hipotlamo. 2) produo descontrolada de HAD por clulas no situadas no hipotlamo, ou seja, produo ectpica de HAD. Uma srie de afeces do sistema nervoso central pode conduzir a uma produo excessiva de HAD pelo hipotlamo e a uma reteno de gua. Entre as anomalias mais comuns incluem-se traumas cranianos, tumores malignos, primrios ou metastticos, acidentes vasculares cerebrais e infeces, tais como as meningites e as encefalites. A nusea um estmulo extremamente potente secreo de HAD, mesmo que no venha a resultar em vmitos incoercveis e conseqente hipovolemia. Tambm a hipxia e a hipoglicemia podem levar liberao excessiva de HAD pela neuro-hipfise. Dentre as causas de produo ectpica, autnoma, de HAD, a mais comum sem dvida o carcinoma pulmonar de clulas pequenas, embora alguns carcinomas brnquicos tambm possam comportar-se de modo semelhante. Alguns cnceres do aparelho digestivo, bem como certos linfomas, podem tambm, eventualmente, funcionar como stios de produo ectpica de HAD. s vezes, a primeira manifestao clnica de um processo neoplsico maligno o achado de uma hiponatremia ou o aparecimento de algum sintoma a ela relacionado. Qualquer que seja sua causa, a sndrome da secreo inapropriada de HAD caracteriza-se por uma Posm baixa, em presena de uma elevao da concentrao plasmtica de HAD e da osmolaridade urinria. Quando a [HAD] p expressa como funo da Posm, os

pontos caem sistematicamente esquerda da curva

18 16 14 [HADp,, pg/m l 12 10 8 6 4 2 0 200 250 300 350 400 450 Posm, m Os m /L Fig. 11-6 - Secreo inapropriada de HAD. [HAD] p. Em bora e P osm est eja abaixo do norm al., a [HAD] p est anorm alm ent e elevada. O crculo verm elho, sim bolizando a condio do pacient e, est sem pre esquerda da linha cinzent a, que represent a a relao norm al ent re [HAD] p e P osm.

que representa a relao normal entre [HAD] e Posm, havendo alm disso uma correlao irregular entre os dois parmetros (Fig. 11-6). Isso significa que a [HAD]p nesses pacientes no responde corretamente s variaes da Posm, mantendo-se inadequadamente elevada e forando a uma absoro contnua de gua nos tbulos distal e coletor, impedindo assim a diluio da urina e a excreo de um excesso de gua quando necessrio. O tratamento ideal para a SIHAD ,

evidentemente, a eliminao da causa primria do distrbio. No entanto, isso nem sempre possvel de

imediato, sendo freqentemente necessrio adotar providncias urgentes para reverter rapidamente a hiponatremia e evitar graves sequelas neurolgicas. Essas medidas teraputicas devem ser implementadas com grande cautela, para no agravar ainda mais o processo. Por exemplo, a administrao de 1000 ml de uma soluo isotnica de cloreto de sdio (soro fisiolgico) a um paciente com SIHAD pode exacerbar a hiponatremia, ao invs de atenu-la: sendo de 140 mmol a concentrao de sdio nessa soluo, o total de osmoles administrado ao paciente (Na+ + Cl-) de 140 2= 280 mmol. Como a urina est concentrada ao mximo, ou seja, a 1.300 mOsm/L, esses 280 mmol de NaCl sero excretados em apenas 280mOsm/1.300 mOsm/L 220 ml. Isso significa que, dos 1000 ml de gua que foram administrados, o organismo reteve 780 ml, os quais iro evidentemente contribuir para o aprofundamento da hiponatremia. Por essa razo, a administrao de sdio a esses pacientes deve ser feita utilizando solues concentradas (hipertnicas) de NaCl, para reduzir a um mnimo o ingresso de fluido no organismo.

Outras causas de produo excessiva de HAD Hipovolemia Conforme discutido acima, a hipovolemia pode desviar para a direita a curva HAD vs. Posm, deflagrando assim uma produo exagerada de HAD mesmo na ausncia de estmulo osmtico. Se o estado de hipovolemia, conseqente, por exemplo, a uma diarria crnica, no for adequadamente diagnosticado (o que ocorre freqentemente em casos de distrbio mental ou de pacientes idosos internados em certas clnicas de repouso), desenvolve-se um quadro de diluio do meio interno, com hiponatremia e o aparecimento de uma srie de distrbios neurolgicos (ver acima). Se o quadro se arrastar por vrios dias e o paciente receber quantidades considerveis de gua pura, por via oral ou sob a forma de soro glicosado (utilizado com freqncia para manter a veia), a hiponatremia e o quadro neurolgico tendem a agravar-se, levando ao aparecimento de distrbios neurolgicos e/ou ao agravamento dos sinais neuropsiquitricos pr-existentes. A demora em se instituir o tratamento correto pode tornar irreversveis essas alteraes, alm de acarretar outras complicaes srias caractersticas dos estados hipovolmicos, como a necrose tubular aguda (ver Captulo 14). Todo esse processo pode muitas vezes ser evitado simplesmente repondo as perdas e restaurando o espao extracelular. importante ressaltar que os altos nveis circulantes de HAD, que na SIHAD decorrem de uma secreo patologicamente elevada do hormnio, representam na hipovolemia uma resposta fisiolgica, destinada a conservar gua e combater a hipotenso. Por essa razo, ao contrrio do que ocorre na SIHAD, a correo da hiponatremia associada hipovolemia implica na reconstituio do volume extracelular, utilizando solues isotnicas de NaCl. Evidentemente, essa conduta deve ser instituda o mais rpido possivel, j que na ausncia de complicaes srias o processo inteiramente reversvel.

Cirurgias

Pacientes submetidos a cirurgias extensas tendem a produzir quantidades exageradas de HAD, sendo comum apresentarem hiponatremia dentro da primeira semana ps-operatria. O efeito sobre o hipotlamo da anestesia a que esses pacientes so submetidos sem dvida um dos estmulos a essa produo excessiva de HAD, embora tambm contribuam para isso a hipxia, a nusea e a hipoglicemia freqentemente observadas nesses pacientes.

Insuficincia adrenal Em pacientes com insuficincia adrenal, seja por deficincia da prpria glndula, seja por baixa produo de ACTH pela hipfise (doena de Addison), pode haver uma elevao substancial da [HAD]p, levando a um quadro de hiponatremia. O aumento na taxa de secreo do hormnio pode resultar da hipovolemia que caracteriza esses pacientes, por sua vez conseqente produo insuficiente de aldosterona. No entanto, nveis elevados de HAD podem ser observados mesmo em casos de deficincia seletiva de glicocorticides, em que no se observam sinais de hipovolemia. A reteno de gua que acompanha esses casos responde prontamente administrao de corticosteride exgeno. O mecanismo pelo qual a deficincia de corticosterides estimula diretamente a secreo de HAD pelo hipotlamo desconhecido.

Hipotiroidismo Por razes ainda no de todo esclarecidas, os nveis circulantes de HAD esto elevados em pacientes com hipotiroidismo. possvel que parte desse efeito tenha origem hemodinmica, uma vez que o fluxo sangneo renal e o prprio dbito cardaco esto reduzidos nesses pacientes. possvel, no entanto, que uma alterao hipotalmica diretamente relacionada prpria deficincia hormonal contribua para elevar a [HAD]p.

Uso de diurticos

A administrao crnica de diurticos, especialmente se no for adequadamente acompanhada pelo mdico ou se resultar de automedicao, pode levar a uma depleo do volume extracelular, com conseqentes hipovolemia, elevao da [HAD] p e hiponatremia, atravs dos mecanismos descritos acima. O quadro pode tornar-se ainda mais srio se o diurtico utilizado for o furosemide ou outro diurtico de ala (ver captulo 6), uma vez que esses diurticos agem sobre a poro espessa da ala de Henle, que o principal segmento diluidor do nfron, comprometendo assim ainda mais a capacidade renal de diluir a urina.

Outras drogas

Os antiinflamatrios no esteroidais so drogas largamente utilizadas no tratamento de artrites e outros processos inflamatrios. Seu mecanismo bsico de ao a inibio da sntese de prostaglandinas, compostos envolvidos na patognese da dor e da inflamao. Ocorre que as prostaglandinas tambm modulam o efeito tubular do HAD, atenuando sua ao antidiurtica. Por inibir a sntese de prostaglandinas, os antiinflamatrios no esteroidais aumentam a sensibilidade dos tbulos distal e coletor ao HAD, podendo assim dificultar a diluio da urina, particularmente quando associados a outros fatores adversos como a hipovolemia. A oxitocina um hormnio peptdico produzido por neurnios dos ncleos suprapticos e paraventriculares do hipotlamo, e transportado atravs de seus axnios para a neuro-hipfise, de onde liberado para a circulao. Apesar das ntidas semelhanas com o HAD, so totalmente diversas a ao fisiolgica da oxitocina e as circunstncias em que secretada. O principal estmulo fisiolgico para a liberao de oxitocina a suco exercida pelo lactente durante a amamentao, enquanto seus principais efeitos fisiolgicos so 1) a contrao das clulas mioepiteliais das glndulas mamrias e conseqente ejeo de leite e 2) a contrao do miomtrio durante e logo aps o parto. Existe no entanto alguma

semelhana fisiolgica entre a oxitocina e o HAD, uma vez que a oxitocina exerce um fraco efeito antidiurtico nos tbulos distal e coletor. Embora de reduzida importncia fisiolgica, esse efeito pode tornar-se importante quando a oxitocina utilizada em doses farmacolgicas para induo do parto. Nesses casos, a ao tubular da oxitocina pode levar a uma reteno de gua e a srias complicaes neurolgicas, particularmente se houver administrao concomitante de grande quantidade de gua pura (por exemplo, sob a forma de soro glicosado). Alguns hipoglicemiantes orais como a clorpropamida podem provocar o aparecimento de hiponatremia devido conhecida ao dessas drogas sobre o HAD, aumentando sua secreo pelo hipotlamo e sensibilizando os tbulos distal e coletor a sua ao antidiurtica. Esses efeitos constituem a base racional para o uso desses compostos no tratamento do diabetes inspido (ver acima).

DISTRBIOS DA SEDE Hipodipsia e adipsia Em uma srie de distrbios do sistema nervoso central, a sensao de sede pode estar comprometida parcial (hipodipsia) ou totalmente (adipsia). As causas de hipodipsia coincidem em grande parte com as causas de diabetes inspido hipofisrio, enumeradas acima: so os traumas, infeces, tumores e acidentes vasculares que atingem o sistema nervoso central e que podem lesar o hipotlamo, onde a sensao de sede originada. Outros pacientes tm dificuldade em reconhecer a sensao de sede, talvez por leso prpria crtex cerebral. Grande parte desse contingente constitudo de idosos, especialmente aqueles com afeces neurolgicas (sequelas de acidentes vasculares cerebrais, mal de Alzheimer, etc.). A hipodipsia pode apresentar-se como um desvio para a direita do limiar da sede ou, seja, a sensao de sede permanece ausente mesmo que a P osm se eleve bem acima do limiar

normal (pouco superior a 290 mOsm/L), chegando a, por exemplo, 300 mOsm/L (Fig. 117). Outro padro possvel de hipodipsia o de uma reduo da sensibilidade da sensao de sede, ou seja, para uma mesma variao da P osm, esses pacientes experimentam uma sensao de sede muito menos intensa do que um indivduo normal (Fig. 11-7). Por impedir a adequada reposio de gua pura quando necessrio, a hipodipsia acaba
SEDE (unidade s arbitrrias )

provocando

uma

elevao

da

Posm

e,

conseqentemente, da [HAD]p e do fluxo urinrio. Se a hipodipsia no for muito intensa e as perdas insensveis (por perspirao e atravs das vias respiratrias) estiverem dentro dos limites normais, a simples reduo do fluxo urinrio pode impedir o estabelecimento de um balano negativo de gua, caso
2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0

Posm , m Os m /L Fig. 11-7 - Na hipodispsia, o lim iar para o aparecim ent o da sede est deslocado para a direit a (linha t racejada cinzenta). A sede est ausent e apesar de um a elevao subst ancial da P osm.(observe a posio do crculo verm elho) e s vai aparecer depois de ult rapassado o novo lim iar. Alm disso, a sensibilidade da sede a variaes da P osm. pode est ar dim inuda (com pare a inclinao da linha verm elha, que represent a a hipodipsia, linha slida cinzenta, represent ando a sensibilidade norm al).

em que o quadro pode perdurar indefinidamente. Se no entanto a sensao de sede estiver muito deprimida e/ou se houver uma exacerbao das perdas insensveis (febre, infeces respiratrias, etc.), o paciente vai desenvolver um deficit de gua livre e, se o processo persistir por vrios dias, um quadro bastante srio de desidratao com hipotenso,

choque circulatrio e as complicaes neurolgicas da hipernatremia. Embora esse quadro se assemelhe quele decorrente de um diabetes inspido, podemos distinguir com facilidade as duas condies simplesmente examinando a urina quanto ao fluxo (extremamente aumentado na DI e drasticamente reduzido na hipodpsia) e da osmolaridade (inferior a 100 mOsm na DI e prxima ao mximo de 1.300 mOsm na hipodipsia). Evidentemente, necessrio repor as perdas com fluido hipotnico, alm de tratar as condies que levaram ao aumento das perdas insensveis. Mesmo aps superado o episdio agudo, esses pacientes

necessitam de cuidados ininterruptos para garantir a ingesto adequada de lquidos e evitar nova desidratao.

Polidipsia primria A polidipsia primria, definida como uma ingesto compulsiva de quantidades enormes de gua em face de uma Posm normal ou mesmo diminuda, resulta de uma estimulao exagerada das estruturas do sistema nervoso central responsveis pela sensao de sede, podendo incluir o hipotlamo, onde ela se origina, e a prpria regio cortical que a torna consciente. Tal estimulao pode originar-se de uma agresso (trauma craniano, tumores, infeces) ou de distrbios psiquitricos, tais como quadros psicticos e esquizofrenia. O paciente com polidipsia primria comporta-se como se o limiar da sede estivesse baixo, ou seja, como se a curva que representa a
SEDE (unidade s arbitrrias )

intensidade da sede como funo da Posm estivesse desviada para a esquerda (Fig. 11-8). Desse modo, o indivduo experimentar uma sensao de sede intensa mesmo que a Posm esteja abaixo do normal.
2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0

Esses pacientes ingerem gua compulsivamente, chegando a consumir 1 copo a cada 10 ou 15 minutos, totalizando por vezes 15 a 20 litros/dia. Com isso, o balano de gua torna-se ligeiramente positivo, fazendo baixar a Posm. Mesmo que esta ltima caia

Posm , m Os m /L Fig. 11-8 - Na `polidipsia prim ria, o lim iar para o aparecim ent o da sede est deslocado para a esquerda (linha t racejada cinzent a), assim com o a curva que descreve a sede (linha verm elha). A linha negra slida descreve a sede norm al. O indivduo t em sede m esm o que a P osm est eja baixa (crculo verm elho).

apenas uns poucos mOsm/L, permanecendo dentro de limites considerados normais, a [HAD]p. reduz-se substancialmente, devido extrema inclinao da curva [HAD]p vs. Posm (Fig. 11-2), fazendo aumentar inversamente o volume urinrio e restabelecendo o balano

de gua. Em princpio, essa situao pode manter-se indefinidamente. No entanto, se a ingesto de gua exceder ~16-18 L/dia, a capacidade mxima renal de excretar gua livre ser ultrapassada. Nesse caso, no mais ser possvel manter o balano de gua, ocorrendo um crescente acmulo de gua no organismo, com queda progressiva da Posm, culminando com um quadro de intoxicao hdrica, com graves alteraes neurolgicas. Tal quadro observado apenas infreqentemente, tendo em vista a dificuldade em se manter ritmo to extremo de ingesto hdrica. No entanto, possvel chegar-se mais rapidamente a um quadro de intoxicao hdrica se o paciente estiver exposto a qualquer fator que dificulte a diluio urinria, como por exemplo o uso de antiinflamatrios no esteroidais ou de diurticos. O quadro clnico apresentado por pacientes com polidipsia primria, com polria e polidipsia macias e baixos nveis circulantes de HAD, muito semelhante ao observado em pacientes com diabetes inspido central. Na verdade, pode ser difcil distinguir entre esses dois quadros, mesmo dispondo de recursos diagnsticos sofisticados. Algumas diferenas sutis podem facilitar essa tarefa. Em primeiro lugar a Posm, que como vimos tende a manter-se ligeiramente acima do normal em pacientes com DI central, est ligeiramente abaixo do normal em pacientes com polidipsia primria. Pode-se utilizar tambm uma manobra diagnstica conhecida como prova de concentrao, que consiste em restringir durante algumas horas a ingesto de gua, observando cuidadosamente o volume e a osmolaridade urinrias, assim como a Posm. Em pacientes com DI, a restrio hdrica no afeta a [HAD]p, exercendo assim pouco efeito sobre o volume ou a osmolaridade urinrias, enquanto a Posm pode elevar-se, distanciando-se ainda mais dos valores normais ( necessrio muito cuidado para no provocar desidratao grave durante esse procedimento).

J em casos de polidipsia primria, a osmolaridade urinria tende a elevar-se medida que sobe a [HAD]p, enquanto a Posm tende a retornar ao normal.

EXERCCIOS
Acione Distrbios do metabolismo de gua. Observe a condio basal. Nela, tudo est em balano, com as perdas e ganhos de gua equivalendo-se perfeitamente (ver grfico Balano hdrico) (voc ver que esse balano ser mantido na maior parte das situaes a serem estudadas). Observe que a osmolalidade urinria (Uosm, curva azul no grfico da parte inferior da tela) mais alta do qua a do plasma. Neste programa necessrio deslizar o cursor das barras de rolagem para fazer variar cada um dos quatro parmetros bsicos (ingesto diria de gua, ingesto diria de gua com alimentos, taxa de sudorese e taxa de administrao de gua parenteral.

1. Reduza agora a ingesto de gua. Observe que a osmolalidade urinria sobe, enquanto o volume urinrio se reduz (grfico na parte inferior da tela). Observe as curvas que relacionam a osmolalidade urinria e o volume urinrio concentrao de HAD, as quais apresentam comportamento inverso: quando se aumenta a concentrao de HAD, o volume urinrio cai, enquanto a osmolalidade urinria sobe. Note no entanto que o volume urinrio nunca se reduzir a menos do que ~0.6 L/dia, mesmo que a concentrao plasmtica de HAD se eleve a 5 ou 6 vezes o normal. A razo para isso que a osmolalidade urinria mxima que o rim humano consegue gerar de cerca de 1300 mOsm (observe a curva osmolalidade urinria vs. HAD). Como somos obrigados a excretar cerca de 750 mOsm por

dia (1502 mEq/dia NaCl + 502 mEq/dia de potssio + ~350 mEq/dia de uria), o volume mnimo possvel de urina de 750/1300 = 0.57 L. Note ainda que reduo da ingesto de gua levou a um aumento na concentrao plasmtica de HAD (na verdade essa elevao foi o que motivou a reduo do volume e a elevao da osmolalidade da urina).

2. Observe agora o grfico situado na poro inferior esquerda da tela, que relaciona a concentrao plasmtica de HAD osmolalidade plasmtica (Posm). fcil constatar que esta ltima extremamente sensvel mesmo a variaes mnimas da osmolalidade plasmtica, o que indica que o organismo defende tenazmente a tonicidade do meio interno. Observe que a falta de ingesto de gua como tal durante apenas 1 dia elevou a P osm em apenas 2 mOsm/L. No entanto, a [HAD] plasmtica elevou-se ao dobro do normal.

3. Reduza agora tambm a ingesto de gua com os alimentos, trazendo-a aos poucos at zero. Observe que a osmolalidade plasmtica se eleva em mais alguns mOsm/L, desenvolvendo-se portanto uma hipernatremia. A osmolalidade urinria atinge seu valor mximo, o fluxo urinrio cai a um valor mnimo e a concentrao plasmtica de HAD mais do que quadruplica em relao ao normal. Desenvolve-se um pequeno balano hdrico negativo. Aparece agora um novo e importante elemento; a sede. Observe o grfico situado no alto esquerda. Nele, a sede expressa em unidades arbitrrias como uma funo aproximadamante linear da Posm (na verdade, muito difcil quantificar a sensao de sede, embora todos saibamos por experincia prpria que essa sensao varia diretamente com a carncia de gua). Note que existe um limiar para o aparecimento da sede, que no ser

humano ligeiramente superior a 290 mOsm. Note tambm que, ao se atingir esse limiar, a [HAD] plasmtica j est elevada, e o fluxo urinrio, reduzido.

4. Aumente agora gradativamente a perda hdrica por sudorese, at atingir o valor mximo de 5 L/dia (esta poderia ser a condio de algum perdido no deserto, por exemplo). Observe que a sensao de sede vai-se intensificando, enquanto a Posm se eleva. Quando a hipertonicidade atinge um valor suficientemente alto, comeam a aparecer distrbios neurolgicos como confuso mental, em decorrncia da desidratao cerebral decorrente dessa hipertonicidade.

5. Normalize a perda pelo suor e faa com que o distrbio (falta de ingesto de gua) perdure por mais do que 1 dia (para isso voc deve acionar o quadrinho correspondente). O efeito parecido com o da sudorese em um nico dia, mas aqui possvel observar melhor a seqncia que termina com a morte por desidratao cerebral.

6. Retorne

condio

padro

pressionando

boto

correspondente.

Aumente

progressivamente a ingesto de gua. Note que o volume de urina tambm aumenta, a osmolalidade urinria reduz-se a valores inferiores aos do plasma e a concentrao plasmtica de HAD cai a nveis quase indetectveis. Mesmo com uma ingesto absurda de gua, como 10 L/dia, o balano hdrico e a osmolalidade plasmtica esto praticamente mantidos. Leve a ingesto de gua para 18 L/dia. Observe que agora instalou-se um balano hdrico positivo. A capacidade renal de eliminar gua livre, ou seja, de diluir a urina, chegou ao mximo. A osmolalidade urinria chegou a um mnimo, enquanto a osmolalidade plasmtica reduziu-se. Instala-se um quadro de intoxicao hdrica. Se esse quadro perdurar

por vrios dias (experimente!), o paciente morre devido ao desenvolvimento de edema cerebral (na verdade improvvel que isso ocorra, porque antes disso o indivduo desenvolveria sintomas que o impediriam de continuar a ingerir gua no mesmo ritmo). Se voc aumentar a taxa de ingesto hdrica para 26 L/dia, esse efeito ser observado em um nico dia (tal ingesto ainda mais improvvel).

7. Vamos estudar agora alguns dos mais comuns distrbios da tonicidade do meio interno. Selecione inicialmente os botes correspondentes a diabetes inspido (DI) hipotalmico, moderado e intenso. Observe o que acontece no grfico situado no canto inferior direito da tela. Note que a linha que representa a variao do HAD com a Posm est quebrada, indicando que o hipotlamo incapaz de elevar a concentrao de HAD acima de um certo nvel ( esse nvel que determina a diferena entre DI moderado e intenso). Se a ingesto de gua no for mantida em nveis elevados (encontre os nveis mnimos necessrios a cada caso), o indivduo entra em balano hdrico negativo e morre em pouco tempo (no caso do DI intenso basta 1 dia), como nos exerccios 5 e 6. Observe o que acontece ao fluxo e osmolalidade urinrios.

8. Estude agora os casos de diabetes inspido nefrognico. Observe que as alteraes do fluxo e da osmolalidade urinrios so semelhantes s do exemplo anterior. A curva que relaciona HAD e Posm est normal. No entanto, a curva que descreve Uosm e Fluxo urinrio em funo da [HAD] est deslocada para cima e para a direita enquanto o nvel plasmtico de HAD est extremamente elevado, indicando que neste caso o problema reside na incapacidade renal de responder ao efeito biolgico do hormnio. Observe ainda que, tal como no caso anterior, o

indivduo necessita ingerir grandes quantidades de gua, sob pena de entrar em desidratao hipernatrmica grave.

9. Vamos agora estudar o quadro conhecido por secreo inapropriada de hormnio antidiurtico (SIADH). Nesses casos, uma produo anmala de ADH (por exmplo, por um tumor) impede que os nveis plasmticos de ADH caiam quando necessrio, como nos exemplos desenvolvidos acima. Marque o crculo correspondente a SIADH. Varie a ingesto de gua e verifique que o nvel plasmtico de HAD aumenta apropriadamente quando a ingesto de gua est muito reduzida. Se no entanto a ingesto de gua estiver prxima ao normal, instala-se um balano hdrico positivo, com hipoosmolalidade e hiponatremia plasmticas. Se a anomalia persistir, a hiponatremia se agrava, podendo desenvolver-se um quadro de intoxicao hdrica que termina com a morte por edema cerebral. Por ser incapaz de baixar a concentrao plasmtica de HAD, o indivduo no consegue reduzir a osmolalidade urinria ,eliminando uma urina inadequadamente concentrada e retendo gua.

10. Passemos agora aos distrbios da sede. Selecione hipodipsia moderada e observe o que acontece quando se priva o indivduo de gua por um perodo prolongado (reduzindo a zero a ingesto de gua como tal e com os alimentos e aumentando progressivamente o nmero de diaas em que essa condio persiste). Note que a sensao de sede demora a aparecer, e quando finalmente aparece sua progresso mais lenta do que o normal (observe o grfico no alto direita). J na hipodipsia intensa a sensao de sede pode no se manifestar at as fases avanadas da hipernatremia, quando o indivduo j comea a apresentar distrbios neurolgicos.

11. Finalmente, observe o que acontece na polidipsia primria moderada (selecione a opo e estude novamente o grfico no alto direita). Acontece aqui o oposto do que se viu no exerccio anterior. Devido a um distrbio neurolgico ou psiquitrico, o indivduo est sempre com sede, mesmo que sua osmolalidade plasmtica esteja abaixo do normal, e s consegue saci-la ingerindo quantidades enormes de gua. No caso da polidipsia intensa, a sede no chega a ser saciada. Apesar dessa ingesto macia, o balano de gua est usualmente mantido, graas poliiria que se instala (observe a concentrao plasmtica de HAD). Quando a ingesto de gua excede 18 L/dia, no entanto, estabelece-se um balano hdrico positivo, podendo-se instalar um quadro de intoxicao hdrica, embora a ingesto compulsiva de gua tenda a diminuir quando os distrbios neurolgicos mais graves comeam a se manifestar.

CAPTULO 12: DISTRBIOS DO EQUILBRIO CIDO-BASE

Roberto Zatz e Gerhard Malnic

A) CIDOS FIXOS E CIDOS VOLTEIS

Antes de abordar diretamente a fisiopatologia do equilbrio cido-base, til recordar os conceitos de cido e base, de acordo com a definio de BrnsteinLowry. Denomina-se cido todo composto capaz de doar prtons quando em soluo, enquanto as bases so definidas como compostos capazes de aceitar prtons. Os organismos superiores podem gerar dois tipos principais de cidos: os cidos fixos, representados por compostos que, como o nome indica, permanecem indefinidamente em soluo. So integrantes desse grupo o cido sulfrico, o cido fosfrico, o cido lctico e outros. J os cidos volteis so representados pelo dixido de carbono (CO2), composto que, apesar de produzido continuamente pelo metabolismo oxidativo, abandona rapidamente o organismo atravs dos alvolos pulmonares. A concentrao hidrogeninica do meio interno extremamente baixa comparada de outros eletrlitos. Enquanto as concentraes de sdio, potssio e clcio variam de 5 a 150 milimoles (10-3) por litro (mmol/L), a de hidrognio situase ao redor de 40 nanomoles (10-9) por litro (nmol/L). A manuteno do pH do meio interno em uma faixa estreita de enorme importncia para o funcionamento dos organismos avanados. Devido relao logartmica entre pH e concentrao, pequenas variaes no pH correspondem a variaes importantes na concentrao hidrogeninica (Fig. 12-1). Por exemplo, uma queda de apenas 0,2 unidades de pH de 7,4 para 7,2 corresponde a um aumento superior a 50% na concentrao hidrogeninica (de 40 nmol/L para 63 nmol/L).
pH 8.5

8.0

7.5

7.0 0 20 40 H , mmol/L
+

60

80

Figura 12.1 O pH uma funo logartmica da concentrao de prtons

Alteraes do pH da ordem de poucos dcimos de unidade podem alterar profundamente as propriedades fsico-qumicas de solues complexas como o plasma ou o citosol, ricas em protenas cuja conformao costuma ser extremamente sensvel variao de cargas eletrostticas. H portanto necessidade de se controlar o pH dentro de limites bastante estreitos, usualmente da ordem de centsimos de unidade de pH. O organismo humano produz continuamente quantidades enormes de cido, cerca de 15.000 mmoles por dia. Mais de 99% desse total so constitudos pelo CO2 gerado metabolicamente, sendo portanto de natureza voltil. Na verdade, o CO2 no se constitui propriamente em um cido, no sentido estritamente qumico do termo (ou seja, o CO2 no funciona diretamente como um doador de prtons). No entanto, quando em presena de anidrase carbnica, uma enzima abundante em locais chave como as hemcias, os pulmes e os rins, o CO2 hidratado e d origem ao cido carbnico (H2CO3) o qual, este sim, origina um on hidrognio e um on bicarbonato.
A.C.

CO2 + H2O

H2CO3

H+ + HCO3-

(1)

A cadeia de reaes qumicas representadas na equao (1) usualmente expressa de modo abreviado, omitindo a etapa intermediria, representada pelo cido carbnico. Temos ento:

CO2 + H2O

A.C.

