Sclerodermia

Sef lucrari Dr Elena Rezus

Este o boal cronic a esutului conjunctiv, caracterizat prin anomalii vasculare complexe structurale si functionale , cu fibroz i leziuni degenerative, care intereseaz tegumentul i organele interne

Scleros = dur Derma = piele

EPIDEMIOLOGIE

Boal rar (<1) Incidena crete cu vrsta ( incidena maxim: 20-40 de ani)

F/B: >3:1

ETIOLOGIE
1. Factori imunologici - anomalii serologice : hipergammaglobulinemie, crioglobulinemie, FR +, ANA prezenti (90%) - autoanticorpi specifici: anticentromer, antitopoizomeraz I (antiScl70) - activitatea LTh (CD4+); activitatea LTs (CD8+) - IL-2 = aciune proinflamatorie

2. Factori de mediu Stress factori toxici: expunere la praf de siliciu, policlorur de vinil, hidrocarburi aromatice (benzen), uleiuri toxice, medicamente (bleomicin, pentazocin)
3. Genetici: - anomalii cromozomiale - HLA DR 1 forme limitate; HLA DR 2 si DR 5 forme difuze de sclerodermie; - HLA A1 si B8

PATOGENIE

Incomplet cunoscut Trstura dominant: supraproducia i acumularea de colagen, fibronectin, glucozaminoglicani n tegumente i viscere, posibil prin alterarea celulelor endoteliale i apoi prin activarea fibroblatilor

Patogeneza SS cuprinde 4 etape majore: 1. anomaliile imunologice 2. disfuncia vascular i lezarea celulelor endoteliale 3. repararea (remodelarea) vascular excesiv care determin cicatrizare i fibroz 4. atrofia tisular i a organelor

Injuria vascular si proliferare

Disfuncia endotelial

1. activitate crescut a radicalilor liberi de oxigen 2. expresia scazut a sintetazei NO endoteliale(NOS) 3. polimorfismul genei NOS 4. disponibilitate scazut a substratului NOS, L-arginina 5. anticorpii circulani anticelul endotelial ce determin apoptoza celulelor endoteliale

Injuria vascular si proliferare

Initial are loc un proces de infiltrare cu celule mononucleare si apoptoz a celulelor endoteliale urmate de fibroz perivascular Factorul von Willebrand - un marker de injurie tisular Apoptoza celulelor endoteliale este mediat de Ac anti celul endotelial Ac anti celul endotelial se coreleaz cu extensia si severitatea bolii nu sunt specifici sclerodermiei pot fi secundari apoptozei endoteliale, mai degrab dect cauza primar a apoptozei.

De asemenea leziunea endotelial pare a fi datorat si serinproteazelor continute de Ly T citolitice, precum si de hipoxia esuturilor nconjuratoare.

Endotelina in Sclerodermie
Endotelina rol cheie in patogenia sclerodermie, una din cele mai puternice substante vasoconstrictoare, avand si proprietati proinflamatorii si profibrotice Creterea produciei de endotelin, n particular n forma sistemic, cu fibroz pulmonar (nivel ridicat de ET-1 in lavajul bronho-alveolar), HTAP, i criz renal

La nivelul pielii

creterea expresiei de ET-1 att n tegumetul implicat ct si cel sntos, n vasele superficiale, in stadiile precoce

creterea situsurilor de legare a ET-1 cu upreglarea ETAR si ETBR in microvase, epiderm si foliculii piloi (fig.2)

creterea expresiei ET-1 se asociaz cu gradul de hiperpigmentare a pielii in stadiile precoce a SS

Afectarea renal
Injuria celulelor endot. Prod. fibrina, agreg. plachetara Scaderea PC Proliferare intimala Ingustarea lumenului Fenomen Raynaud renal

Anemie hemolit. angiopatica

Insuf. Cardiaca Aritmiile

Corticosteroid

Scaderea fluxului sanguin

hTA (infectii, droguri, deshidratare)

