Sunteți pe pagina 1din 283

MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIANU

Cu titlu de manuscris C.Z.U.: 616.348-002-036.22-07-08+614.1:314

urcan Svetlana

COLITA ULCEROAS NESPECIFIC: PARTICULARITILE DEMOGRAFICE, CLINICOBIOLOGICE, EVOLUTIVE I MANAGEMENTUL PACIENTULUI

14.00.05 BOLI INTERNE (GASTROENTEROLOGIE) Teza de doctor habilitat n medicin

Consultant tiinific:

Dumbrava Vlada-Tatiana profesor universitar, doctor habilitat n medicin, Om emerit urcan Svetlana

Autor:

CHIINU, 2013

urcan Svetlana, 2013

CUPRINS ADNOTARE ...................................................................................................................................5 LISTA ABREVIERILOR ...............................................................................................................8 INTRODUCERE ...........................................................................................................................10 1. ANALIZA SITUAIEI N DOMENIUL BOLILOR INFLAMATORII INTESTINALE .......20 1.1. Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale ........................................................20 1.2. Viziuni moderne asupra patogeniei i factorilor de risc n BII ...............................24 1.3. Aspecte clinice i forme evolutive ale colitei ulceroase .........................................36 1.4. Metode contemporane de diagnostic ......................................................................42 1.5. Tratamentul standard i metodele noi n managementul CU ..................................49 1.6. Concluzii la capitolul 1. ..........................................................................................59 2. CARACTERISTICA MATERIALULUI CLINIC I A METODELOR DE CERCETARE...60 2.1. Design-ul general i noiunile folosite n tez ........................................................60 2.2. Caracteristica materialului clinic ............................................................................66 2.3. Caracteristica metodelor de examinare ...................................................................69 2.4. Caracteristica metodelor de prelucrare statistic ....................................................72 2.5. Concluzii la capitolul 2 ...........................................................................................72 3. EVOLUIA DATELOR EPIDEMIOLOGICE, DEMOGRAFICE I FACTORII DE RISC N APARIIA COLITEI ULCEROASE N REPUBLICA MOLDOVA ........................................74 3.1. Dinamica datelor epidemiologice ...........................................................................74 3.2. Analiza comparativ a datelor demografice ...........................................................75 3.3. Factorii de risc n apariia CU .................................................................................78 3.4. Concluzii la capitolul 3 ...........................................................................................83 4. CARACTERISTICA CLINIC I FACTORII DE RISC PENTRU EVOLUIA NEFAVORABIL A COLITEI ULCEROASE ...........................................................................84 4.1. Caracteristicile CU n debutul bolii ........................................................................84 4.2. Caracteristicile CU n primul an de boal ...............................................................91 4.3. Caracteristicile CU pe parcursul a 5 ani de evoluie ...............................................97 4.4. Caracteristicile CU pe durata a 10 ani de evoluie i mai mult.............................101 4.5. Legitile evoluiei CU pe o perioad de 5, 10 ani de monitorizare i mai mult ..108 4.6. Factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a CU .....................................................113 4.7. Rolul infeciei intestinale secundare n CU ..........................................................135 4.8. Concluzii la capitolul 4 .........................................................................................139

5. ROLUL DIVERILOR INDICI DE LABORATOR N DIAGNOSTICUL COLITEI ULCEROASE ..............................................................................................................................143 5.1. Specificitatea i sensibilitatea indicatorilor hemoleucogramei in CU ..................143 5.2. Specificitatea i sensibilitatea testelor biochimice n CU .....................................148 5.3. Specificitatea i sensibilitatea testelor imunologice n CU ...................................156 5.4. Rolul indicilor de stres oxidativ i de sistem antioxidant in diagnosticul CU ......161 5.5. Concluzii la capitolul 5 .........................................................................................166 6. PERFECIONAREA TRATAMENTULUI I ABORDRI NOI N MANAGEMENTUL PACIENTULUI CU COLITA ULCEROAS ...........................................................................167 6.1. Indicaiile i eficacitatea tratamentului antibacterian n CU .................................167 6.2. Terapia intermitent de meninere ........................................................................174 6.3. Algoritm de management .....................................................................................180 6.4. Concluzii la capitolul 6 .........................................................................................182 SINTEZA REZULTATELOR OBINUTE ...............................................................................183 CONCLUZII GENERALE I RECOMANDRI ......................................................................195 BIBLIOGRAFIE .........................................................................................................................198 ANEXE........................................................................................................................................219 Anexa 1. Protocoale standardizate de studiu ...............................................................219 Anexa 2. Date demografice i epidemiologice ............................................................223 Anexa 3. Ancheta pentru prelucrare statistic .............................................................226 Anexa 4. Analiza monofactorial n grupuri cu diverse forme de evoluie .................232 Anexa 5. Brevete de invenie i inovaii ......................................................................276 DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII .......................................................281 CURRICULUM VITAE AL AUTORULUI ...............................................................................282

ADNOTARE urcan Svetlana Colita ulceroas nespecific: particularitile demografice, clinico-biologice, evolutive i managementul pacientului. Teza de doctor habilitat n medicin, Chiinu, 2013. Structura tezei: introducere, 6 capitole, concluzii generale i recomandri, bibliografie din 331 titluri, 197 pagini de text de baz, 79 tabele, 32 figuri, 5 anexe. Rezultatele studiului sunt publicate n 52 lucrri tiinifice. Cuvinte cheie: colit ulceroas, epidemiologie, legiti de evoluie, factori de risc, tratament intermitent de meninere. Domeniul de studiu: boli interne, gastroenterologie. Scopul lucrrii: studierea caracteristicelor demografice i clinico-biologice ale colitei ulceroase (CU) i perfecionarea schemelor de diagnostic i de tratament n funcie de factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a bolii. Obiectivele lucrrii: analiza dinamicii indicilor epidemiologici ai CU n Republica Moldova; determinarea factorilor de risc ai apariiei CU; caracterizarea particularitilor clinice n debutul bolii i pe parcursul a 5-15 ani de monitorizare; depistarea legitilor de evoluie ale CU pe o perioad ndelungat; identificarea factorilor de risc ai evoluiei nefavorabile; analiza valorii diagnostice a indicilor de laborator; estimarea rolului infeciei intestinale secundare i a eficacitii tratamentului antibacterian; analiza eficacitii terapiei intermitente de meninere; elaborarea algoritmului de management al pacientului n funcie de particularitile clinice i de factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a bolii. Noutatea i originalitatea tiinific. Pentru prima dat s-au evaluat tendinele epidemiologice i factorii de risc pentru apariia bolii n Republica Moldova. S-au determinat legitile evoluiei bolii i factori de risc ai evoluiei nefavorabile i s-a demonstrat posibilitatea de a prognoza evoluia CU. S-a elaborat o metod nou pentru confirmarea remisiunii complete i o tactic nou de tratament de meninere. Rezultatele principial noi. n urma abordrii complexe a fost elaborat clasificarea variantelor evolutive i algoritmul de tratament al CU n funcie de factorii de risc determinate n teza. Semnificaia teoretic i valoarea aplicativ a lucrrii. Utilizarea criteriilor i algoritmului de tratament contribuie la elaborarea tacticii individualizate de management a pacientului i la ameliorarea pronosticului bolii. Implementarea rezultatelor tiinifice. Rezultatele studiului efectuat, recomandrile practice au fost implementate n procesul didactic n cadrul USMF N. Testemianu (elaborri metodice, capitol n manual) i n practica medical a instituiilor medicale publice din Republica Moldova (Standarde Medicale de diagnostic i de tratament).

ANNOTATION Turcan Svetlana Ulcerative Colitis: demographic, clinical, biological, evolutionary characteristics and management of the patient. Thesis of doctor habilitat in medicine, Chisinau, 2013 Thesis structure: introduction, VI chapters, general conclusions and recommendations, bibliography of 331 titles, 197 pages of the main text, 79 tables, 32 figures, 5 supplements. Results were published in 52 scientific papers. Key words: ulcerative colitis, epidemiology, evolution patterns, risk factors, intermittent maintenance therapy. Research area: Internal Medicine, Gastroenterology. Aim: Study of demographic, clinical and biological features of ulcerative colitis (UC) and improvement of diagnostic and treatment schemes based on risk factors for unfavorable evolution of the disease. Research objectives: analysis of epidemiological trends of UC in the Republic of Moldova; identification of risk factors for UC; clinical characteristics of UC in the onset of disease, and within 5-15 years of evolution; estimation of UC evolution patterns; identification of risk factors for unfavorable course of UC; analysis of the diagnostic value of laboratory tests; evaluation of the role of secondary intestinal infection and of the antibiotic therapy efficiency; determination of the efficiency of intermittent maintenance therapy; development of an algorithm for patient management based on the risk factors for an unfavorable evolution. Scientific novelty. For the first time were evaluated epidemiological trends and risk factors for UC in Moldova. Patterns of disease and risk factors for an unfavorable evolution were identified. There was shown a possibility of prediction of disease evolution. A new method of complete remission diagnosis and a new tactic of maintenance therapy were developed. Fundamentally new results. As a result of integrated approach, classification of UC evolution patterns and treatment algorithm based on risk factors were developed. Theoretical and practical significance. Using the developed criteria and treatment algorithm helps to choose an individualized tactics of management and improve disease prognosis. Implementation of scientific data. The theoretical conclusions and practical recommendations were implemented in the educational process (methodical recommendations, chapter in the textbook), and in the practice of medical institutions of the Republic of Moldova (Medical standards for diagnosis and treatment).

: , -, , 2013 : , 6 , , 331 , 197 , 79 , 32 a, 5 . 52 . : , , , , . : , . : , , () . : a ; ; 5-15 ; ; ; ; ; ; . . . . . . . . . . ( , ) ( ).

LISTA ABREVIERILOR 5-ASA AFA AINS ALT ASCA acid 5-aminosalicilic anticorpi antifosfolipidici antiinflamatoare nesteroidiene alaninaminotransferaz anticorpi fat de antigenele Saccharomyces cerevisiae (engl.: antiSaccharomyces cerevisiae antibody) AST ATG BC BII CARD aspartataminotransferaz gena asociat cu autophagy (engl.: autophagy-related gene) boala Crohn boli inflamatorii intestinale domeniul regulator de activare a caspazelor (engl.: caspase activation regulatory domain) CD4 CD8 CIC CU DAM ECCO limfocite T helperi-inductori limfocite T supresori-citotoxice complexe imune circulante colit ulceroas dialdehid malonic Organizaia european pentru studierea bolii Crohn i colitei ulceroase (engl: European Crohns and Colitis Organization) FA GGTP HLA fosfataz alcalin gamaglutamiltratspeptidaz complex major de histocompatibilittate la om (engl: human leukocyte antigens) IBD IgA IgG IgM IL ILR MCH boli inflamatorii intestinale (engl: inflammatory bowel disease) imunoglobulina A imunoglobulina G imunoglobulina M interleukin receptorul interleukinei (engl: interleukin receptor) coninutul mediu de hemoglobin n eritrocit (engl.: mean cell hemoglobin)

MCHC

concentrarea medie de hemoglobin n eritrocit (engl.: mean cell hemoglobin concentration)

MCV NOD

volumul mediu de eritrocite (engl.: mean cell volume) domeniul de oligomerizare a nucleotidelor (engl: nucleotide oligomerisation domain) anticorpi anticitoplasm perinuclear a neutrofilelor (engl:

pANCA

perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody) PCR POL SCR sIgA SO SOD Th TLR reacia de polimerizare n lan (engl: polymerase change reaction) peroxidare lipidic Spitalul Clinic Republican imunoglobulina A secretor stres oxidativ superoxidismutaz limfocite T helperi receptori principali in transmiterea semnalului imunologic (engl: tall-like receptors) TNF TNFSF Ts factor de necroz a tumorilor (engl: tumor necrosis factor) superfamilia TNF (engl.: tumor necrosis factor superfamily) limfocite T supresori

INTRODUCERE Actualitatea i importana problemei abordate Bolile inflamatorii intestinale (BII), la care se refer colita ulceroas nespecific i boala Crohn, n ultimii ani prezint un interes tiinific deosebit, deoarece un ir larg de probleme principale n domeniul etiologiei, patogeniei, metodelor eficiente de diagnostic i de tratament al BII rmne nesoluionat. Etiologia bolilor este necunoscut, iar patogenia studiat insuficient. Se consider c factori de mediu neprecizai (virali, bacterieni, parazitari, alimentari, chimici) interfereaz cu rspunsul imun anormal determinat genetic, contribuind la dezvoltarea inflamaiei cronice intestinale [93, 147]. Din punct de vedere epidemiologic, BII sunt mai puin rspndite comparativ cu alte maladii gastrointestinale, ns impactul lor medico-social este major, fiind determinat de evoluia sever, asociat cu complicaii, de necesitatea tratamentului complex i ndelungat, inclusiv a tratamentului chirurgical, deseori repetat. Rspndirea BII n diferite ri i zone geografice este foarte neuniform [29]. Aceste maladii reprezint o problem medical important pentru Europa de Nord, SUA i Israel din cauza morbiditii nalte, a evoluiei progresive i a rezistenei frecvente la tratamentul medicamentos standard. BII sunt mai puin rspndite n rile Europei de Sud i de Est, ns n ultimii 20-25 de ani se observ o cretere progresiv a indicilor de morbiditate prin colita ulceroas nespecific i boala Crohn n unele regiuni ale Europei de Est i n Asia [158, 260]. Printre explicaiile creterii rspndirii BII n aceste regiuni este vesternizarea modului de via. Aceast noiune presupune modificarea stilului de via, condiionat de avansarea industrializrii, de schimbarea ritmului vieii i a modului de alimentaie (scderea consumului de produse naturale i creterea consumului de produse rafinate i modificate, proporia mare de carbohidrai i lipide uor asimilabile n raport cu un consum insuficient de fibre vegetale). Toi aceti factori, concomitent cu schimbrile mediului ambiant, cu folosirea larg a preparatelor antibacteriene i a altor remedii farmacoterapeutice, duc la devieri n sistemele organismului uman, n particular, n sistemul imun i n microbiocenoza intestinal, crend condiii patogene, favorabile pentru dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale. Dinamica datelor epidemiologice a permis experilor de a prognoza pentru deceniile urmtoare o epidemie a BII n Europa de Est i n Asia [27, 88, 258]. Este dificil de apreciat tendinele epidemiologice, particularitile demografice i factorii eseniali de risc pentru dezvoltarea BII n Republica Moldova, deoarece nu au fost efectuate cercetri masive complexe.