H+ + HCO3-

(2)

Para todos os efeitos prticos, portanto, o CO2 pode ser considerado um cido, e como tal ser tratado a partir deste ponto. O principal rgo responsvel pela excreo desse cido voltil o pulmo, o qual capaz de eliminar todo o CO2 gerado pelo metabolismo, mantendo no entanto a presso parcial de gs carbnico (pCO2) constante e em torno de 40mmHg. Os pulmes conseguem desempenhar facilmente essa funo ajustando finamente a ventilao alveolar: Quando a ventilao alveolar aumenta, o ar contido nos alvolos "lavado" com ar atmosfrico. Se essa hiperventilao for muito intensa, a pCO2 pode cair a nveis muito baixos (o limite terico para essa queda a pCO2 do ar atmosfrico, ou seja, praticamente zero, embora na prtica seja muito difcil observar nveis inferiores a 20 mmHg). Devido a esse eficiente sistema de regulao da pCO2 e associao com o on bicarbonato, presente em concentrao aprecivel no meio interno, o CO2 contribui na verdade de forma decisiva para a manuteno do equilbrio cido-base, conforme veremos a seguir. Apesar de sua alta eficincia na eliminao de CO2, os pulmes so incapazes de eliminar cidos no volteis, ou fixos. A ingesto ou infuso de 20 mmoles de um cido forte ou de cloreto de amnio (NH4+Cl-), que cede um on H+

quando dissolvido no plasma, implica na adio ao organismo de idntica quantidade de cido, sem que os pulmes tenham qualquer possibilidade de elimin-la. Na verdade, mesmo em condies normais, o organismo humano adulto bombardeado diariamente por cerca de 1 a 2 mEq/kg de cidos no-volteis gerados em processos metablicos. O principal destes o catabolismo de aminocidos contendo enxofre, como por exemplo o da metionina:

CH3-S-CH2-CH2-CHNH3+ -COOH + 2O2 + H2O -------> CH3-CHNH3+-COOH + 2H+ + SO4

(2)

Esse processo gera cido sulfrico, sendo os prtons resultantes simplesmente adicionados ao organismo. Outros processos, como por exemplo a catabolizao de cidos nucleicos, podem gerar cido fosfrico e cido rico, enquanto perodos de jejum prolongado levam formao dos cidos orgnicos acetoactico e beta-hidroxibutrico. Foi portanto necessrio que a evoluo desenvolvesse outros mecanismos de defesa contra sobrecargas de cido fixo, para impedir que estas resultassem invariavelmente em um acmulo de prtons e na queda do pH do organismo.

B) TAMPES
Quando confrontado com uma sobrecarga cida (ou alcalina), o organismo coloca em ao uma srie de linhas de defesa. A primeira e mais simples delas consiste no tamponamento qumico desse cido ou base adicionado ao sistema. Vrios tipos de molculas e sistemas inicos presentes no organismo so capazes de reter prtons, podendo assim funcionar como tampes, ou seja, compostos que atenuam a variao de pH provocada pela adio de cido ou lcali forte a uma soluo. Esses tampes, que podemos denominar tampes fixos, so sempre constitudos pela associao entre um cido fraco (representado por HA) e o sal correspondente (representado por Na+A- ou simplesmente por A-). So tampes comuns no organismo dos mamferos a hemoglobina, a albumina plasmtica, o sistema HPO4--/H2PO4- e os carbonatos sseos, estes ltimos especialmente em situaes de sobrecarga cida prolongada. Podemos representar a reao bsica de dissociao de um sistema tampo como: H+ + AHA-

(4)

A constante de equilbrio (K)dessa reao obedece relao:

K = [H+][A-]/[HA] (5), onde [HA] representa a concentrao da forma cida (no dissociada) do tampo, [H+] representa a concentrao de prtons e [A-] representa a concentrao da forma salina (dissociada) do tampo. A reao representada em (5) usualmente expressa pela equao de Henderson-Hasselbalch, derivada diretamente de (5) atravs de um simples clculo logartmico: pH = pK + log ( [A-]/[HA] )

(6)

O pK dessa reao, o qual uma das caractersticas bsicas de um sistema tampo, definido como o cologaritmo de sua constante de dissociao (-logK). Examinemos uma tpica curva de dissociao de um desses sistemas tampo (Fig. 12-2). evidente ao exame da curva que mesmo a adio de
14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 20 15 10 5 0

pH

CIDO ADICIONADO mmol

Figura 12.2 Curva de dissociao de um tampo fixo

quantidades considerveis de cido forte a esse sistema pouco altera o pH da soluo. Esse efeito tamponante especialmente acentuado na poro central da curva, quando metade do sistema tampo est na forma cida ou indissociada (HA), enquanto a outra metade est na forma salina ou dissociada (A-). Pode-se demonstrar que o pH correspondente a essa exata equivalncia entre HA e A-, no qual a eficincia tamponante mxima, numericamente idntico ao pK do tampo. Quando no entanto nos afastamos o bastante do pK, o pH passa a variar de

modo extremamente rpido, indicando esgotamento do tampo. O sistema tende a ficar totalmente na forma HA, caso seja adicionada uma quantidade excessiva de cido forte (dizemos nesse caso que o tampo foi titulado com excesso de cido), ou na forma A-, quando se adiciona excesso de base forte (titulao com excesso de base). importante observar que tanto nos fluidos do organismo (intracelular e extracelular) como na urina diversos sistemas tampo coexistem, cada qual contribuindo de acordo com sua concentrao e seu pK para atenuar variaes de pH. Esse conceito de grande importncia para se compreender no apenas os mecanismos de defesa do pH do meio interno mas tambm o processo de acidificao urinria, como veremos mais adiante. Dentre os diversos tampes que atuam no espao extracelular, o sistema HCO3 /CO2 sem dvida o mais importante. Isso se deve a dois fatores: 1) a abundncia do on HCO3-, cuja concentrao, de cerca de 24 mmol/L em circunstncias normais, vrias vezes superior de qualquer dos outros tampes. 2) a especial circunstncia de que sua fase cida, ou seja o CO2, facilmente eliminada pelos pulmes e portanto mantida constante no organismo, ao contrrio do que ocorre com os tampes fixos, tambm denominados tampes nobicarbonato, cuja fase cida (HA) vai aumentando medida em que mais e mais cido adicionado ao sistema. Para o sistema HCO3-/CO2, a equao de Henderson-Hasselbalch assume a forma: pH = pK + log ( [HCO3-]/[CO2] )

(7),

lembrando que a concentrao de CO2 em uma soluo diretamente proporcional pCO2. Quando comparamos a curva de dissociao do bicarbonato (Figura 12.3) de um tampo fixo (Figura 12.2), duas diferenas essenciais tornam-se de imediato aparentes. 1) muito maior a quantidade de cido ou base forte que pode ser absorvida pelo sistema HCO3-/CO2; 2) o pH permanece relativamente estvel (ou seja, o poder tamponante permanece elevado) mesmo quando nos afastamos do pK do sistema HCO3-/CO2, que de 6,1 ( o que ocorre no organismo, uma vez que, em condies normais, o pH do meio interno varia uns poucos centsimos de unidade em torno de 7,40). A razo para esse comportamento , como vimos, a constncia da pCO2 e, portanto, da concentrao da fase cida do sistema. Essa caracterstica contribui decisivamente para o elevado poder tamponante do sistema HCO3-/CO2.

pH 9

pCO2 = 10 (mmHg)

20

40

60

80

100

5 0 20 40 60 80

BASE ADICIONADA, mmol

Figura 12.3 Curvas de dissociao do bicarbonato para diferentes nveis de pCO2

Examinemos atentamente a famlia de curvas representada na Figura 12.3. Cada uma dessas curvas descreve a variao do pH em funo da quantidade de cido ou base adicionada ao sistema, mantendo-se a pCO2 constante em um determinado valor (indicado junto a cada uma das curvas). Por essa razo, essas curvas so denominadas isbaras de CO2 (literalmente, valores correspondentes a uma mesma presso no caso, presso parcial de CO2). Conforme variamos a pCO2, o pH passa a variar (com a adio de cido fixo) ao longo da isbara correspondente (note-se que, apesar de estarem representadas curvas discretas, a pCO2 pode assumir um nmero infinito de valores intermedirios). Esse conceito importante para a compreenso do efeito fisiolgico da pCO2 sobre o equilbrio cido-base.

C) EFEITO DA VARIAO DA pCO2 SOBRE O pH: A CURVA DE TAMPONAMENTO DO CO2

Apesar de esclarecedor quanto relao direta entre pH e [HCO3-], o exame da Figura 12.3 e de sua famlia de isbaras nos d apenas uma idia superficial e um tanto confusa sobre o efeito da variao da pCO2 sobre o pH. Vamos tornar esse efeito um pouco mais claro omitindo as isbaras do diagrama pH-bicarbonato e observando o efeito da variao da pCO2.sobre o pH e a concentrao de

bicarbonato em uma soluo contendo apenas o sistema HCO3-/CO2. Previsivelmente, uma elevao da pCO2 leva a uma queda no pH, sem no entanto

pH 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3

elevao de pCO2 queda de pCO2

7.2 7.1 0 10 20 30 40 50 BASE ADICIONADA. mmol

Figura 12.4 Curva de tamponamento do CO2 em uma soluo contendo apenas bicarbonato

alterar de modo perceptvel a concentrao de bicarbonato (Fig. 12-4). Esse comportamento pode parecer um tanto paradoxal tendo em vista as equaes (1) e (2), as quais prevem um aumento da concentrao de bicarbonato conforme se eleva a pCO2. Deve-se observar, no entanto, que a quantidade de bicarbonato assim gerada idntica de prtons, ou seja, corresponde a uma alterao da ordem de nanomoles por litro na concentrao de bicarbonato. Quando lembramos que a concentrao de bicarbonato no meio interno da ordem de milimoles por litro, fica fcil entender por que em princpio insignificante a variao da concentrao de bicarbonato resultante de uma variao da pCO2. s consideraes acima so vlidas para um sistema HCO3 /CO2 puro ou seja, na ausncia de outros sistemas tampo. No isso no entanto o que acontece no organismo dos mamferos. Conforme discutido acima, uma srie de tampes coexiste e interage com o sistema HCO3 /CO2. Esses tampes atenuam as variaes da pCO2 exatamente como atenuariam uma sobrecarga de cido fixo, de acordo com a equao: CO2 + A-+ H2O HA + HCO3-

(8)

Note-se que para cada molcula de CO2 assim neutralizada pelos tampes fixos (sistemas A-/HA) gera-se uma molcula de HCO3-. Chegamos dessa maneira a uma importante concluso: ao contrrio do que ocorre com um sistema HCO3
pH 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 0 10 20 30 40 50 BASE ADICIONADA. mmol
elevao de pCO2 queda de pCO2

Figura 12.5 Curva de tamponamento do CO2 em uma soluo contendo bicarbonato e tampes fixos

/CO2 puro, um sistema misto capaz de gerar uma certa quantidade de HCO3quando submetido a uma elevao da pCO2. Essa quantidade limitada pela quantidade e pelo pK dos tampes fixos presentes. O efeito de uma variao da pCO2 sobre o pH e a concentrao de bicarbonato de um sistema como esse est representado na Figura 12.5: Note-se que um aumento da pCO2 em relao ao normal leva agora a um pequeno aumento da concentrao de bicarbonato, da ordem de uns poucos mmol/L, enquanto uma reduo na pCO2 produz o efeito contrrio. Essa influncia da pCO2 sobre sistemas tamponados ao mesmo tempo pelo bicarbonato e por tampes fixos (como por exemplo o sangue dos mamferos) tem enorme importncia para uma correta compreenso dos distrbios do equilbrio cido-base. Uma vez que os efeitos da adio de cido fixo (representado pela curva de dissociao do bicarbonato Figura 12.3) e da variao da pCO2 (representado pela curva de tamponamento do CO2 Figura 12.5) ocorrem no mesmo sistema, podendo ser inclusive simultneos, conveniente represent-los em um nico grfico, combinando as Figuras 12.3 e 12.5 (Fig. 12-6):

pH 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 0 10 20 30 40 50 BASE ADICIONADA. mmol
adio de cido fixo elevao de pCO2 queda de pCO2

adio de base fixa

Figura 12.6 Representao simultnea do efeito da variao da pCO2 e da adio de cidos fixos em uma soluo tamponada por bicarbonato e tampes fixos

Uma sobrecarga de cido fixo, por exemplo, levar a uma variao do pH e do bicarbonato, a partir do ponto de equilbrio (representado pela interseco entre as duas linhas), a qual deve necessariamente ocorrer ao longo da curva de dissociao de bicarbonato (isbara de 40 mmHg, se a pCO2 for mantida nesse nvel). J uma variao pura da pCO2 acompanhar a linha de tamponamento de CO2. comum a ocorrncia dos dois fenmenos no mesmo indivduo, conforme veremos na prxima seo

D) PAPEL DOS PULMES NA REGULAO DO EQUILBRIO CIDO-BASE

Em vista dos mecanismos fsico-qumicos descritos nas sees anteriores, fica fcil compreender o importante papel da resposta respiratria, utilizada pelo organismo como uma segunda linha de defesa no combate aos distrbios do equilbrio cido-base. Sendo capazes de controlar a pCO2 e portanto a

concentrao da fase cida do maior sistema tampo do organismo, os pulmes podem contrapor-se rapidamente a uma sobrecarga cida ou alcalina no voltil. Assim, se por exemplo adicionarmos ao organismo uma carga cida suficiente para provocar ainda que uma pequena queda na concentrao de HCO3- e no pH do meio interno, haver uma estimulao dos centros respiratrios, capazes de detectar em pouco tempo a alterao do pH, deflagrando uma resposta hiperventilatria (aumento da ventilao alveolar), com queda consequente da
pH 7.8
ALCALOSE RESPIRATRIA COMPENSADA ALCALOSE MISTA

7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 0

ALCALOSE M ETABLICA COM PENSADA

2
ACIDOSE M ETABLICA COM PENSADA

ACIDOSE RESPIRATRIA COM PENSADA

ACIDOSE M ISTA

10

20 HCO3, mmol/L

30

40

50

Figura 12.7 Efeito de um excesso de cido fixo (etapa 1) e de sua compensao por uma hiperventilao (etapa 2)

pCO2 e um retorno do pH a valores menos cidos (embora ainda anormais). Da mesma forma, a adio de lcali ou a perda de fluido cido, levando a uma elevao do pH, deve em princpio provocar uma resposta hipoventilatria, com elevao da pCO2 e retorno do pH a valores menos alcalinos. Na Figura 12.7 est representado um exemplo de compensao respiratria de uma queda de pH por excesso de cido fixo. Numa primeira etapa (marcada na Figura com o nmero 1), ocorreu uma queda do pH e da [HCO3-] ao longo da curva de dissociao de bicarbonato. Observe que, nessa nova situao, a linha de tamponamento do CO2 deslocou-se, permancendo no entanto paralela original. Qualquer variao da pCO2, agora, dever necessariamente alterar o pH e a [HCO3] ao longo dessa nova linha. Foi exatamente o que ocorreu na etapa 2: a hiperventilao compensatria levou a uma elevao do pH em relao ao normal, obedecendo nova linha de tamponamento do CO2 (devido ao mecanismo de tamponamento do CO2 pelos tampes fixos, a [HCO3-] reduziu-se um pouco mais). fcil constatar que as respostas qumica e ventilatria a uma sobrecarga cida ou alcalina no voltil, embora eficientes num primeiro momento, so fisiologicamente inadequadas a longo prazo. O tamponamento qumico s pode ocorrer custa do consumo do estoque de tampes do organismo, o qual deve ser de alguma forma restaurado para poder dar conta de futuros distrbios. A resposta

ventilatria tambm insatisfatria, na medida em que interfere com a funo bsica dos pulmes, que a de promover uma adequada troca gasosa nos alvolos. Isso particularmente verdadeiro quando consideramos uma sobrecarga alcalina. Nesse caso, a resposta pulmonar adequada seria uma reduo da ventilao alveolar, com elevao resultante da pCO2. Alguma hipoventilao realmente ocorre nesses casos. impossvel no entanto aos pulmes reduzir a ventilao alveolar sem tambm baixar a presso parcial de oxignio (pO2). Esa hipxia vai tambm agir sobre o centro respiratrio, limitando a hipoventilao. Por essa razo, impossvel a elevao compensatria da pCO2 a nveis superiores a 55 mmHg, o que limita bastante a compensao respiratria de um excesso de base fixa. Essas importantes limitaes das duas primeiras linhas de defesa do pH do meio interno tornam absolutamente necessrio que uma sobrecarga cida seja em ltima instncia compensada pela gerao de tampo novo, a fim de repor o que foi inicialmente consumido (e vice-versa, recolher o excesso de tampo no caso de uma sobrecarga alcalina). O rim o nico rgo capaz de desempenhar essa funo, gerando um excesso de ons HCO3- que facilmente se disseminam pelo meio interno e recompem os estoques de tampo do organismo, no caso de uma sobrecarga cida, ou deixando de produzir HCO3-, no caso de uma sobrecarga alcalina.

E) PAPEL DOS RINS NA EXCREO DE CIDOS FIXOS

A capacidade dos rins de gerar bicarbonato no atende apenas a eventuais sobrecargas, exgenas ou endgenas, mas de todo modo anmalas, de cidos ou lcalis no volteis. Na verdade, se o rim no fosse capaz de compensar continuamente a sobrecarga cida de 50 mmol imposta diariamente pelo metabolismo, gerando um novo on bicarbonato para cada on consumido, o organismo rapidamente acumularia quantidades enormes de cido, estabelecendose uma queda catastrfica no pH intra e extracelular. exatamente o que acontece por exemplo na insuficincia renal aguda e na insuficincia renal crnica terminal, nas quais a produo renal de bicarbonato reduzida a nveis muito baixos. (ver captulos 14 e 15). Para entender adequadamente o papel dos rins nesse processo necessrio examinar em detalhe os mecanismos de secreo de cido pelos diversos segmentos do nfron ou, em outras palavras, os mecanismos de acidificao urinria.

E1) MECANISMOS DE ACIDIFICAO URINRIA

1) Tbulo Proximal
Todos os segmentos do nfron contribuem para a gerao de ons bicarbonato necessrios manuteno do equilbrio cido-bsico. A contribuio de cada segmento no entanto extremamente varivel tanto do ponto de vista quantitativo como qualitativo. Sabe-se que no tbulo proximal h um pequeno decrscimo no pH do fluido urinrio (de 7.4, pH do plasma, at cerca de 6.8 no final da poro

pH intraluminal
7 PROXIM AL 6

DISTAL/COLETOR

Figura 12.8 Representao esquemtica da reduo do pH do fluido tubular ao longo do nfron

contorneada). J a acidificao final da urina (no sentido de reduo do pH aos nveis tipicamente encontrados na urina final, de 5.5 ou menos) ocorre nos segmentos mais distais do nfron, em especial no tbulo coletor. Essas observaes podem sugerir, em uma anlise superficial, que o grosso da acidificao urinria ocorre nas pores terminais do nfron. Essa impresso no entanto inteiramente equivocada. Se voltarmos a examinar com ateno a curva de titulao do HCO3 pCO2 de 40mmHg, verificaremos que a reduo do pH de 7,4 para 6.8 corresponde a uma reduo da concentrao de HCO3- de 24 para cerca de 8 mmol/L. Essa deve ser portanto a concentrao de HCO3- ao final do tbulo proximal. Levando-se em conta alm disso que ocorre nesse segmento a reabsoro da maior parte do fluido filtrado nos glomrulos, fica fcil constatar que 85% ou mais do bicarbonato filtrado so ali reabsorvidos. O tbulo proximal aparece assim como o segmento onde ocorre no uma "ligeira acidificao" mas a reabsoro em massa da grande maioria dos ons HCO3- filtrados no glomrulo. Considerando que cerca de 5000 mmols de HCO3- so filtrados diariamente (25

mmol/L 180 L/dia) pode-se ter uma idia da magnitude do trabalho de reabsoro de bicarbonato realizado pelos tbulos proximais. Fica tambm

evidente que, mesmo em termos quantitativos, a participao dos rins no assim to minoritria em comparao com a dos pulmes. O que acontece aos tampes fixos no tbulo proximal? Para responder a essa questo, necessrio considerar a concentrao e o pK dos tampes fixos (principalmente fosfatos, mas compreendendo tambm sulfatos, uratos e outros nions de cidos orgnicos) normalmente presentes no filtrado glomerular. Mesmo tomados em conjunto, esses tampes no chegam a totalizar 5 mmol/L, uma frao dos 24 mmol/L presentes no incio do tbulo proximal. Alm disso, o pK desses tampes sempre inferior a 6,8, o que indica que, na maior parte do tbulo proximal, o pH do fluido luminal supera em muito o pK desses sistemas. De acordo com o grfico da Figura 12.2, os tampes fixos no tbulo proximal esto
H + + HCO3 Na
A.C. +

H + HCO3
A.C.

Na K
+

HCO3 + Na
ATP

H2 O + CO2

H2 O + CO2

Na

LUME

CLULA

INTERSTCIO

Figura 12.9 Representao esquemtica dos mecanismos celulares de transporte de prtons e bicarbonato no tbulo proximal

muito longe de seu faixa tima de trabalho, que fica, como vimos, nas imediaes de seu pK. Dessa forma, os tampes fixos presentes no filtrado glomerular absorvem uma quantidade irrisria de prtons ao longo do tbulo proximal. Lembrando o conceito de titulao mencionado acima, podemos dizer que praticamente no ocorre no tbulo proximal a titulao dos tampes fixos. O mecanismo bsico de acidificao no tbulo proximal, como nos demais segmentos do nfron a secreo de H+ para o lume tubular (Figura 12.9). Essa secreo ocorre em sua maior parte atravs da permuta Na+/H+ na membrana luminal, atravs de um trocador especfico. Trata-se aqui de um mecanismo de transporte ativo secundrio, uma vez que o gradiente eletroqumico de Na+ necessrio ao seu funcionamento provm da atividade da Na+/K+-ATPase da membrana basolateral. Graas elevada concentrao do on HCO3- no lume do tbulo proximal, especialmente em suas pores iniciais, a secreo macia de H+ nesse segmento resulta na rpida formao de cido carbnico. Sendo o tbulo proximal particularmente rico em anidrase carbnica, o cido carbnico ali gerado rapidamente desidratado. O CO2 resultante dessa reao difunde para o interior da clula, onde reidratado e de novo dissociado em H+ e HCO3-. Este ltimo deixa a clula atravs da membrana basolateral, em grande parte atravs de um

processo de cotransporte com o Na+, enquanto o H+ de novo secretado. O resultado final desse processo a adio de 1 on HCO3- ao meio interno, equivalente reabsoro de um on HCO3- da luz tubular. Deve ficar ficar claro que a resultante de todo esse processo rigorosamente zero: a cada on HCO3filtrado corresponde exatamente um on HCO3-reabsorvido.

2) Ala de Henle
Os segmentos finos da ala de Henle, pobres em ATP, transportam apenas quantidades limitadas de H+, contribuindo pouco para a acidificao do fluido tubular. No entanto, esses segmentos acabam participando indiretamente desse processo atravs da alcalinizao progressiva do fluido luminal. Isso ocorre graas progressiva concentrao do HCO3- intraluminal conforme o filtrado se vai aproximando da papila renal (paralelamente concentrao da maioria dos demais solutos ali presentes, em conseqncia do efeito de contracorrente), enquanto a pCO2 permanece inalterada devido rpida difuso desse gs. Essa alcalinizao importante no processo de difuso da amnia para o tbulo coletor, como veremos adiante. Na poro espessa ascendente da ala de Henle, segmento de grande capacidade transportadora, so absorvidos cerca de 50-70% do HCO3- que escapa reabsoro proximal (ou seja, 7.5 a 10.5% da carga filtrada de bicarbonato). Em sua maior parte, esse bicarbonato transportado, tal como no tbulo proximal, aps reagir com o H+ secretado em permuta por Na+. Esse movimento de H+ , tambm aqui, favorecido pelo gradiente de Na+ gerado a partir da atividade da Na+/K+ basolateral. Em resumo, o processo de acidificao do fluido tubular na ala espessa de Henle consiste basicamente no reclamo da maior parte do bicarbonato que escapou absoro proximal. Como neste ltimo, a titulao de tampes fixos diminuta.

3) Tbulos Distal e Coletor

Tal como o tbulo proximal e a poro espessa da ala de Henle, os segmentos mais distais do nfron (tbulos distal e coletor) so capazes de secretar quantidades apreciveis de H+ em direo ao lume tubular. H no entanto uma srie de diferenas essenciais entre os segmentos iniciais e finais do nfron com relao ao transporte de H+, esquematizadas na Figura 12.10: 1) Enquanto as

H + A

H + HCO3 K
+ A.C.

Cl

HCO3 Cl
-

HA

H2O + CO2

ATP

Na

LUME

CLULA

INTERSTCIO

Figura 12.10 Representao esquemtica dos mecanismos celulares de acidificao nas pores distais do nfron

clulas dos tbulos proximais e da ala de Henle so relativamente homogneas, h nos segmentos mais distais do nfron pelo menos dois tipos bem distintos de clulas: as clulas principais, responsveis pelo transporte de Na+ e K+, e as clulas intercaladas, especializadas no transporte de H+ e HCO3-. 2) Ao contrrio do tbulo proximal e da poro espessa da ala de Henle, onde a secreo de H+ predominantemente um processo de transporte ativo secundrio, a extruso de H+ por parte das clulas intercaladas um processo ativo que utiliza ATPases especiais (H+-ATPase e, em menor escala, H+/K+-ATPase) situadas na membrana luminal. 3) A anidrase carbnica, presente em grande quantidade na borda em

escova e no interior das clulas do tbulo proximal, mais escassa nos tbulos distal e coletor, aparecendo apenas no interior das clulas intercaladas. 4) A sada de bicarbonato atravs da membrana basolateral, que no tbulo proximal se d por cotransporte com sdio, nas clulas intercaladas ocorre principalmente por contratransporte com cloreto. A concentrao luminal de bicarbonato, absorvido intensamente no tbulo proximal e na poro espessa da ala de Henle, muito baixa nas pores finais do nfron. Portanto, os ons H+ secretados para o lume, no sendo tamponados pelo HCO3-, fazem cair rapidamente o pH luminal, dada a grande capacidade dessas clulas de gerar gradientes de H+, de 500 vezes ou mais em relao ao interstcio. agora possvel, portanto, a atuao dos tampes fixos, cujo pK est, como vimos, bem abaixo do pH do meio interno. Esses tampes absorvem o H+ secretado pelas clulas intercaladas, impedindo que o pH caia a nveis muito baixos (dificilmente o pH urinrio cai abaixo de 5, correspondente a

um gradiente de 500 vezes em relao concentrao hidrogeninica do meio interno) Em outras palavras, a secreo de cido nos segmentos finais do nfron tamponada pelos tampes fixos intraluminais. Essa ao extremamente importante: se no existissem os tampes urinrios, o pH luminal nos segmentos finais do nfron cairia rapidamente a nveis muito baixos, o que funcionaria como um obstculo secreo de cido, uma vez que h um limite para o gradiente de H+ que as clulas intercaladas podem manter. A quantidade de cido ligado aos tampes urinrios representa uma parcela substancial do cido fixo excretado pelos rins. Podemos medir essa quantidade adicionando quantidades conhecidas de base fixa urina at trazer o pH urinrio de volta a 7,4, ou seja, titulando a urina com base forte. Por essa razo, essa parcela do cido excretado pelos rins denominada acidez titulvel. Apesar das diferenas observadas entre os tbulos distal e coletor, esses segmentos compartilham com o tbulo proximal uma importante caracterstica: no interior das clulas intercaladas, tal como nas clulas do tbulo proximal, ocorre decomposio do cido carbnico (somente assim possvel gerar um on H+ para ser secretado). O HCO3- resultante desse processo acaba difundindo atravs da membrana basolateral, principalmente em troca por HCO3-, rumo circulao. Dessa forma, a secreo tubular de cada on H+ faz-se acompanhar da adio de 1 on HCO3- ao meio interno. Enquanto no tbulo proximal essa propriedade utilizada para a recuperao do HCO3- filtrado, nos tbulos distal e coletor a secreo luminal de H+ vai acabar regenerando parte do HCO3- consumido para neutralizar o cido metablico.

4) Secreo de amnia
Apesar de sua eficincia, os tampes urinrios so insuficientes para absorver todo o cido que os segmentos finais do nfron necessitam secretar para manter o organismo em balano. Por essa razo, o rim necessita lanar mo de outro mecanismo para conseguir lanar urina uma quantidade adicional de H+. Esse mecanismo consiste na secreo tubular de amnia (NH3). A amnia funciona como um tampo, juntamente com o seu on, amnio, NH4+ de modo anlogo ao do sistema HCO3-/CO2. Tambm aqui temos a hidratao de um gs no inico e bastante difusvel e a dissociao inica do produto dessa hidratao. Esquematicamente podemos escrever: NH3 + H20 H+ + OHNH3+H+ NH4OH H20 NH4+ NH4+ + OH- (9)

(10) (11)

Para efeito de simplicidade, podemos representar o fenmeno apenas pela equao 11, tudo se passando como se a amnia funcionasse como um aceptor de prtons, ou seja, uma base do ponto de vista fsico-qumico. Esse sistema tambm pode ser descrito pela equao de Henderson-Hasselbalch:

N H3 N H3 + H+ N H4
+

H N H3

N H4

pH=pK + log (NH3/NH4+)

(12)

Figura 12.11 Representao esquemtica da secreo e transporte de amnia ao longo do nfron

O pK desse sistema aproximadamente 9,2, o que significa que, no pH normal do meio interno, quase 2 unidades de pH mais baixo do que o pK da amnia, o sistema j est predominantemente em sua forma inica, ou cida (NH4+). Na verdade, aplicando-se a equao acima, verificamos que existem nessa condio 63 ons amnio para cada molcula de NH3. Em um pH de 6.4, semelhante ao encontrado no tbulo distal, essa proporo sobe para 630:1, enquanto num pH tpico de tbulo coletor final, 5.4, essa proporo seria de 6300:1. Essa enorme desproporo em favor da forma ionizada da amnia tem profundas implicaes na eficcia do processo de acidificao renal, conforme veremos mais adiante. A amnia produzida em sua maior parte no tbulo proximal, essencialmente a partir da glutamina, alcanando o lume tubular por um processo de difuso no inica. Encontrando ali um pH mais cido, da ordem de 6.8 (Figura 12.11), assume predominantemente a forma de NH4+, permanecendo na luz tubular por ser esse on pouco difusvel atravs da parede do nfron. interessante

observar que uma parcela da secreo de amnia pode ocorrer atravs do permutador Na+/H+, num processo em que o NH4+ assume o lugar do on H+, favorecido pela relativa acidez (pH 7,2-7,4) do interior das clulas. Arrastado para as alas de Henle longas, onde ocorre alcalinizao progressiva devido concentrao de HCO3- que ali ocorre, o on NH4+ volta a dissociar-se, gerando o gs amnio (NH3), o qual difunde facilmente para regies onde sua concentrao, ou presso parcial, seja mais baixa. exatamente o que ocorre no tbulo coletor, onde a atividade das clulas intercaladas gera, como vimos, um pH tipicamente inferior a 6. Nessas condies, a pNH3 local ser muito baixa, uma vez que uma proporo esmagadora do sistema estar sob a forma cida, no dissociada. Ocorre ento uma difuso contnua de NH3 do interstcio papilar para o tbulo coletor, servindo para tamponar uma parcela considervel dos ons H+ ali lanados. Uma parcela desse fluxo de amnia se d pela reabsoro de NH4+ no ramo ascendente espesso da ala de Henle atravs do cotransportador Na+/K+/2Cl-. Nesse processo, o on NH4+ substitui o on K+. Note-se que, independente da via percorrida pela amnia/amnio, o sistema funcionar tanto melhor quanto mais cido for o fluido que percorre o duto coletor medular interno.