Cresterea Ang II

Hiperplazia aparatului juxtaglomerular

HTA

Cresterea productiei, eliberarii de renina

IECA
HTA maligna Criza renala in SS

Afectarea pulmonar
Fac. de risc preexistenti Predispozitie genetica

Hipoxie/ tromboembolism/ disfunct. endoteliala Chei: NO, PC si endotelina

Injurie vasc. pulmonara

Chei: serotonina, TGF, canale de K

Disfunctie endoteliala

Activare plachetara

Prolif. celulelor netede

Disfunct. vasc. pulm/ ocluzie/ tromboembolism

Progresie HTAP

MORFOPATOLOGIE
1. Afectarea vasculara: baza mecanismului fiziopatologic din sclerodermie explica modificarile clinice ce apar la nivel cutanat si visceral: fenomenul Raynaud, telangiectazii, ulceratii digitale, HTAP, criza renala sclerodermica, afectarea miocardica si GI

MORFOPATOLOGIE
Afectarea vasc. Fen. Raynaud Manif. clinica Ischemie digitala Patol. moleculara Anomalii ale microcirculatiei si hemoreologice Prolif fibroasa si vasospasm care det. ingrosare arteriala si ocluzie vasc. Fibroza interstitiala coexista cu ingrosarea arteriala si ocluzia vasc. Dezv. ateromului, a striurilor grasoase si formare de capisoane fibroase duce la ocluzia vasului, ingrosarea mediei si fibroza vaselor Celule afectate in vase Celule endoteliale si pericite

Izolata HTAP

Cel. endoteliale

Secundara/ in relatie cu fibroza pulm Afectare macrovasc/ ATS Afectarea art. carotide Boala obtructiva arteriala periferica

Cel. musc. netede

Fibroblasti adventiciali

MORFOPATOLOGIE
2. Tegumente: - la debut - aspect edemaiat,
apoi indurat, infiltrat cu aspect ceros, rigid - afectare preponderenta a tegumentelor mainilor, fata, brate, antebrate, mai rar trunchi si membre inferioare

MORFOPATOLOGIE
3. Tub digestiv (toate straturile): - esofag (60%) n 2/3 inferioare, stomac, duoden, intestin subire, colon: subierea mucoasei, atrofierea musculaturii netede, creterea cantitii de colagen n submucoas i seroas - Scaderea peristalticii, disfunctie sfincteriana - Complicatii ulceratii, adenocarcinom pe zonele de metaplazie

Esofag

MORFOPATOLOGIE
4. Plmn: - > 50% bolnavi - fibroz interstiial difuz, ngroarea membranei alveolare, fibroz peribronic - Modificari vasculare : initial functionale, ulterior structurale cu proliferari intimale, fibroza perivasculara, ocluzie vasculara HTAP

MORFOPATOLOGIE
5. Rinichi:
- preponderent leziuni vasculare - hiperplazie intimal a arterelor interlobulare, necroz fibrinoid a arteriolelor aferente, ngroarea membranei bazale glomerulare - hemoliza microangiopatica si hiperplazie aparat juxtaglomerular eliberare renina si Ang

MORFOPATOLOGIE
6. Cord: degenerarea fibrelor miocardice, arii neregulate de fibroz interstiial, fibroz a esutului de conducere, interesarea pericardului 7. Sistem osteoarticular: - sinovit, colagenizare, resorbtii osoase, osteoliz mai ales la falangele distale, coaste, mandibula 8. Sistem muscular: infiltrate limfocitare perivasculare, interstiiale, degenerarea fibrelor musculare netede, fibroz interstiial

TABLOU CLINIC
Debut: necaracteristic sau cu fenomene Raynaud Perioada de stare: 1. Sindrom Raynaud (95%) reacie vasoconstrictoare

anormal - prima expresie clinic a tulburrilor vasculare - de obicei precede fibroza - afecteaz att circulaia cutanat ct i cea sistemic terminal de la nivelul rinichiului, inimii, plmnilor i tractului gastrointestinal -3 faze: a) faza sincopal apare la frig vasoconstricie ntreruperea brusc a circulaiei arteriale culoare alb, rece, dureroas b) faza asfixic culoare albstrui-cianotic c) faza hiperemic culoare roie, fr dureri