10

Colita ulceroas (CU) este o boal cu un spectru larg de manifestri clinice intestinale i extraintestinale, cu diverse variante de evoluie. Forma evolutiv cea mai frecvent este cea cronic recidivant, caracterizat de alternarea perioadelor de boala activ i neactiv. Frecvena i severitatea recidivelor poate fi foarte divers: de la recidive rare uoare pn la evoluia grav, permanent progresiv cu dezvoltarea rapid a complicaiilor ce dicteaz necesitatea interveniilor chirurgicale complexe. Factorii, care influeneaz caracterul evoluiei bolii, nu sunt cunoscui la momentul actual. Cercetrile tiinifice nu au demonstrat corelaii eseniale ntre factorii demografici, sociali, alimentari, igienici etc. i varianta de evoluie a CU [265]. Rezultate concludente s-au obinut n evaluarea interrelaiilor ntre particularitile debutului i evoluia ndelungat a bolii. De exemplu, evaluarea dinamicii CU n lotul pacienilor din Copenhaga a permis de a concluziona c gradul sever al debutului bolii condiioneaz evoluia progresiv n urmtorii 5 ani [161]. ns legitile evoluiei CU, factorii principali de risc pentru evoluia nefavorabil, progresiv sunt studiate insuficient, ceea ce creaz dificulti n prognozarea dinamicii bolii i n elaborarea tacticii individuale de management pentru fiecare pacient. n pofida tabloului clinic caracteristic, a semnelor tipice endoscopice i de laborator, n prezent nu exist semne patognomonice ale bolii, lipsete standardul de aur n diagnostic. Diagnosticul de CU se stabilete pe baza complexului de simptome clinice, endoscopice, histologice i de laborator. Datele de laborator, n special, dein un rol important n determinarea gradului de activitate a bolii. n ultimele decenii au fost propui numeroi markeri ai inflamaiei n CU: calprotectina, haptoglobina, inhibitorul pancreatic secretor al tripsinei, neopterina . a. [114]. ns aceste metode, avnd sensibilitatea i/sau specificitatea relativ joas i/sau costurile majorate nu au gsit rspndirea larg n practica medical. Pentru practica clinic o importan primordial are selectarea celor mai informative metode de determinare a activitii CU utiliznd teste necostisitoare, minim invazive, cu specificitatea i sensibilitatea nalt. Tratamentul CU este orientat spre 2 scopuri generale: inducerea i meninerea remisiunii. n anii precedeni vorbind despre remisiunea bolii, se presupunea remisiunea clinic, adic lipsa simptomelor clinice caracteristice bolii sau prezena semnelor minime (de exemplu, instabilitatea scaunului, semne periodice dispeptice etc.). n prezent se schimb atitudinea ctre noiunea remisiunea CU, se presupune c pentru un pronostic favorabil al bolii este important absena nu numai a semnelor clinice, dar i vindecarea endoscopic/morfologic. Aceast idee necesit confirmare n studii ulterioare.

11

Printre problemele care necesit cercetri ulterioare este i durata tratamentului de meninere. Tratamentul de meninere de lung durat este justificat n caz de evoluie sever, frecvent recidivant. Nesoluionat rmne problema necesitii i duratei tratamentului de meninere n caz de evoluie uoar, cu remisiune clinic ndelungat. Scopul tezei Studierea caracteristicelor demografice i clinico-biologice ale colitei ulceroase (CU) i perfecionarea schemelor de diagnostic i de tratament n funcie de factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a bolii. Obiectivele tezei 1. Analiza dinamicii indicatorilor epidemiologici i demografici ai CU n Republica Moldova pe parcursul ultimelor decenii. 2. Determinarea factorilor de risc ai apariiei CU. 3. Caracterizarea particularitilor clinice ale CU n debutul bolii i pe parcursul a 5-15 ani de monitorizare. 4. Depistarea legitilor de evoluie ale CU pe o perioad de 5-15 ani. 5. Identificarea factorilor de risc ai evoluiei nefavorabile a CU. 6. Analiza valorii diagnostice a datelor de laborator n CU (teste biochimice, indicii de hemoleucogram, de stres oxidativ i de activitate a sistemului antioxidant). 7. Estimarea rolului infeciei intestinale secundare i a eficacitii tratamentului antibacterian n CU. 8. Analiza eficacitii terapiei intermitente de meninere n CU. 9. Elaborarea algoritmului de management al pacientului cu colit ulceroas n funcie de particularitile clinice i de factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a bolii. Metodologia cercetrii Studiul a fost deschis prospectiv de cohort. Pentru analiza eficacitii tratamentului antibacterian i intermitent de meninere au fost realizate studii clinice controlate. Noutatea tiinific a rezultatelor obinute Studiul epidemiologic complex a demonstrat c Republica Moldova se refer la regiunile cu inciden i prevalen medie a BII, comparabil cu indicii respectivi din alte ri din Europa de Est. Creterea incidenei CU a avut loc n perioada anilor 70-90 cu stabilizarea relativ a indicatorilor n ultimul deceniu. 12

Monitorizarea particularitilor clinice i evolutive ale CU a scos n eviden legitile evoluiei bolii care au demonstrat c boala are un caracter general progresiv cu creterea frecvenei formelor extensive i a complicaiilor, dar raportul evoluiei relativ favorabile i nefavorabile constituie, n medie, 1:1. Studiul a identificat factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a bolii i a demonstrat c factori negativi importani sunt cei modificabili, dependeni de calitatea managementului medical. S-a demonstrat posibilitatea prognozrii evoluiei bolii n funcie de factorii de risc. S-a propus o metod nou, neinvaziv i accesibil pentru confirmarea remisiunii complete a CU prin dozarea n snge a indicatorilor de stress oxidativ i de activitate a sistemului antioxidant. S-a demonstrat un rol negativ al infeciei intestinale secundare n evoluia CU i o eficacitate nalt a tratamentului antibacterian cu ciprofloxacin i metronidazol n acest caz. S-a elaborat o tactic nou de tratament de meninere pentru pacienii cu forme uoare i moderate de CU, n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile terapia intermitent. Rezultatele principial noi Monitorizarea de lung durat a evoluiei bolii i analiza complex a datelor obinute au scos n eviden factori de risc ai evoluiei nefavorabile, ceea ce a permis de a elabora un algoritm de tratament al CU n funcie de particularitile clinice i evolutive. Algoritmul elaborat permite alegerea tacticii terapeutice adecvate, ceea ce amelioreaz pronosticul bolii i are un efect economic semnificativ. Importana teoretic a lucrrii Analiza cursului bolii a permis de a elabora clasificarea variantelor de evoluie a CU: evoluie rar recidivant ( 1 / an), fr extinderea inflamaiei i fr complicaii; evoluie rar recidivant cu extinderea inflamaiei i/sau cu complicaii; evoluie frecvent recidivant ( 2 / an), fr extinderea inflamaiei i fr complicaii; evoluie frecvent recidivant cu extinderea inflamaiei i/sau cu complicaii. Studiul clinic controlat a demonstrat posibilitatea utilizrii unei tactici noi de tratament de meninere terapiei intermitente.

13

Valoarea aplicativ a lucrrii Studiul efectuat a scos n eviden diverse forme posibile de evoluie a CU cu raportul cursului relativ favorabil i nefavorabil 1:1. Analiza multifactorial detaliat a identificat factori de risc pentru evoluia nefavorabil (frecvent recidivant i/sau cu extinderea procesului patologic n intestin i/sau cu dezvoltarea complicaiilor) i a demonstrat posibilitatea prognozrii evoluiei bolii pe termen lung. Folosind aceste date a fost elaborat un algoritm de tratament eficient, maximal individualizat. S-a dovedit c diagnosticul i tratamentul specific precoce, atingerea remisiunii complete clinice i endoscopice ct mai curnd posibil pot preveni evoluia progresiv a CU. S-au identificat metodele cele mai informative, miniinvazive (probe de snge) pentru determinarea gradului de activitate al CU i pentru confirmarea remisiunii complete a bolii. S-a analizat frecvena i rolul negativ al infeciei intestinale secundare n CU i s -a demonstrat eficacitatea tratamentului antibacterian de scurt durat cu ciprofloxacin i cu metronidazol n astfel de cazuri. S-a elaborat o metod nou intermitent de tratament de meninere la pacienii cu forme uoare i moderate de CU n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile. Implementarea rezultatelor tiinifice Rezultatele studiului efectuat, postulatele de baz i recomandrile practice au fost implementate: n practica Clinicii Medicale nr. 4, disciplina gastroenterologie: o n procesul didactic la studenii anului V; o n procesul didactic la rezidenii de profil medicina intern USMF Nicolae Testemianu; o n instruirea postuniversitar a medicilor de familie, internitilor i gastroenterologilor n USMF Nicolae Testemianu; n practica curativ a IMSP Spitalul Clinic Republican; n practica medical a instituiilor medicale publice a Republicii Moldova prin includerea recomandrilor n Standardele Medicale de diagnostic i tratament.

14

Aprobarea rezultatelor tiinifice. Principalele prevederi ale tezei au fost prezentate: n form de raport oral la: 1. Congresul III de Gastroenterologie i Hepatologie cu participare internaional, Chiinu, Moldova, 2013: Scheme standard i metode noi de tratament ale bolilor inflamatorii intestinale. 2. 20th United European Gastroenterology Week, Amsterdam, Netherlands, 2012: Incidence of IBD and phenotype at diagnosis in Europe First results from the EpiCom study.
3. 18th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2012:

.
4. 17th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2011:

.
5. Conferina Naional de Gastroenterologie i Hepatologie, Chiinu, Moldova, 2011:

Tratamentul modern n colita ulceroas.


6. 18th United European Gastroenterology Week, Barcelona, Spain, 2010: sesiunea

Comitetului Epidemiologic al ECCO: Epidemiological indices and clinical features of ulcerative colitis in Moldova.
7. Nordic Digestive Disease Week, Copenhagen, Denmark, 2010: sesiunea Comitetului

Epidemiologic al ECCO: Evolution of epidemiological situation in IBD in Moldova


8. 16th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2010:

, 1979-2009 .
9. Conferina tiinific a colaboratorilor USMF N. Testemianu, Chiinau, Moldova, 2010: Situaia epidemiologic i particularitile demografice ale bolilor inflamatorii

intestinale n Moldova n aa. 1979-2009.


10. edina Asociaiei Chirurgilor Nicolae Anestiadi, Chiinau, Moldova, 2010:

Tratamentul modern al bolilor inflamatorii intestinale.


11. Conferina tiinific a colaboratorilor USMF N. Testemianu, Chiinau, Moldova, 2009: Rolul infeciei secundare intestinale i al terapiei antibacreriene n colita

ulceroas nespecific.
12. Conferina Naional de Gastroenterologie i Hepatologie, Chiinu, Moldova, 2009:

Bolile inflamatorii intestinale i sarcina.

15

13. Congresul II de Medicin Intern cu participare internaional, Chiinu, Moldova, 2007: Particularitile epidemiologice i clinice ale colitei ulceroase nespecifice n Republica Moldova.

14. Conferina Naional de Gastroenterologie i Hepatologie, Chiinu, Moldova, 2003: Spectrul patologiei hepatobiliare n colita ulceroas nespecific.
n form de poster la: 15. Digestive Disease Week, San-Diego, US, 2012: Is there an East-West gradient in the incidence of IBD in Europe? 16. 20th United European Gastroenterology Week, Amsterdam, Netherlands, 2012:

Possibility of prediction of long-term complications in ulcerative colitis.


17. Gastroenterological meeting Falk Symposium 183, Basel,

Switzerland, 2012:

Possibility of predicting 5-year outcomes of ulcerative colitis.


18. XXXII Congress Naional de Gastroenterologie i Hepatologie, Trgu-Mure,

Romnia, 2012: Posibilitatea de a prognoza evoluia nefavorabil a colitei ulcerative.


19. 19th United European Gastroenterology Week, Stockholm, Sweden, 2011: When maintenance therapy is not necessary for patients with ulcerative colitis?. 20. Gastroenterological meeting Falk Symposium 179, Brussels, Belgium, 2011: Maintenance vs. intermittent therapy in clinical and endoscopic remission in nonextensive ulcerative colitis. 21. 17th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2011:

.
22. XXXI Congres Naional de Gastroenterologie i Hepatologie, Mamaia, Romnia,

2011: Stresul oxidativ i activitatea sistemului antioxidant n evoluia colitei ulceroase.


23. XXXI Congres Naional de Gastroenterologie i Hepatologie, Mamaia, Romnia,

2011: Dinamica parametrilor epidemiologici, demografici i clinici n colita ulceroas n Republica Moldova.
24. 6th Central Europe Gastroenterology Meeting, Praha, Czech Republic, 2010: Comparative analysis of demographic characteristics and clinical features of ulcerative colitis in Moldova for last 30 years. 25. 6th Central Europe Gastroenterology Meeting, Praha, Czech Republic, 2010: Ciprofloxacin plus metronidazole treatment of secondary intestinal infection in ulcerative colitis.

16

26. Gastroenterological meeting Falk Symposium 173, Brno, Czech Republic, 2010: Longterm follow-up and risk for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis from Moldova.

27. 15th

Russian

Gastroenterological

Week,

Moscow,

Russia,

2009:

. 28. Gastroenterological meeting Falk Symposium 159, Istanbul, Turkey, 2007: Ulcerative colitis and viral hepatitis. 29. Gastroenterological meeting Falk Symposium 159, Istanbul, Turkey, 2007: Evolution of epidemiological indices and clinical manifestation in ulcerative colitis in Moldova. 30. Gastroenterological meeting Falk Symposium 154, Moscow, Russia, 2006: Epidemiological indices and clinical features in ulcerative colitis in Moldova: 20 years analysis. 31. XXV Congres Naional de Gastroenterologie i Hepatologie, Timioara, Romnia, 2005: Evoluia indicilor epidemiologici i clinici in colita ulceroas in Republica Moldova. 32. Gastroenterological meeting Falk Symposium 126, Freiburg, Germany, 2002: Spectrum and Evolution of Hepatobiliary Pathology in Ulcerative Colitis. 33. Gastroenterological colitis in Moldova. 34. Gastroenterological meeting Falk Symposium N106, Brussels, Belgium, 1998: Clinico-epidemiological indices at ulcerative colitis patients from different ecological regions of Moldova. Teza a fost examinat i aprobat la: 1. edina comun a Clinicii Medicale nr. 4, disciplina gastroenterologie i a Laboratorului de Gastroenterologie, USMF Nicolae Testemianu (proces-verbal Nr. 2 din 06.09.2012). 2. Seminarul tiinifico-metodic de profil 14.00.05 - Boli interne (proces-verbal nr. 01 din 27.11.2012). 3. Seminarul tiinifico-metodic de profil 14.00.14 Oncologie i radioterapie (procesverbal nr. 02 din 26.12.2012). meeting Falk Polish-Byelorussian-Ukrainian Symposium, Warsaw, Poland, 1999: Clinico-epidemiological indices from patients with ulcerative