5) Composio Do cido Urinrio

Vemos assim que a secreo de cido para os tbulos renais, e em ltima anlise para a urina final, pode ser dividida em trs componentes: a) reabsoro de HCO3-, esmagadoramente majoritria em termos numricos, mas pouco visvel em termos Excreo cido= (acidez titulvel)+(excreo de NH4+)-(excreo de HCO3-) (13) de acidificao do fluido luminal; b) acidez titulvel, c) excreo de amnia. Em termos numricos, a excreo de amnia equivalente ou at ligeiramente superior de acidez titulvel. evidente que qualquer perda de HCO3- deve ser deduzida dessa excreo global de cido. bvio tambm que a excreo total resultante de cido deve compensar exatamente a produo endgena, somada a qualquer sobrecarga exgena. Quando por qualquer razo ocorre produo excessiva de cido, os rins tendem a aumentar a produo de acidez titulvel e de amnia at atingir um novo balano. Essa adaptao mais eficiente aps alguns dias, permitindo ao rim dobrar ou triplicar sua capacidade de excretar cidos. importante lembrar, no entanto, que a capacidade renal de aumentar a acidez titulvel limitada pela disponibilidade de tampes fixos no fluido tubular. Como em condies normais esses tampes j se encontram prximos sua capacidade mxima de absorver prtons (observar de novo o grfico Fig. 12.2), a margem de aumento da acidez titulvel pequena. Isso nos conduz importante concluso de que a adaptao renal a uma sobrecarga cida crnica se faz principalmente pelo aumento da secreo tubular de amnia. Deve-se notar, no entanto, que a

capacidade renal de aumentar a sntese de amnia, embora considervel (pode aumentar 3 vezes ou mais em relao ao normal), no infinita: quando superada, o acmulo de cido inevitvel. Podem-se demonstrar adaptaes renais semelhantes mas de sentido contrrio em situaes de sobrecarga alcalina ou perda de cidos, caso em que os tbulos renais aumentam a eliminao urinria de bicarbonato e reduzem a acidificao urinria.

E - PRINCIPAIS DISTRBIOS DO EQUILBRIO CIDOBSICO

1) Acidose Metablica
O acmulo de cidos fixos no organismo, usualmente caracterizado por uma diminuio do pH do meio interno e por baixas concentraes de bicarbonato plasmtico, constitui o quadro que denominamos acidose metablica, embora nem sempre o cido fixo acumulado nesses casos seja de origem metablica. Esse conceito contrape-se ao de acidose respiratria, que iremos detalhar mais adiante.

a) Causas de acidose metablica

Podemos agrupar as causas de acidose metablica em trs grandes categorias: a) produo excessiva de cido pelo organismo; b) perda fecal ou urinria de bases fixas e c) limitao da excreo de cidos por leso ou deficincia funcional do parnquima renal. a1) Produo excessiva de cidos fixos A maior parte dos casos de acidose metablica observados na prtica clnica causada pela produo excessiva de produtos corriqueiros do metabolismo, tais como o cido lctico e os corpos cetnicos. As acidoses metablicas podem tambm ser causadas por intoxicao com uma srie de compostos, incluindo produtos qumicos, como o etilenoglicol e o metanol, e medicamentos, como a aspirina. Vamos considerar com um pouco mais de detalhe apenas as duas causas mais importantes de acidose metablica por excesso de produo de cidos fixos, a acidose lctica e a cetoacidose. A acidose lctica, que representa talvez o tipo mais comum de acidose metablica, caracteriza-se por um acmulo de cido lctico, um dos produtos do metabolismo anaerbico dos carboidratos. O cido lctico formado atravs da reduo do cido pirvico, por sua vez um dos produtos finais do processo de gliclise. Em condies normais, o metabolismo de carboidratos essencialmente aerbico, sendo a quase totalidade do cido pirvico transformada em cido

actico, o qual se combina coenzima A, gerando acetil coenzima A, a qual por sua vez oxidada no ciclo de Krebs. A pequena quantidade de cido lctico formada nessas condies facilmente metabolizada no fgado, no rim e em outros tecidos, no chegando a gerar uma carga cida importante. Mesmo em condies de anaerobiose relativa, como ocorre no tecido muscular durante exerccio fsico extenuante, o excesso de cido lctico eliminado sem maiores problemas. H certas condies, no entanto, em que a produo de cido lctico pode estar tremendamente aumentada, excedendo a capacidade metablica do fgado e dos outros tecidos. o que ocorre nos estados de choque circulatrio, em que a perfuso sangnea de vrios rgos est drasticamente diminuda, levando-os a trabalhar em condies de anaerobiose. Se a perfuso heptica e renal tambm estiver diminuda, o que comum nesses casos, a eliminao de cido lctico ser limitada, contribuindo para um acmulo ainda maior desse metablito. Mais raramente, a acidose lctica pode decorrer de doenas hepticas ou ainda de deficincias enzimticas de origem hereditria, que podem levar a uma produo excessiva de cido lctico ou limitar sua metabolizao. A cetoacidose representa outro quadro bastante comum de desequilbrio cido-bsico. Consiste no acmulo no organismo dos chamados corpos cetnicos. Esses compostos so produzidos a partir da condensao de duas molculas de acetil coenzima A, originrias da oxidao de carboidratos e, principalmente, cidos graxos, formando-se assim o cido acetoactico. A partir desse primeiro composto formam-se ainda o cido beta-hidroxibutrico e, em menor grau, a acetona. Normalmente, o papel dos cidos acetoactico e beta-hidroxibutrico como geradores de cidos fixos desprezvel, uma vez que so produzidos em pequenas quantidades, rapidamente metabolizadas nos tecidos. H duas situaes, no entanto, em que a produo desses compostos pode tornar-se exagerada. Uma delas representada pelo jejum prolongado. Para obter energia nessas circunstncias, o organismo utiliza como combustvel os cidos graxos, cuja oxidao leva em ltima anlise formao de cido actico. Se este ltimo no for totalmente utilizado no ciclo de Krebs, poder haver acmulo de corpos cetnicos e acidose metablica. Mais comum a produo exagerada de corpos cetnicos em pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente. Quando a deficincia de insulina desses pacientes muito grande, a utilizao de glicose como combustvel fica limitada, havendo em consequncia um aumento acentuado na oxidao de cidos graxos. A produo de acetil coenzima-A excede a capacidade dos tecidos em utiliz-lo, ocorrendo ento acmulo de corpos cetnicos e acidose.

a2) - Perda de bases fixas

A acidose metablica pode ser causada pela perda de lcali pelo organismo, a qual equivale, do ponto de vista de equilbrio cido-base, ao acmulo de cido fixo, j que o desaparecimento de uma molcula "bsica" (em geral bicarbonato) sempre deixa para trs um prton "rfo", ou seja, no-tamponado. Poderiam ser enquadradas nesse caso, por exemplo, certos tipos de acidose tubular renal caracterizadas por intensa bicarbonatria. Outro exemplo a acidose metablica que pode acompanhar as diarrias severas. O fluido intestinal rico em bicarbonato, especialmente no leo e clon, em virtude do processo de reabsoro de NaCl que ocorre nesses segmentos. Esse bicarbonato normalmente reabsorvido, no havendo perda resultante de base para o organismo. Os processos diarreicos, por levar a um aumento acentuado do fluxo intestinal e alterar a flora bacteriana intestinal, podem facilitar a perda fecal de bicarbonato e, conseqentemente, a uma acidose metablica. a3) -Deficincia funcional renal A acidose metablica pode tambm ocorrer por eliminao insuficiente de cidos fixos. o que ocorre em certas acidoses tubulares renais (incapacidade funcional dos tbulos, em geral congnita, de excretar prtons em ritmo adequado) e nas insuficincias renais, agudas ou crnicas. Nesses casos, a produo metablica de cido est em nveis normais, mas sua eliminao est comprometida pela deficincia funcional dos rins e/ou por destruio de seu parnquima, ilustrando mais uma vez a importncia vital dos rins na defesa do organismo contra sobrecargas cidas. O impacto das insuficincias renais aguda e crnica sobre o equilbrio cido-bsico estudado em maior detalhe nos captulos 14 e 15, respectivamente.

b) Compensao respiratria da acidose metablica

Conforme discutido acima, a instalao de uma acidose metablica
pH 7.8
ALCALOSE RESPIRATRIA COMPENSADA ALCALOSE MISTA

7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 0

ALCALOSE METABLICA COMPENSADA

2
ACIDOSE METABLICA COMPENSADA

1
ACIDOSE M ISTA

ACIDOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

10
HC

20

HCO3, mmol/L

30

40

50

Figura 12.12 Efeito da instalao de uma acidose metablica (etapa 1) e de sua compensao por uma hiperventilao (etapa 2)

desencadeia dois processos fisiolgicos de compensao: o primeiro a titulao meramente qumica do bicarbonato e dos tampes fixos, a qual atenua bastante, embora no impea, a queda do pH do meio interno. A segunda linha de defesa, conforme tambm j discutido, representada pela compensao respiratria. O centro respiratrio sensvel a alteraes no pH sangneo, variando adequadamente o volume respiratrio e consequentemente a ventilao alveolar. No caso de uma acidose, a ventilao alveolar aumenta e a pCO2 cai, aumentando o quociente [HCO3-]/pCO2 e elevando o pH, de acordo com a equao de Henderson-Hasselbalch. A hiperventilao atenua, mas no reverte totalmente, a queda do pH sanguneo que resulta de uma acidose metablica. O efeito de uma acidose metablica e de sua compensao respiratria sobre o diagrama pH-bicarbonato pode ser observado examinando a Figura 12.12: Numa acidose metablica pura, o quadrado vermelho representando o status do paciente (determinado em cada ponto pelo pH e pela [HCO3-]) desloca-se ao longo da curva de dissociao de bicarbonato (primeira etapa na Figura 12.12). Tal acidose jamais observada na prtica, uma vez que sempre ocorre alguma compensao respiratria. No caso, a hiperventilao resultante deslocou o quadrado vermelho ao longo da nova linha de tamponamento do CO2 (segunda etapa na Figura 12.12). A rea em que se situa agora o quadrado vermelho a da acidose metablica compensada. Essa regio delimitada pela curva de dissociao de bicarbonato pCO2 de 40 mmHg e pela linha horizontal correspondente ao pH 7,4. O simples exame desse diagrama pH-bicarbonato permite portanto o diagnstico instantneo do tipo de perturbao do equilbrio cido-base que est ocorrendo. A compensao respiratria, no entanto, nunca completa, ou seja, o quadrado vermelho jamais chega linha horizontal, ou mesmo prximo a ela. Se isso ocorrer, provvel que estejamos diante de um distrbio respiratrio associado.

c) Efeito da acidose metablica sobre a composio eletroltica do plasma

Alm da queda no pH e na concentrao plasmtica de HCO3-, a acidose metablica pode estar associada a profundas alteraes na composio inica do meio interno. A mais notria e mais ameaadora dessas alteraes a hiperpotassemia (ver Captulo 8). A concentrao de potssio tende a aumentar nas acidoses metablicas agudas devido a uma srie de fatores que no esto ainda + + esclarecidos. possvel que a acidose iniba a atividade da Na ,K -ATPase celular, promovendo a sada de K+ do espao intra para o meio extracelular. Outra maneira

pela qual o pH cido pode promover a sada de K da clula aumentando a permeabilidade das membranas celulares ao on. Nas clulas principais do tbulo distal final e do tbulo coletor, a acidose aguda diminui a concentrao intracelular de K+, reduzindo a secreo do on. No entanto, muitos pontos permanecem obscuros: por exemplo, enquanto as acidoses metablicas hiperclormicas elevam intensamente a potassemia, as metablicas orgnicas (como a acidose lctica) e as respiratrias (ver adiante) provocam hipercalemias bem mais modestas. A acidose pode tambm elevar a concentrao de clcio livre (ionizado) no plasma, embora essa alterao seja em grande parte neutralizada pela ao do sistema de regulao do clcio, que acaba aumentando a excreo renal desse on. A acidose metablica pode influenciar tambm a concentrao de nions, j que a [HCO3-], que um nion, profundamente alterada nessas condies. Em princpio, a queda na concentrao de HCO3- deve ser compensada por um aumento na concentrao de Cl-, caso contrrio estaramos quebrando a eletroneutralidade do meio interno. Em outras palavras, as acidoses metablicas tendem a ser hiperclormicas. Com freqncia, no entanto, a concentrao de Clmantm-se constante durante uma acidose metablica. necessrio aqui introduzir o conceito de anion gap, que poderia ser traduzido por "hiato aninico" (o termo anion gap no entanto amplamente utilizado e ser mantido neste texto). Em condies normais, a soma das concentraes plasmticas dos ctions sdio e potssio superior da soma dos nions cloreto e bicarbonato (esses ons so dosados rotineiramente em pacientes com distrbios hidroeletrolticos). Essa diferena indica a existncia no plasma de uma certa quantidade de outros nions, (no dosados como Cl- ou HCO3-), j que a eletroneutralidade deve ser necessariamente mantida. Essa diferena corresponde ao o que denominamos anion gap. Podemos ento escrever: Anion gap = ([Na+] + [K+]) - ([Cl-] + [HCO3-])

(10)

Considerando os valores normais para as concentraes plasmticas desses ons (em mmol/L): [Na+]=140, [K+]=4, [Cl-]= 100, [HCO3-]=24, teremos: Anion gap = (140+4)-(100+24)=20 mmol/L Normalmente, os nions que constituem o anion gap correspondem, aproximadamente, aos tampes existentes no espao extracelular (albumina plasmtica, fosfatos). Voltemos agora acidose metablica. Se a concentrao de Cl- mantm-se constante mesmo em face de uma queda na concentrao de HCO3-, o anion gap necessariamente deve aumentar, ou no teramos manuteno da eletroneutralidade. Isso quer dizer que aumentou a concentrao de algum nion ou nions que no o cloreto. No provvel que os fosfatos ou a albumina plasmtica, cujas concentraes no sofrem variaes abruptas, sejam responsveis

por esse aumento. foroso concluir portanto que o aumento do anion gap nesses casos devido a algum nion cuja concentrao no meio interno baixa ou nula em condies normais. o que acontece por exemplo na acidose lctica: o prprio lactato, cuja concentrao no espao extracelular aumenta acentuadamente ( essa na verdade a causa do distrbio), o responsvel pelo aumento do anion gap. Tambm nas fases avanadas da insuficincia renal crnica ocorre uma acidose com anion gap aumentado. Nesse caso o aumento do anion gap devido reteno de nions como sulfato, fosfato e urato, cuja concentrao plasmtica eleva-se consideravelmente. J nas acidoses causadas por diarrias no ocorre reteno de qualquer on anmalo. Portanto, o anion gap altera-se muito pouco (h uma pequena queda devido titulao de tampes fixos) e a concentrao de cloreto aumenta praticamente na mesma medida em que cai a de bicarbonato (acidose hiperclormica). Esses conceitos so bastante teis no diagnstico e teraputica desses distrbios e tambm para a compreenso de sua fisiopatologia. Na tabela abaixo, representando um caso hipottico, esto descritos de modo esquemtico alguns achados tpicamente encontrados em pacientes com acidose hiperclormica (por uma diarria, por exemplo), em que o anion gap no est aumentado: Normal Acidose metablica pH 7,40 7,32
PCO2 [HCO3 ] [Cl-] Anion gap [Na+] [K+]
-

40 29

24 14

100 111

20 19

140 140

4.0 4.6

Na tabela abaixo temos um exemplo semelhante de acidose metablica, na qual entretanto o anion gap est consideravelmente aumentado (por exemplo, acidose lctica): Normal Acidose metablica pH 7,40 7,32
PCO2 [HCO3-] [Cl-] Anion gap [Na+] [K+]

40 29

24 14

100 100

20 30

140 140

4.0 4.6

2) Alcalose metablica
A definio de alcalose metablica inteiramente anloga de acidose metablica, invertendo-se o sentido das principais variaes. Definimos assim alcalose metablica como um processo que causa o desenvolvimento de um excesso de lcali no organismo, de modo a elevar o pH e a concentrao de bicarbonato no meio interno. H no entanto algumas diferenas importantes entre acidose e alcalose metablicas. Em primeiro lugar, a frequncia das alcaloses

metablicas bem menor do que a das acidoses. Em segundo, os mecanismos que atuam nas alcaloses metablicas so completamente distintos daqueles envolvidos na instalao e manuteno das acidoses metablicas. Algumas das principais causas de alcalose metablica so: 1) Perda prolongada de cido gstrico atravs de vmitos; 2) Hipopotassemias; 3) Hiperaldosteronismo.

a) Causas
a1) Vmitos A mucosa do estmago secreta cerca de 100 mEq/dia de ons H+ para a luz gstrica, ao mesmo tempo em que lana uma quantidade idntica de HCO3- no meio interno (sob esse aspecto, a mucosa gstrica age de modo anlogo ao dos tbulos renais, que secretam cido para a luz tubular e devolvem HCO3- circulao). Normalmente, esses prtons acabam sendo reabsorvidos e retornam ao meio interno, combinando-se novamente com os ons HCO3- gerados pela mucosa gstrica e no contribuindo para o balano cido final do organismo. A situao muda no entanto se houver perda prolongada de fluido gstrico por vmitos freqentes (hiperemese), como ocorre nas gastroenterites agudas, obstrues digestivas, lceras ppticas e outras afeces. Nesses casos, a perda de fluido cido leva a um excesso de ons HCO3- (que deixam de ser tamponados pelo cido gstrico reabsorvido) estabelecendo-se em consequncia um estado de alcalose metablica. Os rins deveriam em princpio dar conta dessa situao diminuindo a reabsoro de HCO3- no tbulo proximal e limitando a secreo de cido nos segmentos mais distais do nfron. Duas complicaes das hiperemeses podem no entanto limitar a operao desse processo de compensao renal: 1) a contrao do volume extracelular que tambm ocorre nesses casos, devido perda concomitante de NaCl. Para conservar volume, os tbulos proximais reabsorvem mais sdio e, em consequncia, mais HCO3-, dificultando assim a instalao de uma bicarbonatria. 2) a hipopotassemia tambm observada nesses casos, j que, alm dos ons Na+, Cl- e H+, o fluido gstrico perdido contm tambm quantidades considerveis de K+. A hipopotassemia um fator importante na gerao e manuteno das alcaloses metablicas (ver adiante). a2) Hipopotassemias Conforme discutimos acima, a concentrao de potssio no meio interno pode influenciar profundamente o equilbrio cido-base, j que a difuso de ons H+ para o interior da clula fora sada concomitante de ons K+ para manter a eletroneutralidade. Na acidose metablica esse mecanismo pode levar hiperpotassemia. Inversamente, ocorre no organismo depletado de potssio

(ingesto deficiente, vmitos, uso intempestivo de diurticos, etc.) a passagem de H+ do espao extracelular para o interior das clulas, levando a uma alcalose metablica. Ao mesmo tempo, e pela mesma razo, ocorre uma certa acidificao intracelular, inclusive nas clulas tubulares, provocando uma secreo exagerada de H+ e conseqente reabsoro exagerada de bicarbonato. Esse quadro pode ser ainda agravado pela ativao da H+/K+-ATPase existente no nfron distal. Em condies de depleo de potssio, esse sistema passa a dar prioridade reabsoro desse ction, mesmo s expensas de uma secreo forada de prtons, contribuindo assim para a perpetuao da alcalose metablica. a3) Hiperaldosteronismo A aldosterona, um hormnio produzido pelas glndulas supra-renais, desempenha um papel de destaque na reabsoro de sdio no tbulo coletor cortical. Exatamente por esse motivo, a aldosterona estimula tambm a secreo de H+ nesse segmento, uma vez que o estmulo ao transporte de Na+ atravs da membrana luminal acentua a diferena de potencial entre o lume tubular e o interstcio (com o lume negativo), favorecendo assim o transporte de cargas positivas como o H+. Alm disso, a aldosterona estimula o transporte ativo de H+ da clula para o lume tubular, aumentando a atividade da H+-ATPase existente na membrana luminal desse segmento do nfron.

b) Compensao respiratria da alcalose metablica

De modo anlogo ao que ocorre na acidose metablica, a alcalose metablica desencadeia um processo de compensao respiratria que se utiliza da peculiar relao entre o CO2 e o HCO3-. Com o aumento do pH sangneo, o centro respiratrio diminui a ventilao alveolar, promovendo reteno de CO2 e aumento da pCO2 sangnea e atenuando os efeitos da alcalose metablica. A pCO2 pode elevar-se a 50 mmHg ou mais. H uma enorme limitao eficcia da
pH

7.8 7.7 7.6 7.5

ALCALOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

ALCALOSE MISTA

2 1

ALCALOSE METABLICA COMPENSADA

7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 0 10 20

HCO3, mmol/L 30
ACIDOSE METABLICA COMPENSADA ACIDOSE MISTA ACIDOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

40

50

Figura 12.13 Efeito da instalao de uma alcalose metablica (etapa 1) e de sua compensao por uma hipoventilao (etapa 2)

compensao respiratria nesses casos. Essa limitao representada pelo desenvolvimento de hipxia, inevitvel quando a ventilao alveolar cai em demasia. Quando isso ocorre, a baixa pO2 passa a exercer no centro respiratrio uma influncia contrria da acidemia, impedindo que a ventilao alveolar continue a cair. Por essa razo, a pCO2 dificilmente se eleva acima de 55 mmHg para compensar uma alcalose metablica. Quando isso chega a acontecer, o mais provvel que se esteja desenvolvendo simultaneamente alguma complicao respiratria. O comportamento de uma alcalose metablica em termos de diagrama pHbicarbonato est representado na Figura 12.13. Na alcalose metablica pura, o quadrado vermelho desloca-se ao longo da curva de dissociao de bicarbonato, agora em direo aos pHs mais elevados. Tal como na Figura 12.12, a inevitvel compensao respiratria ocorre ao longo da nova linha de tamponamento do CO2, limitada, conforme discutido acima, pelo desenvolvimento simultneo de hipxia. A rea para onde se desloca o quadrado vermelho aps essa compensao a da alcalose metablica compensada, delimitada pela curva de dissociao do bicarbonato pCO2 de 40 mmHg e pela linha horizontal correspondente ao pH 7,4.

c) Efeito da alcalose metablica sobre a composio eletroltica do plasma

Novamente em analogia com as acidoses metablicas, e de acordo com os mecanismos descritos acima, as alcaloses metablicas podem levar a uma hipopotassemia, que no entanto no costuma ser das mais severas. Conforme seria de se esperar tendo em vista o que foi discutido em relao s acidoses metablicas, a concentrao plasmtica de Cl- est quase sempre diminuda, uma vez que a de HCO3- est aumentada. O anion gap desses pacientes pode sofrer um ligeiro aumento, novamente devido titulao de tampes fixos. Descreve-se na tabela abaixo um caso hipottico de alcalose metablica, com as alteraes eletrolticas e respiratrias correspondentes: pH PCO2 [HCO3-] [Cl-] Anion gap [Na+] [K+] 7,40 40 24 101 20 140 4.5 Normal 49 36 86 22 140 3,3 Alcalose metablica 7,49

3) Acidose respiratria
Os distrbios do equilbrio cido-base podem ser primariamente causados por uma alterao da funo respiratria e, consequentemente, da concentrao de cido voltil no organismo. Na acidose respiratria, a ventilao alveolar

inadequadamente baixa (insuficincia ventilatria), levando acidose por reteno de CO2.

a) Causas de acidose respiratria

As causas de acidose respiratria dividem-se em trs grupos principais: a1) Afeces severas do parnquima pulmonar: o que ocorre na doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) e no edema pulmonar agudo. Nesses casos, a superfcie alveolar disponvel para as trocas gasosas est drasticamente reduzida, levando no apenas hipxia como tambm reteno de CO2. a2) Restrio mecnica ventilao: nesses casos, a capacidade normal de expanso pulmonar est comprometida, limitando a quantidade de ar que chega aos alvolos. Essa limitao pode resultar de uma restrio mecnica, como nas grandes efuses pleurais e nos traumas severos caixa torcica ou por comprometimento funcional dos msculos responsveis pelos movimentos respiratrios, tal como ocorre em doenas neuro-musculares como a miastenia gravis e o ttano. a3) Deficincia do centro respiratrio: o que se observa aqui uma deficincia primria do estmulo central ventilao. Isso ocorre nos casos de em que o centro respiratrio est alterado anatomicamente, como nos traumas de crnio ou nos tumores do sistema nervoso central, ou farmacologicamente, nas intoxicaes por drogas que deprimem o sistema nervoso central (anestsicos e psicofrmacos).

b) Compensao metablica e renal da acidose respiratria

Assim como as alteraes metablicas evocam mecanismos respiratrios de compensao, os de origem respiratria levam ativao das linhas metablicas de defesa do equilbrio cido-base. A primeira delas novamente represntada pela ao dos tampes fixos. Quando a pCO2 aumenta, a reao de hidratao do CO2 deslocada

CO2+H2O

---------->

H2CO3 ---------->

H+ + HCO3-

(11) (12) (13)

H+ + A- ----------> HA+ CO2 + H20 + A- ------------------------------------> HA+HCO3-

para a direita, gerando um fluxo contnuo de ons H+, que faz cair o pH. Num primeiro momento (fase aguda da acidose respiratria), a concentrao de HCO3permanece praticamente constante (lembre-se de que a concentrao de HCO3- da ordem de mmol/L, enquanto a de H+ est na faixa de nmol/L). Com o tempo, os ons H+ vo sendo tamponados, principalmente pelas cargas negativas da hemoglobina e da albumina plasmtica (representadas por A- nas equaes acima). A cada on H+ que tamponado, um on HCO3- acrescentado ao meio interno. Conforme representado na figura, tudo se passa como se os ons A- reagissem com o CO2 gerando a forma indissociada do tampo (HA) e ons HCO3-. Esse processo continua at que o pH e as concentraes de HA, A- e HCO3- entrem em novo equilbrio. Na maior parte dos casos, a quantidade de HCO3- gerada nesses processos agudos no excede 3-4 mmol/L, mesmo com grandes elevaes da PCO2. Se a elevao da PCO2 persistir por mais de um dia, entrar em cena um sistema de proteo bem mais poderoso: a gerao de HCO3- pelos rins, que pode levar a concentrao desse on ao dobro do normal em 4 ou 5 dias (fase crnica da acidose respiratria). Com isso, a reao descrita na equao 13 deslocada de volta para a esquerda e os tampes HA dissociam-se, restituindo ao meio os ons A- que haviam sido titulados anteriormente. Essa resposta renal reflete um aumento na secreo tubular de H+, especialmente atravs da produo de amnia. Alm disso, aumenta a reabsoro proximal de HCO3-, contribuindo para a manuteno de nveis altos desse on. Ao que tudo indica, todo esse processo de adaptao renal em grande parte mediado pelo aumento da pCO2, presumivelmente porque esse aumento facilita a gerao intracelular de H+. importante lembrar que, mesmo trabalhando no limite de sua capacidade, os rins nunca conseguem compensar inteiramente o distrbio inicial. As alteraes impostas ao diagrama pH-bicarbonato por uma acidose respiratria aguda so mostradas na Figura 12.14. Nessa fase, o quadrado

pH

7,8 7,7 7,6 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7,0 0

ALCALOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

ALCALOSE MISTA

ALCALOSE METABLICA COMPENSADA

ACIDOSE METABLICA COMPENSADA

ACIDOSE MISTA

ACIDOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

10

20
HCO3, mmol/L

30

40

50

Figura 12.14 Efeito de uma acidose respiratria aguda sobre o diagrama pH-bicarbonato

vermelho desloca-se ao longo da linha de tamponamento de CO2, em direo aos pHs mais cidos. Devido inclinao dessa linha, esse movimento acompanhado de um aumento na concentrao de bicarbonato, o qual se explica pelos mecanismos descritos nas Equaes 11 a 13. importante notar que a curva de dissociao do HCO3 desloca-se acompanhando o quadrado vermelho (ou seja, muda a isbara de CO2). Na fase crnica, representada na Figura 12.15, o
pH

7,8 7,7 7,6 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7,0 0

ALCALOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

ALCALOSE MISTA

ALCALOSE METABLICA COMPENSADA

ACIDOSE METABLICA COMPENSADA

aguda
ACIDOSE MISTA ACIDOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

crnica

10

20
HCO3, mmol/L

30

40

50

Figura 12.15 Efeito sobre o diagrama pH-bicarbonato de uma acidose respiratria crnica, j com compensao renal

quadrado vermelho desloca- se ao longo da nova isbara, rumo a pHs menos cidos. Esse movimento reflete a ao renal, que gera HCO3- novo a fim de compensar o excesso de cido voltil provocado pela insuficincia ventilatria. A rea onde se fixa o quadrado vermelho quando o processo se completa a da acidose respiratria compensada, novamente delimitada pela curva de dissociao do bicarbonato pCO2 de 40 mmHg e pela linha horizontal correspondente ao pH 7,4.

c) Efeito da acidose respiratria sobre a composio eletroltica do plasma

A acidose respiratria leva a uma queda na concentrao plasmtica de cloreto, aproximadamente simtrica em relao ao aumento da concentrao de HCO3-. Nas primeiras horas aps o incio do quadro (fase aguda da alcalose respiratria), o anion gap sofre tambm uma ligeira queda, motivada pela titulao dos tampes fixos (representados por A- na figura anterior). Com o incio do processo de compensao renal (fase crnica da acidose respiratria) a [HCO3-]

tende a subir ainda mais, deslocando a reao descrita na equao 13 para a esquerda e liberando ons A-. Com isso, o anion gap volta nessa fase a seu valor habitual. Curiosamente, a concentrao plasmtica de K+ altera-se muito pouco, em contraste com o observado nas acidoses metablicas. As razes para essa discrepncia so desconhecidas. Descrevem-se na tabela abaixo as alteraes eletrolticas e respiratrias que poderiam ser encontradas em duas situaes hipotticas de acidose respiratria, uma aguda e outra crnica, esta ltima j com o processo de compensao renal plenamente estabelecido: pH 7.40 7.21 7.35
PCO2 [HCO3 ] [Cl-] Anion gap [Na+] [K+]
-

Normal Acid. respirat. (aguda) Acid. respirat. (crnica)