Sindrom Raynaud

2. Manifestri tegumentare - la debut: edemul degetelor i minilor (sptmni, luni, ani) - faza de induraie (piele tare, ngroat, fr elasticitate, aderent de planul profund al esutului subcutanat) + ulceraii ale pulpei degetelor, ale proeminenelor osoase - cicatrici cutanate - anomalii de pigmentare, telangiectazii, calcificari subcutane - fa: subierea buzelor, tergerea ridurilor, gur mic (microstomie), subierea nasului, riduri periorale = facies imobil de icoan bizantin - maini : aspect de gheara * Scorul Rodnan : cuantificarea afectarii tegumentare; 17 zone, aprecierea ingrosarii cutanate de la 0-3

Mn n ghear

Mn cu ulceraie

Fa de icoan bizantin

3. Manifestri osteoarticulare
- dureri, edeme i redoare la nivelul articulaiilor degetelor (mini, picioare) prin artrite neerozive - reducerea mobilitii articulare - scurtari ale falangelor distale prin osteoliza

4. Manifestri musculare:
- rare (prin miozit i slbiciune muscular)

5. Manifestri digestive
- plenitudine gastric, disfagie mai ales pt solide, arsur retrosternal, regurgitaii, RGE - aspectul radiologic de esofag de sticla - dilatare gastric prin atonie evacuare trzie - hipomotilitatea intestinului subire, meteorism, sindrom de malabsorbie (diaree + scdere ponderal, anemie)

6. Manifestri pulmonare

- dispnee de efort, tuse seac - pneumonie de aspiraie - n final: cord pulmonar cronic - principala cauza de mortalitate - hipertensiune arterial, uneori malign - insuficien renal - hematurie, proteinurie

7. Manifestri renale (criza renala sclerodermica)

8. Manifestri cardiace
9. Alte:

- pericardit, insuficien cardiac, bloc atrioventricular, aritmii (datorate fibrozei miocardice), angin pectoral

- uscciunea ochiului i/sau a mucoasei bucale - nevralgia de trigemen, de nerv median - disfunctii sexuale

Explorri paraclinice
1. Teste de inflamaie: VSH, PCR, alfa 2 globuline, fibrinogen 2. Anomalii imune - gamaglobuline, IgG, crioglobuline - AAN (95%), mai specifici fiind Ac antitopoizomeraz (Scl 70) pt formele difuze, Ac anti centromer pt formele limitate (sdr CREST), Ac anti U3RNP la pacientii cu HTP, Ac anti ARN polimeraza III pt criza renala sclerodermica 3. Biopsie cutanat: - proliferri endoteliale intimale, subierea mediei, depunere de colagen n derm, infilitrat inflamator perivascular, atrofia epidermului in std avansate 4. Anomalii hematologice: anemie multifactorial 5. Anomalii vasculare - arteriografie, capilaroscopie, biopsia pulpei degetului 6. Alte explorri: tub digestiv (esofag de sticl), plmn (opaciti diverse fagure de miere n 2/3 inferioare), cord (EKG, echo)

Esofag de sticl

Diagnostic pozitiv
Criteriile diagnostice ale SS Diagnosticul pozitiv al SS se stabilete conform criteriilor propuse de Asociaia Reumatologilor American n 1980 i include: Criteriul major: afectarea sclerodermic a pielii, rspndit proximal de articulaiile metacarpofalangiene sau metatarsofalangiene. Criterii minore: Sclerodactilia. Ulceraiile digitale i/sau cicatrice pe falanga distal. Fibroza bazal pulmonar bilateral. 1 criteriu major + 2 minore SS veridic

Diagnostic diferenial
1.