17

Sumarul compartimentelor tezei

Teza cuprinde adnotare n 3 limbi (romn, englez i rus), introducere, 6 capitole, sinteza rezultatelor obinute, concluzii, recomandri practice, bibliografie, anexe, abrevieri. Lucrarea este expus pe 197 de pagini dactilografice, conine 79 tabele, 32 figuri. Teza este fundamentat pe 331 surse bibliografice. Rezultatele de baz obinute au fost publicate n 52 lucrri tiinifice. In primul capitol se analizeaz publicaiile din literatura de specialitate care reflect situaia n domeniul BII. Sunt discutate detaliat aspecte epidemiologice, inclusiv tendine epidemiologice n lume n ultimii decenii, rolul factorilor demografici, etnici i sociali n apariia BII. Se analizeaz datele literaturii din domeniu cu privire la viziuni moderne asupra patogeniei i factorilor de risc n BII, inclusiv rolul factorilor genetici, imunologici, de mediu i al microflorei intestinale. Se abordeaz probleme de diagnostic i tratament al colitei ulceroase i se pun n eviden lacunele i problemele care nu sunt rezolvate pn la momentul actual. n capitolul doi este redat designul general al lucrrii, caracteristica loturilor de studiu, metodele de cercetare i de prelucrare statistic utilizate n tez. Astfel, pentru a determina factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a CU, n lotul general de studiu au fost inclui 306 pacieni cu o durat de monitorizare de 5 ani, 172 de pacieni - de 10 ani i 79 de pacieni de peste 10 ani. Grupurile de studiu cu destinaie special au fost create pentru a determina particularitile strii imunologice, caracteristicile gradului de severitate a stresului oxidativ, determinarea indicaiilor i eficienei tratamentului antibacterian, schemelor diverse ale terapiei de meninere etc. Prelucrarea statistic a rezultatelor obinute s-a efectuat computerizat prin metodele de analiz descriptiv, variaional, corelaional i multifactorial discriminant. n capitolul trei se analizeaz situaia i tendinele epidemiologice generale n Republica Moldova conform datelor statisticii medicale oficiale i dup materialul propriu acumulat din anii 70-80 pn la momentul actual. Se evalueaz dinamica datelor demografice i factorii de risc pentru apariia CU n condiiile republicii. Se demonstreaz ca boala este diagnosticat mai frecvent n rndul locuitorilor din mediul urban (1,7 ori, p<0,001), mai frecvent printre funcionari i lucrtori de birou, inclusiv foarte frecvent (9,8%) printre lucrtori medicali. Rspndirea bolii n rndul populaiei din mediul rural lucrtorilor agricoli este minim. Al patrulea capitol reflect rezultatele de baz ale tezei i este dedicat problemei de evaluare i prognozare a evoluiei CU. Se descrie caracteristica clinic a bolii n debut i pe parcursul a 5, 10 ani i mai mult, se determin legitile evolutive a bolii i factorii de risc pent ru evoluia nefavorabil frecvent recidivant, cu extinderea inflamaiei n colon i cu apariia 18

complicaiilor. Se specific c cei mai importani factori de risc ai evoluiei nefavorabile a CU durata pn la tratamentul mai mare de 6 luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni etc. - sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce i administrarea oportun a tratamentului adecvat pot preveni evoluia nefavorabila a CU. Scopul terapiei trebuie s fie obinerea ct mai rapid i meninerea ct mai ndelungat a remisiunii clinice i endoscopice. Este inadmisibil persistena CU active, chiar i cu un grad uor, deoarece s-a demonstrat c i n acest caz se observ agravarea bolii i dezvoltarea complicaiilor. Capitolul cinci este dedicat metodelor de diagnostic al CU i analizeaz specificitatea i sensibilitatea metodelor de laborator de rutin biochimice, imunologice etc., precum i a metodelor de laborator originale, n special, se demonstreaz posibilitatea de a confirma remisiunea clinic i endoscopic complet prin metoda miniinvaziv dozarea n snge a indicatorilor de stres oxidativ i de activitate a sistemului antioxidant. Se demonstreaz prezena frecvent (50%) a anticorpilor pANCA n CU, ns anumite corelaii ntre frecvena de detectare, titrele acestor anticorpi i gradul de activitate/localizare a CU n-au fost identificate. n CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistai anticorpi antifosfolipidici. Ultimul capitol analizeaz eficacitatea tratamentului antibacterian la pacienii cu recidive severe i moderate ale colitei ulceroase, complicate cu o infecie intestinal secundar . n studiul clinic controlat se demonstreaz c tratamentul antibacterian de scurt durat (10 zile) cu ciprofloxacin i cu metronidazol amelioreaz esenial evoluia bolii la bolnavii cu recidive severe i moderate ale colitei ulceroase, complicate cu o infecie intestinal secundar. n subcapitol special se justific posibilitatea tacticii noi de tratament de meninere terapiei intermitente la pacienii cu forme uoare i moderate de CU, n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile. Se face concluzie general c strategia curativ a terapiei de iniiere i meninere trebuie s fie strict individualizat i pentru selectarea unei strategii individualizate adecvate de tratament poate fi recomandat algoritmul elaborat care ia n considerare factorii de risc pentru evoluia nefavorabil a bolii. Anexele tezei conin: protocolul de evoluie a CU i protocolul clinic, utilizate pentru acumularea materialului primar, hri a RM cu date demografice i epidemiologice, ancheta pentru prelucrarea statistic a materialului acumulat i tabelele care conin rezultatele analizei statistice discriminante pentru evaluarea factorilor de risc ai diverselor forme de evoluie a CU, copiile brevetelor de invenii i ale actelor de implementare.

19

1. ANALIZA SITUAIEI N DOMENIUL BOLILOR INFLAMATORII INTESTINALE Bolile inflamatorii intestinale, ctre care aparin colita ulceroas i boala Crohn, reprezint una dintre cele mai dificile i complexe probleme ale gastroenterologiei moderne. n pofida faptului c interesul savanilor fa de aceste patologii are un istoric considerabil, pn n prezent etiologia lor rmne necunoscut, iar patogenia incomplet elucidat. Din perspectiva cunotinelor actuale, BII aparin grupului de afeciuni cu mecanisme patogenetice preponderent autoimune genetic determinate. Din punct de vedere epidemiologic, BII sunt mai puin rspndite comparativ cu alte maladii gastrointestinale, ns impactul lor medico-social este major, fiind determinat de evoluia sever, asociate cu diverse complicaii, de abordri i tactici terapeutice imperfecte. n plus, pe parcursul ultimelor decenii exist tendina de cretere continu a rspndirii BII n diferite regiuni ale globului, inclusiv n Europa Central i de Est. 1.1. Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale Studiile rspndirii BII au cptat amploare n anii 40-60 ai secolului XX prin cercetri epidemiologice n Europa i SUA. Primele studii nu cuprindeau arii mari de cercetare, se limitau iniial la contingente restrnse (locuitorii unei regiuni, persoane aparinnd unui grup etnic) i erau imperfecte din punct de vedere metodologic, lipsind la acea etap criterii diagnostice unice. Ulterior, experiena acumulat i perfecionarea metodelor de diagnostic, n special, implementarea colonoscopiei n anii 70, au permis elaborarea abordrilor unice de studiere a rspndirii i a particularitilor demografice ale BII. Astfel, n scopul aprecierii distribuiei geografice a CU i BC n Europa a fost elaborat protocolul unic European Cooperative Study of Inflammatory Bowel Disease EC IBD, de care s-au condus 20 de centre europene [258]. Studiile populaionale standardizate au fost preluate i de alte centre ale Europei de Vest, iar din anul 2010 Organizaia European de studiere a bolii Crohn i a colitei ulceroase (European Crohns and Colitis Organization) a iniiat un nou studiu internaional multicentric prospectiv, cruia s-au alturat i statele Europei de Est, inclusiv Republica Moldova [ 40]. Standardizarea metodologiei cercetrilor epidemiologice a permis obinerea rezultatelor informative n ultimii 20 ani. Distribuia geografic pe regiuni a BII, inclusiv a CU, este neuniform pe ntreg globul (tab. 1.1).

20

Tabelul 1.1. Incidena i prevalena CU n diferite regiuni ale lumii (cazuri/100 mii populaie) ara, regiunea SUA i Canada SUA, Minnesota SUA, California de Nord Canada, Manitoba Europa de Nord Anglia de Nord Suedia, Orebro Islanda Islanda Norvegia de Nord Norvegia, Oslo Danemarca Europa Central i de Sud Germania, Essen Frana de Nord Vest Italia, Florena Portugalia, Armadas Asia Israel, Kibbutz Japonia Coreea de Sud Hong Kong India, Punjab Niv, 2000 Morita, 1995 Yang, 2008 Lok, 2007 Sood, 2003 1987-1997 1991 1986-2005 2006 1999-2000 167,2 18,1 30,9 7,0 44,3 5,04 1,95 3,08 0,4 6,02 Shivanada,1996 Colombel, 1989 Shivanada,1996 Shivanada,1996 1994 1989 1994 1994 4,1 3,0 8,7 2,6 Rubin, 1999 Tysk, 1992 Shivanada, 1996 Bjornsson, 1998 Kildebo, 1990 Shivanada,1996 Fonager, 1997 1996-1998 1963-1987 1994 1980-1989 1983-1986 1994 1981-1992 122 268 234 22,1 13,1 24,5 11,7 12.8 15,6 13,2 Loftus, 2000 Herrinton, 2008 Bernstein, 1999 1940-1993 1996 - 2002 1988-1989 229 155,8 170 8,3 12,0 14,3 Autori Anii de cercetare Prevalena Incidena

Incidena CU (numrul de cazuri noi de boal raportate la 100 mii populaie) variaz de la 0,4 pn la 24,5 dup datele diferitor autori. Prevalena CU (numrul total de cazuri de boal nregistrate, raportate la 100 mii populaie), de asemenea, nu este omogen n diferite regiuni oscilnd de la 7 pn la 248 n funcie de zona geografic. Dei se admite faptul c exist regiuni (Europa de Est, Asia), unde nivelul de depistare a BII i, respectiv, nregistrarea lor este inferioar gradului de depistare n statele Europei Occidentale i n America, aceasta nu explic diferenele att de semnificative ale rspndirii BII ntre aceste zone. Neomogenitatea rspndirii

21

BII pe harta lumii sugereaz existena anumitor particulariti n funcie de zona geografic. Astfel, indici maximali de prevalen prin CU au fost nregistrai n regiunile nordice: rile Scandinave, Canada, America de Nord, cu un spor anual al bolii n aceste zone de 8,3-24,5 cazuri la 100 mii populaie (tab. 1.1). Exist i abateri de la aceast tendin. De exemplu Israelul, stat situat n regiunile de sud, dar cu o rspndire larg a CU, n special ntre reprezentanii grupului etnic Ashkenazi Jews [43]. Pe parcursul ultimelor decenii se observ tendina de stabilizare a indicilor de inciden i prevalen prin CU n zonele cu rspndire nalt a BII, dar o cretere lent i continu a rspndirii BC [43, 155, 192]. Cercetrile mai vechi relateaz un raport CU:BC de 8-10:1, iar n publicaiile mai recente acest raport este de 3,5-2:1 [29]. Astfel, Munkholm i coautorii relateaz rspndirea n cretere a BC (de ase ori) n Danemarca (Copenhaga) n perioada anilor 19601987, concomitent cu situaia relativ stabil pentru CU [196]. n cercetrile ulterioare se raporteaz despre ncetinirea ratei de cretere a incidenei BC i o cretere uoar pentru CU [258]. n statele Europei Centrale i de Sud indicii de inciden i de prevalen sunt mai mici, inciden - de 2,6-8,7 [258, 306]. Pentru prima dat particularitile zonale ale rspndirii mai largi a BII n regiunile nordice comparativ cu cele de sud au fost elucidate n anii 1986 -1987 prin cercetri retrospective, analiznd frecvena spitalizrii bolnavilor cu BC i CU n diverse state ale SUA [262]. Atunci s-a observat o frecven mai mare a spitalizrilor n statele de nord comparativ cu cele de sud. Existena gradientului nord-sudic a fost confirmat i de cercetarea prospectiv multicentric european (EC IBD) [258], organizat n scopul elucidrii principiilor neomogenitii distribuiei geografice a BII. Incidena CU i BC s-a dovedit a fi cu 40% i 80% mai mare n centrele de nord comparativ cu cele de sud. Factorii externi cu impact cercetai n acest studiu (condiiile climaterice, fumatul, nivelul economic de via, particularitile de alimentaie, consumul de contraceptive etc.) au fost absolut insuficieni pentru a explica acest gradient. Din anii 90 ai sec. XX se observ creterea incidenei CU i BC n unele state ale Europei de Sud [282, 302], cu tendina de nivelare treptat a gradientului nord-sudic n Europa. Cercetrile epidemiologice efectuate n rile din estul Europei au artat o rspndire mai joas a BII comparativ cu Europa de Vest [102, 311]. Incidena CU n aceste regiuni este de 2,55 cazuri la 100 mii populaie. Pentru a verifica ipoteza gradientului vest-estic n distribuia BII, ncepnd cu anul 2010 ECCO a organizat o nou cercetare internaional n baza protocoalelor standardizate de nregistrare a tuturor cazurilor noi de CU i BC n peste 25 centre ale Europei de Vest i de Est [40]. Primele rezultate ale acestui studiu vor fi publicate n anul 2013, ns, datele preventive afiate pe site-ul www.epicom-ecco.eu, confirm aceast ipotez. 22

Dup datele unor autori, pe parcursul ultimilor 20 ani ntr-un ir de state ale Europei de Est (Ungaria, Croaia) se atest creterea incidenei CU i BC [158, 260]. Goldis A i coautorii nu au confirmat aceast tendin pentru regiunile de vest ale Romniei [106]. n Republica Moldova n ultimul deceniu nu au fost efectuate cercetri epidemiologice. Studiul autohton efectuat n aa. 90 a artat tendina de cretere a cazurilor noi de CU conform datelor SCR [279]. Incidene minimale ale CU (0,3 3,5) i, n special, a BC (0,05 1,2), se nregistreaz n Asia de Sud-Est, Japonia, Africa, America Latin [175, 194, 263, 314]. Analiza dinamicii indicatorilor epidemiologici, efectuat n Japonia, Coreea i Hong Kong, a artat tendina de cretere a frecvenei BII [277]. Incidena CU n aceste ri a crescut de la 0,4 pn la 3,08 cazuri la 100 mii populaie n perioada anilor 1991 2006. Printre explicaiile creterii rspndirii BII n statele de est ale Europei i n Asia este vesternizarea modului de via n aceste regiuni [295]. Aceast noiune presupune modificarea stilului de via, condiionat de accelerarea ritmurilor vieii, de avansarea industrializrii, de schimbarea modului de alimentaie (scderea consumului de produse naturale i creterea consumului de produse rafinate i modificate, proporia mare de carbohidrai i lipide uor asimilabile n raport cu un consum insuficient de fibre vegetale). Toi aceti factori, concomitent cu schimbrile mediului ambiant, cu folosirea larg a preparatelor antibacteriene i altor remedii farmacoterapeutice, duc la devieri n sistemele organismului uman, n particular n sistemul imun i n microbiocenoz intestinal, crend condiii patogene, favorabilepentru dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale. Un studiu recent a demonstrat faptul c migraia temporal n regiuni cu o rspndire nalt a BII reprezint un factor de risc pentru BII [18]. Importana factorilor externi n declanarea BII a fost confirmat prin studierea rspndirii acestora printre reprezentanii diferitor generaii de migrani. Rezultatele obinute demonstreaz tendina general: n prima generaie de migrani incidena CU i BC corespunde indicilor regiunii de batin a reprezentanilor, iar n dinamica generaiilor urmtoare se observ devierea indicilor pn la cifrele caracteristice rii-gazd [42]. Tendine epidemiologice au permis experilor de a prognoza pentru deceniile urmtoare o epidemie a BII n Europa de Est i n Asia [27, 88, 258]. Debutul BII este posibil la orice vrst: de la nou-nscut (cteva sptmni de la natere), pn la persoane trecute de 60-70 ani. ns, cel mai frecvent sunt afectate persoane tinere, cu vrste cuprinse ntre 20-40 ani, n acest interval de vrst nregistrndu-se 60% dintre cazurile de boal [133]. Debutul bolii la vrsta tnr este asociat cu o evoluie mai agresiv a BII [107]. Incidenele CU, raportate de majoritatea cercetrilor epidemiologice, nu menioneaz existena diferenelor importante ntre brbai i femei, cu toate c unii autori relateaz o pondere 23

mai mare a brbailor n raport cu femeile la coeficientul b:f de 1,2-1,3 [133, 315]. Apartenena de sex nu influeneaz severitatea i caracterul evoluiei bolii. Se presupune c frecvena i evoluia bolii sunt influenate de nivelul socio -economic. Cercetrile epidemiologice au artat o inciden maxim a BII n rile cu un nivel nalt de dezvoltare economic, cu un nivel medical i igienic avansat. n plus, CU i BC sunt mai frecvente n familiile mai favorabile din punct de vedere socio-economic, din localitile urbane comparativ cu mediul rural, preponderent printre lucrtorii de oficiu comparativ cu cei antrenai n agricultur [88, 159]. Rezultatele cercetrilor epidemiologice sugereaz existena diferenelor rasiale i etnice n rspndirea BII: cei mai predispui la aceste afeciuni sunt reprezentanii rasei caucaziene (europoide). ns acest fapt poate fi explicat i de circumstane geografice i condiiile socioeconomice ale populaiei. Din punct de vedere al impactului factorului biologic (genetic determinat), rasa i apartenena etnic cedeaz ca importan n dezvoltarea BII factorilor externi, inclusiv celor de ordin social i economic. Astfel, printre africani BII se nregistreaz foarte rar, iar afroamericanii din SUA sunt la fel de afectai ca i americanii de ras caucazian [262]. n condiii contemporane (tratament adecvat de inducerea i meninerea remisiunii) rata standardizat de mortalitate dintre pacieni cu BII nu difer semnificativ de indicele generale n populaie [178]. Concluzie. Distribuia geografic a BII este neuniform. Prevalena patologiei este mai mare n regiunile nordice, n rile dezvoltate economic cu nivel nalt de standarde igienice. Pe parcursul ultimelor decenii are loc cretere continu a rspndirii BII n diferite regiuni ale globului, inclusiv n Europa de Est. 1.2. Viziuni moderne asupra patogeniei i factorilor de risc n BII Cu toate c s-au efectuat multiple cercetri pentru a clarifica aspecte etiopatogenetice ale BII, pn n prezent etiologia CU rmne necunoscut, iar patogenia este incomplet elucidat. Ipoteze patogenetice actuale Iniial a fost minuios studiat ipoteza infecioas a BII. n calitate de ageni etiologici poteniali au fost analizate mai multe specii de microorganisme, printre care: Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes, Chlamydia trachomatis, Cytomegalovirus, paramicovirusuri etc. ns, cercetrile nu a demonstrat rolul etiologic pentru oricare dintre aceste microorganisme [160]. Ulterior a fost propus ipoteza imunologic n patogenia BII, care presupune un rspuns imun eronat orientat mpotriva florei intestinale condiionat-patogene 24