40 70 70

24 27 38

100 100 87

20 17 19

140 140 140

4 4,2 4,2

3) Alcalose respiratria:
Quando o distrbio inicial consiste em uma hiperventilao, temos um processo inverso com relao ao que acabamos de descrever, com queda na PCO2 e a instalao de uma alcalose respiratria.

a) Causas principais H trs grupos principais de causas de alcalose respiratria:

a1) Queda na tenso de O2 (hipxia): A hipxia constitui um poderoso estmulo para o centro respiratrio, levando hiperventilao compensatria. Uma srie de afeces do parnquima pulmonar podem causar hipxia devido a uma inadequao entre a perfuso e a ventilao pulmonares (ou seja, uma parte do parnquima pulmonar deixa de efetuar a ventilao alveolar, mas continua recebendo perfuso sangnea). A hiperventilao resultante ineficaz no sentido de reverter a hipxia, mas leva a uma queda na pCO2 e portanto a uma alcalose respiratria. So causas comuns dessa anomalia as pneumonias, as embolias pulmonares e a fibrose pulmonar. As anemias severas e a exposio a grandes altitudes so tambm causas possveis de hiperventilao secundria a hipxia. a2) Ansiedade excessiva. Nesses casos, a estimulao cortical anmala sobre o centro respiratrio predomina sobre os estmulos fisiolgicos (pO2 e pH), levando a uma hiperventilao.

a3) Alteraes do sistema nervoso central. O estmulo anmalo hiperventilao pode originar-se no prprio centro respiratrio, cuja funcionamento pode estar alterado por uma leso anatmica (tumores, infeces, trauma), por efeito farmacolgico (intoxicao por salicilatos), por infeces generalizadas ou por febre alta.

b) Compensao renal e metablica da alcalose respiratria

Quando a pCO2 diminui persistentemente, a reao de hidratao do CO2 H2O <---------- H2CO3 <---------- H+ + HCO3H+ + Na+ + A- <-----------------------------HA+ Na+
CO2 + CO2

+ H20 + A- <--------------------------------HA+HCO3-

(14) (15) (16)

deslocada para a esquerda. Com isso, a [H+] cai, fazendo aumentar o pH.Como na acidose respiratria, a concentrao de HCO3- no sofre alterao aprecivel num primeiro momento. Aos poucos, no entanto, a queda na [H+] leva dissociao dos tampes hemoglobina e albumina (representados por HA nas equaes 14-16), gerando ons H+. A cada on H+ assim acrescentado ao meio, um on HCO3- neutralizado, resultando na formao de CO2 e H2O. Conforme representado nas equaes 14-16, o processo como um todo equivale a uma reao entre os tampes HA (albumina, hemoglobina) e o on HCO3-, gerando CO2, H2O e ons A-. Temos em conseqncia uma queda na [HCO3-] do meio interno (a qual dificilmente ultrapassa 4-5 mmol/L) e uma elevao praticamente simtrica do anion gap. Esse
pH

7,8 7,7 7,6 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7,0 0 10 20

HCO3, mmol/L
ACIDOSE METABLICA COMPENSADA ACIDOSE RESPIRATRIA COMPENSADA ACIDOSE MISTA ALCALOSE RESPIRATRIA COMPENSADA crnica ALCALOSE MISTA

aguda

ALCALOSE METABLICA COMPENSADA

30

40

50

Figura 12.16 Efeito de uma alcalose respiratria aguda sobre o diagrama pH-bicarbonato

efeito est representado na Figura 12.16, na qual o quadrado vermelho percorre a linha de tamponamento de CO2 em direo a pHs mais alcalinos. Se o processo persiste por mais de um dia, os rins entram em ao excretando HCO3(bicarbonatria) e limitando a secreo de H+, podendo reduzir em poucos dias a [HCO3-] plasmtica a 15 mEq/l ou menos.. Essa queda na [HCO3-] desloca a reao representada pela equao 16 de volta para a direita, levando a uma recomposio dos tampes albumina e hemoglobina. O quadrado vermelho fixa-se agora na rea correspondente alcalose respiratria compensada (Figura 12.17). Tal como nos demais distrbios do equilbrio cido-base, a perturbao inicial nunca totalmente corrigida, mesmo aps a compensao renal.
pH

7,8 7,7 7,6 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7,0 0

ALCALOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

ALCALOSE MISTA

aguda crnica

ALCALOSE METABLICA COMPENSADA

ACIDOSE METABLICA COMPENSADA

ACIDOSE MISTA

ACIDOSE RESPIRATRIA COMPENSADA

10

20
HCO3, mmol/L

30

40

50

Figura 12.17 Efeito sobre o diagrama pH-bicarbonato de uma alcalose respiratria crnica, j na fase de compensao renal

c) Efeito da alcalose respiratria sobre a composio eletroltica do plasma

A alcalose respiratria leva a uma elevao na [Cl-] plasmtica, aproximadamente simtrica em relao queda na concentrao de HCO3-. Conforme discutido acima, o anion gap aumenta nas primeiras horas aps a instalao da alcalose respiratria (fase aguda). Com o evoluir da compensao renal (fase crnica da alcalose respiratria), a queda na [HCO3-] leva neutralizao dos ons A- e reduo do anion gap. No ocorrem alteraes consistentes de outros ons nas alcaloses respiratrias. Na tabela abaixo esto descritas as alteraes respiratrias e eletrolticas que poderiam ser encontradas em dois casos hipotticos de alcalose respiratria, o primeiro agudo e o segundo crnico.

pH

Normal Alcal. respirat. (aguda) Alcal. respirat. (crnica)

PCO2 [HCO3 ] [Cl-] Anion gap [Na+] [K+]

7.40 7.63 7.50

40 20 20

24 20 15

100 100 107

20 24 22

140 140 140

4 4 4

4) Distrbios mistos do equilbrio cido-base

Quando ocorre uma alterao simultnea na produo e/ou eliminao de cidos fixos e volteis, estamos diante de um distrbio misto do equilibrio cidobase. Esses casos ocorrem em geral em pacientes em estado grave, nos quais podem coexistir alteraes respiratrias e metablicas severas. O quadro ser ainda mais grave se os dois distrbios, o respiratrio e o metablico, ocorrerem no mesmo sentido, isto , se houver ao mesmo tempo excesso ou escassez de cido fixo e voltil, como por exemplo em um paciente com doena pulmonar obstrutiva crnica (acidose metablica por hipoventilao) e choque circulatrio (acidose metablica). Nos diagramas pH-bicarbonato ilustrados acima, esses distrbios esto localizados nas pores centrais superior e inferior, conforme assinalado. possvel tambm a ocorrncia de uma combinao de distrbios de sinais opostos, como uma acidose metablica e uma alcalose respiratria no apenas compensatria (por exemplo, choque circulatrio com acidose lctica em um paciente com hiperventilao devido a uma pneumonia extensa). Nesses casos, podemos chegar a situaes aparentemente estranhas, como o achado de um pH sangneo normal em um paciente com uma bicarbonatemia e uma pCO2 baixssimas. Na verdade, os dois distrbios cancelam-se mutuamente quanto a seus efeitos sobre o pH, mas seus demais efeitos somam-se, agravando ainda mais o estado do paciente.

EXERCCIOS 1) Acione inicialmente o programa Titulao com cido forte: Temos aqui uma soluo de um tampo fixo, sendo as seguintes suas condies iniciais: concentrao de tampo: 20 mmol/L; pK do tampo: 7; pH da soluo: >14 (conforme indicada pela seta vermelha direita da curva em amarelo, que representa a curva de dissociao do tampo). Observe ainda que a equao que representa a reao de dissociao do tampo (H+ + A- HA) est inteiramente deslocada para a esquerda, indicando que o tampo est totalmente dissociado. Esse deslocamento aparece tambm no grfico intitulado SAL vs. CIDO, no qual a barra vermelha, que representa a forma dissociada (sal) do tampo (A-), a nica presente. 2) Adicione cido forte ao sistema usando a barra deslizante correspondente (a quantidade de cido adicionada aparece no grfico situado mais direita na tela). Observe que o ponto vermelho percorre a curva de titulao do tampo de cima para baixo, medida que o pH vai caindo. Ao mesmo tempo, a equao que representa a dissociao do tampo deslocase cada vez mais para a direita, enquanto a proporo entre a forma dissociada (A-) e no dissociada (HA) do tampo vai caindo cada vez mais. Observe que, quando o ponto vermelho atinge o centro da curva amarela, a proporo A-/HA exatamente 1:1, ou seja, o tampo encontrase dissociado em precisos 50%. O pH correspondente a esse ponto de 7, ou seja, idntico ao pK do tampo. Esse o ponto onde a curva se encontra em um grau mximo de horizontalizao. portanto nesse ponto que a eficincia do tampo mxima (ou seja, onde menor a queda do pH para uma mesma quantidade de cido adicionada). Conforme adicionamos ainda mais cido, o crculo vermelho vai percorrendo a curva amarela rumo a pHs cada vez mais baixos, at desaparecer, indicando uma queda abrupta do pH (ou seja, o tampo esgotou-se). O indicador de pH muda de cor quando o pH cai abaixo de 4. Observe o grfico direita: a quantidade de cido que pde ser adicionada at esgotamento do tampo foi de 20 mmol/L, idntica concentrao total do tampo. Esse processo anlogo ao que ocorre no interior dos tbulos renais, especialmente a partir do tbulo distal: as clulas tubulares secretam cido para a luz, titulando os tampes ali presentes. 3) Retorne situao padro acionando o boto correspondente. Reduza agora a concentrao do tampo movendo a respectiva barra vertical. A poro horizontalizada da curva amarela vai-se estreitando, at desaparecer totalmente quando a concentrao do tampo reduzida a

zero. Fixe agora a concentrao de tampo em um valor intermedirio (por exemplo, 10 mmol/L) e repita a opera de adicionar cido ao sistema, como no tem 1. Observe que a movimentao do crculo vermelho e a evoluo da proporo A-/HA semelhante observada anteriormente. No entanto, a quantidade de cido que o sistema consegue armazenar antes de se esgotar menor, equivalendo concentrao total de tampo. 4) Retorne novamente situao padro. Varie agora o pK do tampo. Observe que a curva amarela desloca-se verticalmente de modo correspondente, de modo a que o pH correspondente ao centro de sua poro horizontalizada seja sempre idntico ao pK do tampo. Adicione cido: tudo se passa como no tem 1, exceto pelo deslocamento vertical da curva amarela. Isso significa que cada tampo tem um pH timo de trabalho, correspondente a seu pK. H tampes que funcionam melhor no pH do sangue: sua finalidade a de impedir variaes bruscas do pH. Outros funcionam melhor no pH urinrio, normalmente muito mais baizo. Sua funo ali a de armazenar cido a ser secretado, sem que o pH urinrio caia a valores muito baixos. 5) Saia do programa e acione Titulao com base forte: Temos aqui uma situao semelhante do programa Titulao com cido forte (concentrao de tampo fixo= 20 mmol/L; pK do tampo = 7), mas o pH inicial da soluo: < 3 (conforme indicado pela seta vermelha esquerda da curva de dissociao do tampo). A equao que representa a reao de dissociao do tampo (H+ + A- HA) est inteiramente deslocada para a direita, indicando que o tampo est totalmente na sua forma associada. Esse deslocamento aparece tambm no grfico intitulado SAL vs. CIDO, no qual a barra branca, que representa a forma associada (cida) do tampo (HA-), a nica presente 6) Adicione base forte ao sistema usando a barra deslizante correspondente (a quantidade de base adicionada aparece no grfico situado mais direita na tela). Observe que agora o ponto vermelho percorre a curva de titulao do tampo de baixo para cima, medida que o pH vai subindo Como no exerccio anterior, observe o comportamento da equao de dissociao e da proporo A-/HA, notando que o sentido do movimento inverso em relao quele observado no exerccio 2. 7) Acione Curva de dissociao de bicarbonato. Neste sistema tampo, o sal representado pelo bicarbonato, e o cido pelo CO2

dissolvido no sistema, cuja concentrao diretamente proporcional pCO2. Esta, por sua vez, mantida constante atravs de um dispositivo especial. Observe que, nesse sistema, idntico ao espao extracelular humano em termos das concentraes de HCO3- e CO2, a relao HCO3/CO2 (equivalente relao A-/HA no caso dos tampo fixo) extremamente elevada, ou seja, predomina amplamente o componente sal. O pH do organismo humano de 7,4. Como o pK do sistema HCO3/CO2 de 6,1, somente a um pH de 6,1 as concentraes de HCO3- e de CO2 dissolvido seriam equivalentes. Os dois grficos que aparecem na tela (pH vs. [HCO3-]) descrevem a mesma funo: a curva de dissociao de bicarbonato, novamente representada em amarelo. Essa curva equivale curva de dissociao de tampes fixos estudada nos exerccios anteriores. Essa curva tambm apresenta uma quase verticalizao junto origem, ou seja, quando a concentrao de bases fixas no sistema muito baixa. No entanto, a poro quase vertical que deveria aparecer em concentraes mais altas de base, como nos exerccios anteriores, est ausente. Isso ocorre porque a concentrao da fase cida desse sistema, o CO2, mantida constante (da mesma forma que, no organismo, a pCO2 mantida constante pela ventilao alveolar). O grfico maior representa a curva de dissociao de HCO3- na faixa usualmente observada em humanos, em condies fisiolgicas ou no. 1) Varie a quantidade de cido fixo ou base fixa adicionada ao sistema. Observe que a reao de dissociao do HCO3- sofre desvio esquerda, enquanto a concentrao de HCO3- cai, quando acrescentamos cido ao sistema (ou seja, quando reduzimos a quantidade de base fixa), indicando consumo de HCO3-. Quando se acrescenta base fixa ao sistema, a reao desloca-se para a direita devido ao consumo de H+, provocando a gerao de HCO3- a partir do CO2. O crculo vermelho desloca-se ao longo da curva de dissociao de HCO3-. 2) Varie a pCO2 do sistema. Observe que a curva de dissociao de HCO3- desloca-se como um todo para baixo quando a pCO2 aumenta e para cima quando a pCO2 diminui. Cada uma dessas curvas uma isbara correspondente quela pCO2 em particular. A adio de cido fixo ou base fixa faz o crculo vermelho mover-se ao longo de cada uma dessas isbaras. Acione Curva de tamponamento de CO2: Esta tela contm os mesmos elementos qua a anterior, mas h duas diferenas: a) o foco principal recai sobre o efeito da variao da pCO2sobre o pH e a [HCO3-]; b) coexistem agora dois sistemas tampo: CO2/ HCO3- e tampes fixos (A-/HA).

1.

2.

3.

Observe que, inicialmente, o programa assume um valor zero para a concentrao de tampes fixos (no bicarbonato). Varie a pCO2 do sistema, observando a variao do pH e da [HCO3-]. Observe que o crculo vermelho movimenta-se ao longo de uma linha perfeitamente vertical: uma variao da pCO2 provoca uma variao inversa do pH, sem alterao perceptvel da [HCO3-]. Isso ocorre devido ao deslocamento para a direita da reao de dissociao do HCO3-, conforme mostra a equao no alto da tela. A [HCO3-], expressa em mmol/L, no se altera, porque a quantidade de HCO3- gerada por essa reao, expressa em nmol/L desprezvel (no entanto, seu efeito em relao ao pH, tambm expresso em nmol/L, bastante significativo). Aumente agora a concentrao de tampes fixos para 20 mmol/L, da mesma ordem de grandeza que aquela existente no espao extracelular. Observe que a linha descrevendo a variao do pH em relao ao HCO3- inclina-se para a esquerda. Isso quer dizer que, nessas condies, uma elevao da pCO2, alm de fazer baixar o pH, tambm elevar em uns poucos mmol/L a [HCO3-]. Isso ocorre porque os tampes fixos (A/HA) presentes na soluo neutralizam parte da acidez gerada pelo CO2 atravs da reao CO2+ A- + H2O HCO3- + HA, gerando um on HCO3- para cada A- consumido. Observe ainda que, quanto maior a concentrao de tampo fixo presente no sistema, maior a inclinao da reta e portanto maior a quantidade de HCO3- gerada. Varie a pCO2 mantendo em 20 mmol/L a concentrao de tampes fixos. Observe novamente o deslocamento da isbara. O acrscimo de cido ou base fixa ao sistema far o crculo vermelho deslocar-se ao longo da nova isbara.

Acione Acidificao urinria Este programa permite variar apenas a produo/ingesto diria de cido bem como o segmento do nfron que desejamos observar. Inicie suas observaes mantendo a produo de cido no nvel basal proposto (54 mEq/dia) e estudando o que acontece no glomrulo (ou seja, no filtrado glomerular, cuja composio em termos de pH e [HCO3-] idntica do plasma), assinalando o crculo correspondente. Observe bem os valores basais, indicados pelo disco vermelho presente em todos os grficos. Verifique que o valor do pH de 7.4, enquanto a concentrao de HCO3 de 24 mEq/l, valor correspondente a uma pCO2 de 40 mmHg (o programa assume uma pCO2 constante). Preste ainda ateno ao fato de que, nesse pH, os tampes fixos presentes no fluido tubular encontram-se quase

totalmente sob a forma no dissociada, uma vez que seu pK mdio prximo a 6 e portanto distante do pH do meio interno. evidente ainda que no existe acidez titulvel ou produo de NH4, fenmenos que se iro manifestar apenas nos tbulos. Finalmente, uma observao importante: para uma ampla faixa de variao, a excreo de cido iguala-se ingesto, indicando que o rim capaz de manter em nveis apropriados o balano cido. 1 - Passe para o tbulo proximal clicando sobre o respectivo crculo. Observe como, em todas as curvas, os discos vermelhos deslocam-se simultaneamente para o ponto correspondente. Verifique as seguintes alteraes: a) todos os discos vermelhos seguem a linha pontilhada azul, a qual representa a condio normal; b) o pH cai relativamente pouco no final do tbulo proximal, atingindo cerca de 6.8 no final desse segmento; c) apesar disso, apenas 10% da carga filtrada de HCO3 ali permanecem, indicando um intenso processo de reabsoro proximal de HCO3. Esse paradoxo apenas aparente, sendo fcil entender o que acontece observando a curva de dissociao de HCO3. Para uma variao de pH de 7.4 a 6.8, a concentrao de HCO3 reduz-se de 24 a 5 mEq/l, ilustrando a extrema eficincia tamponante do sistema CO2/HCO3; d) Os tampes fixos presentes no fluido tubular modificam-se muito pouco, ainda em conseqncia de seu baixo pK. Gera-se portanto muito pouca acidez titulvel nesse segmento. e) ocorre gerao de NH4. Na verdade, a maior parte do NH4 gerado no rim produzida no tbulo proximal.. 2 - Passe para a ala fina (AF). Verifique que a situao no se modifica muito em relao quela observada no final do tbulo proximal. H no entanto uma importante diferena: a quantidade de NH4 presente ao final desse segmento menor do que a observada ao fim do tbulo proximal. A razo para isso que ocorre converso de NH4 a NH3 na papila renal (devido concentrao de HCO3 pelo sistema de contracorrente). Sendo a NH3 um gs extremamente difusvel, ela abandona a ala fina e chega ao duto coletor, onde retorna forma inica. Esse movimento importante para permitir a excreo renal de quantidades adequadas de amnia. 3 - V ala espessa (AE). Nesse segmento, ocorre nova queda do pH e reabsoro da maior parte do HCO3 restante (sempre ao longo da linha azul). Veja que, devido forma da curva de dissociao de HCO3, torna-se necessria uma queda progressivamente maior do pH para reabsorver quantidades cada vez menores desse on. Verifique ainda que ocorre gerao adicional de acidez titulvel nesse segmento, enquanto a produo de NH4 pouco significativa. 4 - Ao final do tbulo distal (Dist), verifique a gerao de acidez titulvel em quantidade aprecivel, com a titulao da maior parte dos tampes urinrios.

Com isso, reabsorve-se ainda mais HCO3. O pH do fluido urinrio cai a valores prximos de 6. Ocorre produo adicional de amnia. 5 - Finalmente, v ao final do tbulo coletor, ou seja urina final. Ocorre aqui a acidificao final do fluido urinrio, titulando-se quase todo o tampo disponvel. O pH cai a valores inferiores a 6. A quantidade de HCO3 que chega urina insignificante. H adio de uma quantidade considervel de NH4 ao fluido tubular, em boa parte devido difuso de NH3 desde a papila, conforme descrito acima. Observe ainda que aparecem dois novos grficos. O primeiro representa o balano de cido fixo que, como vimos, zero em condies normais. O segundo indica que a excreo de cido fixo pelo rim consiste essencialmente na eliminao de quantidades aproximadamente iguais de cido titulvel e de NH4 (a pequena quantidade de HCO3 que excretada deve ser subtrada desse total). 6 - Aumente agora a taxa de produo de cido fixo pelo organismo. Note que a excreo de cido urinrio acompanha exatamente a produo, fazendo com que o balano de cido fixo seja zero. Essa adaptao consiste essencialmente em um aumento na excreo de amnio, uma vez que a acidez titulvel sobe muito pouco (por que?). A partir de um certo ponto, no entanto, o rim no mais consegue compensar a produo de cido fixo. O balano de cido torna-se ento positivo e o indivduo entra em acidose metablica, conforme indicado pela queda no pH sangneo. Reduza agora a produo de cido (o que equivale perda de cido pelo organismo). O rim novamente se adapta, reduzindo a excreo tubular de cido. A partir de um certo ponto, estabelece-se um balano negativo de cido. O indivduo entra em alcalose metablica, o que se reflete em uma elevao do pH sangneo. Nessas condies, pode ocorrer excreo de bicarbonato, conforme indicado pela coluna vermelha no grfico situado direita e no meio Acione Acidoses e alcaloses. 1 - Simule uma acidose metablica, variando a produo de cido fixo. Observe que possvel aumentar de modo idntico a produo renal de HCO3, de tal forma a manter o balano de cido. No entanto, a produo de HCO3 tem um limite, acima do qual no mais consegue acompanhar a produo de cido. Observe o que acontece nessas circunstncias (ou seja, quando a produo supera a excreo) com o pH e com as concentraes de HCO3-, Cl- e com o anion gap. No grfico maior, observe a posio do crculo vermelho, que representa o status cido-base do paciente. Observe ainda o que acontece com a relao sal/cido dos tampes no-bicarbonato. Discuta e procure explicar cada uma dessas variaes. Simule agora uma compensao respiratria para o distrbio metablico. Repita as observaes anteriores nessa nova condio. Para onde vai

o crculo vermelho? Note que possvel obter o mesmo efeito diminuindo a produo renal de bicarbonato e mantendo normal a produo de cido. 2 - Simule uma acidose metablica do mesmo modo que no tem anterior, mas com um nion anmalo (p. ex lactato) acompanhando o H+, assinalando para isso o crculo correspondente (Essa opo s est disponvel no caso de uma acidose metablica por aumento da produo de cido fixo). Observe novamente o que acontece ao pH e s concentraes de HCO3-, Cl, anion gape relao sal/cido dos tampes no-bicarbonato. Observe tambm a posio do crculo vermelho. Discuta e procure explicar cada uma dessas variaes. 3 - Simule uma alcalose metablica atravs de uma sobrecarga de base fixa, diminuindo para isso abaixo de 50 o valor da produo de cido fixo (o que em termos de equilbrio cido-base equivale a uma sobrecarga de base fixa). Observe novamente o que acontece ao pH, s concentraes de HCO3-, Cl-, anion gap, relao sal/cido dos tampes no-bicarbonato e posio do crculo vermelho. Discuta e procure explicar cada uma dessas variaes. Simule agora uma compensao respiratria para o distrbio metablico. Repita as observaes anteriores nessa nova condio. 4 - Simule agora uma acidose respiratria atravs de um aumento da pCO2. Observe novamente o que acontece ao pH e s concentraes de HCO3-, Cl e anion gap, relao sal/cido dos tampes no-bicarbonato e posio do crculo vermelho. Discuta e procure explicar cada uma dessas variaes. Simule agora uma compensao renal para o distrbio respiratrio. Repita as observaes anteriores nessa nova condio. 5 - Simule uma alcalose respiratria atravs de uma queda na pCO2. Observe novamente o que acontece ao pH e s concentraes de HCO3-, Cl-, anion gap, relao sal/cido dos tampes no-bicarbonato e posio do crculo vermelho. Discuta e procure explicar cada uma dessas variaes. Simule agora uma compensao renal para o distrbio respiratrio, diminuindo a quantidade de HCO3 gerado pelo rim. Repita as observaes anteriores nessa nova condio. 6 - Procure chegar a um distrbio misto do equilbrio cido-base. possvel uma situao na qual dois distrbios distintos coexistam sem que o pH sangneo se altere?

CAPITULO 13 - DISTRBIOS DO CLCIO E DO FSFORO

Luciene Machado dos Reis e Vanda Jorgetti

13.1 INTRODUO
As primeiras formas de vida desenvolveram-se nos mares, onde eram elevadas as concentraes de potssio e magnsio, e baixas as de sdio e clcio. Essa composio inica observada at hoje no meio intracelular da maioria dos seres vivos, refletindo provavelmente uma herana daquelas formas primitivas de vida. Com o tempo, alteraes geolgicas modificaram a composio dos mares aumentando a concentrao de sdio e clcio. Os organismos primitivos adaptaram-se a essa mudana, desenvolvendo bombas e canais inicos nas suas membranas celulares, permitindo manter a assimetria da concentrao de ctions mono e divalentes entre o meio interno e externo. O aparecimento dessas bombas e canais pode ser considerado um marco fundamental na manuteno da homeostase celular. A passagem da vida do meio aqutico para o terrestre criou uma dependncia desses seres com relao aos minerais do meio ambiente. A regulao dessa dependncia passou a se fazer atravs de rgos como o intestino, os rins e o osso, bem como de hormnios, como o paratormnio (PTH) e a Vitamina D [1,25(OH)2D3].

13.2 Papel fisiolgico do clcio

O clcio o 50 elemento mais comum no universo, o principal mineral do esqueleto e um dos ctions mais abundantes no organismo, representando cerca de 2%

do peso corporal, ou seja de 1000 a 1500 g no indivduo adulto. Aproximadamente 99% do clcio corporal encontra-se no esqueleto, principalmente sob a forma de cristais de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. O restante (1%) encontra-se nos dentes, tecidos moles e no fluido extracelular. Cerca de 1% do clcio sseo livremente intercambivel com o clcio do fluido extracelular. O clcio presente no espao extracelular tem papel essencial na mineralizao de ossos e dentes, onde se apresenta sob a forma de precipitados insolveis com os nions fosfato e carbonato, num total de aproximadamente 1 kg. O clcio extracelular ccorresponde a um nfima parcela do que est presente no esqueleto solvel. No entanto, essa pequena parcela tem uma importncia imensa: alm de ser essencial a processos fisiolgicos tais como a coagulao sangnea, o clcio solvel extracelular influencia profundamente a eletrofisiologia de clulas excitveis, tais como os micitos e as clulas musculares lisas. Por essa razo, variaes na concentrao de clcio no espao extracelular podem levar a arritmias cardacas graves, o que torna obrigatria a manuteno dessa concentrao dentro de limites bastante estreitos essa , como veremos, a principal funo do paratormnio. A concentrao intracelular de clcio muito baixa, sendo quatro ordens de magnitude inferior extracelular. H no entanto uma quantidade muito maior de clcio em compartimentos intracelulares, onde o on estocado para atender s necessidades especficas das clulas (por exemplo, contrao, no caso da clula mescular lisa). Uma terceira parcela do clcio intracelular localiza-se no prprio plasmalema, cuja integridade estrutural ajuda a manter. A distribuio, localizao e principais funes do clcio no organismo esto descritas na tabela 13.1.

Tabela 13.1- Distribuio, localizao e principais funes do clcio no organismo

Compartimento intracelular Forma solvel Localizao citoplasma, ncleo quantidade (g) 0,02 g Funes potencial de ao, contrao, motilidade, regulao metablica, funo citoesqueltica, diviso celular, secreo integridade estrutural e estoque

insolvel

plasmalema, retculo endoplasmtico fludo extracelular

9g

extracelular

solvel

1g

potencial de membrana exocitose e contrao muscular coagulao sangunea proteo locomoo ingesto de nutrientes estoque mineral

insolvel

ossos e dentes

1000g

Adaptado de Brown E M In: The Parathyroids: basic and clinical concepts. New York: Raven Press, p 16 , 1994.

Homeostase do Clcio Os nveis sricos de clcio so controlados por meio de uma resposta integrada de hormnios reguladores: o paratormnio (PTH), a vitamina D [1,25(OH2D3 ] e a calcitonina. A meta principal dos mecanismos reguladores do clcio a manuteno dos nveis sricos desse on dentro de uma faixa bastante estreita que vai de 8.8 a 10,5 mg/dl, j que fora dela grande, como vimos, o risco de desenvolver arritmias cardacas. Em pH e temperatura normais, aproximadamente 50% do clcio srico encontra-se na forma ionizada, que a frao fisiologicamente ativa e importante no transporte e transmisso de sinais celulares. Outros 40% do clcio srico esto ligados s protenas plasmticas, sendo 36% ligados albumina.. Dessa forma, alteraes na concentrao de albumina influenciam a concentrao do clcio srico. Sabe-se que 1g de albumina liga 0,8 mg/dl de clcio e essa relao utilizada para corrigir os valores de clcio srico, quando a concentrao da albumina est alterada. Os 10%
3

restantes do clcio srico formam complexos com outras substncias, especialmente citrato e fsforo. Tanto a frao inica como a complexada so ultrafiltradas pelo rim, enquanto a frao ligada s protenas retida nos glomrulos. Em um adulto normal, existe um intercmbio lento mas contnuo de clcio entre o seu principal reservatrio, o esqueleto, e o meio extracelular. Alm disso, h um balano constante entre a absoro intestinal de clcio e sua excreo pelos rins. Essas relaes, representadas de forma esquemtica na na figura 13.1, sero analisadas em maior profundidade nas sees que se seguem.
Ingesto de clcio
1000 mg/dia

300 mg/dia
INTESTINO

CLCIO EXTRACELULAR
(900 mg)

500 mg/dia OSSO (1 Kg)

125 mg/dia

500 mg/dia

Filtrao
10.000 mg/dia

Fezes
825 mg/dia

Absoro
9.825 mg/dia

Urina
175 mg/dia

Fig.13.1 Representao esquemtica do fluxo de clcio num adulto normal em balano.

Absoro intestinal de clcio

As quantidades de clcio absorvidas pelo intestino delgado so determinadas pela disponibilidade desse mineral na dieta e pela capacidade de transporte do prprio intestino. H duas modalidades de transporte intestinal de clcio: 1) a absoro paracelular, que passiva e no saturvel, dependendo unicamente de suas

concentraes na luz intestinal. 2) a absoro transcelular, que ativa e saturvel, na qual a 1,25(OH)2D3 desempenha papel importante.