Sdr Raynaud idiopatic

2.
3.

Fasciita difuza cu eozinofile

Poliartit reumatoid

4.
5.

Lupus eritematos sistemic

Polimiozit

6.
7.

Scleredem
Boal mixt a esutului conjunctiv

Forme clinice
1. Sclerodermia sistemica a) cu afectare cutanat difuz b) cu afectare cutanat limitat = sdr CREST
Calcinoz subcutan, fenomen Raynaud, disfuncie Esofagian, Sclerodactilie, Telangiectazii

c) Sclerodermia sine scleroderma d) Sdr overlap 2. Sclerodermia localizat a) liniara b) in placi (morfee)

Sindrom CREST

Tratament
Urmareste corectarea anomaliilor vasculare si imunologice, stoparea fibrozei excesive Terapia amelioreaz simptomele i funcia viscerelor Mijloace: 1. corticoterapia: doar la pacieni cu afectare visceral (pulmonara, miozita) Poate precipita o criza renala

2. terapia antiplachetar (aspirin) Blocarea TXA2 (vasoconstrictor i agregant) Reduce vasoconstricia

3. Terapia antifibrozant Colchicin 1 mg/zi, 6-12 luni formrii de colagen Vitamina E; Piascledine Methotrexat, Ciclosporina, Interferon Dpenicilamina (formrii de colagen): 250 mg/zi se crete progresiv Terapia biologica (anti TNFbeta) in curs de evaluare 4. Tratamentul sindromului Raynaud Msuri generale: evitarea frigului (mnui), oprirea fumatului Vasodilalator: prazosin (alfa blocant postganglionar), prostaglandine, blocante de calciu (de tip nifedipin retard 3090 mg/zi), unguent cu nitroglicerin, ketanserin (antagonist de serotonin), pentoxifilin, antagonisti R endotelina, prostaciclina (Iloprost), inhibitori de 5 fosfodiesteraza (Sildenafil)

5. Msuri simptomatice: Antiacide (omeprazol) Prokinetice (metoclopramid) Malabsorbie (tetraciclin 2 g/zi) HTA (IECA) Fibroz pulmonar Corticopterapie Vaccinare antigripal anual Vaccinare antipneumococic (la 5 ani) Manifestri cardiace: tratamente obinuite (IC; aritmii etc.) HTP : std I si II inhibitori de R pt endotelina si PC subcutan (Treprostinil) std III si IV PC in adm iv (Epoprostenol) sau inhalator (Iloprost) Criza renala: IEC, antag R Ang

Evoluie i prognostic

Boal sever Evoluie cronic (ani, zeci de ani): ameliorri i agravri Interesrile viscerale (rinichi, cord, plmn) agraveaz prognosticul Poate fi i subacut deces n civa ani prin insuficien cardiac sau acccidente vasculare

Bibliografie

1. Jennifer G. Walker and Marvin J. Frizler Systemic Sclerosis. In Yehuda Shoenfeld, Ricard Cervera, M. Eric Gershwin editors. Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases USA: Humana Press, 2008, 31-37. 2. Anca Musetescu, Paulina Ciurea. Sclerodermia. In Paulina Ciurea Reumatologie Craiova: Editura Medicala Universitara, 2007, 55-85. 3. Ruxandra Ionescu. Sclerodermia. in Ruxandra Ionescu Esentialul in Reumatologie Bucuresti: Editura Amaltea, 2007, 382-399. 4. David H. Collier Systemic Sclerosis. In Sterling G. West editor. Rheumatology Secrets Philadelphia: HANLEY BELFUS, INC., 2002, 151160. 5. Marc C. Hochberg, Alan J. Silman, Josef S. Smolen, Michael E. Weinblatt, Michael H. Weisman. Rheumatology, fourth edition, Philadelphia, Elsevier, 2008. 6. Barbara White. Scleroderma. Rheumatic Disease Clinics of North America 2003; 29 (2): 211-441.