i/sau antigenii alimentari. Cercetrile efectuate asupra influenei alergenilor alimentari (lapte, ou etc.) n BII nu a demonstrat interaciuni veridice. Mai promitoare au fost studiile microflorei intestinale, rolul patogenetic al creia este prezentat n compartimentul 1.2.4. n paralel a fost elaborat ipoteza genetic n patogeneza BII, susinut de existena diferenelor etnice i rasiale, acumulrilor familiale de boal, concordanelor relativ nalte printre gemeni. ns, lipsa concordanei absolute printre gemenii monozigoti n aceast patologie sugereaz implicarea i altor factori, dect cei genetici. BII sunt afeciuni cu determinant poligenic, caracterizate prin implicarea ctorva gene i influenate de factorii externi [319]. Mecanismele posibile de interaciune ntre aceste dou grupuri de factori au stat la baza ipotezei patogenetice actuale, definit ca ipoteza bifactorial (genetic i de ambian) (a twohit hypothesis) (fig. 1.1). n esen, aceast ipotez se rezum la influena factorilor externi asupra persoanelor cu susceptibilitate genetic prin interaciunea cu sistemul imun i flora intestinal [93, 147]. Descrierea detaliat a acestor interaciuni va fi prezentat n compartimentele urmtoare.
Susceptibilitate genetic

Microflora intestinal

Disfuncia imun

Antibiotice? Enteropatogene? Diet?

Factori de mediu extern

Fumat? Apendectomie? AINS?

Fig. 1.1. Ipoteza bifactorial n patogeneza BII (two-hit hypothesis) [147] Rolul factorului genetic Dovezi care confirm implicarea factorilor genetici n patogeneza BII au fost obinute prin metode clinico-genealogice nc n anii 60 ai secolului XX: cazurile de boal familial [151], descrierea concordanei gemenilor mono- i dizigoi [23, 142, 246], ponderea diferit a bolnavilor cu BII n diferite grupuri etnice i populaionale. La determinarea rolului factorului genetic n BII a contribuit elaborarea metodelor geneticii biochimice, moleculare i a metodei de adeziune a genelor. Astfel a devenit posibil identificarea localizrii genei pe un anumit cromozom, separarea i clonarea ei, studierea polimorfismului acesteia. Publicaiile lui Hugot J.P. cu coautorii (1996) au oferit primele date 25

despre existena locusului de susceptibilitate la BC, situat pe cromozomul 16, denumit IBD1 [131]. Dup 5 ani a fost descoperit gena NOD2 de ctre dou grupuri de cercettori independente [130, 208]. Mai trziu nomenclatura genei NOD2 a fost nlocuit cu CARD15. Termenul CARD (Caspase Recruitment Domain) se descifreaz: domeniul reglator al activrii caspazelor. Caspazele reprezint un grup de enzime, participante la apoptoz. Literatura modern folosete ambele abrevieri, deseori combinate: NOD2/CARD15. Gena NOD2/CARD15 este responsabil de activarea factorului nuclear care regleaz expresia majoritii citokinelor proinflamatorii i rspunsul la polizaharidul bacterian. Astfel, aceast gen este o component indispensabil a proceselor de reglare a rspunsului imun i a permeabilitii barierea intestinale [147]. Progresele ulterioare n studierea mecanismelor genetice n BII au fost favorizate de crearea sistemului coordonator unic de studierea a genomului uman Genome-Wide Association (GWA) [84]. Rezultatele cercetrilor efectuate n diferite ri au confirmat legturile dintre susceptibilitatea genetic la BC i gena NOD2/ CARD15 [37, 132]. Unii cercettori susin c aceast gen este responsabil doar de unele forme ale BC n anumite grupuri populaionale i nu este caracteristic cazurilor sporadice de BII [50, 86]. Dup descoperirea locusului IBD1, Satsangi J. i coautorii au identificat nc un locus de susceptibilitate la BII, situat pe braul lung al cromozomului 12, denumit IBD2, i locusuri pe cromozomii 3 i 7 [244]. Ulterior a fost demonstrat legtura BII cu genele complexului principal de histocompatibilitate, localizate pe braul scurt al cromozomului 6. Se cunoate c sistemul HLA are rol determinant n procesele de reglare a statutului imun. Exist multe cercetri care relateaz un grad nalt de polimorfism genic al complexului principal de histocompatibilitate n aceast patologie viznd diverse grupuri etnice i populaionale. Astfel, l a locuitorii Italiei s-au determinat markerii genetici ai CU HLA19 i DR2 [216], Finlandei DR1, DR6, Cw7 [166], Japoniei - DR4, Drw6 [187], Indieia 19 i Cw6 [112], Rusiei B13, Cw4 [318]. Aplicarea n ultimii ani a ADN-genotiprii prin metoda de polimerizare n lan a permis efectuarea unor cercetri mai performante ale markerilor genetici ai BII, cu descoperirea de noi gene (ADN) alele. n prezent sunt cunoscute mai mult de 1000 alele ale sistemului HLA, comparativ cu 150 n anul 1991, ceea ce confirm individualitatea genetic a fiecrei persoane. Printre acestea exist i alele cu un grad nalt de asociere BII [82]. Cunotinele actuale n acest domeniu sugereaz c genele HLA determin nu doar susceptibilitatea la BII, dar, posibil, i caracterul evolutiv al bolii [163, 308]. ns, ca aplicabilitate clinic, determinarea markerilor

26

HLA nu se folosete pe larg (n scopuri diagnostice sau de prognozare a evoluiei bolii) din cauza sensibilitii i specificitii joase [45]. Consolidarea internaional a cercetrilor genetice i aplicarea noilor metode de genotipare au dus la acumularea unui volum mare de date referitor la asocierea polimorfismului diferitor gene i a susceptibilitii generale ctre BII sau ctre anumite forme clinice de CU i/sau BC. Astfel a fost stabilit legtura dintre CU i polimorfismul urmtoarelor gene: IL-10, IL-23R, IL12b(p40) responsabile de rspunsul imun; JAK2 de transmiterea semnalelor n sistemul imun; STAT2 de factorul de transcripie; TNFSF15, TNFRSF6B de rspunsul imun i apoptoz; ATG16L1 de autofagie, PSMG1, MUC19 de componentele proteice ale intestinului .a. [1, 92, 105, 171, 205]. Cercetrile noi i de perspectiv n acest domeniu sunt cele farmacogenetice: studierea bazelor genetice ale efectelor farmacoterapiei. Astfel, rezultatele unor cercetri n BII arat c particularitile metabolismului medicamentelor i, deci, eficacitatea lor sunt determinate genetic [249]. A fost stabilit asocierea ntre gradul nalt de expresie a genei MDR1 (gena de rezisten la diverse medicamente; eng.: multidrug resistence) i formele refractare ale BII [250], ntre polimorfismul anumitor gene i rezistena la tratamentul cu steroizi etc. [171]. Cercetrile genetice ofer perspective n elucidarea patogenezei BII i sunt promitoare sub aspectul prognozrii evoluiei bolii i alegerii tacticii terapeutice [189, 324]. Rolul sistemului imun Materialul tiinific acumulat pn n prezent confirm rolul patogenetic al tulburrilor n activitatea sistemului imun, att de imunitate natural, ct i adaptativ n apariia i evoluia BII [33]. Primele cercetri n aceast direcie au fost efectuate n anii 60-80 ai sec. XX i au demonstrat c fenomenele imunologice din BII sunt cele sistematizate n clasificarea de baz ca reacii de hipersensibilitate [326]. Astfel, n CU i BC se produc urmtoarele fenomene: crete concentraia n snge a componentelor complementului C3, C4 i a produselor de degradare a acestora, fapt ce confirm activarea sistemului complementului; crete esenial numrul de celule ce conin Ig G pn la proporia de 50% din toate celulele ce conin imunoglobuline (n normal, majoritatea celulelor intestinale imunocompetente conin Ig A n proporie de 80-90%); scade secreia sIg A, concentraia sIg A pe suprafaa mucoasei intestinale afectate se reduce de 1,5-4 ori; crete concentraia CIC, responsabile de manifestrile extraintestinale n BII i n alte patologii autoimune; 27

sporete de circa 3 ori cantitatea absolut a limfocitelor n mucoasa poriunilor afectate ale intestinului; se mrete numrul CD4 i CD8, dar fr un dezechilibru important ntre subpopulaiile de T-limfocite [322]. La modul indirect, unele date clinice, morfologice i imunologice sugereaz natura autoimun a BII i au contribuit la studierea impactului posibil al anumitor antigene i anticorpi. Cei mai importani sunt: autoanticorpii pANCA anticorpi fa de zona perinuclear a neutrofilelor care se deceleaz la 50-90% n CU i la 5-20% n BC [220]; anticorpii ASCA anticorpi fa de oligomanozidul membranei al Saccharomyces cerevisiae, mai caracteristic BC; decelat la 50-90% bolnavi cu BC i la 10% n CU [220]; anticorpi fa de componentele bacteriene: porina membranei externe a E. coli Omp C (outer membrane porin C) i ctre antigenul Pseudomonas fluorescence I2 [182]; un grup nou anticorpi fa de glicanele peretelui bacterian: ACCA (antichitobisoside carbohydrate antibodies), ALCA (anti-laminaribioside carbohydrate antibodies), AMCA (anti-mannobioside carbohydrate antibodies) [4]. n majoritatea lucrrilor lipsete informaia despre legtura ntre pANCA i activitatea, rspndirea i particularitile evolutive ale procesului inflamator. Acest fapt sugereaz lipsa implicrii directe a pANCA n procesul patologic intestinal, iar producia lor, posibil, este consecina tulburrilor n mecanismele primare de imunoreglare, asociate cu colita ulceroas. Determinarea concomitent a pANCA i ASCA contribuie la diferenierea CU i BC: fenotipul pANCA+ i ASCA este de 19 ori mai frecvent n caz de CU, iar fenotipul pANCA i ASCA+ are o frecven mai mare (de 16 ori) la bolnavii cu BC [220, 253]. Exist relatri care sugereaz existena legturilor ntre unele tipuri de anticorpi i formele evolutive ale BII. Astfel, s-au determinat niveluri crescute de pANCA n colitele pe stnga rezistente la tratamentul cu steroizi [79]; prezena ASCA este caracteristic variantelor evolutive stenozante i penetrante ale BC [301]; creterea nivelului de Omp C i I2 a fost asociat cu evoluia sever a CU i cu necesitatea efecturii colonectomiei [182]. Clasele noi de anticorpi (ACCA, ALCA i AMCA) au demonstrat sensibilitate i specificitate nalte pentru BC (respectiv 77,4% i 90,6%) i necesit cercetri ulterioare care ar permite utilizarea acestora n scopul performanei diagnostice n stadiile precoce ale BII [4, 79].

28

O direcie nou i de perspectiv a cercetrilor imunologice din cadrul BII este studierea mecanismelor de interaciune local a celulelor imunocompetente, realizat prin intermediul citokinelor. Spectrul de aciune al citokinelor este larg, dar din punct de vedere al efectelor asupra inflamaiei, tradiional, acestea se divizeaz n citokine proinflamatorii (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, IF- etc.) i antiinflamatorii (IL-4, IL-10, IL-13, factorul de cretere transformator TGF-, antagonitii receptorilor IL-1 etc.) [321]. Multitudinea i varietatea efectelor biologice cu caracter agonist i antagonist ale citokinelor pot fi exemplificate prin aciunea IL-1. IL-,1 produs de macrofage i monocite ca rspuns la aciunea factorilor toxici i infecioi, iniiaz mecanismele i fenomenele inflamaiei: chemotaxia leucocitar, sinteza proteinelor de faz acut i a altor mediatori ai inflamaiei, proliferare fibroblastic, febr, leucocitoz, producerea altor citokine. n CU activ au fost decelate creteri importante ale IL-1 n mucoasa intestinului gros pn la valori de 15-25 ori superioare cu cele din grupul de control i cu bolnavii n faza de remisiune a bolii [103]. Rezultate similare au fost obinute i n cercetarea efectelor altor citokine proinflamatorii [91, 127]. Cel mai bine studiat este rolul TNF- n BII. TNF- este produs de monocite, macrofage, limfocite, neutrofile i alte celule. La fel ca i IL-1, TNF- posed un spectru larg de aciuni biologice, componente ale rspunsului imun i ale inflamaiei: stimuleaz chemotaxi a granulocitelor i monocitelor spre focarul inflamator, stimuleaz fagocitoza, reaciile de citotoxicitate, producerea altor citokine proinflamatorii, activarea T- i B-limfocitelor etc. n CU i BC se deceleaz creteri importante ale concentraiei de TNF- n snge i n lichidul culturilor de celule ale stratului mucos colonic [109]. Prin introducerea anticorpilor neutralizani a fost demonstrat rolul-cheie al TNF- n dezvoltarea inflamaiei i destruciei n BII. Introducerea anticorpilor neutralizani ai efectelor TNF- a depit limitele cercetrilor experimentale i de mai mult de un deceniu este o intervenie terapeutic utilizat n medicina practic. Infliximab, care conine anticorpi monoclonali mpotriva TNF-, este unul dintre remediile cele mai eficiente de tratament al formelor severe de CU i BC. Dintre citokinele antiinflamatorii, cea mai studiat n contextul BII este IL-10. Aceast citokin inhib secreia IL-1, TNF- de ctre monocitele sanguine i limfocitele mucoasei intestinale la bolnavii cu BII [13]. ns, efectul pozitiv al IL-10 n colitele experimentale nu a fost confirmat prin cercetri clinice: IL-10 uman recombinat nu a demonstrat eficacitate veridic la bolnavii cu BII i nu a fost recomandat n practica medical. Cu toate acestea, dezechilibrul ntre citokinele pro- i antiinflamatorii n CU i BC este un fapt confirmat [12, 97]. De la nceputul anilor 90 ai sec. XX, se consider c procesele de reglare a imunitii celulare i umorale sunt n legtur cu funcia subpopulaiei CD4+ de T-limfocite (celule T29

helperi: Th1 i Th2), care se deosebesc prin profilul de citokine produse. Celulele Th1 sunt secretoare de IF- i TNF-, iar celulele Th2 de IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10. Celulele Th1 i Th2 se afl n interaciune cu relaii antagoniste citokinele stimuleaz funciile propriei subpopulaii i inhib funciile subpopulaiei opozite [327]. Cu toate c pn n prezent nu sunt clarificate pe deplin interaciunile verigilor Th1 i Th2 ale imunitii n BII, totui, opinia general este c n CU prevaleaz activitatea componentei Th2 a imunitii, iar n BC a componentei Th1 [153, 200]. ns exist i abateri de la schema general [316]. Modificrile survenite n profilul citokinelor pot avea valoare interpretativ n contextul variantelor clinico-morfologice de evoluie a CU i BC. n sec. XXI crete interesul savanilor pentru studierea imunitii nnscute i a mecanismelor implicate n procesele de reglare a acesteia. Au fost studiate genele codificatoare ale susceptibilitii ctre BII, n special a genei NOD2. Dup civa ani de la descoperirea acestei gene s-au obinut dovezi c aceasta este responsabil i de codificarea activitii i a caracterului imunitii nnscute. Ulterior au mai fost descoperite gene responsabile de rspunsul imun nnscut (TLR2, TLR3, TOLLIP, MUC3A, n total se studiaz mai mult de 20 gene), n particular, cele care codific activitatea celulelor natural killer (NK), tolerana ctre unele antigene (inclusiv ctre antigenele florei intestinale) etc. S-a relatat despre legtura dintre aceste gene i susceptibilitatea la BII [146]. n aria de interes tiinific al cercettorilor preocupai de imunologia i patogeneza BII apare o direcie nou studierea autofagocitozei. Autofagocitoza este definit ca proces aprut n cursul evoluiei care asigur autoepurarea mediului intracelular n celulele eucariote [ 68]. Anumite sectoare din citoplasma celulelor i chiar organite ntregi sau lezate (ex. mitocondrii) sunt captate de membrana izolante (phagophorez) i digerate n autophagosome cu participarea organitelor litice specializate, denumite autolizosome. Autofagocitoza este un proces

indispensabil al spectrului larg de procese imunologice: eliminarea direct a microorganismelor intracelulare [169]; transmiterea semnalului prin intermediul receptorilor TLR eseniali n recunoaterea antigenelor i transmiterea semnalului (eng.: tool-like receptors receptori asemntori cu clopotul) [242]; control al proliferrii, diferenierii i duratei de via a T- i B-limfocitelor [218]; interaciunea reciproc a compartimentelor Th1 i Th2 ale imunitii [120]; activitatea i caracterul reactivitii imune nnscute [68].