A ingesto diria de clcio de aproximadamente 1 g, dos quais cerca de 300 mg so absorvidos pelo intestino. Cerca de 125 mg de clcio so secretadas de volta luz intestinal. No leo, o mecanismo predominantemente passivo, enquanto a absoro ativa ocorre principalmente no duodeno e jejuno. O transporte ativo regulado pelos metablitos da Vitamina D, principalmente a 1,25(OH)2D3. Para que esse transporte ocorra, h a participao de canais de clcio e protenas transportadoras, como as calbindinas e calmodulinas encontradas no epitlio duodenal. Na figura 13.2 esto esquematizados os mecanismos de transporte de clcio atravs do epitlio intestinal.

Fig. 13.2 Mecanismos de transporte de clcio atravs do epitlio intestinal. O transporte passivo se d pela via paracelular. O transporte ativo ocorre por extruso atravs de uma ATPase clcio-dependente existente na membrana basolateral. Graas ao gradiente eletroqumico favorvel assim gerado, o clcio atravessa a membrana luminal atravs de canais especficos. Uma vez no interior da clula, o clcio liga-se a uma protena, a calbindina, o que facilita sua movimentao.

Os moduladores sistmicos envolvidos na absoro intestinal de clcio e os fatores intraluminais que podem intervir na sua absoro esto descritos na tabela 13.2 e 13.3, respectivamente.

Tabela 13.2 - Moduladores sistmicos da absoro de clcio AUMENTAM Vitamina D ingesto diminuda de clcio ingesto elevada de sdio PTH ingesto diminuda de fosfato hormnio de crescimento estrgeno gravidez lactao diurticos (furosemidas) DIMINUEM Idade ingesto elevada de clcio ingesto diminuda de sdio glicocorticides ingesto elevada fosfato hormnio tireoideano acidose metablica diurticos (tiazdicos) depleo de Vitamina D

Adaptado de Breslau NA, In: Favus MJ (ed.) Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 3rd ed. Raven Press, New York, p 43,1996.

Tabela 13.3 - Fatores intraluminais que afetam a absoro intestinal de clcio AUMENTA Lisina Arginina Penicilina Cloranfenicol Lactose DIMINUI cidos graxos de cadeia longa Fosfatos Oxalatos Fitatos Tetraciclina Fibras

Adaptado de Breslau NA, In: Favus MJ (ed.) Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 3rd ed. Raven Press, New York, p 45,1996.

Excreo Renal de clcio

O rgo que regula a excreo do clcio o rim. A quantidade de clcio excretado na urina equivale diferena entre absoro e secreo intestinais, o que permite manter um adulto normal rigorosamente em balano de clcio ( evidente que uma criana, em crescimento normal, apresenta-se em balano positivo de clcio, que se acumula no esqueleto, membranas, etc.). Em um adulto normal, com um RFG de 120 ml/min (174 litros por dia) e clcio srico filtrvel (inico + complexado) de 5.8 mg/100 ml (58 mg/L), a carga filtrada de clcio de 58 mg/L x 174 L/dia 10.000 mg de clcio/dia. Cerca de 98%

desse total so reabsorvidos, ou seja, a frao de excreo de clcio de 2%. O perfil de reabsoro de clcio no nfron semelhante ao do sdio (ver Captulo 5). Aproximadamente 70% do clcio filtrado so reabsorvidos no tbulo proximal, 20% na ala de Henle, 5% a 10% no tbulo distal e menos de 5% no tbulo coletor. No tbulo proximal, a maior parte da absoro se d pela via paracelular (difuso passiva), enquanto uma pequena quantidade transportada pela via transcelular. Embora o mecanismo de transporte do clcio pela via transcelular no esteja totalmente esclarecido, acredita-se que o clcio penetre na clula tubular atravs de canais especficos e saia com a ajuda de trocadores Na+ - Ca2+, e/ou atravs de bombas de Ca2+ (Figura 13.3).

Fig. 13.3 Representao esquemtica de uma clula de tbulo renal mostrando a reabsoro de clcio atravs das vias paracelular e transcelular. (Adaptado de Breslau, NA In: Favus MJ (ed) Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 3rd ed. Raven Press, New York, 49-57, 1996).

No tbulo distal, a absoro de clcio parece ocorrer por mecanismos anlogos mas independentes de sdio. O PTH influencia bastante esse processo, possivelmente por ativao dos canais da membrana luminal, permitindo que o clcio penetre nas clulas e saia atravs da membrana basolateral por co-transporte com sdio e/ou por bombeamento ativo.

13.3 Papel fisiolgico do fsforo

H num organismo humano adulto cerca de 600g de fsforo, (1% do peso corporal), dos quais 85% so encontrados no esqueleto e 15% no fludo extracelular, sob a forma de fosfato inorgnico, e nos tecidos moles, na forma de steres de fosfato. Embora o fsforo participe de inmeras reaes bioqumicas envolvidas na gerao e transferncia de energia, sua concentrao intracelular baixa (1x10-4 M), localizando-se principalmente nas mitocndrias. Na tabela 13.4 esto descritas a distribuio, localizao e principais funes do fsforo no organismo. Tabela 13. 4 - Principais funes do fsforo no organismo
Compartimento Intracelular Localizao mitocndrias (grandes quantidades) citoplasma (baixas quantidades) Funes conservao e transferncia de energia; transporte; fosfolipdeos; transmisso de impulso nervoso; gliclise; sinalizador transducional; cofator enzimtico (NAPD, fosfoinositdeos, etc...) manuteno da mineralizao ssea

extracelular

no fluido extracelular: soro (ionizado), ligado protenas e complexado (sdio, clcio e magnsio) no esqueleto

Em condies normais a concentrao srica de fsforo vai de 3,0 a 4,5 mg/dl, podendo variar com a idade, o sexo, a dieta e o pH, alm de apresentar um ritmo nictemeral, com valores mais baixos pela manh, uma elevao tarde e um pico noite. A representao esquemtica da cintica do fsforo em um adulto normal em situao de balano encontra-se na Figura 13.4.

Ingesto de fsforo
1.400 mg/dia

1.100 mg/dia
INTESTINO

FSFORO EXTRACELULAR
(550 mg)

350 mg/dia OSSO (1 Kg)

200 mg/dia

350 mg/dia

Filtrao
7.000 mg/dia

Fezes
500 mg/dia

Absoro
6.100 mg/dia

Urina
900 mg/dia

Fig. 13.4 Representao esquemtica do fluxo do fsforo num adulto normal com balano mineral neutro. As setas abertas representam o fluxo mineral em sentido unidirecional e as setas slidas indicam o valor final desse fluxo.

Absoro intestinal de fsforo

Fig. 13.5 Esquema da absoro intestinal do fsforo (P) (do lmen para o sangue) e secreo (do sangue para o lmen), atravs do epitlio intestinal. As setas slidas indicam a via transcelular e as pontilhadas indicam a via paracelular. A 1,25(OH)2D3 estimula o influxo de Na acoplado ao P em pequenas vesculas da membrana. A sada da clula ocorre a favor de um gradiente eletroqumico, .

A ingesto diria de fsforo habitualmente de 800 a 1400 mg, dos quais 60% so absorvidos. A absoro ocorre ao longo de todo o intestino delgado, sendo no entanto maior no jejuno, menor no duodeno e mnima no leo. O transporte de fsforo nas clulas intestinais envolve 2 componentes (Figura 13.5):

1) difusional, que passivo e se d atravs da via paracelular. A porcentagem de fsforo absorvido no intestino relativamente independente de sua ingesto, porque a absoro ocorre primariamente por um processo difusional. A absoro passiva de fsforo se d quando sua concentrao luminal excede 47 mg/L, o que geralmente ocorre aps as refeies. 2) ativo (transcelular). A absoro de fsforo atravs dessa via depende na verdade do gradiente de sdio entre o lume e o interior da clula (co-transporte Na-P), constituindo-se portanto em um transporte ativo secundrio. A energia para esse processo deriva da ao da Na/K ATPase situada na membrana basolateral, a qual retira sdio do interior da clula, mantendo baixa a concentrao citoslica do on. Os metablitos da vitamina D, principalmente a 1,25(OH)2D3, elevam a absoro intestinal de fsforo estimulando o cotransporte Na/P.

Excreo renal de Fsforo Em um adulto normal, com RFG de 120 ml/min (174 L/dia) e concentrao srica de fsforo de 4.0 mg/dl (40 mg/L), a carga filtrada de fsforo de 40mg/L x 174 L/dia 7000 mg/dia. Cerca de 88% do fsforo filtrado so reabsorvido pelos tbulos. Os 12% excretados na urina, embora constituam uma parcela minoritria da carga filtrada, so essenciais excreo de cidos fixos sob a forma de acidez titulvel (ver Captulo 12). A maior parte dessa absoro (60 a 70% da carga filtrada) ocorre no
10

tbulo proximal, sendo o restante (10 a 20% da carga filtrada) absorvido nos segmentos distais do nfron.

O fsforo entra na clula atravs da membrana luminal, por cotransporte com o sdio. A energia necessria para manter o gradiente de sdio provm da atividade da Na+, K+-ATPase presente na membrana basolateral (Figura 13.6).

Fig. 13.6 Esquema do transporte transcelular do fsforo na clula do tbulo proximal.

medida que sobe a concentrao plasmtica de fsforo e portanto sua carga filtrada, a respectiva taxa de absoro tubular tambm se eleva. O mecanismo de absoro no entanto rapidamente saturado, o que faz com que a carga excretada de fsforo aumente em proporo carga filtrada. A concentrao plasmtica na qual ocorre a absoro tubular mxima de fsforo (Tm de fsforo) pouco superior concentrao plasmtica de fsforo em jejum, indicando que a regulao renal de fsforo ocorre dentro de um limite muito estreito.

11

O transporte renal de fsforo tambm regulado por vrios fatores hormonais, mas o principal hormnio envolvido nessa regulao o PTH. No tbulo prximal, o hormnio atua inibindo o cotransporte Na/P, diminuindo assim a reabsoro do fsforo e aumentando a fosfatria. Graas a esse efeito, o PTH reduz a concentrao plasmtica de fsforo, o que ajuda a elevar os nveis de clcio (ver adiante).

12

13.4 REGULAO DA CONCENTRAO DE CLCIO NO MEIO INTERNO: MECANISMOS DE AO DO PARATORMNIO, VITAMINA D E CALCITONINA 13.4.1 PARATORMNIO
Embora as doenas das paratireides acompanhem a humanidade desde as antigas civilizaes (h descrio de alteraes sseas caractersticas do

hiperparatireoidismo em mmia egpcia), foi somente no sculo XIX que se iniciou o estudo sistemtico dessas glndulas, com Owen, na Inglaterra e Sandstrm, na Sucia. As paratireides so geralmente em nmero de quatro e seu peso total varia entre 120 a 145 mg. Essas glndulas sintetizam o paratormnio (PTH) a partir de dois precursores: o pr-proparatormnio, um polipeptdeo contendo 115 aminocidos, e o proparatormnio, com 90 aminocidos. Este ltimo fica armazenado no complexo de Golgi e quando clivado, origina o PTH propriamente dito, com 84 aminocidos e peso molecular de 9.500 Daltons. O PTH regula os nveis sricos de clcio e fsforo, modulando a atividade de determinadas clulas do tecido sseo e renal. No tecido sseo, aumenta a liberao de clcio e de fsforo (reabsoro ssea). No rim, aumenta a absoro tubular de clcio e inibe a de fsforo, alm de estimular a sntese de 1,25 dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D3], que por sua vez aumenta a absoro intestinal de clcio e fsforo. O principal fator regulador da secreo do PTH pelas paratireides so os nveis sangneos de clcio. A secreo do hormnio varia inversamente com a concentrao srica de clcio. A relao entre clcio e o PTH inversa e sigmoidal. Portanto, pequenas alteraes de clcio srico produzem grandes variaes na secreo de PTH, especialmente dentro da faixa fisiolgica.
13

A curva clcio-PTH obtida atravs de uma equao conhecida como frmula dos quatro parmetros, cuja representao grfica dada na Fig. 13.7: [PTH] = {(A - D)/ [1+([Ca ]/C)B]} + D, onde:
++

A = PTH mximo. a concentrao mxima de PTH obtida pela induo de hipocalcemia. paratireides. D = PTH. a concentrao mnima de PTH obtida aps provocar uma hipercalcemia. Valores maiores de clcio no so capazes de inibir ainda mais a secreo de PTH. Representa, portanto, a capacidade secretora mnima da glndula. Por maior que seja a concentrao de clcio, sempre haver uma secreo residual, irreprimvel, de PTH. C = valor mdio da concentrao de PTH (set point, ou ponto de ajuste). Corresponde concentrao de clcio qual a concentrao de PTH igual metade de seu valor mximo (portanto, C = A/2). B = Declividade (slope) da curva clcio-PTH no ponto de ajuste. Trata-se de uma medida da sensibildade da secreo de PTH a variaes da calcemia. Depreendese do exame da Fig. 13.7 que essa sensibilidade normalmente bastante alta, uma vez que pequenas variaes da calcemia levam a grandes alteraes na concentao de PTH. Corresponde, portanto, capacidade secretora mxima das

Fig. 13.7 Curva clcio-PTH. A = PTH mximo; B = slope; C = set point; D = PTHmnimo.

14

 esse mecanismo assim sensvel o que permite manter constante a concentrao plasmtica de clcio mesmo diante de situaes que alteram bastante os fluxos de clcio no organismo, tais como flutuaes na dieta, alteraes no metabolismo sseo e disfuno renal.

13.4.1.1 Mecanismos de ao do PTH nos tecidos alvo O efeito biolgico central do PTH o aumento na concentrao srica de clcio. Para obter esse resultado, o PTH age principalmente em dois rgos alvo : 1) o osso, que constitui um reservatrio de clcio de onde se podem retirar enormes quantidades do on. 2) o rim, onde o PTH aumenta a absoro de clcio e a excreo de fsforo. O PTH exerce tambm influncia indireta sobre o intestino, aumentando a produo de vitamina D e absoro intestinal de clcio (ver adiante). No tecido sseo, o PTH aumenta o nmero e a atividade dos osteoclastos, clulas responsveis pela reabsoro ssea, um dos mecanismos fisiolgicos de retirada de clcio do tecido sseo. Essa ao no se d diretamente, pois os osteoclastos no expressam receptores para o PTH e no reagem ao hormnio quando isolados. Os osteoblastos, responsveis pela formao ssea, so as clulas que realmente respondem ao PTH, produzindo fatores capazes de estimular os osteoclastos e dessa forma promover a reabsoro ssea. No rim, o PTH aumenta a absoro tubular de clcio. Esse efeito ocorre no tbulo distal, onde o PTH estimula a reabsoro de clcio atravs da insero de canais especficos na membrana luminal e da abertura de canais de cloro basolaterais, que hiperpolarizam a clula, aumentando a negatividade intracelular e promovendo portanto o influxo do clcio. O transporte de clcio no interior das clulas tubulares

15

facilitado por protenas como a calbindina, cuja sntese estimulada pela 1,25(OH)2D3, a qual, por sua vez, tambm estimulada pelo PTH. Alm dessa ao sobre o clcio, o PTH aumenta a excreo urinria de fsforo. Esse efeito ajuda indiretamente a elevar a concentrao plasmtica de clcio devido interao entre os dois ons. Em soluo aquosa, as concentraes de clcio e fsforo variam inversamente, de modo a manter constante o seu produto, denominado produto de solubilidade. Essa particularidade adquire importncia na insuficincia renal crnica, na qual pode ocorrer reteno de fsforo e elevao de seus nveis sricos (ver Captulo 15). Para aumentar a excreo urinria de fsforo, o PTH atua no tbulo proximal (pars recta), inibindo o cotransporte luminal de sdio e fsforo.

16

13.4.2 VITAMINA D
A vitamina D uma molcula universalmente presente nos seres vivos. Provavelmente um dos primeiros esterides que apareceram ao longo da evoluo, antes mesmo dos esterides supra-renais e sexuais. Acredita-se que ela exista na natureza h pelo menos 500 ou 700 milhes de anos. Pode ser encontrada no plncton marinho, em animais muito primitivos, como a alga azul, e em praticamente todo o reino vegetal e animal. Provavelmente sua existncia decorre de uma ao especfica da radiao solar. Acredita-se que essa molcula desempenhou um papel fundamental na seleo que isolou as vrias etnias humanas cuja pele era mais ou menos pigmentada, e tambm que sua presena ou ausncia condicionou a sobrevida ou o declnio de certas populaes, como as colnias fundadas na Groenlndia por povos vindos do norte da Europa. A vitamina D foi descoberta em 1919. Em 1932 determinou-se a estrutura qumica da vitamina D2 (de origem vegetal) e 4 anos mais tarde a da vitamina D3 ou calciferol, de origem animal. Em 1971, identificou-se o 25 hidroxicolecalciferol (25OHD3) e, em 1976, o 1,25 dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3] , considerado o metablito ativo da vitamina D, responsvel, entre outras funes, pela absoro intestinal de clcio e fsforo. As principais fontes de vitamina D so a alimentao e a sntese na pele. A pele o rgo responsvel pela produo de vitamina D3. Durante exposio luz solar, o 7- dihidroxicolesterol (precursor do colesterol), absorve radiao solar e se transforma na pr vitamina D3. Uma vez formada, essa pr vitamina sofre uma isomerizao e se transforma na vitamina D3, que penetra na circulao e se liga a uma protena transportadora especfica.

17

Vrios fatores podem alterar a produo cutnea de vitamina D3, entre eles a melanina. Assim, indivduos da raa negra necessitam de uma maior exposio luz solar do que indivduos brancos para sintetizar a mesma quantidade de vitamina D3. O envelhecimento tambm diminui a produo de vitamina D3 devido menor concentrao do 7-dihidroxicolesterol. Comparada a indivduos jovens, uma pessoa de 70 anos produz uma quantidade 30% menor de vitamina D3 quando exposta mesma intensidade de radiao solar. Outros fatores, como a latitude geogrfica, poca do ano e durao do dia afetam a produo cutnea da vitamina D3. Sabe-se que indivduos que habitam acima da latitude de 420 N produzem pouca vitamina D3 entre os meses de Novembro e Fevereiro. Para crianas e adultos jovens, a quantidade de vitamina D3 produzida durante a primavera e vero fornece estoques adequados, mesmo que reduzam sua produo durante o inverno. Porm, em indivduos idosos, a falta de sntese aliada menor quantidade do precursor da vitamina D3, pode exigir suplementao para evitar carncias. Tanto a vitamina D2 quanto a vitamina D3 so transportadas para o fgado atravs de protenas especficas (DBP - D binding protein), onde sofrero uma hidroxilao no carbono 25 para se transformarem na 25 hidroxivitamina D [25(OH)D3]. Essa reao ocorre nas clulas hepticas, mediada pela enzima D-25hidroxilase (do grupo das enzimas citocromo P450). Essa enzima no regulada e dessa forma o aumento da ingesto de vitamina D e/ou da sntese cutnea acarreta um aumento de produo da 25(OH)D3. A concentrao srica desse metablito portanto um ndice que permite avaliar se o indivduo apresenta carncia ou se est intoxicado por vitamina D.

18

A 25(OH)D3 um metablito pouco ativo que transportado para o rim, onde sofre uma segunda hidroxilao. Essa hidroxilao ocorre nos tbulos proximais, sob a influncia da 1 hidroxilase (tambm do grupo das enzimas citocromo P450) e dar origem ao metablito ativo, a 1,25(OH)2D3. O rim a principal fonte de 1,25(OH)2D3, embora vrios outros rgos, como os ossos, a pele e a placenta, possam tambm produzir esse metablito. Seus nveis so extremamente baixos em indivduos anfricos. Por essa razo, acredita-se que a produo de 1,25(OH)2D3 por outras clulas que no as renais no esteja relacionada com a homeostase do clcio propriamente dita, mas com a regulao do crescimento celular. Os nveis sangneos de PTH influenciam bastante a converso de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D3, seja por ao direta, seja indiretamente atravs da alterao dos nveis sricos de fsforo: hipofosfatemia e hiperfosforemia esto associados a um aumento e a diminuio das concentraes de 1,25(OH)2D3 respectivamente. Outros hormnios, como por exemplo o hormnio do crescimento e a prolactina, aumentam indiretamente a produo renal de 1,25(OH)2D3. Indivduos idosos podem perder em parte sua capacidade de regular a produo renal de 1,25(OH)2D3, atravs do PTH. Tal fato poderia explicar a diminuio da absoro de clcio intestinal observada nesses indivduos e contribuir para o aparecimento de osteoporose.

13.4.2.1 Mecanismo de ao da vitamina D nos orgos alvo A 1,25(OH)2D3 um hormnio lipossolvel, cujo mecanismo de ao semelhante ao dos hormnios esterides. H duas vias possveis para a ao da 1,25(OH)2D3: a genmica e a no genmica. Todos os tecidos responsivos vitamina D contm receptores nucleares (VDRvitamin D receptor) para a 1,25(OH)2D3. Atravs da via genmica, a 1,25(OH)2D3
19

estimula determinados genes a produzir RNAm e portanto promover a sntese da protena correspondente. Para chegar ao ncleo, a 1,25(OH)2D3 penetra na clula por difuso simples atravs da membrana, j que um hormnio lipossolvel, e/ou por ligao a receptores de membrana. A seguir, liga-se a um receptor presente no citoplasma ou no ncleo celular. esse complexo receptor-esteride o que estimula o gene e modifica sua expresso. Aes no genmicas da 1,25(OH)2D3 se do atravs de um receptor de membrana com propriedades de ligao diferentes daquelas dos receptores nucleares e citoslicos. Esse sistema de receptores de membrana para a 1,25(OH)2D3 responsvel, por exemplo, pelo estmulo hormonal rpido da absoro intestinal de clcio, e que recebe o nome de transcaltaquia. Esse estmulo provavelmente envolve a participao de canais de clcio e de mensageiros intracelulares, como o AMPc, por exemplo. Nos rins, a ao da 1,25(OH)2D3 controversa e atuaria diminuindo a reabsoro tubular de fsforo. No tecido sseo, uma das funes da 1,25(OH)2D3 a de induzir a diferenciao dos osteoclastos, que proliferam e aumentam a reabsoro ssea. Sabese que os osteoclastos no apresentam receptores para 1,25(OH)2D3. Sua ao portanto provavelmente indireta, ativando inicialmente os osteoblastos (clulas envolvidas na formao ssea), os quais, atravs de fatores locais, ativam os osteoclastos. A 1,25(OH)2D3 atua tambm nas glndulas paratireides atravs de receptores especficos, diminuindo a secreo de PTH.

20

13.4.3 CALCITONINA
A calcitonina um peptdeo com 32 aminocidos, descoberta no incio dos anos 60. Trata-se de um hormnio sintetizado nas clulas parafoliculares ou clulas C da tireide. Nos peixes, anfbios, rpteis e pssaros a calcitonina sintetizada pela glndula branquial. Seu principal efeito biolgico o de reduzir os nveis plasmticos de clcio. Esse hormnio provavelmente foi fundamental na transio dos animais do ambiente de gua doce para salgada, em virtude das altas concentraes de clcio nos oceanos. Esses animais apresentam concentraes muito elevadas de calcitonina nas glndulas branquiais. A calcitonina atua nos osteoclastos, diminuindo sua atividade e

consequentemente, a reabsoro ssea. Poucos minutos aps sua administrao, observamos que essas clulas reduzem seu tamanho, e tal fato acompanhado de um aumento do clcio citoslico e da produo de AMP cclico. Acredita-se tambm que esse hormnio inibe a atividade dos ostecitos e estimula os osteoblastos. Esse hormnio atua atravs de receptores especficos recentemente identificados que desencadeiam sinais intracelulares, que ativam as vias efetoras. A calcitonina atua na glndula pituitria e no sistema nervoso central sendo considerada tambm um neurotransmissor. O seu uso provoca analgesia e esse fato empregado na teraputica clnica. Outros efeitos atribudos a esse hormnio so o anti inflamatrio e anti hipertensivo. A secreo de calcitonina est diretamente relacionada aos nveis sricos de clcio. Quando estes se elevam agudamente observamos um aumento proporcional de sua secreo. Quando estamos diante de situaes como hipercalcemia e hipocalcemia prolongada, seus efeitos so conflitantes. Aparentemente, as clulas C da tireide

21

sofrem exausto diante de hipercalcemias prolongadas. Estudos tm demonstrado que os nveis sricos de calcitonina so menores nas mulheres do que nos homens. O mecanismo dessas diferenas no so conhecidos, mas provavelmente a calcitonina sofre influncia dos esterides gonadais. Sabe-se tambm que recm-nascidos e crianas apresentam nveis sricos de calcitonina muito mais elevados do que os adultos, e que esses nveis declinam com o avanar da idade. O significado fisiolgico dessas variaes no so conhecidos. A calcitonina degradada na prpria tireide, no fgado, rins e tecido sseo. Sua vida mdia no plasma curta e a sua principal via de excreo renal.

EXERCCIOS
I Clcio O clcio o principal mineral do esqueleto. Trata-se de um elemento fundamental para a mineralizao ssea e integridade do esqueleto, alm de participar da contrao muscular, atuar no potencial de membrana, na coagulao sangnea, na diviso celular, etc. Os nveis sricos de clcio so mantidos dentro de limites estreitos, ou seja, 8.8 a 10.5 mg/dl. Em indivduos normais h um balano constante entre a absoro intestinal e a excreo renal de clcio e um intercmbio contnuo entre o esqueleto (principal reservatrio) e o meio extracelular. Abra o programa Clcio e fsforo 1. Varie a ingesto de clcio. Quando essa ingesto se reduz, observe que a absoro intestinal tambm se reduz e o mesmo ocorre com a excreo renal. Os nveis de clcio srico diminuem, o que vai estimular o PTH. Os nveis aumentados de PTH promovem um aumento da excreo urinria de fsforo com conseqente diminuio do fsforo plasmtico. Observamos ainda um aumento na mobilizao ssea de clcio, visando restaurar os seus nveis plasmticos. 2. Agora aumente a ingesto de clcio, e observe que tanto a absoro intestinal como a excreo renal tambm aumentam. Os nveis sricos de PTH diminuem, o que faz aumentar o fsforo srico e sua excreo renal. Nessa situao no observamos mobilizao ssea.

22

II Fsforo A maior parte do fsforo presente no organismo encontra-se no esqueleto. Juntamente com o clcio participa da mineralizao ssea e mantm a integridade do esqueleto. No interior das clulas encontra-se principalmente nas mitocndrias participando de reaes envolvidas na gerao de energia. Os nveis sricos de fsforo no so mantidos dentro de uma faixa to estreita como do clcio, variando com a idade, a dieta, etc. 3. Varie a ingesto de fsforo, se ela se reduzir observe que a absoro intestinal e a excreo renal tambm se reduzem e o fsforo plasmtico diminui. A seguir aumente a ingesto de fsforo e verifique que a absoro e a excreo renal aumentam, bem como o fsforo plasmtico.

III Hiperparatiroidismo O hiperparatiroidismo primrio uma doena relativamente freqente, com uma incidncia de 1 para 500 a 1 para 1000 indivduos. A doena causada geralmente pela presena de um adenoma benigno, em cerca de 80% dos casos. Esse adenoma produz grande quantidade de PTH. 4. Acione a opo hiperparatiroidismo. O PTH plasmtico aumenta, o que vai promover mobilizao ssea, e aumento do clcio plasmtico. O excesso de PTH aumenta a produo de 1,25 (OH2) D3 que por sua vez vai aumentar a absoro intestinal de clcio e de fsforo. Apesar do PTH aumentar a reabsoro de clcio no rim, a carga filtrada de clcio se eleva e observamos aumento da excreo renal. O excesso de PTH aumenta a excreo de fsforo urinrio, promovendo diminuio do fsforo plasmtico. IV Hipoparatiroidismo O hipoparatiroidismo uma alterao clnica secundria perda de funo das paratireides. Trata-se de uma doena rara, cujas principais causas so: congnita ou secundria cirurgias, principalmente das tireides. Acione a opo Hipoparatiroidismo. A reduo do PTH promove a diminuio do clcio srico e aumento do fsforo plasmtico aumento discreto da excreo de calcio e diminuio da excreo de fsforo.

23

V Acidose O aumento da concentrao de ions H+ no meio interno e, em particular, no tecido sseo, aumenta a solubilidade dos sais de clcio, especialmente a da hidroxiapatita. Devido a esse efeito, o osso descalcifica-se lentamente, levando a um quadro de osteomalcia. Trata-se de um fenmeno anlogo dissoluo de calcreo pela chuva cida, ou ao amolecimento de ossos de frango deixados imersos durante dias em vinagre. Varie o pH do meio interno movimentando a barra correspondente. Examine inicialmente a opo Agudo. Na acidose metablica aguda no se observam grandes modificaes no balano de clcio e fsforo. O tamponamento no tecido sseo se faz com trocas de ions H+ por ions Na+ e K+.. Assinale agora a opo Crnico. Na acidose crnica esse tamponamento leva a um aumento da reabsoro ssea com mobilizao de clcio e fsforo. O clcio srico e o PTH geralmente esto normais, e o fsforo srico pode elevar- se discretamente. Observe tambm o aumento da excreo urinria de clcio e fsforo.

24

CAPTULO 14: INSUFICINCIA RENAL AGUDA

Lus Yu, Emmanuel Burdmann, Antnio Carlos Seguro, Cludia Maria de Barros Helou e Roberto Zatz

Introduo Os rins so essenciais homeostase, no apenas porque eliminam produtos indesejveis do metabolismo, como tambm por manter constantes o volume extracelular (Captulos 5 e 9), a concentrao extracelular de potssio (Captulo 8), a presso osmtica (Captulos 4 e 11) e o equilbrio cido-base (Captulo 12) do organismo, alm de desempenhar um papel fundamental na regulao da presso arterial (Captulo 10) e de desempenhar funes endcrinas, como a produo de eritropoietina e da forma ativa da vitamina D. A importncia dos rins torna-se evidente quando se observam as conseqncias da perda de funo renal. O indivduo em insuficincia renal retm progressivamente os produtos do metabolismo nitrogenado, como a uria, acumula lquidos sob forma de edema, perde a capacidade de diluir e concentrar a urina e torna-se incapaz de regular o equilbrio cidobase ou de manter o balano e os nveis plasmticos de eletrlitos tais como sdio, potssio, magnsio, clcio e fsforo. Se a perda de funo renal ocorrer lentamente devido perda progressiva de nfrons (nefropatias progressivas), os nfrons remanescentes podem adaptar-se e manter a homeostase durante um longo perodo o indivduo desenvolve uma insuficincia renal crnica (ver Captulo 15). Se no entanto a perda de funo renal ocorrer de modo abrupto, o indivduo ter desenvolvido uma insuficincia renal aguda (IRA). O impacto da disfuno renal ser imediato e potencialmente grave: o indivduo desenvolve

rapidamente reteno de uria e outros catablitos, acidose metablica, distrbios eletrolticos, tais como hiperpotassemia e hiponatremia, reteno de volume, podendo desenvolver por exemplo edema pulmonar. Quando a perda da funo renal muito grave, o paciente no chega a sobreviver mais do que alguns dias na ausncia de tratamento intensivo. A IRA portanto definida como uma perda significativa e abrupta da funo renal. Apesar de seu carter potencialmente catastrfico, a IRA em princpio reversvel e as chances de recuperao de um paciente sem alterao de outros rgos so grandes. No entanto, os mecanismos que conduzem IRA so extremamente complexos, conforme veremos ao longo deste captulo. A IRA passou a ser estudada de forma sistemtica durante a Segunda Guerra Mundial. Numa tentativa de subjugar a Inglaterra, os alemes bombardearam com grande intensidade a cidade de Londres. Observou-se que muitos indivduos previamente saudveis, que eram resgatados dos escombros e sobreviviam aos ferimentos iniciais, desenvolviam importante diminuio do volume urinrio (oligria) e IRA. Autpsias realizadas nestes pacientes encontraram necroses focais em segmentos dos tbulos renais, em contraste com os glomrulos, cujo aspecto era normal. Denominou-se esse quadro, que apresentava altssima mortalidade, sndrome do esmagamento (crush syndrome). Durante a Guerra da Coria, a disponibilidade de mtodos substitutivos de depurao renal (dilise) em hospitais de campanha reduziu dramaticamente a mortalidade dos pacientes com IRA para aproximadamente 50%. Na Guerra do Vietn desenvolveram-se as tcnicas de puno venosa profunda (o intracath), permitindo a reposio endovenosa precoce de grandes quantidades de fluidos nos soldados feridos em batalha, o que diminuiu significativamente a incidncia de IRA. No entanto, a mortalidade continuou praticamente inalterada apesar da disponibilidade de dilise para os pacientes. Mais de cinqenta anos se passaram e, a

despeito do enorme avano tecnolgico experimentado nas ltimas dcadas, a mortalidade dos indivduos com IRA permanece elevada, ao redor de 50%, podendo atingir valores de at 80% ou mais em subgrupos especficos, como pacientes idosos oligricos ou pacientes com insuficincia mltipla de orgos, internados em Unidades de Terapia Intensiva. Calcula-se que at 5% dos pacientes internados em hospitais tercirios desenvolvam IRA. No Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, a incidncia de IRA em pacientes internados no ano de 1993 foi de 0,79%. Essas porcentagens variam muito em funo das caractersticas dos pacientes e da populao estudada. Por outro lado, evidente que a IRA pode acometer pacientes em todas as reas de atuao mdica, fazendo com que mdicos de praticamente todas as especialidades tenham contato com essa patologia. O perfil epidemiolgico dos pacientes com IRA sofreu profundas alteraes desde os relatos pioneiros desenvolvidos durante a Segunda Guerra Mundial. H nos pacientes atuais um ntido predomnio de indivduos mais idosos, com doenas crnicas prvias e quadros clnicos graves, com insuficincias orgnicas mltiplas. Esse predomnio ajuda a explicar por que a letalidade da IRA continua semelhante observada durante a Segunda Guerra, apesar dos recursos teraputicos mais poderosos hoje disponveis (ver adiante). Por outro lado, um grande nmero de casos de IRA desenvolve-se durante internaes hospitalares, em decorrncia de procedimentos potencialmente lesivos ao rim ou em conseqncia do uso de medicamentos nefrotxicos inexistentes h algumas dcadas, como vrios imunussupressores, antiinflamatrios no-hormonais, aminoglicosdeos,

antifngicos, antivirais, etc.

Classificao da IRA

A IRA classificada em trs grandes grupos, de acordo com os mecanismos bsicos que levam disfuno renal: 1) IRA pr-renal. 2) IRA renal. 3) IRA ps renal. Uma relao das causas mais importantes de IRA aparece na Tabela 14-1.

Tabela 14-1 Principais causas de IRA I. Causas pr-renais:

1. Cardiovasculares: diminuio do dbito cardaco
agudas: Infarto agudo do miocrdio, trauma, arritmias, hipertenso maligna, tamponamento pericrdico, doenas valvulares crnicas: miocardiopatias (isqumicas, hipertensivas), disfunes valvulares

2. Hipovolemia:
perdas gastrointestinais: vmitos, diarria perdas renais: nefropatias perdedoras de sal, uso de diurticos, diurese osmtica

3. Diminuio da volemia arterial efetiva:

estados hipoalbuminmicos: sndrome nefrtica, doena heptica avanada, desnutrio causas fsicas: peritonites, queimaduras, traumatismos vasodilatao perifrica: hipotenso arterial, choque, sepsis, sndrome hepatorenal

II. Causas renais:

1. Necrose tubular aguda (NTA)
isqumica: hipovolemia, hipoperfuso renal txica: aminoglicosdeos, antifngicos (anfotericina B), drogas imunosupressoras (CsA, FK506), antivirais (aciclovir), contrastes radiolgicos, pigmentos (hemoglobina, mioglobina), metais pesados, peonhas

2. Nefrites intersticiais:
drogas: penicilinas, cefalosporinas, rifampicina, sulfonamidas, diurticos (furosemida, tiazdicos, clortalidona ), anti-inflamatrios no-hormonais infeces infiltrao: linfomas, leucemias, sarcoidose imunolgica: Sjogren, uvete-nefrite intersticial

3. Doenas vasculares:
inflamatrias (vasculites): glomerulonefrite necrotizante pauci-imune, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, doena do soro microangioptica: sndrome hemoltico-urmica (SHU), prpura trombocitopnica trombtica (PTT), hipertenso maligna, esclerodermia

4. Glomerulopatias:
ps-infecciosa: Streptococcus, vrus, endocardite, abscessos abdominais, shunts glomerulonefrite membranoproliferativa GN rapidamente progressiva: lupus eritematoso sistmico (LES), idioptica, Goodpasture, poliarterite, granulomatose de Wegener, prpura de Henoch-Schnlein, SHU, esclerodermia

III. Causas ps-renais:

1. Ureteral e plvica:
obstruo intrnseca: cogulos, clculos, infeces fngica e bacteriana obstruo extrnseca: tumores, fibrose retroperitoneal, ligadura inadvertida de ureteres clculos cogulos hipertrofia ou neoplasia prosttica carcinoma de bexiga neuropatia estreitamentos fimose

2. Vesical:

3. Uretral:

Nos casos em que o rim est funcionalmente ntegro mas a perfuso sangnea que a ele chega est reduzida, a IRA denominada pr-renal. Essa hipoperfuso renal geralmente causada por hipovolemia aguda, como por exemplo, em casos de desidratao por perdas gastrointestinais (ver Captulo 7) ou hemorragia grave. No entanto, pode decorrer tambm de situaes em que a volemia arterial efetiva est reduzida, como por exemplo na insuficincia cardaca congestiva grave, na cirrose heptica e na sndrome nefrtica por underfilling (ver Captulo 9). Esse quadro essencialmente reversvel se o distrbio volmico for corrigido em tempo. No entanto, a manuteno prolongada dessa hipoperfuso renal pode causar leso e necrose de clulas tubulares, principalmente nos segmentos renais localizados na medula externa (pars recta do tbulo proximal e poro espessa da ala de Henle). Nesse caso, instala-se um quadro de IRA renal, caracterizado principalmente por necrose tubular aguda (NTA), embora possam aparecer outras alteraes, vezes sutis, como a condensao de cromatina nuclear, as leses de cristas mitocondriais e a vacuolizao citoplasmtica, freqentemente visveis apenas microscopia eletrnica. A IRA renal, tambm denominada intrnseca, parenquimatosa, orgnica, ou estabelecida, constitui a modalidade mais comum de IRA. Cerca de 70-90% dos casos de IRA renal decorrem de NTA, enquanto o restante causado por vasculites, glomerulopatias agudas e nefrites intersticiais. O quadro de IRA renal freqentemente caracterizado por perda quase total da funo renal, o que exige tratamento em ambiente hospitalar, muitas vezes de natureza intensiva com uso de mtodos dialticos. Apesar de sua gravidade, a IRA renal potencialmente reversvel, se tratada adequadamente. A alta letalidade da IRA deve-se em grande parte ao fato de que esses pacientes freqentemente

apresentam falncia de outros rgos e complicaes graves como sangramentos e infeces que podem evoluir para septicemias.. Na IRA ps-renal, o fluxo urinrio dificultado ou mesmo interrompido por obstruo mecnica das vias urinrias, devido por exemplo presena de clculos ou crescimento tumoral. Essa modalidade de IRA potencialmente reversvel caso seja realizada a desobstruo precoce das vias urinrias. No entanto, a recuperao pode ser mais difcil ou evoluir para NTA se a durao do processo obstrutivo tiver sido demasiado longa (ver adiante).

FISIOPATOLOGIA DA IRA IRA pr-renal Embora a IRA pr-renal seja menos freqente do que a IRA renal, o estudo dos mecanismos envolvidos na sua gnese extremamente importante por duas razes. Em primeiro lugar, uma parcela substancial dos casos de IRA pr-renal acaba evoluindo para a forma renal. Em segundo lugar, a IRA pr-renal uma condio reversvel se tratada em tempo. Conforme mencionado acima, a IRA pr-renal conseqncia de hipoperfuso renal, associada reduo da volemia ou ao deslocamento de fluido para o territrio venoso (diminuio da volemia arterial efetiva). Para entender os mecanismos que levam queda da funo renal na IRA pr-renal importante considerar a lgica de funcionamento do rim e do sistema cardiovascular no que diz respeito regulao do volume vascular. Normalmente, os rins filtram por dia uma enorme quantidade de plasma, equivalente a mais de 30 vezes o volume plasmtico (Captulo 1). Para que essa tarefa seja cumprida, necessrio que 25% do dbito cardaco

sejam destinados aos rins, que representam apenas 5% da massa corprea. Apesar das enormes propores dessa filtrao e dessa perfuso sangnea, os rins realizam um delicado trabalho de ajuste fino da excreo de sdio, de modo a manter rigorosamente constante o volume extracelular (Captulos 5 e 9). Normalmente, esse ajuste envolve uma parcela to pequena da carga filtrada de sdio (inferior a 1%) que o tbulo coletor perfeitamente capaz de se desincumbir da tarefa, sem necessidade de interveno dos demais segmentos do nfron (Captulo 5). Em outras palavras, a frao de excreo de sdio (FENa%= carga excretada/carga filtrada100, ver Captulo 5) muito baixa, inferior a 1%, em condies normais. Em condies de depleo de volume extracelular, muda a lgica do funcionamento renal: a prioridade passa a ser a conservao de sdio a qualquer custo. Todos os segmentos do nfron so envolvidos nesse esforo. A FENa% cai a quase zero. O prprio ritmo de filtrao glomerular (RFG) diminui, devido queda do fluxo plasmtico e da presso hidrulica glomerular. Essas alteraes hemodinmicas so causadas por intensa vasoconstrio das arterolas glomerulares, por sua vez mediada por uma srie de vasoconstritores, como a angiotensina II, as catecolaminas, a endotelina e o

20 Pcreat, mg/100 ml 15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 RFG, ml/min

Figura 14.1 Relao inversa entre a concentrao plasmtica de creatinina (Pcreat) e o RFG

prprio hormnio antidiurtico (Captulo 2). Sob tais condies, a taxa de creatinina plasmtica se eleva em proporo inversa magnitude da queda do RFG segundo uma funo no linear (Fig. 14-1), enquanto a concentrao sangnea de uria sofre aumento desproporcional, devido avida absoro de gua e sdio no tbulo proximal (ver Captulo 7). Se examinarmos a composio da urina nesta fase, observaremos um quadro altamente descritivo da lgica de funcionamento renal: o fluxo urinrio reduz-se a menos de 400 ml/dia e a concentrao de sdio na urina torna-se muito baixa, assim como a FeNa%. A concentrao de potssio tambm se reduz, embora em proporo inferior do sdio. Na verdade, o quociente [Na]/[K], geralmente superior a 1 na urina (refletindo um consumo de sdio maior do que o de potssio), inverte-se na IRA pr-renal. A concentrao urinria de potssio reduz-se menos que a de sdio, indicando a persistncia da secreo desse on no tbulo coletor, possivelmente acelerada pela avidez com que aquele segmento est absorvendo sdio (ver Captulo 5). A osmolalidade urinria est alta, alcanando at cerca de 3 vezes a osmolalidade do plasma, o que reflete as altas taxas circulantes de hormnio antidiurtico (ver Captulos 4 e 11) e o correto funcionamento do sistema de contracorrente medular (Captulo 4). Portanto, o exame da urina na IRA pr-renal indica a preservao da integridade renal: o rim est fazendo o que dele se espera, ou seja, busca tenazmente conservar sdio e gua. Um caso tpico de IRA pr-renal, com seus achados laboratoriais caractersticos, mostrado na Tabela 14-2.

Tabela 14-2 Valores tpicos de exames laboratoriais na IRA pr-renal Concentrao plasmtica de creatinina: 3,5 mg/dL (normal 0,8 a 1,2) Concentrao plasmtica de uria: 177 mg/dL (normal 25-45) Fluxo urinrio = 310 ml/dia (normal 600 a 1.500) [Na+] urinria = 5 mmol/L (muito baixa) [K+] urinria = 32 mmol/L (baixa) Osmolalidade urinria = 720 mOsm/Kg (2,5 vezes mais alta que a do plasma)

Se a situao que levou hipoperfuso renal se agravar, levando a hipotenso arterial acentuada e a um estado de choque circulatrio, passa a imperar outra lgica: a prioridade agora garantir a perfuso dos tecidos cerebral e miocrdico e com isso a sobrevivncia imediata do indivduo, ainda que para isso seja necessrio promover a isquemia de outros territrios, como o prprio rim. A vasoconstrio renal se intensifica,
RFG = 30 L/dia

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

DISTAL

COLETOR

Fig. 14-2 Representao esquemtica da filtrao, absoro e excreo de gua ao longo dos vrios segmentos do nfron na IRA pr-renal. A largura da regio em amarelo representa o fluxo de gua remanescente no lume tubular. As linhas pontilhadas representam os valores normais. Na IRA pr-renal o RFG baixo e a absoro tubular de gua e sdio quase completa. Ver tambm Fig. 5.1

reduzindo a valores muito baixos o RFG e o fluxo sangneo renal. A absoro de gua e sdio se intensifica, reduzindo ainda mais o fluxo urinrio (Fig. 14-2). nesse momento

que a vulnerabilidade do rim isquemia e hipxia se manifestam, podendo determinar a passagem, infelizmente muito comum, de IRA pr-renal IRA renal.

A transio da IRA pr-renal IRA renal. Como possvel a um tecido que recebe uma fatia to generosa do dbito cardaco ser to vulnervel hipxia? Para responder a essa questo necessrio examinar de perto a relao entre a oferta e a demanda de oxignio nas diversas regies em que se divide o

90 80 70 ml/min/100g 60 50 40 30 20 10 0 CREBRO MIOCRDIO RIM MEDULAR EXTERNA

Fig. 14-3 . O rim recebe uma quantidade de oxignio muito superior necessria, porm a regio medular externa consome mais de 80% do aporte de oxignio, superando crebro e miocrdio. A poro azul da barra representa o consumo de oxignio, enquanto a altura total da mesma representa o aporte total de oxignio ao tecido.

parnquima renal. til para isso a comparao com outros tecidos (Fig. 14-3). Enquanto no miocrdio o consumo de oxignio alcana 70% do aporte total, os rins consomem apenas 10% do oxignio que lhes chega. Isso ocorre porque a maior parte do fluxo sangneo renal destinada regio cortical, de modo a privilegiar o processo de filtrao glomerular, altamente dependente de fluxo (ver Captulo 1). Conseqentemente, os nfrons corticais recebem um aporte de oxignio muito superior s suas necessidades. Quando no

entanto examinamos a relao entre a oferta e a demanda de oxignio na regio medular externa do rim, o quadro outro: 80% do aporte de oxignio so ali consumidos. A razo para que essa relao entre oferta e demanda de oxignio seja assim precria que, de um lado, a medular externa abriga dois segmentos do nfron onde o transporte ativo de NaCl muito intenso: a pars recta do tbulo proximal e a poro espessa da ala de Henle. De outro, a tenso de oxignio nessa regio tende a ser mais baixa do que na crtex. A razo para isso a disposio em contracorrente dos vasa recta (ver Captulo 4). Esse arranjo em U extremamente til para que os vasa recta ajudem a manter a hipertonicidade

O2

Fig. 14-4 A tenso de oxignio decresce em direo ponta da papila devido ao arranjo em contracorrente dos vasa recta

medular. No entanto, esse mesmo arranjo faz com que a tenso de oxignio se reduza gradativamente em direo ponta da papila: o oxignio contido no ramo descendente do vaso tende a difundir precocemente em direo ao ramo ascendente, cuja tenso de oxignio mais baixa em razo do consumo ocorrido nas regies mais profundas (Fig. 144). Na regio medular interna, as baixas tenses de oxignio decorrentes desse movimento

no chegam a representar um problema, uma vez que relativamente pequena a magnitude do transporte inico ali realizado pelas pores finais do tbulo coletor e pelas pores finas das alas de Henle. J na regio medular externa, a relao oferta/demanda de oxignio torna-se crtica. Portanto, a regio medular externa vive constantemente beira da hipxia, sendo a primeira a ser afetada por um processo de isquemia renal grave. Essa vulnerabilidade ainda agravada pelo fato de que a isquemia renal decorrente de uma hipovolemia no homognea: enquanto o fluxo sangneo diminui para 60% dos nveis basais na crtex superficial, a reduo superior a 80% na regio medular externa.

IRA renal

Enquanto o rim permanecer capaz de concentrar a urina e reduzir substancialmente a excreo de sdio, a IRA pr-renal pode ainda ser revertida atravs da correo da hipovolemia e do distrbio primrio, que geralmente consiste em perda gastrointestinal ou hemorragia (ver adiante). Se no entanto a hipovolemia e a hipoperfuso renal persistirem, a IRA pr-renal pode transformar-se em IRA renal. importante notar que, embora a maior parte dos casos de IRA renal tenha passado por uma fase de IRA pr-renal, isso nem sempre verdadeiro: uma parte dos casos de IRA renal decorre de hipovolemias que se instalaram de modo extremamente rpido, sem tempo para uma fase pr-renal. Outros casos originam-se de um efeito txico sobre o rim, provocado por medicamentos, peonhas ou pigmentos, conforme veremos mais adiante. Na IRA renal, algumas das caractersticas da IRA pr-renal persistem: as concentraes plasmticas de uria e creatinina continuam altas e tendem a elevar-se ainda mais. No entanto, a desproporo entre as concentraes de uria e creatinina tende a

desaparecer, sugerindo que a intensa absoro proximal de uria verificado na IRA prrenal no mais ocorre. Na maior parte dos casos, o fluxo urinrio cai a valores muito baixos, inferiores a 100 ml/dia. Denominamos esses casos IRA renal oligrica, em contraposio IRA renal no oligrica, que analisaremos logo adiante. Em qualquer dos casos, o exame da composio da urina revela um quadro muito diferente do observado na IRA pr-renal: a concentrao de sdio muito mais alta, da ordem de dezenas de mmol/L, chegando a aproximar-se dos nveis normalmente encontrados no plasma. A concentrao urinria de potssio, em contraste, varias vezes inferior de sdio. A osmolalidade urinria muito prxima do plasma. Todos esses achados laboratoriais encontram-se exemplificados na Tabela 14-3.
Tabela 14-3 Valores tpicos de exames laboratoriais na IRA renal oligrica Concentrao plasmtica de creatinina: 4,5 mg/dL (normal 0,8 a 1,2) Concentrao plasmtica de uria: 127 mg/dL (normal 25-45) Fluxo urinrio = 80 ml/dia (normal 600 a 1.500) [Na+] urinria = 80 mmol/L (alta) [K+] urinria = 12 mmol/L (baixa) Osmolalidade urinria = 303 mOsm/Kg (prxima do plasma)

Esses resultados indicam que os nfrons deixaram de desempenhar adequadamente suas funes: no esto vidos por sdio, no parecem estar secretando potssio em quantidade significativa, nem esto empenhados em concentrar a urina para reter gua. Em outras palavras, no parece estar havendo um processamento da pequena quantidade de filtrado glomerular que ainda se forma. importante notar que, na ausncia de qualquer absoro tubular, mesmo um RFG muito baixo, de por exemplo 5 ml/min, corresponderia a uma poliria de 5L/min1440 min/dia = 7,2 L/dia. O baixssimo fluxo urinrio encontrado nesses pacientes, inferior a 0,1 L/dia, indica que o escasso filtrado glomerular de alguma forma reclamado em sua quase totalidade, sem ser no entanto modificado substancialmente

CARGA FILTRADA = 17 L/dia

CARGA FILTRADA = 2400 mEq/dia

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

PROXIMAL ALA FINA DESCENDENTE ALA FINA ASCENDENTE ALA ESPESSA

DISTAL

DISTAL

COLETOR

COLETOR

Fig. 14-5 Representao esquemtica da filtrao, absoro e excreo de gua ao longo dos vrios segmentos do nfron na IRA renal. A largura da regio em amarelo representa o fluxo de gua remanescente no lume tubular. As linhas pontilhadas representam os valores normais. A).Na IRA renal oligrica o RFG baixo e quase todo o filtrado abandona a luz tubular antes de chegar ao final do nfron, em grande parte devido a retrovazamento. B) Na IRA renal no oligrica, uma boa parte do filtrado chega ao fim do nfron devido baixa taxa de absoro tubular. Mesmo sendo muito pequena, a magnitude do RFG garante um fluxo suficiente para causar poliria

(Fig. 14-5A). Essa disfuno tubular tem uma base anatmica definida: em vrios pontos do rim as clulas tubulares aparecem necrosadas ou ausentes, restando aos tbulos, em certos segmentos, apenas a membrana basal. Uma vez instalada, a IRA renal no mais pode ser revertida, mesmo que seja corrigido o distrbio que a originou. O RFG e o fluxo urinrio permanecem muito baixos e no respondem administrao de fluidos, a qual pode na administrao excessiva provocar at mesmo a morte do paciente por edema pulmonar. O paciente passa a necessitar de assistncia especializada em ambiente hospitalar, muitas vezes requerendo dilise (ver adiante). Somente aps a recuperao espontnea do tecido renal que o indivduo poder novamente regular de modo independente o balano de gua e eletrlitos. Na IRA renal no oligrica, a reteno de uria e creatinina e a composio urinria so semelhantes quelas encontradas na IRA renal oligrica (Tabela 14-4). A nica

Tabela 14-4 Valores tpicos de exames laboratoriais na IRA renal no oligrica Concentrao plasmtica de creatinina: 4,1 mg/dL (normal 0,8 a 1,2) Concentrao plasmtica de uria: 119 mg/dL (normal 25-45) Fluxo urinrio = 1.800 ml/dia (normal 600 a 1.500) [Na+] urinria =90 mmol/L (alta) [K+] urinria = 6 mmol/L (baixa) Osmolalidade urinria =298 mOsm/Kg (prxima do plasma)

4,5
diferena entre as duas modalidades reside no fluxo urinrio: enquanto na forma no oligrica o fluxo urinrio usualmente inferior a 100 ml/dia, comum na forma no oligrica a presena de dbitos urinrios elevados, s vezes superiores a 2 L/dia, indicando que, nessa forma de IRA, a recuperao da pequena quantidade de filtrado que se forma apenas parcial (Fig. 14-5B). A distino entre as duas formas de IRA importante por duas razes: em primeiro lugar, o prognstico da IRA renal no oligrica melhor do que o da forma oligrica. Em segundo lugar, o controle do balano hdrico mais fcil na forma no oligrica do que na oligrica, uma vez que menor a tendncia reteno de volume. Entretanto, apesar da poliria, o RFG permanece baixo, podendo ocorrer tanto hiperidratao quanto desidratao se o balano hidrco no for adequadamente controlado.

Mecanismos de leso anatmica e funcional na IRA renal Por que a hipxia prolongada do tecido renal provoca uma depresso to persistente do RFG e das funes tubulares, que se mantm mesmo depois de corrigido o distrbio inicial? A resposta a esta questo permanece incompleta. Sabe-se no entanto que uma srie de alteraes vasculares contribuem para manter baixos o fluxo sangneo renal e o RFG. Essas alteraes levam a uma intensa vasoconstrio das arterolas glomerulares, o que

promove hipoperfuso, bem como a uma reduo do Kf glomerular (ver Captulo 1), diminuindo o RFG. Essa vasoconstrio pode ser mediada pela disfuno de diversos compostos vasoativos (ver Captulo 2). Entre estes incluem-se 1) excesso de vasoconstritores, como a angiotensina II (produzida principalmente pelas clulas do complexo justaglomerular); a endotelina (produzida principalmente por clulas endoteliais), e o tromboxane B (produzido por plaquetas) e 2) deficincia de vasodilatadores, como as prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 e prostaciclina), importantes para a manuteno do fluxo sangneo renal em situaes de vasoconstrio intensa; o xido ntrico (NO), que desempenha um papel importante na regulao do fluxo sangneo renal em condies normais, mas que pode tambm exercer um efeito txico direto sobre os tbulos renais em situaes de hipxia; e o fator natriurtico atrial, produzido pelos trios, capaz de aumentar substancialmente o RFG. Apesar dessa riqueza de mediadores, inexistem at o momento evidncias conclusivas apontando para qualquer um desses compostos em particular. Embora possa estar envolvida na queda do RFG observada na IRA renal, a produo exagerada de vasoconstritores no explica outras alteraes observadas nessa condio, como a necrose de clulas tubulares, alm da bvia disparidade entre as formas oligrica e a no oligrica. Para compreender esses fenmenos, necessrio examinar os efeitos deletrios da prpria hipxia sobre epitlios transportadores complexos como os que constituem os tbulos renais. Esses epitlios so obrigados a consumir grandes quantidades de ATP, utilizados como fonte de energia metablica para a realizao de transporte ativo. A manuteno da integridade de estruturas epiteliais como o tbulo proximal e a poro espessa da ala de Henle exige a sntese de molculas especializadas, as integrinas, que ajudam a manter as clulas firmemente ancoradas matriz extracelular. A manuteno do

citoesqueleto, que tambm exige dispndio de energia, duplamente essencial ao funcionamento dos epitlios transportadores: em primeiro lugar, as integrinas devem fixarse ao citoesqueleto para poder conectar com firmeza a clula matriz extracelular. tambm por intermdio do citoesqueleto que as clulas aderem umas s outras atravs da zonula ocludens. Em segundo lugar, a integridade do citoesqueleto permite que a clula epitelial mantenha-se polarizada, ou seja, conserve uma assimetria entre a membrana basolateral, onde se localiza a Na-K-ATPase, presente em todas as clulas transportadoras do nfron, e a membrana apical, onde se localizam estruturas que facilitam a entrada de sdio na clula (canais especficos, cotransportadores e contratransportadores) (ver Captulo 5). Alm dessas funes especficas de epitlios transportadores, essas clulas necessitam de ATP para a realizao de tarefas de manuteno comuns a todos os tipos celulares, tais como a manuteno de seu volume (tarefa ainda mais difcil quando as clulas esto imersas em meio hipertnico como a medula renal), a extruso de clcio do interior da clula, visando manter baixas concentraes desse on no citosol, a biossntese de protenas, etc. Quando as clulas transportadoras renais so submetidas a hipxia durante um perodo prolongado, todas essas funes podem ser comprometidas. A polarizao das clulas pode ser perdida, o que a faz por exemplo inserir molculas de Na-K-ATPase em ambas as membranas. Com isso, a clula deixa de realizar transporte resultante de sdio e gua, tornando-se portanto no transportadora (Fig. 14-6). A perda de polaridade estende-se tambm s integrinas, que passam a aparecer em ambas as membranas. A desorganizao do citoesqueleto impede a correta ligao das integrinas e portanto o ancoramento da clula matriz extracelular. Como a conexo intercelular tambm fica comprometida, as clulas perdem sua fixao e desgarram-se do epitlio, invadindo a luz tubular (Fig. 14-7A). Como

Na
K
+

+
Na+

Na
ATP

ATP

SEM TRANSPORTE RESULTANTE DE SDIO

Fig. 14-6 Clulas submetidas a hipxia prolongada podem perder a polaridade, deixando de realizar transporte resultante de gua, sdio e demais eletrlitos

as integrinas ainda esto localizadas ao longo da superfcie das clulas, estas tendem a aderir umas s outras, formando cilindros que entopem a luz tubular (Fig. 14-7B). A deposio de restos celulares e de fragmentos de microvilosidades (borda em escova), associada presena de protenas de origem tubular (Tamm-Horsfall) contribui para aumentar ainda mais as dimenses desses cilindros. provvel que essa micro-obstruo tubular reduza a zero o RFG do respectivo nfron, de modo anlogo ao da obstruo das vias urinrias. A repetio desse fenmeno em muitos outros nfrons deve contribuir para reduzir ainda mais o RFG total. importante lembrar que uma alterao desse porte no facilmente reversvel, o que pode ajudar a entender a lentido com que esses pacientes se recuperam uma vez superada a condio de hipxia. As alteraes descritas acima interferem profundamente com o funcionamento da clula e do prprio nfron. No entanto, as clulas assim afetadas permanecem vivas e, se no chegarem a se desgarrar das estruturas adjacentes, podem at mesmo se recuperar logo aps a reoxigenao do tecido. Outras clulas, no entanto, sofrem necrose e desintegram-se.

H vrias razes para que as clulas tubulares sucumbam dessa maneira hipxia. Conforme mencionado acima, a manuteno de baixas concentraes de clcio no citosol depende fortemente da disponibilidade de ATP. Na ausncia deste, a concentrao de clcio intracelular sobe rapidamente. H vrias evidncias experimentais de que, em concentraes inadequadamente altas, o clcio exerce um efeito extremamente txico sobre a clula, podendo lev-la necrose ou, em outros casos, apoptose, que uma forma de morte celular programada.