30

Importana particularitilor autofagocitozei n patogeneza BII este menionat n cercetrile recente [226]. Au fost identificate genele ce codific autofagocitoza (ATG16L1, IRGM, vezi compartimentul 1.2.3) i s-a demonstrat existena susceptibilitii la BC n asociere cu expresia special a acestor gene [213]. Studierea mecanismelor reglatoare ale imunitii nnscute i autofagocitozei este nc la etapa iniial i necesit cercetri n continuare n scopul clarificrii rolului acestor procese n patogeneza BII. Concluzie. BII se caracterizeaz prin stimularea important a sistemelor imunitii naturale i adaptive, dar i a mecanismelor rezistenei nespecifice. Cu toate c aspectele imunologice ale BII, la fel ca i cele genetice, sunt elucidate doar parial, este cert faptul c studierea n complex a fenomenelor imunologice n CU i BC va favoriza nelegerea mai bun a mecanismelor patogenetice i va contribui la elaborarea noilor metodelor eficiente de tratament al acestor afeciuni. Rolul microflorei intestinale nc la etapele iniiale de studiere a BII interesul savanilor era orientat spre studierea florei intestinale. Primele cercetri aveau ca scop identificarea microorganismelor cu rol de agent etiologic, ns un astfel de agent cauzal nu a fost gsit [160]. Pe parcursul ultimului deceniu cutrile se reorienteaz n direcia studierii microorganismelor intestinale nepatogene obligatorii i tranzitorii. n prezent exist dovezi ale rolului patogenetic primordial al florei intestinale normale n BII. Dovezile existente deriv din urmtoarele fenomene: bolnavii cu forme active de BII prezint disbacterioz intestinal n 100% de cazuri [323]; tratamentul cu antibiotice este eficient n BC i n unele forme de CU [74, 76]; administrarea probioticelor n disbacterioz amelioreaz evoluia CU i poate fi aplicat ca monoterapie n meninerea remisiunii [201, 300]; exist corelaii directe ntre gradul disbacteriozei i severitatea afeciunilor [271]; asocierea BII cu mutaiile genelor responsabile de percepia antigenelor bacteriene (ex. NOD2/CARD15, TLR4 i CD14) [160]. Iniial particularitile florei intestinale la bolnavii cu BII se realizau folosind metoda de coprocultur. Cu toate c astzi este dovedit c componena microorganismelor n masele fecale nu corespunde celei luminale i, mai ales, componenei parietale, aceste lucrri nu pot fi neglijate. Valoarea lor tiinific este determinat de faptul c depistarea disbacteriozei prin coprocultur coreleaz cu obiectivizarea acesteia prin metode mai exacte. Generaliznd

31

rezultatele cercetrilor disbacteriozei intestinale n BII, decelate prin examenul bacteriologic al maselor fecale, putem trage urmtoarele concluzii: se micoreaz semnificativ cantitatea populaiilor de bacterii rezidente: bifidobacterii, lactobacterii, clostridii, enterococi; la majoritatea bolnavilor se depisteaz cantiti sporite de specii condiionat-patogene, reprezentate de enterobacterii, inclusiv cele hemolitice, proteus, coci hemolitici; este posibil persistena microorganismelor patogene, inclusiv Clostridium difficile, Campilobacter, Yersinia enterocolitica, tulpini enterotoxigene de E.coli etc. [203, 320, 323]. Noile metode de diagnostic au permis depistarea la bolnavii cu BII a dereglrilor n flora intestinal luminal i parietal. Printre acestea se numr: cromato-masspectrometria, hibridizarea fluorescent in situ, dot-blot analiza (hibridizarea macromoleculelor la difuziunea prin ferestre punctiforme n matrice) i, cea mai nou, clonarea genelor microorganismelor prin reacia de polimerizare n lan (PCR), i alte metode de analiz molecular [275]. Swidsinski i coautorii [271], folosind metode histochimice performante, au demonstrat c la bolnavii cu BII scade semnificativ numrul de specii bacteriene (n special din contul diversitii florei obligatorii) n paralel cu creterea concentraiei de microorganisme condiionat-patogene, comparativ cu persoanele sntoase. De asemenea, a fost determinat o corelaie direct ntre concentraia bacteriilor parietale i severitatea maladiei. Cercettorii spanioli au demonstrat, prin analiza molecular, c n remisiunea CU se pstreaz o instabilitate de componen cu insuficien a diversitii microorganismelor [186]. Concomitent, prin metode de clonare genic a fost confirmat scderea n BII a concentraiei de bacterii considerate flor intestinal obligatorie bun, de exemplu, scderea important a concentraiei de Bifidobacteria [274] i predominarea E. coli sau Bacteroides [254]. Cele mai convingtoare dovezi ai rolului primordial al microorganismelor intestinale n dezvoltarea BII au fost oferite de cercetrile experimentale. n majoritatea modelelor experimentale, indiferent de aciunea patogen adecvat, a lipsit inflamaia intestinal cronic, dac animalul s-a aflat n condiii sterile. Suplimentarea ambianei acestor animale cu flor normal a dus n termeni scuri la dezvoltarea colitei. Astfel, a aprut paradigma: nu -s bacterii nu-i colit [276]. Se presupune c anumite antigene ale florei intestinale sunt declanatorii cascadei de reacii imunologice, care la indivizii cu susceptibilitate genetic finalizeaz prin colit. ns antigenele-declanatori, chiar dac existent, nc nu au fost identificate. Efectul terapeutic al probioticelor asupra evoluiei BII este un argument n favoarea rolului patogenetic al disbiozei n aceste afeciuni. n trialuri clinice controlate au fost 32

demonstrate efecte terapeutice favorabile ale probioticului VSL#3, care conine 4 tulpini de Lactobacillus (L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. delbrueckii), 3 tulpini de Bifidumbacterium (B. infantis, B. longum, B. breve) i o tulpin de Streptococcus salivaruis n recidiva CU de grad uor i moderat i n meninerea remisiunii [177]. Mecanismul de aciune al probioticelor este condiionat de: inhibiia microorganismelor patogene i condiionat-patogene (prin producia de substane bactericide i/sau prin mecanisme de concuren); modelarea rspunsului imun i fortificarea funciei de barier a mucoasei intestinale [201, 300]. Elucidarea mecanismelor de aciune a probioticelor asupra sistemului imun i inflamaiei necesit cercetri aprofundate care vor permite elaborarea unor metode noi eficiente de tratament al BII i al altor boli inflamatorii cronice. Este cunoscut rolul protectiv nu doar al florei intestinale obligatorii, dar i al unor parazii intestinali n dezvoltarea BII. De exemplu, un grup de cercettori din Germania [113] relateaz o asociere ntre invazia de helmini i riscul sczut pentru dezvoltarea BC (OR 0,34). n opinia unor savani, invazia cu viermi contribuie la meninerea activitii imunitii nnscute i dobndite, astfel prevenind devierea reaciilor imunologice n direcia reactivitii patologice [39]. Au fost publicate primele rezultate preventive despre eficacitatea tratamentului cu helmini att n CU, ct i n BC [268, 269]. Acumularea datelor referitor la reducerea riscului de dezvoltare a BII la persoanele cu invazia cu viermi, parazii, cu infecii intestinale, concomitent cu datele epidemiologice (inciden minim a BII n Africa, Asia de Sud i Asia de Sud-Est, dar rspndire nalt a invaziilor cu helmini) a dus la apariia ipotezei igienice n etiopatogenia BII [14]. De pe poziiile acestei ipoteze, minimalizarea expunerii la aciunea cronic a diverselor microorganisme cu transmisie intestinal, mai ales n perioada copilriei (condiii de trai cu standarde igienice nalte), duce la scderea toleranei sistemului imun al intestinului i, consecutiv, la dezvoltarea local a inflamaiei. Inflamaia, n aceste cazuri, este determinat de activitatea florei condiionat-patogene i nepatogene [46, 309]. Cu toate c ipoteza igienic nu este susinut unanim de experi, totui, probabilitatea c factorii de mediu particip n dezvoltarea BII este mare. Rolul factorilor de mediu La factorii de mediu probabil implicai sau cu impact demonstrat asupra BII se refer factorii igienici: calitatea apei potabile, existena sistemului centralizat de canalizare, a apei calde, calitatea prelucrrii alimentelor, accesibilitatea pstrrii alimentelor n condiii de frigider i congelator, numrul membrilor familiei, disponibilitatea de dormitoare individuale i ali 33

factori habituali [160]. Opinia unor savani despre nivelul nalt al normelor igienice ca factor de risc pentru BII este susinut indirect i de cercetrile epidemiologice [46]. Unul dintre argumentele indirecte este c rspndirea BII este mai nalt n populaia urban, comparativ cu locuitorii din mediul rural [29, 122]. n numeroase publicaii tiinifice se face asociere ntre BII i particularitile de alimentaie [5, 143, 207, 264]. Dieta srac n fibre alimentare, dar cu un coninut exagerat de hidrocarburi rafinate, grsimi de origine animal, margarin, fulgi de porumb, fast foods a fost propus ca factor de risc n dezvoltarea BII. Creterea morbiditii prin BII n zonele anterior favorabile (Europa de Est, Asia) se poate explica prin vesternizarea dietei, alimentaia tradiional fiind substituit de cea caracteristic societilor occidentale. Cu toate c exist multe cercetri, a cror rezultate sugereaz existena asocierilor ntre particularitile de alimentaie i BII [118], totui, pn n prezent nu au fost oferite dovezi convingtoare a implicrii directe n patogeneza CU sau BC a factorilor dietetici. n opinia lui Russel i a coautorilor [231], riscurile alimentare sunt determinate mai puin de factorii dietetici, prevalnd factorii ce caracterizeaz modul de via occidental (modern lifestyle), care include i particularitile de alimentaie. Una dintre puinele cercetri prospective n acest domeniu este lucrarea cercettorilor din Marea Britanie, care au studiat relaia dintre dieta i evoluia CU [143]. Cu acest scop, pacienii n stadiul de remisiune a bolii au fost monitorizai pe parcursul a 12 luni. Rezultatele monitorizrii acestor pacieni au artat c boala s-a activat cel mai frecvent dup consumul excesiv de: carne, n special a crnii roii n componena semifabricatelor (OR 5,19; 95% CI 2,112,9); proteine (OR 3,00; 95% CI 1,25-7,19) i alcool (OR 2,71; 95% CI 1,1-6,67). Un alt factor de risc pentru BII, studiat i discutat pe larg, este vaccinarea copiilor. Datele cercetrilor sunt contradictorii. Thompson i coautorii [278] au determinat o triplare a riscului pentru BC i un risc crescut de 2,5 ori pentru CU la persoanele vaccinate mpotriva rujeolei. Cercetrile populaionale ulterioare nu au confirmat impactul vaccinrii asupra riscului apariiei BII [17]. Ca factori protectivi n BII au fost propui: alimentaia cu lapte matern a sugarului [152], apendicita i apendicectomia. Se presupune c modificrile imune care condiioneaz apendicita au influen contrapatogenic n CU [56,57]. Studierea impactului fumatului asupra diverselor forme de BII a artat c acesta sporete riscul apariiei BC i-i agraveaz evoluia. Fumtorii mai frecvent necesit tratament steroid i imunosupresiv, dar i intervenii chirurgicale, rezultatele terapeutice fiind mai modeste [26, 197, 255]. Renunarea la fumat amelioreaz evoluia BC [58]. n cazul CU situaia este invers: fumatul scade riscul dezvoltrii bolii, amelioreaz evoluia, reduce riscul colonectomiei [48, 58, 34

303]. Renunarea la fumat n CU agraveaz evoluia i prognosticul bolii [22]. Din aceste considerente s-au efectuat cercetri de apreciere a eficacitii tratamentului cu nicotin i a reluarei fumatului la ex-fumatori n CU [41, 134]. Indiferent de rezultatele acestor studii, fumatul nu va fi recomandat bolnavilor, deoarece efectul benefic asupra bolii se egaleaz cu aciunea nefavorabil asupra sistemelor cardiovascular i respirator. Activitatea fizic moderat amelioreaz calitatea vieii pacienilor fr a influena semnificativ activitatea bolii [202] i poate contribui la profilaxia osteoporozei [164]. Cercetrile prospective de proporii i metaanalizele cercetrilor nu au confirmat implicarea n evoluia BII a: stresului, depresiei (rezultatele cercetrilor sunt contradictorii) [168, 304]; contraceptivelor orale [55]. Totaliznd cele expuse, putem presupune c factorii de mediu, asociai cu BII, posibil, i exercit aciunea prin intermediul florei intestinale (particularitile alimentaiei, factorii igienici etc.) i a sistemului imun, iar dereglrile florei intestinale i ale statutului imun la persoanele cu susceptibilitate genetic duc la apariia inflamaiei cronice n intestin [11, 225, 229]. Concluzii. Interaciunile ntre susceptibilitatea genetic, caracterul atacului antigenic al microflorei intestinale i caracterul rspunsului imun ctre aceast agresiune antigenic sunt mecanisme complexe i necesit studiere n continuare. Schematic aceste legturi sunt reprezentate n fig. 1.2. Caracterul i particularitile acestor interaciuni, probabil, determin nu doar apariia BII, dar i fenotipul bolii, exprimat prin varianta clinico-evolutiv. Susceptibilitate genetic Gena 1 Gena 2 Gena 3 Microflora intestinal Bacteria 1 Bacteria 2 Bacteria 3 Rspunsul imun Rspuns imun 1 Rspuns imun 2 Rspuns imun 3 Varianta clinicoevolutiv BII 1, evoluie uoar BII 2, evoluie sever BII 3, stenozare

Fig. 1.2. Interaciunile dintre susceptibilitate genetic, microflora intestinal, particularitile rspunsului imun i variantele clinico-evolutive ale BII [229]

35

1.3. Aspecte clinice i forme evolutive ale colitei ulceroase Colita ulceroas (CU) este o afeciune inflamatorie cronic idiopatic, caracterizat prin inflamaie difuz, limitat la mucoasa colonului [75, 265]. Tabloul clinic al bolii poate varia i depinde de extensia i severitatea procesului inflamator [53]. Simptomul dominant, documentat n 90% cazuri de CU, este eliminarea sngelui cu scaunul [43]. Cel mai frecvent apare diareea sangvinolent, n cazuri rare este posibil constipaia, asociat cu eliminare de mucus i snge n lipsa maselor fecale. Pacienii pot prezenta chemri imperative, tenesme, eliminare de mase muco-purulente, defecaii nocturne i dureri abdominale colicative, ce apar sau se intensific, de regul, nainte de defecaie [ 167]. Debutul bolii este, de obicei, insidios, bolnavii adresndu-se la medic dup sptmni i chiar luni de boal. n 15% cazuri CU debuteaz acut, se manifest prin toxemie, nsoit de pierdere ponderal, febr, tahicardie, uneori greuri i vom [20]. Procesul inflamator n CU, de regul, ncepe la nivelul rectului (afectarea rectului se nregistreaz n 95% cazuri) i are tendina de a se extinde n mod simetric, concentric, difuz, continuu spre zonele proximale [155]. ns, aceast viziune asupra CU necesit, posibil, o revizuire, deoarece au fost descrise cazuri cu leziune inflamatoare localizat doar la nivelul rectului fr implicarea altor zone i cazuri de CU manifestat prin inflamaie segmentar n regiunea periapendicular n lipsa semnelor bolii Crohn [90]. Dup extindere CU se clasific n proctit, proctosigmoidit, colit pe stnga (pn la unghiul lienal), colit subtotal i total (colit extensiv). Din punct de vedere practic, pentru alegerea tacticii terapeutice i de management al bolnavului, este suficient de a clasifica topic CU n: proctit, colit pe stnga i colit extensiv, conform clasificrii extinderii CU, Montreal [259]. Se ia n considerare tabloul macroscopic (endoscopic), dei se cunoate c corelaiile ntre aspectul macroscopic i leziunile apreciate microscopic n CU sunt slabe (r=0,39) [ 244]. Extinderea procesului inflamator conform tabloului microscopic este, de obicei, mai mare i depete limitele zonelor cu inflamaie vizibil macroscopic. Ctre momentul diagnosticrii, la circa 20% dintre pacieni se depisteaz colita extensiv, la 30-40% - afectarea colonului stng i la 30-50% - proctit i proctosigmoidit [318]. n colitele totale este posibil antrenarea n procesul inflamator a poriunii distale a ileonului ileit retrograd/recurent. Aprecierea extinderii CU este esenial pentru alegerea tacticii de tratament (administrare per rectum sau per os a medicamentelor; compartimentul 1.5.1.), dar i n scopul unui management calitativ, lund n considerare i prognoza de durat a bolii. Astfel, ntr-un studiu populaional din Elveia [87] a fost artat, c riscul dezvoltrii cancerului colorectal n caz de proctit nu este crescut comparativ cu populaia general, dar este de 2,8 mai mare la pacienii cu 36

colit pe stnga i de 14,8 mai nalt n caz de colit extensiv. Autorii acestui studiu au propus, ca pacienii cu colit pe stnga i extensiv cu o durat mai mare de 8-10 ani s efectueze examene endoscopice o dat pe an pentru diagnosticarea precoce a cancerului de colon. Aceste concluzii au fost confirmate prin cercetarea ulterioar multicentric European EC-IBD [148]. CU este o maladie cronic care poate avea diverse forme evolutive. Formele fulminante, uneori numite colite acute, sunt cele mai rare n CU i se caracterizeaz prin debut acut, sever, stare grav, evoluie rapid cu complicaii i deces sau care necesit colonectomie de urgen [77]. n 1933, mortalitatea dup primul an de colita ulceroas cu debut acut sever constituia 75% [119], n 1950 - 22%, iar n 1955, dup introducerea corticoterapiei 7% [288]. Datorit metodelor moderne de tratament letalitatea s-a redus sub 1% [140]. Din acest motiv se propune nlocuirea termenului de colit fulminant cu cel de colit acut sever. Riscul pent ru colonectomie la pacienii cu colita ulceroas acut sever n primele sptmni dup debut constituie 20% [3], iar dup fiecare recidiv ulterioar 40% [77]. Forma evolutiv cea mai frecvent este cea cronic recidivant, caracterizat de alternarea perioadelor de recidive i remisiuni. nc n anii 60 ai sec. XX, Edwards i Truelove au propus clasificarea recidivelor bolii n funcie de frecvena lor: rare (1/an) i frecvente (2/an). Aceast clasificare este utilizat pn n prezent, dei poart u n caracter relativ [75, 265]. Valoarea limitant a acestei clasificri deriv din faptul c frecvena recidivelor se modific pe durata evoluiei CU. n prezent nu exist criterii universale de prognostic al evoluiei CU pe un termen lung. Cazurile de evoluie a bolii fr perioade de remisiune sunt clasificate ca forme permanent recidivante (continue progresive). ns, nu exist o prere unic referitor la limitele de timp n care poate surveni remisiunea, pentru a clasifica varianta evolutiv ca permanent recidivant: 6, 12 luni, 5 ani. Recidivele CU pot varia dup gradul de severitate. Majoritatea scorurilor clasific gradele de severitate ale recidivelor n 3 categorii: uoar, moderat i sever. Cel mai utilizat scor n practica clinic este scorul Truelove&Witts (tab. 1.2.) [288] i modificrile acestuia, de exemplu clasificarea Montreal a activitii CU (tabel 1.3.) [259].

37

Tabelul 1.2. Gradul activitii colitei ulceroase dup Truelove&Witts [288] Indice Uor Numrul defecaiilor pe parcursul zilei Puls Temperatur Valorile hemoglobinei VSH sau Proteina C-reactiv < 90 < 37,5 > 115 g/l < 20 mm/or n limitele normei <4 Gradul activitii Moderat 4 sau mai multe dac 90 37,8 105 g/l 30 mm/or 30 mg/l > 90 sau > 37,8 sau < 105 g/l sau > 30 mm/or sau > 30 mg/l Sever 6 dac

Tabelul 1.3. Clasificarea Montreal a activitii colitei ulceroase [259] Indice Uor Numrul defecaiilor pe parcursul zilei Snge n masele fecale Puls Temperatur Valorile hemoglobinei VSH Toate n limitele normei Devieri minimale sau n limitele normei Poate fi prezent Prezent Prezent > 90 sau > 37,5 sau < 105 g/l sau > 30 mm/or 4 Gradul activitii Moderat >4 Sever 6 i

Tabloul clinic corespunde gradului modificrilor morfologice nu ntotdeauna [70]. Astfel, apariia frecvent n scaun a sngelui i sngerrile rectale sunt simptome generate de leziunile localizate n poriunea rectului, iar n caz de colit extensiv cu prevalena leziunilor n colonul proximal se poate manifesta printr-o cretere a numrului de scaune, dar fr incluziuni vizibile de snge n masele fecale. Aceast situaie a condiionat necesitatea elaborrii scorurilor de activitate a CU care s includ criteriile morfologice/endoscopice ale bolii. Un astfel de scor, pe larg utilizat, este scorul Mayo i modificrile lui (tab. 1.4.) [70]. ns opinia experilor n domeniu, este c sunt necesare cercetri pentru determinarea specificitii i sensibilitii diverselor criterii clinice, de laborator i endoscopice n scopul elaborrii unor scoruri mai performante de apreciere a activitii CU [75,265].

38

Tabelul 1.4. Scorul Mayo pentru aprecierea gradului de activitate a colitei ulceroase [70] Indice Frecvena scaunului Eliminare de snge prin rect Mucoasa colonului Starea general a pacientului n 20-30% cazuri de CU, n special cu grad sever al activitii, sunt posibile manifestri extraintestinale: artropatii centrale i periferice, afectri oculare, cutanate, leziuni ale mucoasei cavitii bucale etc. [64, 110]. Apariia unei manifestri extraintestinale este factor de risc pentru dezvoltarea altor simptome extraintestinale [28]. Artropatiile centrale includ sacroileita i spondilita anchilozant, a cror evoluie, de obicei, nu este n legtur direct i evident cu evoluia BII [36]. Pn la 50% din formele asimptomatice sau uoare de sacroileit se depisteaz ocazional, prin examenul radiologic la pacienii cu BII [123]. Artropatiile periferice n CU sunt de dou tipuri: oligoartrite afecteaz, n special, articulaiile mari; activitatea lor coreleaz cu activitatea procesului inflamator n intestin; poliartrite afecteaz, de regul, articulaiile mici; activitatea lor nu este n corelaie cu activitatea inflamaiei intestinale i se menine i dup colonectomia total [30]. Dintre manifestrile cutanate, cel mai frecvent este diagnosticat (la 2-4%) eritemul nodos, caracterizat prin noduli subcutanai, roii, uor proemineni, elastici, cu diametrul de 1-5 cm. Piodermia gangrenoas este o complicaie rar (la 1-2% bolnavi), iniial sub form de papule eritematoase sau pustule, care se transform rapid n ulcere profunde excvamatoase cu coninut pionecrotic. nsmnarea materialului necrotizat poate fi lipsit de cretere (coninut steril), iar n cazurile cnd se depisteaz un agent infecios prin metoda bacteriologic, acesta reprezint o infecie secundar, dar nu i factor etiologic al piodermiei. Apariia eritemului nodos, la fel i a Bun Normal Inflamaie moderat Satisfctoare Inflamaie exprimat, eroziuni, hemoragii de contact Gravitate medie Inflamaie exprimat, ulcere, hemoragii spontane Grav Lipsete Strii de snge Vizibil Abundent Puncte 0 Obinuit 1 1-2/zi 2 3-4/zi 3 5/zi

39

piodermiei gangrenoase, sunt asociate perioadelor de activitate a CU i, de obicei, corespund recidivelor severe [287]. Uveita i episclerita sunt manifestri extraintestinale frecvente la pacienii cu BII, documentate la 4-10% bolnavi [191]. Ambele afeciuni apar n legtur cu activitatea procesului inflamator intestinal. Bolile inflamatorii intestinale se pot asocia i cu afeciunile hepatice: colangita sclerozant primar i hepatita reactiv. La persoanele cu BII, mai frecvent dect n populaia general, se atest: steatoza hepatic, hepatite cronice i ciroze hepatice de diferite etiologii, fapt, posibil, condiionat att de boala intestinal, dar, mai probabil, de efectele terapiei imunosupresive de durat i ale altor tratamente medicamentoase. Au fost descrise i alte asocieri, caracteristice CU, a cror prevalen la acest grup de pacieni este superioar celei din populaia general: astm bronic, traheobronite, afeciuni renale, inclusiv litiaz renal, tulburri neurologice etc. [21, 44, 64, 281, 317]. Complicaiile CU pot fi locale i sistemice. Printre complicaiile locale se enumer: perforaia colonului, megacolon toxic, hemoragii intestinale masive i cancerul colorectal. Megacolonul toxic, una dintre complicaiile cu pericol major pentru via, se caracterizeaz prin dilatarea rapid a poriunilor sau a ntregului colon care devine afuncional, i dezvoltarea toxicozei grave. Aceste circumstane impun intervenii medicale urgente, terapie intensiv iar, n caz de ineficien - colonectomie. Perforaia intestinului, deseori asociat megacolonului toxic, apare, de obicei, n stadiile iniiale ale bolii [198]. Hemoragia intestinal masiv este o complicaie mai rar, receptiv n majoritatea cazurilor la tratamentul hemostatic i antiinflamator adecvat [325]. O complicaie cu riscuri fatale n CU este cancerul colorectal. Conform metaanalizei, ce cuprinde 194 lucrri publicate n MedLine, cancerul colorectal a fost diagnosticat n mediu la 3,7% pacieni cu colit ulceroas, iar probabilitatea cumulativ pentru cancer colorectal a crescut de la 2% n primii 10 ani de la debutul bolii, pn la 8% - la persoanele cu o anamnez de peste 20 ani i pn la 18% - cnd durata bolii este mai mare de 30 ani [214]. Printre complicaiile sistemice prevaleaz anemia cu frecven de 17-20% [104, 305]. Dup mecanismul de apariie, anemia n CU este de natur sideropenic, condiionat de hemoragiile cronice. ns pierderile de fier sporite nu sunt unicele mecanisme ale anemiei, aici intervin i factorii toxici ai inflamaiei cronice, iar unele medicamente pot contribui la dezvoltarea i meninerea anemiei [100, 165]. Recidivele de grad sever pot fi nsoite de trombembolii [65], n special, n sistemul de vase mezenterice, provocnd colit ischemic [111]. Manifestrile extraintestinale n CU, mai ales n forma grav, pot fi considerate complicaii sistemice ale bolii. 40

Rolul infeciei concomitente n evoluia i manifestrile CU este un subiect discutat n ultimii ani. Cercetrile au evideniat o frecven mare a Cl.difficile n recidivele CU, dar i n perioadele de remisiune ale bolii [52, 227]. A fost stabilit c depistarea Cl. difficile este asociat gradului nalt de activitate a CU, mai frecvent dup cure ndelungate de tratament cu antibiotice . De aceea se recomand terapie antibacterian specific acestei infecii, avnd n vedere rolul ei n dezvoltarea refractaritii terapeutice n CU [138]. O situaie frecvent n CU este reactivarea infeciei cu citomegalovirus, n special, n caz de CU sever, pe fundal de tratament imunosupresiv [190]. Dei rolul acestei infecii n evoluia CU nc nu este pe deplin elucidat, se consider c infecia cu CMV, de asemenea poate contribui la dezvoltarea refractaritii terapeutice i a formelor severe de boal [188]. Amiloidoza sistemic este o complicaie rar (0,9-3%), dar cu prognostic nefavorabil pentru BII cu anamnez de durat. Mai frecvent amiloidoza se dezvolt n BC comparativ cu colit ulceroas [256]. La colonectomie se recurge n 20-30% cazuri de colite extensive din cauza complicaiilor i/sau a ineficienei terapeutice [43]. n regiunile cu prevalen joas a CU, spre exemplu n rile Asiei, boala are o evoluie mai favorabil i riscul cumulativ pentru colonectomie este de 2,4% i 7,6% pe parcursul a 1 i, respectiv, a 10 ani de eviden a pacienilor [51]. Rezultatele metaanalizei prezint un risc de letalitate similar n CU comparativ cu populaia general, dar este crescut (OR=1,4) la pacienii cu forme severe de colit extensiv [141]. Remisiunea clinic a bolii presupune dispariia tuturor acuzelor i a semnelor obiective ale bolii. Dar i n aceste circumstane, regresiunea total a semnelor morfologice n mucoasa intestinal nu este posibil pentru toate cazurile [233]. Astfel, remisiunea va fi considerat complet n prezena ansamblului de criterii clinice i endoscopice [286]. n caz de remisiune complet a CU, obinut n primii ani de la debutul bolii, mucoasa intestinal poate avea aspect intact sau cu desen vascular ters. La pacienii cu durata mare a bolii, n remisiuni tabloul endoscopic evideniaz atrofia mucoasei intestinale, pseudopolipi (zone de hiperregenerare), nivelarea cu tendin de dispariie a haustrelor, ngustarea lumenului i scurtarea colonului [265]. Remisiunile pot surveni spontan sau n urma tratamentului. Studiul populaional efectuat n Danemarca a pus n eviden unele legiti generale [161]: la orice moment pe parcursul unui an, n stadiul de remisiune al CU se afl circa 50% de bolnavi, iar riscul cumulativ pentru recidiv pe parcurs a 25 ani este de 90%. Prezena bolii active pe parcursul primilor doi ani de boal se soldeaz cu activiti nalte i n urmtorii 5 ani la 70-80% bolnavi. La unii pacieni, remisiunea stabil poate fi atins doar prin corticoterapie n doze de meninere. Se consider corticodependent acea form de CU, a crei remisiune poate fi 41