Fiig. 14-7 A) Clulas submetidas a hipxia durante longos perodos tm alterao de seu citoesqueleto e enfraquecimento de suas ligaescom as estruturas vizinhas, desgarrando-se do epitlio e invadindo a luz tubular. B) Clulas desgarradas e restos de clulas destrudas formam cilindros que obstruem o tbulo e dificultam a filtrao glomerular naquele nfron. As lacunas deixadas pelas clulas que se desprenderam permitem o retrovazamento de fluido em direo ao interstcio

Paradoxalmente, a hipxia pode exercer um efeito profundamente deletrio sobre as clulas no momento mesmo em que deixa de existir, ou seja, quando ocorre a reperfuso. A razo para isso complexa e requer um pouco de conhecimento do metabolismo do prprio ATP. Enquanto perdura a hipxia, o estoque de ATP da clula rapidamente consumido, gerando quantidades enormes de adenosina e de seu principal metablito, a hipoxantina

(Fig. 14-8). A metabolizao da hipoxantina s pode ocorrer em condies aerbicas.

ATP ADP AMP Adenosina Hipoxantina Hipoxantina

2 -

O O 2 SOD O H2H O 2
2 2

Xantina

CAT H2O + O2

OH

cido rico

Fig. 14-8 Em condies de anaerobiose prolongada, o uso dos estoques de ATP resulta no acmulo de hipoxantina no interior da clula. A metabolizao da hipoxantina no momento da reperfuso gera quantidades muito grandes de superxido (O2-) e hidroxila (OH-), radicais livres extremamente citotxicos, promovendo destruio celular

Portanto, a hipoxantina acumula-se na clula at que a oxigenao da mesma seja restabelecida. Quando isso finalmente acontece, todo esse estoque de hipoxantina rapidamente transformado em xantina e cido rico, que o catablito final. Essa reao gera tambm o superxido e a hidroxila (no confundir com o nion hidroxila presente nas bases fortes), radicais livres bastante citotxicos. Em condies normais, esses compostos so formados em quantidade pequena o suficiente para que a clula evite facilmente a elevao de seus nveis atravs de enzimas que os removem. Nas condies especiais da reperfuso, no entanto, o acmulo de hipoxantina leva formao de grandes quantidades desses radicais livres que, embora existam durante um intervalo de tempo extremamente curto, tm um efeito txico devastador. Outro radical livre que pode exercer um efeito deletrio na reperfuso o xido ntrico (NO), que sintetizado pelas clulas renais e

tambm por macrfagos e outros leuccitos (ver Captulo 2). Normalmente, o NO exerce um importante papel fisiolgico devido a seu efeito efeito vasodilatador, que ajuda a modular o efeito de vasoconstritores como a angiotensina II e as catecolaminas. Em situaes de hipxia, no entanto, o NO pode exercer um efeito txico, especialmente em presena de grandes quantidades de superxido, com o qual se combina para gerar o nion peroxinitrito, mais txico do que qualquer de seus precursores. O descolamento de clulas da membrana basal, ou seu aniquilamento puro e simples por necrose ou apoptose, leva formao de grandes lacunas no epitlio tubular. Combinadas micro-obstruo dos tbulos por clulas desgarradas e restos celulares, essas aberturas facilitam a passagem direta de fluido para o interstcio, ou retrovazamento (Fig. 14-7B). evidente que esse movimento de fluido no constitui propriamente uma absoro tubular, servindo apenas para promover edema intersticial, o que vai aumentar a presso hidrosttica do interstcio e levar obstruo de outros tbulos, contribuindo para agravar o processo. evidente tambm que o retrovazamento ajuda a explicar por que o volume urinrio to baixo em uma parte dos pacientes (IRA oligrica). Conforme discutido acima, a perda de polaridade, alm de interferir com a aderncia da clula s estruturas vizinhas, anula o transporte resultante de gua e solutos, transformando-a em uma clula no transportadora. As conseqncias dessa disfuno so evidentes: a falta de absoro faz com que o fluido intratubular que chega clula seja pouco absorvido. A presena dessa disfuno em um nmero grande de clulas leva rejeio de uma parcela considervel do fluido filtrado. Os nfrons em que esse tipo de leso predomina contribuem formao de urina com um fluido pouco alterado em relao ao filtrado glomerular, ajudando a explicar as caractersticas da urina nos pacientes com IRA renal oligrica (Tabela 14-3). razovel supor que, se esse distrbio predominar em

um grande nmero de nfrons, a tendncia do paciente ser a de desenvolver uma forma no oligrica. Quando, ao contrrio, o predomnio de nfrons com micro-obstruo e/ou retrovazamento quase total, o paciente tender a apresentar a forma oligrica.

IRA renal de origem txica Nem todos os casos de IRA so decorrentes de hipovolemia. Vrios compostos qumicos podem causar uma queda abrupta do RFG promovendo diretamente uma vasoconstrio renal, com conseqente reduo do fluxo sangneo renal. Outros compostos promovem leso do parnquima renal por uma agresso txica tubular direta, causando destruio celular semelhante causada por isquemia prolongada. Os agentes capazes de causar IRA nefrotxica podem ser divididos em trs grandes grupos: 1) medicamentos e outros agentes introduzidos no organismo devido ao do mdico, como os contrastes iodados; 2) peonhas, venenos de origem animal como os de serpentes, escorpies e aranhas. 3) pigmentos, como a hemoglobina e a mioglobina (ver Tabela 14-1). Os mecanismos atravs dos quais cada um desses grupos de agentes provoca seus efeitos txicos, sejam estes vasculares ou celulares, no foram ainda completamente estabelecidos. Uma discusso detalhada sobre as hipteses atualmente propostas para explicar esses efeitos foge aos objetivos deste texto. importante notar que, independente do mecanismo de ao, o rim particularmente susceptvel a agentes txicos, especialmente os de ao celular direta. H trs razes bsicas para essa vulnerabilidade. Em primeiro lugar, o rim recebe, conforme mencionado no incio deste captulo, cerca de 25% do dbito cardaco, estando portanto exposto mais rpida e diretamente a qualquer agente txico circulante. Em segundo lugar, o rim concentra o filtrado glomerular uma de suas funes aumentando portanto em

vrias vezes o potencial txico de qualquer agente. Em terceiro lugar, as clulas da pars recta do tbulo proximal possuem um sistema de transporte de solutos orgnicos, estando portanto mais diretamente expostas a agentes txicos.

Outras causas de IRA renal Alm de poder ser causada por hipovolemia e por agentes txicos, a IRA renal pode tambm representar, com menor freqncia, uma complicao de outras patologias renais. o caso das glomerulonefrites, que em suas formas mais graves chega a provocar necrose tubular aguda, das glomerulonefrites rapidamente progressivas e das vasculites primrias ou secundrias a doenas sistmicas, como o lupus eritematoso. A IRA pode ser causada tambm por leses intersticiais de causa infecciosa ( pielonefrites) ou de fundo alrgico, e por nefrites intersticiais agudas secundrias a drogas, a intoxicaes qumicas, a processos alrgicos ou a infeces.

IRA ps renal O mecanismo bsico envolvido na gnese da IRA ps-renal a obstruo das vias urinrias. Para que a IRA se estabelea nesses casos, necessrio que a obstruo atinja ambos os ureteres, ou que se estabelea em um indivduo com rim nico. A causa mais freqente de obstruo renal so os clculos ureterais. Outras causas comuns so os cogulos decorrentes de sangramento renal ou das vias urinrias, os tumores das prpria vias urinrias ou extrnsecos a elas, a fibrose retroperitoneal, as neoplasias da prstata e da bexiga, os clculos vesicais e os estreitamentos uretrais. (ver Captulo 1). A obstruo ao fluxo urinrio acarreta elevao da presso hidrulica da via urinria, que se transmite aos tbulos e ao espao de Bowman, levando em ltima anlise anulao da presso efetiva

de ultrafiltrao e cessao do processo de filtrao glomerular (ver Captulo 1). Aps 1 ou 2 dias de obstruo, outros mecanismos, como a produo local de vasoconstritores, entram em ao, contribuindo para manter baixo o RFG. Nos casos de IRA ps-renal imperioso desfazer o mais rapidamente possvel a obstruo do trato urinrio, uma vez que possvel reverter a queda do RFG. No entanto, se a obstruo persistir, pode haver leso do parnquima renal, com a instalao de necrose tubular aguda e/ou infeco renal e das vias urinrias, que podem levar perda do rgo. Essa complicao mais freqente em casos de obstruo unilateral, especialmente quando os sintomas associados so pouco intensos. Ao alvio da obstruo, segue-se uma fase de intensa diurese, denominada diurese ps-obstrutiva, durante a qual o paciente pode at mesmo desenvolver desidratao iso ou hipotnica (ver Captulo 7).

Diagnstico da IRA

O primeiro dado clnico a levantar a suspeita diagnstica de IRA evidentemente o fluxo urinrio. A diminuio do fluxo urinrio a valores inferiores a 400 ml/dia considerada oligria. Esse limite foi assim definido por corresponder ao volume mnimo necessrio excreo diria de solutos como a uria, o sdio e o potssio (ver Captulo 11). No entanto, aproximadamente 50% dos casos de IRA observados atualmente so da forma no-oligrica. Um dos fatores responsveis por essa tendncia o crescimento do uso de drogas nefrotxicas. Alm disso, os mdicos tendem cada vez mais a intervir de modo precoce e enrgico nesses casos, procurando restaurar o volume intravascular e utilizar

diurticos precocemente. Assim, o achado de um volume urinrio superior a 400 ml/dia no exclui de modo algum o diagnstico de IRA. O parmetro laboratorial mais utilizado para a definio de insuficincia renal (sem no entanto distinguir entre insuficincia renal aguda ou crnica) a medida da concentrao plasmtica de creatinina (Pcreat). Esta substncia produzida pelos msculos de forma constante, sendo eliminada principalmente por filtrao glomerular. No entanto, este um mtodo pouco sensvel, pois a Pcreat s se elevar de forma inequvoca quando o RFG for inferior a 50% do normal. Mais ainda, como a Pcreat depende da massa muscular, pode apresentar nveis enganosamente baixos em indivduos com massa muscular reduzida, como idosos, pacientes desnutridos, crianas etc. Assim, nveis de creatinina plasmtica acima de 1,5 mg/dl praticamente confirmam o diagnstico de insuficincia renal, mas "nveis normais" de creatinina no excluem essa possibilidade. Uma vez diagnosticada a insuficincia renal, essencial definir se esta crnica ou aguda. Anamnese e exame fsico cuidadosos so fundamentais para este diagnstico. A histria clnica de insuficincia renal crnica (IRC) costuma ser pobre, devido natureza insidiosa do processo, oligossintomtico at os seus estgios mais avanados. Essa caracterstica da IRC decorre da grande capacidade de adaptao dos nfrons remanescentes perda progressiva de massa renal (ver Captulo 15). Por outro lado, a IRA geralmente tem histria de curta durao, com fator desencadeante definido e sintomatologia exuberante. Um exame de grande valia a ultrassonografia renal. Rins pequenos e/ou com perda da delimitao crtico-medular so indicativos de IRC, enquanto rins de tamanho normal com crtex preservada so fortemente sugestivos de IRA. de grande importncia a deteco precoce da causa da IRA, para tratamento rpido e eficiente das formas reversveis, como a IRA pr-renal, a IRA ps-renal, as

glomerulites, as vasculites e as nefrites intersticiais. O diagnstico diferencial entre IRA pr-renal e NTA particularmente relevante. Conforme discutido acima, na IRA pr-renal os mecanismos de reabsoro de sdio e gua esto altamente ativados, levando excreo de uma urina com baixa concentrao de sdio e alta osmolalidade. Por outro lado, na NTA o dano tubular impede a reabsoro de sdio e a concentrao urinria, fazendo com que os rins produzam uma urina com alta concentrao de sdio e osmolalidade prxima do plasma. Um parmetro extremamente til para se discernir entre uma IRA pr-renal e uma NTA a frao de excreo de sdio (FENa%). A FENa% calculada dividindo-se a carga excretada de sdio (UNa V) pela carga filtrada de sdio (PNa RFG) e multiplicando-se o resultado por 100 (a FENa% expressa em porcentagem), onde UNa a concentrao urinria de sdio, V o fluxo urinrio (em mL/min) e PNa a concentrao plasmtica de sdio. Na prtica clnica, o RFG medido calculando-se a taxa de depurao de creatinina. Quando a FENa% inferior a 1%, alta a probabilidade de se tratar de uma IRA pr-renal, enquanto uma FENa% superior a 3% sugere a presena de uma NTA. No entanto, na maioria das vezes os valores do sdio urinrio, da osmolalidade e da frao de excreo de sdio situam-se numa "zona cinzenta", impossibilitando o diagnstico conclusivo. Desta forma, a melhor maneira de distinguir entre uma IRA pr-renal e uma NTA a realizao de um teste teraputico: corrige-se o dbito cardaco e/ou o volume intravascular utilizando-se as medidas teraputicas apropriadas: cardiotnicos e diurticos no caso de uma insuficincia cardaca grave, reposio de volume em casos de hipovolemia por perdas externas. Se essa correo resultar em uma rpida recuperao do fluxo urinrio, impe-se o diagnstico de IRA pr-renal. Por outro lado, se a oligria e o baixo RFG persistirem apesar da correo do dbito cardaco e do volume intravascular, altamente provvel

estarmos lidando com uma IRA renal. importante notar que esse teste teraputico deve ser realizado com extremo cuidado, para evitar sobrecargas hdricas que coloquem em risco os pacientes portadores de IRA renal estabelecida.

Manifestaes clnicas da IRA

A queda abrupta da filtrao glomerular faz com que vrias substncias txicas normalmente eliminadas pelo rim, principalmente os catablitos finais dos compostos nitrogenados, como a uria, passem a ser retidas. Essa reteno provoca disfunes em vrios rgos e sistemas e origina o quadro clnico de uremia, que a manifestao mais dramtica da insuficincia renal. Apesar do nome, sabe-se hoje que a uria no o principal responsvel pela sndrome urmica, no havendo ainda consenso acerca de qual ou quais so as principais toxinas causadoras desse quadro. Na IRA renal oligrica, em que ocorre leso renal grave, os rins perdem, alm de sua funo de eliminar escrias, tambm a capacidade de regular o balano de gua e sdio, o que provoca reteno de fluidos e o desenvolvimento de hipertenso e edema, incluindo o edema agudo pulmonar, com conseqncias obviamente graves e potencialmente mortais. Se o balano positivo de gua predominar em relao ao de sdio, pode ocorrer hiponatremia e edema intracelular, com graves conseqncias neurolgicas (ver Captulo 7). A IRA compromete tambm a excreo de outros eletrlitos alm do sdio. A alterao eletroltica potencialmente mais perigosa provocada pela IRA a hipercalemia, que pode causar arritmias graves e mesmo mortais (ver Captulo 8). Quadros de acidose metablica com anion gap normal ou elevado so comuns (ver Captulo 12). Finalmente, as funes renais endcrinas tambm podem ser prejudicadas, o que pode gerar anemia e distrbios do

metabolismo do clcio. freqente a ocorrncia de hipocalcemia, hiperfosfatemia e hipermagnesemia, que usualmente no necessitam de correo. A Tabela 14-5 resume os principais sinais e sintomas da IRA renal, agrupados com base nos rgos e sistemas acometidos. O quadro clnico da NTA persiste durante 2 a 4 semanas, at que ocorra a recuperao das estruturas renais comprometidas, com resoluo das micro-obstrues tubulares e regenerao dos tbulos necrosados. Usualmente, a recuperao da diurese precede a normalizao da filtrao glomerular, o que possivelmente reflete o tempo necessrio a que se refaa completamente a anatomia dos tbulos e a polarizao das clulas. Vale ressaltar que essa regenerao nem sempre acontece: cerca de 1 a 5% dos pacientes com IRA jamais recuperam a funo renal, evoluindo para IRC terminal e tornando-se permanentemente dependentes de dilise.

Tabela 14-5 Principais manifestaes clnicas da IRA renal

Digestivo: inapetncia, nuseas, vmitos incoercveis, sangramento digestivo Crdio-respiratrio: dispnia, edema, hipertenso arterial, insuficincia cardaca, edema agudo de pulmo, arritmias, pericardite Neurolgico: sonolncia, tremores, agitao, convulso, coma Hematolgico: sangramentos, anemia Imunolgico: depresso imunolgica, tendncia a infeces Nutricional: catabolismo aumentado, balano nitrogenado negativo, perda de massa muscular Cutneo: prurido

Tratamento e profilaxia da IRA

A conduta profiltica mais importante para a preveno da NTA a otimizao rpida e adequada do volume intravascular e do dbito cardaco. Mesmo em quadros de IRA renal j estabelecida, deve-se manter o doente convenientemente hidratado para evitar agresso isqumica adicional ao rim (obviamente o excesso de volume deve ser evitado com rigor ainda maior). Drogas e substncias nefrotxicas devem ser utilizadas judiciosamente, sempre com monitorao da funo renal. Patologias especficas como glomerulites, vasculites e nefrites intersticiais devem ser adequadamente tratadas.

Conforme discutido acima, quadros de obstruo renal devem ser resolvidos com a maior rapidez possvel. Por outro lado, uma vez instalado o quadro de NTA, no existe conduta capaz de revert-lo. O tratamento desses pacientes baseia-se essencialmente em medidas de suporte, essenciais para manter o paciente em boas condies clnicas enquanto se aguarda a recuperao da funo renal. Estas medidas incluem preveno e tratamento da hipervolemia (e tambm , quando necessrio, da hipovolemia), a preveno e o tratamento da hiponatremia e da hipercalemia, a profilaxia de sangramentos digestivos, a nutrio adequada e a preveno de infeces. Alguns clnicos recomendam o uso de diurticos de ala, numa tentativa de trazer o fluxo urinrio a nveis mais prximos dos fisiolgicos. Com isso, busca-se tornar mais fcil a manuteno do balano hdrico do paciente, sem necessidade de dilise. Outros argumentam que esse procedimento pode transformar a IRA renal oligrica em uma no oligrica, melhorando assim o prognstico da doena. No se estabeleceu at o momento se essa conduta tem realmente um impacto benfico sobre o prognstico e a sobrevida desses pacientes. Quando as conseqncias clnicas da IRA chegam a ameaar a sobrevivncia imediata do paciente e no respondem ao tratamento convencional, no resta outra alternativa a no ser o tratamento dialtico. So indicaes clssicas de dilise as manifestaes caractersticas da sndrome urmica, tais como a presena de vmitos incoercveis, sangramentos, pericardite ou confuso mental. Indica-se tambm a realizao de tratamento dialtico quando o paciente manifesta tendncia, no responsiva a tratamento clnico, reteno de fluidos e ao desenvolvimento de hipervolemia e edema pulmonar. Tambm a hipercalemia e a acidose persistentes exigem essa indicao. A tabela 14-6 lista as indicaes principais de dilise em IRA.

Tabela. 14-6 - INDICAES DE DILISE NA IRA _________________________________________________________________ - Hiperpotassemia - Hipervolemia: edema perifrico, derrames pleural e pericrdico, ascite, hipertenso arterial e ICC - Uremia: sistema nervoso central (sonolncia, tremores, coma e convulses) sistema cardiovascular (pericardite e tamponamento pericrdico), pulmes (congesto pulmonar e pleurite) aparelho digestivo (nuseas, vmitos e hemorragias digestivas) Acidose metablica Outras: hipo ou hipernatremia, hipo ou hipercalcemia, hiperuricemia, hipermagnesemia, hemorragias devido a distrbios plaquetrios, insuficincia cardaca congestiva refratria, hipotermia e intoxicao exgena

Nos ltimos anos diversos mtodos dialticos tem-se tornado disponveis para o tratamento da IRA, conforme descrito na Tabela 14-7.

Tabela 14-7. Mtodos dialticos para o tratamento da IRA _______________________________________________________________________ Mtodos intermitentes Mtodos contnuos

_________________________________________________________________ Dilise peritoneal (DP) intermitente DP ambulatorial contnua Hemodilise intermitente Ultrafiltrao contnua lenta Hemofiltrao intermitente Hemofiltrao A-V contnua Hemofiltrao V-V contnua Hemodilise A-V contnua Hemodilise V-V contnua Hemodiafiltrao A-V contnua Hemodiafiltrao V-V contnua
_______________________________________________________________________ A-V (arteriovenosa) ; V-V (veno-venosa)

A dilise consiste na depurao sangnea atravs de membranas semi-permeveis naturais (peritneo) ou extra-corpreas (filtros de hemodilise/hemofiltrao), aplicada em substituio funo renal. A dilise permite a remoo de substncias txicas e de fluidos (ultrafiltrado), a fim de manter o equilbrio cido-bsico, eletroltico e volmico. A dilise peritoneal (DP) realizada atravs de cateteres introduzidos na cavidade peritoneal para que esta seja irrigada com solues salinas balanceadas contendo dextrose. A remoo das

toxinas e fluidos se faz por difuso (transporte de solutos atravs de membrana semipermevel a favor de um gradiente de concentrao) e por conveco (transferncia em massa de solutos atravs da membrana semi-permevel, arrastados pelo fluxo de gua). A proporo entre esses dois componentes no procedimento dialtico varia conforme a necessidade do paciente. Se a prioridade for a remoo de fluido (pacientes em hipervolemia), o procedimento indicado pode ser a hemofiltrao, que se baseia exclusivamente no movimento de fluido. Se tambm houver necessidade de remoo de solutos, a escolha poder recair sobre a hemodilise, na qual ocorre a remoo de fluido e tambm de solutos. J a hemodiafiltrao utiliza membranas de alta permeabilidade, que permitem a retirada rpida de fluido e tambm a remoo de molculas maiores, como por exemplo certos mediadores inflamatrios em casos de sepsis. O procedimento dialtico pode ser artrio-venoso (o fluxo extra-corpreo inicia-se em uma artria e termina em uma veia) ou veno-venoso (com incio e trmino em uma veia central). Esta ltima via de acesso vascular mais utilizada atualmente, atravs da implantao de cateteres de dupla luz em veias centrais. Todos os procedimentos dialticos podem ser intermitentes ou contnuos, dependendo das necessidades dos pacientes, da presena de patologias associadas, da disponibilidade de equipamentos e do treinamento das equipes mdicas e de enfermagem.

EXERCCIOS
Reveja a absoro de gua, sdio e potssio no nfron na situao normal. Observe a composio dos solutos urinrios nessas condies, assim como as concentraes urinrias de sdio e de potssio. Elas nos auxiliaro a distinguir entre os tipos de IRA. Reveja tambm os efeitos do furosemide e da administrao de volume sobre os parmetros mencionados acima. 3-) Simule agora uma IRA pr-renal. O que acontece ao RFG? E s cargas excretadas de sdio e potssio? E s concentraes urinrias de sdio e potssio? E composio de solutos da urina? O que acontece osmolalidade urinria?Qual o efeito da reposio de volume? Faz sentido administrar furosemide nessas circunstncias? Por que? Observe os comentrios que aparecem no alto direita. Eles vo aparecer outras vezes

4-) Repita os procedimentos acima aps simular uma IRA renal. Observe o que acontece s clulas tubulares nessas circunstncias (clique em ver clula).

4-) Repita os procedimentos acima aps simular uma IRA no oligrica. Clique em ver clula novamente para observar o que acontece s clulas tubulares

5-) Com base nessas observaes: a) como se pode distinguir entre uma IRA prrenal e uma IRA renal? Qual o melhor tratamento para uma IRA pr-renal? O que fazer quando se tem uma IRA renal? E uma IRA no-oligrica?

CAPTULO 15: INSUFICINCIA RENAL CRNICA

Roberto Zatz Richard Bright foi o primeiro a descrever, em meados do sculo passado, uma enfermidade letal que reunia vrios elementos clnicos aparentemente desconexos. Os pacientes apresentavam edema e vrios sinais que hoje sabemos associados hipertenso arterial, tais como hipertrofia ventricular esquerda e hemorragias cerebrais. Mais importante, seus rins tinham freqentemente um aspecto "contrado e granular", que a microscopia mais tarde demonstrou decorrer da substituio das complexas estruturas do parnquima renal por um tecido cicatricial amorfo. O desenvolvimento das tcnicas histolgicas e, mais tarde, de bipsia renal, permitiu demonstrar que a doena de Bright, como passou a ser conhecida, consistia na esclerose progressiva dos glomrulos, ou seja, a ocluso das alas capilares por um material hialino, com aderncia ao folheto parietal da cpsula de Bowman e posterior fibrose no s do tufo glomerular mas tambm do restante do parnquima renal. Desde logo ficou claro que a histria natural da insuficincia renal crnica, como se denominou mais tarde a doena de Bright, era a de um processo extremamente insidioso, que podia evoluir assintomaticamente durante anos, at atingir o estdio terminal descrito por Bright. Essa observao um tanto surpreendente quando se considera a extrema importncia dos rins para a sobrevivncia do organismo. Alm da bvia funo de eliminar os produtos indesejveis do metabolismo, os rins so essenciais prpria homeostase: mantm constantes o volume extracelular, a concentrao de eletrlitos, o pH e a presso osmtica do meio interno, alm de desempenhar um papel decisivo no controle da presso arterial e de influenciar outras funes importantes ao organismo, como a produo de eritrcitos e da forma ativa da vitamina D. A importncia dos rins torna-se ainda mais evidente quando se observam as conseqncias de uma perda abrupta da funo renal (insuficincia renal aguda), como ocorre por exemplo aps um choque hemorrgico prolongado (ver Captulo 14). Se no tratados, esses pacientes retm uma quantidade enorme de excretas tais como a uria, acumulam lquido sob forma de edema e desenvolvem acidose metablica severa e hiperpotassemia, no chegando a sobreviver mais do que 3 ou 4 dias. Esses achados so inteiramente reproduzidos em animais de laboratrio submetidos a nefrectomia bilateral. Como explicar ento que nas doenas renais crnicas o indivduo siga assintomtico durante anos, enquanto seus rins vo sendo progressivamente destrudos? ADAPTAO FUNCIONAL DOS NFRONS REMANESCENTES: FUNO GLOMERULAR

Sabemos hoje que uma das explicaes para a prolongada evoluo da insuficincia renal crnica repousa sobre uma propriedade fundamental do parnquima renal: embora os rins sejam indispensveis sobrevivncia do organismo, sua capacidade funcional vastamente superior ao mnimo necessrio a esse fim. Isso permite que seres humanos, ces e ratos possam manter-se vivos com 10% ou menos de sua funo renal normal quando sua massa renal drasticamente reduzida por processos mrbidos ou mesmo por retirada cirrgica. A manuteno de nveis funcionais apropriados em face de uma reduo considervel da massa renal deve-se ainda a uma outra propriedade bsica do parnquima renal: os nfrons remanescentes so capazes de adaptar-se nova condio biolgica, multiplicando em vrias vezes seu ritmo de trabalho. Isso fica bastante claro quando consideramos o comportamento do ritmo de filtrao glomerular (RFG) em face de uma reduo

100 80
FPN, nl/min

60 40 20 0 0 25 50 75 100
% ABLAO

Fig 15.1: Representao esquemtica da elevao da taxa de filtrao por nfron (FPN) em funo da frao do parnquima renal retirado cirurgicamente (% ablao)

(ablao) parcial da massa renal (Fig. 15.1). O exemplo mais bvio dessa adaptao o da uninefrectomia, freqentemente necessria por exemplo em casos de tumores renais ou em doadores de rins para transplante entre vivos. O RFG desses indivduos pode chegar a 80% do observado antes da uninfrectomia, indicando que a taxa de ultrafiltrao dos nfrons remanescentes pode estar aumentada em 60%. No rato, que pode ser submetido a vrios nveis de ablao da massa renal e no qual possvel medir diretamente a taxa de filtrao glomerular, essa adaptao progressiva ainda mais evidente. Enquanto o RFG por nfron de cerca de 45 nl/min em ratos normais, observamos um aumento de cerca de 50% em ratos submetidos a uninefrectomia, chegando ao triplo do normal quando mais de 80% do parnquima renal so removidos, uma situao que mimetiza o que ocorre em pacientes com insuficincia renal crnica avanada. Conforme discutido no Captulo 1, esse

60 50 40
mmHg

30 20 10 0 0 .0 0 .2 0 .4 0 .6 0 .8 1 .0
D ist n c ia

Fig. 15.2: Representao esquemtica da dinmica glomerular em condies normais (linhas cinzentas) e aps retirada de 85% do parnquima renal (linhas negras)

aumento decorre de uma profunda alterao da dinmica glomerular. Em ratos normais, a presso efetiva de ultrafiltrao (PEUF) de aproximadamente 10 mmHg, para um gradiente hidrulico (P) de 40 mmHg e um fluxo plasmtico glomerular inicial (QA) de 140 nl/min. Aps ablao de mais de 80% do parnquima renal, o QA passa a 250 nl/min, enquanto o P vai a mais de 50 mmHg, fazendo com que a PEUF ultrapasse 30 mmHg, ou 3 vezes o valor normal (Fig. 15-2). Apesar dessa flexibilidade, no possvel ao glomrulo elevar indefinidamente sua taxa de ultrafiltrao: h um limite para o aumento do QA, j que as arterolas glomerulares, especialmente a aferente, tm uma capacidade mxima de dilatao. Pela mesma razo, o P no pode elevar-se de modo ilimitado. Em outras palavras, h um teto, correspondente a cerca de 3 vezes o valor normal, para o aumento adaptativo do RFG por nfron. ADAPTAO FUNCIONAL DOS NFRONS REMANESCENTES: FUNO TUBULAR A resposta adaptativa dos tbulos perda de massa renal ainda mais intensa do que a que ocorre nos glomrulos. Existe uma importante razo para isso: enquanto a funo do glomrulo dar incio formao da urina atravs do processo de ultrafiltrao, a dos tbulos a de excretar na urina as quantidades exatas de catablitos, gua e eletrlitos necessrias manuteno da homeostase. Qualquer desvio desse rgido balano implica na reteno de excretas e no

acmulo ou depleo de gua, sdio, potssio e outros componentes essenciais do meio interno. Por essa razo, cada nfron remanescente deve adaptar-se de modo a, em conjunto com os demais, dar conta de cada um dos balanos que o organismo necessita manter. Vamos examinar nas sees seguintes as adaptaes de que os nfrons lanam mo para manter alguns dos balanos mais importantes ao organismo. Sdio Antes de examinarmos o manuseio tubular de sdio na insuficincia renal crnica, vamos nos deter um pouco sobre o tipo de regulao que o organismo impe a esse on. O sdio deve ter sua concentrao no meio interno mantida dentro de limites estreitos, no importando quanto desse on ou de gua sejam ingeridos. A razo para isso simples: sendo o sdio o principal on do compartimento extracelular, sua concentrao governa diretamente a osmolalidade do meio interno, a qual deve permanecer dentro de uma faixa extremamente limitada (ver Captulo 11). Desse modo, todas as providncias utilizadas pelo organismo para regular o balano de gua e portanto a tonicidade do meio interno (sede, hormnio antidiurtico) acabam por manter sob rigoroso controle a concentrao extracelular de sdio. Somente em situaes de extremo desarranjo desses sistemas de controle que a concentrao de sdio se altera (ver Captulo 7). Para conseguir esse controle to preciso, os tbulos absorvem, em condies normais, mais de 99% da carga filtrada de sdio. fcil demonstrar isso atravs de um simples clculo aritmtico. Nas sociedades ocidentais, a taxa de ingesto de sdio situa-se mais freqentemente dentro de uma faixa que vai de 100 a 200 mmol/dia. Para uma concentrao plasmtica de sdio de 150 mmol/L, a carga filtrada (RFGconcentrao plasmtica) de aproximadamente 170 L/dia140mmol/L 24.000 mmol/dia. Isso significa que nesse caso a frao de excreo de sdio (FENa), ou seja, a porcentagem da carga filtrada de sdio que rejeitada pelos tbulos e portanto excretada na urina (definida pela expresso FENa=carga excretada/carga filtrada100), de 150/24.000 = 0.6%. Se a ingesto de sdio variar, os rins ajustam esse pequeno porcentual de modo a manter o balano de sdio, ou seja, de modo a sempre excretar uma quantidade do on exatamente igual ingerida. Se houver agora uma queda progressiva no RFG, haver evidentemente uma reduo da carga filtrada de sdio, enquanto a concentrao plasmtica do on mantm-se constante pelas razes enumeradas acima. Como a ingesto diria mdia de sdio no varia ao longo do tempo, a excreo urinria de sdio tende a permanecer constante. Examinando novamente a expresso que define a frao de excreo de

200 [Na+] plasma, mmol/L 150

20 15 FENa% 10 5 0
0 20 40 60 80 100 120

100 50 0 RFG, ml/min

20

40

60

80 100 120

RFG, ml/min

Fig. 15.3: Concentrao plasmtica (A) e frao de excreo (B) de sdio como funo do RFG

sdio (carga excretada/(RFGconcentrao plasmtica), verificamos com facilidade que, sendo invariveis a carga excretada e a concentrao plasmtica de sdio, teremos uma expresso da forma FENa=k/RFG, onde k uma constante. Isso significa que a frao de excreo de uma substncia cuja concentrao plasmtica rigidamente controlada uma funo hiperblica do RFG (Fig. 15.3), tornandose assim cada vez maior medida que o RFG vai declinando. O rgido controle imposto concentrao de sdio contrasta com o comportamento de solutos no regulados. Tomemos como exemplo deste ltimo caso a creatinina. Conforme discutido no Captulo 1, a creatinina no absorvida nem secretada nos tbulos. A taxa de excreo urinria de creatinina portanto idntica sua carga filtrada, o que traz duas conseqncias: 1) a frao de excreo de creatinina igual a 100%. 2) a excreo urinria de creatinina inteiramente dependente do RFG. Se este cai, como ocorre na insuficincia renal crnica, a concentrao plasmtica de creatinina sobe na proporo inversa, sendo exatamente por essa razo utilizada para avaliar o RFG. No entanto, sua frao de excreo segue constante e igual a 100%. fcil verificar que esse comportamento exatamente o inverso daquele observado para solutos regulados como o sdio (Fig. 15.4).