meninut cu doze de corticosteroizi n echivalentul de 10 mg/zi de prednisolon mai mult de 3 luni. Sunt considerate corticodependente i cazurile, a cror remisiune este meninut cu doze mai mici, dar mai mult de 6 luni [75]. Corticodependena este un factor cu impact negativ asupra prognosticului. Un alt factor negativ este refractaritatea la corticosteroizi lipsa dinamicii pozitive pe fundal de tratament steroid n doze mari (vezi mai detaliat compartimentul 1.5.1.). Consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective, de asemenea, poate s provoace recidive n CU [95, 273]. ns, administrarea inhibitorilor selectivi ai COX-2 n cure scurte, conform rezultatelor cercetrii pilot controlate dublu-oarbe, nu a avut un impact negativ asupra bolii i nu a indus recidiv [237]. n literatura tiinific n domeniu se discut rolul factorilor cu potenial de triggeri ai recidivei: administrarea antibioticelor, stresul, infeciile intestinale i de alt localizare etc. [261]. ns rezultatele cercetrilor sunt controversate i nu exist o unanimitate printre experi referitor la importana acestor factori. Sunt necesare studii prospective pentru aprecierea factorilor de risc sau a triggerilor recidivei n CU. 1.4. Metode contemporane de diagnostic n pofida tabloului clinic caracteristic, a semnelor tipice instrumentale i de laborator, n prezent nu exist semne patognomonice ale bolii, lipsete standardul de aur diagnostic. Diagnosticul de CU se stabilete pe baza complexului de simptome clinice i endoscopice, iar la necesitate se recurge la examene histologice i de laborator. La etapele iniiale ale bolii este necesar examenul coprologic i serologic pentru a exclude originea infecioas a bolii, inclusiv tuberculoza colonului. Evaluarea tabloului macro- i microscopic Prin vizualizarea mucoasei intestinale se confirm diagnosticul de CU, de asemenea se poate aprecia extinderea i severitatea leziunilor n intestin criterii determinative la alegerea tacticii terapeutice. Cea mai informativ metod de apreciere a tabloului macroscopic este colonoscopia cu vizualizarea ileonului terminal. n cursul acestei investigaii este recomandat prelevarea de bioptate multiple cu un examen histologic ulterior, care permite confirmarea diagnosticului prin criterii microscopice [90]. Criterii endoscopice specifice CU nu exist [75]. Semne endoscopice caracteristice sunt: inflamaie continu, confluent, concentric a mucoasei colonului cu implicarea rectului. Criterii endoscopice de severitate a procesului sunt: aspect granular, fragilitate, ulcere cu inflamaie n jur, hemoragie spontan. Din anii 60, n practica clinic se utilizeaz scoruri prin care CU se 42

clasific n 4 grade de activitate: 0 remisiune, 1 minimal, 2 moderat, 3 maximal (tab. 1.5). Tabelul 1.5. Scoruri endoscopice de apreciere a gradului de activitate al colitei ulceroase Aspectul mucoasei n caz de: Autori Baron i coaut. [16] remisiune Aspect normal: mucoasa mat, desen vascular net, fr hemoragii spontane i de contact Schroeder i coaut. [252] Aspect normal Inflamaie uoar: eritem, desen vascular ters, friabilitatea mucoasei Feagan i coaut. [89] Mucoasa normal, neted, luciu pstrat, desen vascular clar Aspect granular al mucoasei, desen vascular ters sau absent Inflamaie moderat: hiperemie, lipsa desenului vascular, eroziuni Similar activitii minimale, dar se adaug friabilitatea mucoasei, lipseste sngerarea spontan Mayo [90] Aspect normal Inflamaie moderat Inflamaie moderat, Inflamaie important, Similar activitii moderate, dar prezent sngerarea spontan Inflamaie maximal: hemoragii spontane, ulcere activitate minimal Aspectul nu este normal, dar fr tendin de sngerare activitate moderat Tendin moderat la sngerare prin contact, dar nu spontan activitate maximal Sngerare spontan important

eroziuni, sngerri ulcere, sngerri prin contact spontane

n stadiul de remisiune, consecutiv unei evoluii recidivante de durat, tabloul endoscopic va avea urmtoarele caracteristici: mucoas atrofiat, nivelarea sau absena haustrelor, pseudopolipi i ngustarea lumenului intestinal [265]. Stricturile intestinale, survenite dup o evoluie ndelungat a CU, sunt factori de risc pentru cancerul colorectal [234]. 43

n caz de debut sau recidiv sever al CU exist riscul de perforaie a intestinului, din acest motiv colonoscopia este contraindicat [198], preferndu-se radiografia panoramic a abdomenului, care permite excluderea megacolonului toxic i a unei eventuale perforaii. Dup ce starea pacientului se stabilizeaz, se poate efectua sigmoscopia sau rectoromanoscopia. Examenul radiologic cu dublu contrast (irigoscopia) permite aprecierea severitii i a extinderii leziunii intestinale, ns este mai puin informativ n comparaie cu colonoscopia [43]. Semne radiologice pentru CU sunt: relief al mucoasei neregulat, imprecis, asimetric, cu aspect granular, pliuri ngroate, protruziuni n form de pete de bariu sau nie (corespund defectelor eroziv-ulceroase), defecte de umplere (corespund pseudopolipilor). n stadiile avansate haustraia dispare, pereii colonului se ngroa, devenind rigizi, lumenul intestinal n poriunea afectat se ngusteaz, intestinul se scurteaz. n ansamblu, intestinul capt aspectul de tub rigid scurtat [85]. Exist o serie de metode instrumentale noi, utilizate la diagnosticarea CU: ultrasonografia abdominal cu sau fr umplerea colonului cu ap (hidrocolonoultrasonografie) [ 78, 212], colonografie virtual prin metode de tomografie computerizat sau de rezonan magnetic nuclear [2, 243, 251], endoscopia cu balon i cu capsul [121]. ns criteriile diagnostice pentru aceste metode nu au fost precizate, iar sensibilitatea i specificitatea lor nu sunt superioare colonoscopiei, din care motiv, n practica clinic nu pot fi considerate alternativele examenului endoscopic [265]. n scopul diagnosticului precoce al cancerului de intestin se utilizeaz cromoendoscopia, endoscopia digital, microendoscopia, care permit depistarea displaziei i metaplaziei n cursul examenului endoscopic cu ajutorul coloranilor speciali, a prelucrrii digitale sau a amplificrii imaginii [149]. Un subiect dificil i controversat este specificitatea criteriilor microscopice/ histologice n CU. Cunotinele actuale, bazate pe multiplele cercetri axate pe studierea tabloului histologic al bolii, nu permit elaborarea criteriilor patognomonice ale CU [75]. Mai mult ca att, manifestrile histologice caracteristice ale bolii sunt n funcie de activitatea i durata afeciunii i de tratamentul administrat. Astfel, criteriile histologice concomitente puseului de debut i cele apreciate ntr-un puseu ulterior comport diferene. Din acest motiv, un examen histologic adecvat n CU presupune urmtoarele: prelevarea mai multor bioptate din diferite zone intestinale, inclusiv din rect; informarea specialistului morfopatolog despre activitatea, durata bolii i metodele de tratament [24]. n primele dou sptmni de debut al bolii, semnul morfologic caracteristic CU este infiltraia plasmocitar n limitele laminei propria a mucoasei. Infiltraia transmural este 44

posibil numai n cazurile de debut acut sever. Celelalte semne caracteristice ale CU apar, de obicei, dup 4-6 sptmni i mai trziu. Semne, suplimentare infiltraiei limfoplasmocitare sunt: modificarea stratului epitelial: epiteliul de suprafa neuniform, eroziuni, iar n cazuri mai severe ulcere, metaplazie Pannet (celule Pannet n adncimea criptelor); anomalii arhitecturale ale criptelor: ramificare, deformare, atrofie, cript-abcese [67]. Astfel, investigaia endoscopic cu prelevarea de bioptate multiple, supuse apoi examenului histologic, reprezint metoda de diagnostic cea mai informativ n CU. Evaluarea datelor de laborator n CU Diagnosticul de CU nu se stabilete pe baza testelor de laborator de rutin, dar acestea permit determinarea gradului de activitate al bolii la momentul investigrii. n special, aceasta se refer la aprecierea indicatorilor sindromului inflamator general: accelerarea VSH, creterea concentraiei proteinelor de faz acut (proteina C-reactiv, -2-macroglobulinele, -2microglobulinele, orosomucoidul, haptoglobina etc.), leucocitoz cu devierea formulei leucocitare spre stnga, trombocitoz i activarea factorilor de coagulare [176, 248]. Nivelul proteinei C-reactive n CU coreleaz cu activitatea bolii, posibil, cu excepia formelor distale (este posibil pstrarea n limitele normei a proteinei C-reactive) [228, 289]. Sensibilitatea VSH este mai joas, de aceea n cazul de activitate uoar sau moderat, n special n formele distale, VSH poate fi neschimbat. Creterea important a valorilor proteinei C-reactive, asociat VSH accelerate, anemiei i hipoalbuminemiei sugereaz existena unei leziuni severe i im pune aprecierea necesitii colonectomiei [285]. Concentraiile stabil crescute ale proteinei C-reactive la un pacient aflat n remisiune clinic a CU pot fi predictive pentru o eventual recidiv a bolii [176]. n ultimele decenii au fost propui numeroi markeri ai inflamaiei n CU: haptoglobina, inhibitorul pancreatic secretor al tripsinei, neopterina . a. [114, 176]. ns aceste metode nu au fost recomandate pentru utilizare n practica clinic din motivul sensibilitii i/sau specificitii joase n raport cu costurile crescute i complexitatea investigaiei. Nu exist un indice de laborator, marker al sindromului inflamator, cu specificitate pentru CU, care poate fi utilizat pentru diferenierea acesteia de alte colite [75]. Anemia, obiectivizat prin scderea valorilor hemoglobinei i eritrocitelor n sngele periferic, are un mecanism complex n CU: anemia sideropenic, condiionat de pierderile de snge cronice, i anemia de boal cronic, generat de aciunea toxic supresiv asupra mduvei hematopoietice. Corelaiile ntre severitatea anemiei i leziune inflamatorii din intestin nu sunt permanente, cu toate c n cazurile grave anemia este factorul determinant al strii generale a 45

pacientului, inclusiv n formele distale de CU. Nivelul hemoglobinei nu este un factor de prognostic i nici un predicator al recidivelor bolii [38]. n forme severe CU se asociaz cu dereglri metabolice caracterizate prin accentuarea proceselor catabolice, manifestate clinic prin pierdere ponderal, iar n probele de laborator prin scderea nivelului de protein general i albumin. Depleia valorilor albuminei se poate fi generat i de pierderi crescute de proteine prin mucoasa intestinal afectat, de dereglarea proceselor de sintez proteic n ficat. n acest context, hipoalbuminemia la pacienii cu colita ulceroas este un indicator al activitii procesului lezional i un factor de prognostic nefavorabil, care impune necesitatea tratamentului intensiv [176]. Calprotectina este o prob de laborator recent i sensibil, ale crei valori cresc n CU activ [272]. Nivelul calprotectinei este crescut chiar i n formele subclinice, cu activitate minimal a inflamaiei colonice. Valoarea predictiv a acestei probe este nalt, cu o sensibilitate i specificitate de predicator al recidivei de 90% i, respectiv, 83% [99]. Schema general de investigare a pacientului cu recidiva CU trebuie s includ i teste biochimice care reflect starea funcional a ficatului (ALT, AST, GGTP, fosfataza alcalin), pancreasului (lipaza, amilaza) i rinichilor (ureea, creatinina), deoarece sunt posibile asocieri ntre BII i suferinele organelor menionate i/sau acestea pot fi consecina tratamentului antiinflamator i imunosupresiv [75, 313]. Rolul stresului oxidativ i sistemului antioxidant n conformitate cu viziunile moderne, BII se dezvolt ca urmare a interaciunilor complexe ntre reaciile imune drept rspuns la efectul antigenic al microflorei intestinale. Cu toate acestea , mecanismele concrete, care duc la deteriorarea celulelor intestinale, nu sunt studiate suficient. Stresul oxidativ este, probabil, unul dintre aceste mecanisme patogenice n BII. Efectul nociv al radicalilor reactivi de oxigen este demonstrat n dezvoltarea proceselor inflamatorii [139]. O cascad de producie a moleculelor de oxigen reactiv este iniiat de formarea anionilor de superoxid (O2-), n urma pierderii unui electron de la o molecula de oxigen. O2-este un oxidant nestabil, cu activitate relativ redus, dar care activeaz un metabolit mult mai agresiv - peroxidul de hidrogen (H2O2). H2O2, cu un timp mai ndelungat de njumtire, difuzeaz uor i se metabolizeaz intracelular pn la moleculele de ap sub influenta enzimelor antioxidante: catalaza i glutationperoxidaza. H2O2 poate fi metabolizat i pn la compuii reactivi secundari de oxigen: radicalii hidroxili i hidroxid de clor (HOCl). Radicalii hidroxili au o activitate oxidativ foarte nalt n raport cu aproape toate moleculele care-i nconjoar. HOCl poate inactiva inhibitorii de proteaz (de exemplu, 1-antitripsina), care 46

perturb echilibrul proteazelor-antiproteazelor i duce la degradarea matricei extracelulare i deteriorarea membranelor mucoase. Radicalii liberi de oxigen particip n procesele de peroxidare lipidic, ceea ce duce la distrugerea lipoproteidelor membranelor celulare i, respectiv, la distrugerea celulelor propriu-zise. Efectele distructive ale compuilor reactivi de oxigen sunt reglementate de sistemele antioxidante ale organismului. Stresul oxidativ este rezultatul dezechilibrului ntre producerea radicalilor reactivi i activitatea sistemelor antioxidante. Sistemele antioxidante pot fi clasificate n enzimatice i neenzimatice. La antioxidanii neenzimatici se refer vitaminele C i E, seleniul i zincul, glutationul, acidul uric etc. Superoxidismutaza, catalaza i glutationperoxidaza sunt antioxidani enzimatici de baz. Efectul sumar al tuturor antioxidanilor endogeni i exogeni este definit ca activitate antioxidant general a esuturilor. Pentru a msura gradul SO i activitatea sistemelor antioxidante au fost elaborate diverse metode de laborator. Compuii reactivi de oxigen au un timp de njumtire foarte scurt i, prin urmare, msurarea direct a concentraiei lor este posibil numai cu ajutorul unor metod e moderne costisitoare - spectroscopia cu rezonan electronic i chemiluminescena [280]. n cercetrile medicale nivelul SO se studiaz, de obicei, prin metode indirecte - prin dozarea nivelurilor de molecule oxidate, adic pe baza produselor de peroxidare finale. Malondialdehida este principalul produs al peroxidriii lipidice i poate fi stabilit n plasm sau esuturi prin metoda calorimetric. POL poate fi estimat prin metoda msurrii nivelurilor de substane, care reacioneaz cu acidul tiobarbituric (metoda TBARS thiobarbituric acid reactive substances), izoprostanii i ali compui. Cel mai frecvent marker pentru msurarea nivelului de peroxidare a proteinelor este grupul carbonil [63]. Concentraiile de enzime antioxidante (catalaza, SOD i glutation peroxidaza) pot fi msurate prin metoda spectrofotometric i analizele imunofermentative. Dei n numeroasele studii experimentale a fost demonstrat rolul stresului oxidativ n patogeneza BII, rezultatele studiilor clinice nu sunt att de univoce. Totui, n majoritatea lucrrilor privind studierea metaboliilor reactivi de oxigen n sngele i esuturile bolnavilor cu BII au fost depistate concentraii nalte de produse ale peroxidrii lipidice [ 145, 310] i proteice comparativ cu persoanele sntoase [19]. Nedetectarea semnelor de SO la pacienii cu BII ar putea fi explicat prin utilizarea doar a unei singuri metodici cu sensibilitate insuficient (de exemplu, TBARS) sau a unui materialul clinic eterogen i nu prea vast, i anume un grup mic de pacieni cu diverse grade de activitate a BII [154, 292]. La formarea sporit a compuilor reactivi de oxigen esuturile rspund prin creterea sintezei a antioxidanilor enzimatici. Cu toate acestea, n condiiile SO pronunat de lung durat 47