20 [creat] plasma, mg/100 ml 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 120 RFG, ml/min

0 0 20 40 60 80 100 120 RFG, ml/min FEcreat % 100

50

Fig. 15.4: Concentrao plasmtica (A) e frao de excreo (B) de creatinina como funo do RFG

Em condies normais, cerca de 70% da carga filtrada de sdio so absorvidos no tbulo proximal, 20% na ala de Henle e 7% no tbulo distal, de modo que apenas 3% da carga filtrada chegam aos tbulos coletores (ver Captulo 5). Embora estes no sejam capazes de transportar grandes quantidades de gua ou sdio, sua capacidade absortiva em condies normais mais do que suficiente para garantir um ajuste fino da excreo de sdio, correspondente, como vimos, a menos de 1% da carga filtrada. Quando o RFG se reduz, no entanto, a FENa cresce inversamente (Fig. 15.3). Com uma reduo de 80%, a FENa vai a 3%, excedendo a capacidade de transporte dos dutos coletores. Para manter o balano de sdio torna-se necessrio que as pores mais proximais do nfron passem a rejeitar uma proporo maior da carga filtrada de sdio. Isso requer no entanto que os rins percebam a necessidade de excretar mais sdio, o que somente possvel se houver uma certa expanso do volume extracelular. Conforme o processo avana e o RFG reduz-se ainda mais, aumenta a rejeio de sdio, o que evidentemente exige uma maior expanso do volume extracelular, levando hipertenso arterial (ver Captulo 10) e formao de edema (Captulo 9). H necessidade de se introduzir aqui um conceito muito til para a compreenso dos mecanismos de adaptao renal na insuficincia renal crnica: embora os rins consigam manter a homeostase mesmo com grandes redues no nmero de nfrons, o organismo tem de pagar um preo para que isso ocorra. No caso do sdio, o balano mantm-se custa de uma expanso do volume extracelular, com todas as suas conseqncias. Esse mecanismo, conhecido por trade off (troca ou barganha, em ingls), est envolvido em vrios outros processos de adaptao renal, como veremos adiante.

Os mecanismos de que o rim precisa lanar mo para manter a homeostase do sdio acarretam uma complicao adicional: a reduo da capacidade do organismo de fazer frente a extremos de ingesto de sdio. Um indivduo normal capaz de manter-se em balano de sdio mesmo ingerindo quantidades do on prximas a 1000 mmol/dia. Por outro lado, a ingesto de sdio desse mesmo indivduo pode cair a 2 mmol/dia sem que ocorra depleo de sdio, j que o rim pode reduzir sua excreo a esse valor. Essa extrema flexibilidade possvel graas capacidade que tm os tbulos de ajustar finamente sua FENa. J na insuficincia renal crnica avanada essa faixa de variao apresenta-se bastante estreitada. Imaginemos novamente uma reduo de 80% no RFG. Nesse caso, a carga filtrada de sdio de apenas 4.800 mmol/dia. Mesmo com uma FENa alta, digamos, de 10%, fisicamente impossvel ao rim excretar nesse caso mais de 480 mmol/dia de sdio. Por outro lado, o alto fluxo intraluminal imposto aos tbulos pela elevada taxa de filtrao por nfron torna impossvel a reabsoro quase completa do sdio filtrado, necessria, como vimos, quando a ingesto do on baixa. Por essa razo, o paciente com insuficincia renal crnica pode depletar-se de sdio e entrar em um processo aparentemente paradoxal de desidratao e hipovolemia, especialmente quando tratado com diurticos para diminuir a hipertenso e o edema. POTSSIO Tanto quanto a de sdio, a concentrao de potssio no meio interno deve ser mantida dentro de limites estreitos, por razes que so discutidas no Captulo 8. Um indivduo normal capaz de livrar-se facilmente de uma sobrecarga de potssio vrias vezes superior ingesto normal. Isso possvel porque os segmentos distais do nfron so capazes de secretar grandes quantidades de potssio, seja aumentando a atividade da Na+-K+-ATPase basolateral, seja reduzindo a recirculao de potssio atravs das paredes tubulares (ver Captulo 8). Um indivduo normal, ingerindo 100 mmol de potssio por dia, deve excretar 90 mmol/dia para manter o balano (os 10 mmol/dia restantes so eliminados com as fezes). Como a carga filtrada de potssio de 170 L/dia4 mmol/L = 680 mmol/dia, a FEK de 90/680 13%. Se a taxa de ingesto triplicar, a FEK aproxima-se de 40%, e assim por diante. Quando ocorre perda de massa renal, com reduo do RFG, a ingesto de potssio no se altera. Sendo estritamente regulada, a concentrao de potssio no meio interno mantm-se tambm constante. Se o RFG cair a 20% do normal, ou seja, a 34 L/dia, a carga filtrada, que conforme calculamos chega a 680 mmol/dia em condies normais, reduz-se a 136 mmol/dia. Como a carga excretada permanece a mesma, a FEK vai a 90/136 66%. Se a ingesto de potssio triplicar, a FEK vai a 200%, indicando ser a secreo resultante de potssio duas vezes maior do que a carga filtrada. A FEK pode tambm superar os 100% se o RFG cair ainda

mais, mesmo que a ingesto de potssio permanea inalterada. Na verdade, a FEK, como a FENA, varia inversamente com o RFG. Mediante essa adaptao do nfron distal, o rim geralmente consegue manter o balano de potssio, at praticamente as etapas finais do processo. Essa adaptao tem no entanto um custo: como a massa renal est diminuda, a resposta renal a uma carga de potssio bem mais lenta do que a normal. Por essa razo, h um pequeno surto de hiperpotassemia logo aps as refeies. Para a maioria dos renais crnicos, isso no traz conseqncias clinicamente perceptveis. H no entanto uma subpopulao de pacientes com insuficincia renal crnica, especialmente diabticos, que tendem a desenvolver hiperpotassemia em decorrncia de uma produo insuficiente de aldosterona pelas adrenais. Para esses pacientes, mesmo uma ingesto normal de potssio pode elevar perigosamente os nveis plasmticos desse on. GUA Um dos primeiros sinais clnicos das nefropatias progressivas a diminuio da capacidade renal de concentrar a urina. Em condies normais, o sistema de contracorrente medular permite aos rins elevar a osmolalidade urinria at 1300 mOsm (ver Captulo 11). Graas a isso, o organismo capaz de economizar diariamente mais de 1,5 litros de gua em condies de baixa ingesto e/ou perdas elevadas de gua. Para que o sistema de concentrao urinria funcione adequadamente, imperioso que o fluxo intratubular seja mantido dentro de uma faixa relativamente estreita. Se esse fluxo for demasiadamente baixo, h tempo para que o gradiente crtico-medular se desfaa por simples difuso. Se demasiado alto, a medula lavada, limitando assim o gradiente crtico medular. exatamente isso o que acontece na insuficincia renal crnica. Com a perda progressiva de massa renal, os nfrons remanescentes so obrigados, como vimos, a aumentar sua taxa de filtrao, aumentando assim o fluxo intratubular, para o que contribui ainda a elevada rejeio tubular de sdio, necessria manuteno do balano desse on. Essa limitao ainda agravada pela desorganizao estrutural do parnquima renal, conseqncia da fibrose que caracteriza o processo, j que o sistema de contracorrente depende para o seu funcionamento de um arranjo anatmico preciso e altamente especializado (Captulo 11). Em decorrncia dessa incapacidade parcial ou total de concentrar a urina, o paciente com insuficincia renal crnica, ao contrrio de um indivduo normal, no tolera a privao prolongada de gua. Por exemplo, para uma excreo de solutos de 600 miliosmol/dia (mais ou menos a mdia diria em nossa populao) e uma concentrao urinria mxima de 600 mOsm (comparada a 1,200 mOsm em indivduos normais), o volume urinrio mnimo obrigatrio ser de 600 miliosmol/dia/600mosmol/litro = 1 litro/dia. Se a ingesto hdrica for muito baixa, esse paciente pode desenvolver uma desidratao hipertnica. Esse quadro agravase, evidentemente, conforme o nmero de nfrons vai decrescendo e a capacidade

de concentrao urinria vai se tornando ainda mais limitada. Voltamos novamente questo do custo da adaptao perda progressiva de nfrons: para manter o mesmo ritmo de excreo de solutos, o rim obrigado a sacrificar progressivamente sua capacidade de limitar a excreo de gua. Alm de no conseguir concentrar adequadamente a urina, o paciente com insuficincia renal crnica encontra tambm dificuldade em dilu-la. Essa segunda limitao decorre diretamente da reduo do RFG. Conforme discutido no Captulo 11, a capacidade de diluir a urina depende da quantidade de gua livre (isto , desprovida de solutos) que os rins so capazes de eliminar. Esta depende, por sua vez, do fluxo de fluido intratubular que chega aos segmentos diluidores do nfron, particularmente poro espessa da ala de Henle. Em um indivduo normal, o fluxo mximo dessa gua livre excretada pelos rins corresponde a cerca de 15% do RFG, ou seja, 170 litros/dia 0,15 25,5 litros/dia. essa enorme reserva funcional o que permite a indivduos com alterao do centro da sede ou portadores de certos distrbios psquicos (as chamadas polidipsias primrias) ingerir compulsivamente quantidades descomunais de gua, de 20 litros por dia ou mais, sem desenvolver hipoosmolaridade do meio interno e intoxicao hdrica. medida em que a doena progride e o RFG declina, esse fluxo mximo de gua livre vai decaindo proporcionalmente, chegando a 2,5 litros/dia quando o RFG cai a 10% do normal. Esses pacientes correm portanto o risco de desenvolver intoxicao hdrica ingerindo quantidades relativamente baixas de gua ou fluido hipotnico (por exemplo, cerveja ou refrigerante em uma festa). Fica evidente assim a enorme limitao imposta aos pacientes com insuficincia renal crnica com relao ingesto de gua: enquanto um indivduo normal pode variar sua ingesto hdrica diria entre 0 e 25 litros, o paciente renal crnico v essa faixa estreitar-se mais e mais medida em que a molstia avana. No limite, ou seja quando o RFG tende a zero, essa faixa desaparece inteiramente e a necessidade de ingesto hdrica fica travada em cerca de 2 litros/dia. Esse quadro extremo no chega a ser observado na prtica, uma vez que, bem antes disso, o paciente chega a um estado terminal de insuficincia renal, vindo a morrer se no receber terapia de substituio (dilise ou transplante). EQUILBRIO CIDO-BASE Conforme discutido no Captulo 12, a excreo renal de cido fixo composta de duas parcelas aproximadamente iguais: a acidez titulvel, representada pelos prtons ligados aos tampes fixos urinrios, especialmente os fosfatos, e a excreo de amnio (NH4+), esta diretamente dependente da sntese renal de amnia (NH3). Vimos tambm nesse captulo que um aumento da produo de cido fixo pelo organismo compensado principalmente pelo aumento da sntese renal de NH3 e correspondente excreo de NH4+, uma vez que a excreo de acidez titulvel j est prxima ao mximo em condies normais.

Quando o nmero de nfrons diminui em decorrncia de uma doena renal crnica, os nfrons remanescentes so evidentemente obrigados a excretar uma quantidade maior de prtons a fim de manter o balano cido do organismo. Para isso, cada nfron deve aumentar tanto a acidez titulvel quanto a excreo de amnio. Seria impossvel aos nfrons aumentar muito a acidez titulvel em condies normais. No indivduo com doena renal crnica, no entanto, a taxa de filtrao glomerular por nfron est aumentada e, com isso, tambm a filtrao de tampes fixos. Por essa razo, a excreo de acidez titulvel por nfron aumenta em proporo queda no RFG. Com isso, a excreo total de cido titulvel pelos rins tende a permanecer relativamente estvel at fases avanadas da insuficincia renal crnica. A excreo de NH4+ por nfron tambm aumenta na insuficincia renal crnica, de modo a manter inalterada a excreo renal total desse on. Essa adaptao permite ao tecido renal remanescente manter por muito tempo, juntamente com a excreo de cido titulvel, o balano de cidos fixos. No entanto, h um limite, determinado pela capacidade de sntese dos tbulos, para a produo renal de amnia. Esse limite atingido em estgios mais avanados do processo, quando o RFG cai abaixo de 20% do normal. Nessas condies, a produo de NH3 por nfron atinge um mximo, enquanto o nmero de nfrons continua a diminuir. Como resultado, a produo total de amnia pelos rins vai diminuindo progressivamente, em proporo reduo do nmero de nfrons. Os rins tornam-se assim incapazes de neutralizar totalmente os cidos gerados pelo organismo, desenvolvendo-se como resultado um quadro progressivo de acidose metablica. O cido metablico que se vai acumulando aos poucos em decorrncia da insuficincia renal crnica em parte neutralizado pelos carbonatos sseos, um sistema tampo que atua muito pouco em condies normais, mas acaba sendo acionado quando a acidose torna-se persistente. Como os carbonatos formam precipitados com o clcio, os quais contribuem para conferir ao tecido sseo parte de suas propriedades fsicas, essa reao de neutralizao acaba desmineralizando o osso, contribuindo para o enfraquecimento do esqueleto, uma das conseqncias da insuficincia renal crnica a longo prazo (ver abaixo). CLCIO/FSFORO Embora os fosfatos sejam essenciais manuteno de uma srie de funes no organismo, como o metabolismo energtico e a prpria mineralizao do esqueleto, inexiste um rgido sistema de controle de sua concentrao plasmtica, como no caso do sdio, potssio e clcio. O fosfato livremente filtrado no glomrulo e parcialmente absorvido no tbulo proximal, sendo portanto sua excreo urinria aproximadamente proporcional sua carga filtrada (Captulo 13). Por essa razo, a concentrao plasmtica de fosfatos, tal como a de creatinina, varia inversamente com o RFG. medida que este vai declinando com

o progredir da insuficincia renal crnica, a concentrao plasmtica de fosfato tende a se elevar. Ocorre que, em soluo aquosa, as concentraes de clcio e fosfato variam reciprocamente de modo a manter constante o seu produto (denominado produto de solubilidade). Dessa maneira, a elevao dos nveis plasmticos de fosfato acaba levando a uma queda na concentrao plasmtica de clcio e conseqentemente a uma produo exagerada de paratormnio (PTH). O aumento da concentrao plasmtica de PTH tende a trazer a concentrao de clcio de volta a seus nveis normais atravs de dois efeitos bsicos: 1) aumentando a rejeio tubular de fosfato, elevando sua frao de excreo (Fig. 15.5) e reduzindo sua concentrao plasmtica e 2) mobilizando clcio dos ossos, que constituem uma reserva natural desse on. A longo prazo, vai ocorrer uma descalcificao ssea. Esse processo ainda agravado pela reteno de cidos fixos, os quais so parcialmente tamponados pelos carbonatos sseos, conforme discutido acima, dando origem a um quadro distinto de desmineralizao ssea conhecido como osteomalcia. Enquanto o nmero de nfrons estiver apenas moderadamente reduzido (30 a 50% de reduo), os rins conseguem regular sem maior dificuldade o metabolismo de clcio e fsforo, mantendo normal a fosfatemia. No entanto, como no caso do potssio, podem ocorrer surtos de hiperfosfatemia ps prandial, na medida em que a resposta fosfatrica renal necessariamente mais lenta do que a normal, o que ajuda a manter elevados os nveis de PTH. Alm disso, h evidncias de que o transporte de grandes quantidades de fsforo atravs das clulas do tbulo proximal acaba por elevar a concentrao de fsforo nessas clulas e que esse aumento inibe a 1--hidroxilase, que a enzima responsvel pela transformao da 25(OH)-D3 em 1,25 (OH)2-D3. Como este ltimo constitui, conforme discutido no Captulo 13, o metablito realmente ativo da vitamina D, o resultado uma reduo da absoro intestinal de clcio, com conseqente tendncia hipocalcemia e estimulao do PTH, contribuindo para perpetuar o processo. O hiperparatiroidismo assim instalado tende a se agravar medida que mais e mais nfrons vo sendo destrudos, at que, nas etapas mais avanadas do processo, a fosfatemia tende a aumentar persistentemente e o hiperparatireoidismo se instala de forma definitiva. O resultado final dessas anomalias o desenvolvimento de uma doena ssea complexa, denominada ostete fibrosa cstica. J o conjunto de alteraes sseas que ocorrem na insuficincia renal crnica, incluindo a osteomalcia consequente acidose e a ostete fibrosa cstica, recebe o nome de osteodistrofia renal. Tomadas como um todo, as alteraes sseas observadas ao longo da evoluo da insuficincia renal crnica representam o preo a se pagar para que os nfrons remanescentes excretem uma quantidade cada vez maior de fosfato, a fim de manter o balano e os nveis circulantes desse on e, principalmente, do clcio.

100 80 Concentraes 60

FE HP O4-

[P TH]

40 20
[HPO 4 ]
-

0 0

plasma

20

40

60

80

100

120

RFG, ml/min
Fig. 15.5: Representao esquemtica do comportamento das concentraes plasmticas de fosfato ([HPO4-]) e paratormnio ([PTH]) e da frao de excreo urinria de fosfato (FEHPO4-), em funo do RFG.

PROGRESSO DAS NEFROPATIAS CRNICAS: O PREO DA ADAPTAO? A srie de mecanismos descritos acima permite que o organismo se adapte admiravelmente a redues drsticas do nmero de nfrons. Infelizmente, embora essa situao possa perdurar durante vrios anos, no possvel mant-la indefinidamente. Com maior ou menor rapidez, a totalidade dos pacientes com insuficincia renal crnica progride inevitavelmente fase terminal, quando passam a necessitar de teraputicas como dilise crnica ou transplante renal. So vrias as anomalias que podem levar destruio progressiva do parnquima renal: a glomerulosclerose (ocluso das alas glomerulares por elementos da matriz extracelular), a proliferao celular, o espessamento da membrana basal, a formao de crescentes (proliferao celular e/ou fibrose que assume a forma de um crescente ou meia-lua observao microscpica). Pode ocorrer ainda inflamao do interstcio renal, levando secundariamente ao acometimento dos glomrulos. Pode ainda haver leso vascular, como na hipertenso prolongada e nas vasculites, levando isquemia do nfron. O modo exato pelo qual essas leses iniciam-se e progridem no est ainda estabelecido. Sabe-se que um dos mecanismos mais importantes de leso renal a agresso imunolgica, ou seja, a deposio, nas paredes glomerulares, de elementos da resposta imune humoral, principalmente imunoglobulinas e componentes do sistema complemento. Em condies normais, a reao imunolgica deflagra um processo inflamatrio, cuja finalidade dupla: alm de erradicar microorganismos invasores, o processo inflamatrio promove uma fibrose, essencial cicatrizao do tecido. Por razes ainda mal compreendidas, o glomrulo freqentemente alvo de reaes imunolgicas anmalas, ou seja, no

motivadas pela necessidade de eliminar antgenos estranhos ao organismo. Nesses casos, o processo inflamatrio resultante nunca se esgota, levando destruio progressiva do parnquima renal. Embora os mecanismos imunolgicos constituam uma causa comum de doena renal, as glomerulopatias progressivas freqentemente se desenvolvem na ausncia de disfuno imunolgica. o caso da glomeruloesclerose focal e segmentar, que acomete inicialmente uns poucos glomrulos (carter focal), levando esclerose de alguns segmentos glomerulares (carter segmentar), progredindo insuficincia renal terminal na maioria das vezes. tambm o caso da glomerulosclerose diabtica, atualmente uma das causas mais importantes de insuficincia renal crnica em todo o mundo. Embora possuam carter no imunolgico, essas glomerulopatias compartilham com as imunolgicas no apenas as caractersticas histolgicas, mas tambm a natureza progressiva, sugerindo a existncia de mecanismos comuns aos dois tipos de processo. O mecanismo no imunolgico mais consistentemente implicado na patognese das glomerulopatias progressivas o da agresso mecnica s paredes glomerulares. Conforme discutido acima e no Captulo 1, a elevao da taxa de filtrao glomerular por nfron, a mais notria das adaptaes perda progressiva de massa renal, decorre de um aumento acentuado do QA e do P. Diversas evidncias experimentais sugerem que essas alteraes, em especial a elevao de P, acabam lesando os glomrulos remanescentes, contribuindo assim para a progresso da doena renal. Essa progresso representa portanto o preo a se pagar pela relativa preservao da funo renal em face da reduo do nmero de nfrons: a prpria capacidade de adaptao dos nfrons remanescentes termina por lev-los

T=PR

P P

Fig. 15. 6 Relao entre tenso da parede (T), P e raio do capilar

destruio. Para entender como a elevao da presso hidrulica glomerular pode promover uma glomerulopatia progressiva necessrio considerar o efeito mecnico imediato dessas anomalias (Fig. 15-6). A tenso mecnica T exercida sobre a parede de uma estrutura cilndrica diretamente proporcional diferena de presso hidrulica entre o interior do cilindro (P), e ao raio R do cilindro, representado por. De acordo com a formulao mais simples da Lei de Laplace, temos ento T = PR. Desse modo, a tenso T pode aumentar devido a uma elevao de P. Um aumento de R (hipertrofia glomerular) exerce o mesmo efeito, especialmente em combinao com uma elevao de P. De que modo um aumento crnico da tenso mecnica da parede glomerular poderia lesar o glomrulo tanto quanto uma disfuno imunolgica? Dispomos hoje de uma srie de evidncias, morfolgicas e bioqumicas, de que o aumento da tenso mecnica pode lesar as paredes glomerulares atravs de pelo menos trs mecanismos: 1) Leso de clulas endoteliais - microtrombose. Clulas endoteliais lesadas podem soltar-se da parede, denudando a membrana basal e causando ativao de plaquetas e formao de microtrombos. 2) Estiramento de clulas endoteliais e mesangiais: Diversas evidncias experimentais sugerem que o estiramento mecnico irrita as clulas endoteliais a as clulas mesangiais, um tipo de clula glomerular que possui algumas caractersticas de clula muscular. Ambos os tipos celulares so capazes de sintetizar, nessas circunstncias, diversos mediadores inflamatrios, alm de componentes da matriz extracelular. 3) Leso de podcitos, que so as clulas mais externas do tufo glomerular. Essas clulas, altamente diferenciadas, tm reduzida capacidade de proliferao. Em conseqncia, podem ser incapazes de se acomodar ao aumento de tamanho do tufo glomerular (resultante da hipertenso e hipertrofia glomerulares), podendo sofrer ruptura ou at mesmo necrose localizada, descolando-se da membrana basal e promovendo um processo inflamatrio. 4) Deposio mesangial de macromolculas - A hipertenso glomerular pode tambm levar a uma inflamao mesangial por fazer aumentar o transporte passivo de macromolculas rea mesangial. 5) Agravamento da sobrecarga aos nfrons remanescentes. A perda de nfrons provoca uma sobrecarga hemodinmica s unidades remanescentes, foradas a suprir a ausncia das que desapareceram. Como essa agresso leva perda de mais nfrons, estabelece-se um ciclo vicioso, que perpetua o processo e determina sua progresso contnua at a completa destruio do parnquima renal. Esse processo pode inclusive vir a complicar as doenas renais de origem imunolgica, que tambm reduzem o nmero de nfrons. Alm da agresso mecnica, a prpria proteinria, resultante da perda da funo de barreira do glomrulo (ver Captulo 3), pode representar um fator de leso renal. A filtrao de uma quantidade exagerada de protenas fora as clulas do tbulo proximal a aumentar tremendamente a sua taxa de absoro. Essa intensa atividade, que depende da formao de endossomas e da digesto intracelular da

protena absorvida, pode levar produo local de molculas capazes de atrair ao espao peritubular um grande nmero de clulas inflamatrias, como linfcitos e macrfagos. Dessa maneira, uma leso da barreira glomerular pode estender-se ao interstcio, resultando em atrofia tubular e facilitando a progresso da doena. A deposio de lpoprotenas no glomrulo, presumivelmente no interior de macrfagos, constitui tambm um mecanismo potencial de leso glomerular, em analogia com o papel lesivo que lhe atribudo na aterosclerose.

EXERCCIOS
INSUFICINCIA RENAL CRNICA Estes exerccios renem elementos de praticamente todos os captulos anteriores. Por essa razo h um certo nmero de subprogramas a serem estudados, cada um enfocando um aspecto da IRC. No entanto, nenhum desses programas chega a ser excessivamente extenso. Utilize o conjunto de botes situado na parte inferior da tela para deslocar-se entre um subprograma e outro. 1 Acione o subprograma RFG. Diminua o nmero de nfrons para 80%, 60%, 40%, 20% e 5% do normal. Em cada uma dessas condies (alm da condio controle, correspondente a 100% do normal) anote os valores do RFG, FPN e creatinina srica. Acione o boto "Exerccios RFG" e expresse graficamente cada um desses parmetros como funo do No. de nfrons, utilizando a tabela j existente na planilha. Observe ainda o grfico Creatinina srica vs. RFG, o qual aparece automaticamente e bastante usado na prtica clnica. Como voc descreveria a variao de Pcreat com o RFG? 3 - Passe ao subprograma "Sdio e Potssio". Mantendo normal o No. de nfrons, varie a ingesto de gua e observe o comportamento do volume urinrio e da absoro de gua ao longo do nfron Repita o procedimento para o sdio e para o potssio. Observe a enorme diferena que aparece ao se selecionar Globalvs. por nfron. 4 - Diminua o No de nfrons para 70%, 30% , 5% e 1%do normal, o que representa uma progresso desde o rim normal at o estgio final da IRC. Em cada uma dessas condies, aumente a ingesto de sdio e observe o comportamento da excreo de sdio e do balano de sdio (ingesto excreo). Passe para

Exerccios Na K e expresse o balano de Na em funo do no. de nfrons e da taxa de ingesto de sdio, utilizando para isso a tabela pr-existente. Repita o procedimento para o potssio. possvel manter o balano desses ons quando o no. de nfrons se reduz? 5 Passe para H2O. Como na aula de distrbios do metabolismo de gua, varie a ingesto de gua, observando o comportamento do volume e osmolalidade urinrios, bem como a concentrao plasmtica de ADH e a osmolalidade plasmtica. Observe bem os limites para a ingesto de gua, assim como as osmolalidades urinrias mxima e mnima. Reduza agora, como no tem 4, o no. de nfrons para 70%, 30%, 5%e 1% do normal, observando o efeito dessa variao sobre a osmolalidade urinria mxima e a mnima. V planilha "Exerccios H2O" e construa um grfico, utilizando a tabela pr-existente, expressando as osmolalidades urinrias mxima e mnima em funo da ingesto de gua para cada uma das porcentagens de nfrons. 6 Acione Eq cido-bsico. Observe o resultado de uma reduo no no. de nfrons sobre a excreo de cido. Como varia a excreo de cido titulvel? E a de amnio? Interprete. 7 Acione Ca-P. Varie o no. de nfrons. O que acontece a cada um dos parmetros representados conforme o no. de nfrons reduzido? Por que? Reduza o no. de nfrons para 70%, 40% e 10% do normal e anote os respectivos valores da [PTH] sangnea. V at Exerccios Ca-P e expresse esses valores como funo do no. de nfrons, utilizando a tabela pr-existente