are loc epuizarea sistemelor antioxidante i, n cele din urm, nivelul antioxidanilor scade. Astfel, interpretarea datelor cu privire la nivelul antioxidanilor nu poate fi simpl i univoc, aceasta trebuie s se efectueze inndu-se cont de activitatea i durata statutului oxidativ. Mecanismele, expuse mai sus, explic rezultatele contradictorii ale unor studii. De exemplu, Kruidenier et al. [156], Tuzun et al. [292] i alii au constatat creterea concentraiei de SOD i glutationperoxidaz n BC i CU. n alte studii, din contra, s-a constatat reducerea acestor i altor antioxidani n BII [222, 310]. Cu toate acestea, toate lucrrile enumerate mai sus, confirm existena unui dezechilibru n sistemul antioxidant n patologia dat. Faptul c n majoritatea studiilor nu s-au depistat corelaii certe ntre activitatea BII i gradul SO se explic, probabil, prin schimbarea gradului de compensare a peroxidrii n diferite perioade de timp, chiar i n cazul activitii constante a inflamaiei: la debutul recidivei bolii are loc creterea produciei de antioxidani si compensarea relativ satisfctoare a SO urmat de epuizarea rezervelor de antioxidani i decompensarea peroxidrii. n perioada remisiunii bolii are loc ncetarea treptat a proceselor de peroxidare a substanelor i restabilirea sistemului antioxidant. Astfel, devine clar, c gradul SO depinde de perioada bolii. Cu toate acestea, n sursele tiinifice medicale electronice (Medline, PubMed etc.) exist doar cteva studii consacrate studierii SO n dinamica BII. De exemplu, Maor I. et al au aratat c la bolnavii cu BC activ se observ creterea semnificativ a concentraiei markerilor POL, al cror nivel se normalizeaz la obinerea remisiunii bolii [181]. Rolul metodelor imunologice i genetice Studiile efectuate n perioada anilor 70-80 ai sec. XX nu au evideniat asocieri certe ntre nivelul imunoglobulinelor serice i activitatea CU. Interesul savanilor din ultimele dou decenii a fost axat pe studierea rolului citokinelor. A fost demonstrat creterea nivelului de citokine proinflamatorii (IL-1, TNF-, IL-6, IF-) i antiinflamatorii (IL-4, IL-10, IL-13), dar i existena dezechilibrului acestora n BII [97, 103, 109]. ns aceste metode nu au fost recomandate ca probe de rutin n practica clinic, deoarece nu posed sensibilitate i specificitate nalte. Au fost descrise numeroase tipuri de anticorpi i autoanticorpi implicai n CU (compartimentul 1.2.3.), dintre care cei mai studiai sunt anticorpii perinucleari antineutrofilici citoplasmatici pANCA. Autoanticorpii pANCA se detect la 50-60% dintre pacienii, ns exist o variabilitate nalt a indicelui, determinat de diferenele metodologiei de efectuare a probei [239]. pANCA posed un grad nalt de specificitate, n special, n cazurile de diagnostic diferenial ntre CU i BC [215], ns sensibilitatea metodei este joas i ea nu poate fi recomandat ca criteriu diagnostic. Prin cercetrile efectuate n ultimii ani a fost completat irul 48

de markeri serologici pentru BII, dup ANCA i ASCA s-a determinat prevalena i importana clinic a anticorpilor OmpC (outer membrane porin C), a grupului de anticorpi antiglicanici: ALCA (anti-laminaribioside carbohydrate antibodies), ACCA (anti-chitobioside carbohydrate antibodies), AMCA (anti-mannobioside carbohydrate antibodies) etc. n BII. Cu toate c actual valoarea diagnostic a acestor markeri este discutabil i nc necesit studiere, se presupune c pe viitor markerii serologici vor fi utili la diagnosticarea CU, n plus, vor contribui la elaborarea unei clasificri mai detaliate, care s includ subclase mai omogene de boal [79]. Diverse clase de anticorpi, n paralel cu markerii genetici, posibil c vor fi desemnai ca indicatori de prognostic, prin care se vor determina particularitile de evoluie a bolii pentru fiecare pacient individual i, respectiv, vor facilita alegerea tacticii de tratament [80, 81]. De cu rnd s-au identificat markeri genetici asociai CU. Cele mai importante asocieri au fost determinate pentru genele complexului HLA [49, 50], dar s-au identificat i mutaiile genei receptorului IL-23 (L23R) localizat pe cromozomul 1, a genei DLG5 de pe cromozomul 10, a genei de polirezisten fa de medicamente MDR i a genei TLR, de asemenea, asociate CU [83, 126, 266]. Lund n consideraie determinanta plurifactorial i complexitatea patogenezei CU, doar determinarea polimorfismului unor gene este insuficient n scopuri diagnostice, la fel cum lipsa unei dintre mutaiile cunoscute nu poate exclude posibilitatea dezvoltrii CU. n acest context, n prezent analiza genetic, de asemenea, nu este recomandat pentru utilizare n practica clinic [75]. Concluzie. n prezent diagnosticul de CU se stabilete prin complexul criteriilor clinice, instrumentale i de laborator, care nc nu sunt bine definite i necesit performare (elaborarea i acceptarea criteriilor i scorurilor diagnostice unificate) [307]. Procesul decizional referitor la alegerea tacticii de tratament trebuie s ia n considerare: aprecierea activitii bolii la momentul diagnosticrii, extinderea leziunii, forma evolutiv, manifestrile extraintestinale, complicaiile i sensibilitatea la tratamentul administrat. 1.5. Tratamentul standard i metodele noi n managementul CU CU este o boal pe via, scopul terapeutic se axeaz pe asigurarea remisiunii de durat, stabil i a indicilor favorabili ai calitii vieii pacientului [ 313]. Direcii terapeutice principale sunt: stoparea puseului de CU; prevenirea i tratamentul complicaiilor i a manifestrilor extraintestinale; tratament de durat, orientat spre meninerea remisiunii i prevenirea complicaiilor bolii; 49

tratament chirurgical n caz de complicaii cu pericol pentru via sau n caz de ineficien a tratamentului medicamentos [66]. Astfel, toat cura terapeutic se divizeaz n 2 etape: tratament orientat spre inducerea remisiunii i tratament de meninere. Medicaia utilizat n tratamentul CU poate fi clasificat n 2 grupuri: terapia de baz i remediile suplimentare. Preparate de baz sunt: acidul 5aminosalicilic (5-ASA) i corticosteroizii. Mecanismele antiinflamatorii ale 5-ASA nu sunt total studiate, fiind cunoscute urmtoarele efecte: inhibarea leucotrienelor, prostaglandinelor i a factorului activator al trombocitelor, care contribuie la migrarea neutrofilelor spre zona de inflamaie; inhibarea expresiei antigenelor i a producerii de anticorpi de ctre B-limfocite; modificarea producerii i cuplrii interleuchinei-1, interferonului i TNF; blocaj al activitii chemotactice a peptidelor bacteriene, utilizarea radicalilor de oxigen liberi; suprimarea permeabilitii membranare exagerate [328]. 5-ASA se absoarbe bine din intestinul subire, transformndu-se la nivelul mucoasei n metabolitul inactiv N-acetil-5-ASA. De aceea n cazurile cnd substratul-int este localizat n colon, se impune cuplarea 5-ASA unui sistem adecvat de transportare. Preparatul de pionierat sulfasalazina, sintetizat n 1942, este un compus azotat de sulfapiridin i 5-ASA. Microflora intestinal rupe legturile chimice dintre aceste dou substane i ambele se absorb n intestinul gros. ns administrarea de durat a sulfasalazinei poate duce la efecte secundare (hepatotoxic, hemotoxic etc.), generate de componena sulfapiridinice. Pentru a minimaliza riscul efectelor secundare au fost elaborate noi sisteme de transport a 5-ASA (ultimul a fost denumit mesalazin), cu toate c sulfasalazina continu s fie utilizat n practica clinic n tratamentul formelor medii i uoare de CU, atunci cnd nu sunt necesare doze nalte de preparat. Sisteme de transport a 5-ASA la administrarea peroral sunt: sisteme ce elibereaz treptat mesalazina (de exemplu Pentasa - microgranule cu nveli de etilceluloz) i sisteme de eliberare pH dependente (de exemplu Asacol, Ipocol, al cror nveli se dizolv la un pH7; i Salofalk, Mesasal, Claversal, nveliul se dizolv la pH6) [241]. Un sistem mai recent, denumit sistem multimatriceal, combin proprietile celor dou sisteme anterioare de eliberare a mesalazinei (reprezentani Mezavant, Lialda) [69]. Adiional, exist i forme de mesalazin cu aciune local la nivelul rectului supozitorii i clistere. Cercetrile au demonstrat eficacitatea mesalazinei n formele active de CU [144, 270]. Preparatul se administreaz n doze de la 1 pn la 4-6 g, n funcie de activitatea bolii (prezentat mai detaliat n 1.5.1 i 1.5.2). Atunci cnd se

50

alege preparatul n cazuri concrete, se vor lua n considerare urmtoarele caracteristici ale medicamentului (toate medicamentele ce conin mesalazin sunt la fel de active): modul de transportare ctre locul-int; comoditatea posologiei (numrul de prize, depinde de viteza de eliberare: 3-4 ori/zi pentru Salofalk i 1 /zi pentru mesalazina multimatriceal); disponibilitatea i preurile n farmacii [76, 284]. Mesalazina induce remisiunea clinic n majoritatea cazurilor de CU uoar-moderata, dar este capabil de a induce i vindecarea total a mucoasei, ceea ce reprezint un scop principal n tratamentul contemporan al BII [10]. Indiferent de forma de livrare, mesalazina este bine tolerat i, chiar dac datele din literatur prezint efecte secundare (diaree 3%, cefalee 2%, greuri 2%, trombocitopenie <1% i altele mai rare), acestea sunt, ca frecven, similare cu efectele secundare la placebo [174]. Administrarea de durat a mesalazinei poate avea aciune nefrotoxic, din care motiv, ureea i creatinina necesit monitorizare n dinamica tratamentului, n special, la pacienii cu patologie renal [76]. Corticosteroizii posed aciune antiinflamatoare marcat n BII i au fost recomandai n tratamentul de baz al formelor moderat i sever de activitate a bolii. Mecanismul de aciune al corticosteroizilor nu este pe deplin studiat, dar se cunoate c preparatul se acumuleaz n esutul conjunctiv i inhib eliberarea acidului arahidonic, prevenind sinteza prostaglandinelor i leucotrienelor responsabile de inflamaie. Efectul imunomodulator al hormonilor steroizi se datoreaz i inhibrii chemotaxisului. Aciunea asupra fibrinolizei tisulare duce la abolirea sngerrii [328]. Cei mai eficieni corticosteroizi n CU sunt prednisolonul i derivaii lui. Dozele recomandate pentru inducerea remisiunii sunt 0,5-0,75 mg/kg sa echivalente pn la rezoluia simptoamelor. n CU acute i n puseule severe prednisolonul se administreaz intravenos n doze mari (160 mg/zi i mai mult) cu transferare, n caz de eficien, peste 5-7 zile la administrare peroral [137, 313]. n formele cu grad moderat de activitate tratamentul poate fi administrat iniial per os n doze terapeutice medii (40-60 mg/zi) (compartimente 1.5.1 i 1.5.2). Dup obinerea efectului terapeutic urmeaz reducerea treptat a dozelor n mediu cte 5 -10 mg n 7-10 zile. Este de dorit s fie obinut o remisiune stabil de 12-16 sptmni, n condiiile sistrii complete a prednisolonului (terapie de meninere cu mesalazin). n caz contrar boala se consider hormondependent. Pentru terapia de meninere prednisolonul nu este recomandat [43, 76, 155].

51

n cazurile de ineficien a tratamentului cu steroizi sau atunci cnd exist contraindicaii pentru terapia hormonal se indic preparate imunomodulatoare [240]. Reprezentani de prima linie sunt tiopurinele: azatioprina i 6-mercaptopurina [170]. Terapia combinat, constituit din tiopurine i corticosteroizi a demonstrat o eficien nalt n formele severe de CU [284]. n plus, analogii purinici permit reducere dozei i, ulterior, suspendarea steroizilor la 60-70% dintre pacienii cu forme hormondependente [8]. n acest context, indicaii pentru administrarea tiopurinelor n CU sunt: rezistena la tratamentul corticosteroid, hormondependena i reapariia rapid a recidivei (pn la 3 luni) dup suspendarea prednisolonului. Azatioprina se administreaz n doze de 2-2,5 mg/kg nictimeral, 6-mercaptopurina n doze 1-1,5 mg/kg. Efectul antiinflamator al tiopurinelor se realizeaz prin mecanisme indirecte i este rezultatul modificrii rspunsului imun cu corecia dezechilibrului imunologic, deci efectul terapeutic va surveni n 10-12 sptmni, iar durata tratamentului trebuie s fie de cel puin 6 luni [328]. Aceste preparate au un numr relativ limitat de efecte adverse: febr, erupii cutanate, dezvoltarea pancreatitei acute, hepatotoxicitate, documentate foarte rar. Unul din cele mai severe efecte adverse este mielotoxicitatea (2-4%). Criterii cu valoare predictiv nalt de apreciere a riscului pentru apariia efectelor adverse nu au fost stabilite. Astfel de criterii ca nivelul tiopurinmetiltransferazei i polimorfismul genelor s-au dovedit a fi puin informative [125]. Din acest motiv este necesar monitorizarea riguroas a pacienilor cu efectuarea examenului hematologic a sngelui periferic pe toat perioada de tratament cu imunodepresante [60, 76]. Linia a doua de preparate este reprezentat de metotrexat. ns sunt prea puine dovezi (studii randomizate controlate) n favoarea acestui tratament. n plus, cercetarea randomizat placebo-controlat nu a demonstrat eficacitatea metotrexatului n doze mici 12,5 mg/sptmn [211]. Unele surse recomand tratament cu metotrexat n doze 20-35 mg/sptmn pentru cazurile cnd tiopurinele nu pot fi administrate [328]. n opinia experilor ECCO metotrexatul nu poate fi considerat alternativ terapeutic a tiopurinelor n tratamentul CU hormonorezistente i hormonodependente pn cnd nu a fost demonstrat eficacitatea lui [284]. Inhibitorii calcinevrinei ciclosporina i tacrolimus - sunt imunodepresante, a cror aciunea se realizeaz prin inhibarea translocrii nucleare a factorului de transcripie a limfocitelor T activate, urmat de suprimarea eliminrii citochinelor proinflamatorii [74]. Inhibitorii calcinevrinei se caracterizeaz prin atingerea rapid a efectului terapeutic, iar administrarea ciclosporinei n monoterapie (2-4 mg/kg nictimeral intravenos) n activitate nalt a CU posed eficacitate similar cu corticoterapia intravenoas n doze mari de corticosteroizi [70] i poate fi recomandat ca alternativ pacienilor cu contraindicaii la tratament hormonal (osteoporoz, diabet zaharat etc.) [257]. Ciclosporina i tacrolimus posed un ir de efecte 52

adverse dependente de doz (hipertensiune arterial, parestezii, tremor, cefalee, hepato - i nefrotoxicitate, hipomagneziemie, dereglarea metabolismului glucidic, infecii oportune etc.), din aceste considerente durata de administrare nu trebuie s depeasc 3 luni [ 155]. Tratamentul cu ciclosporin pe o perioad de pn la 3 luni se consider o terapie temporar, un fel de punte terapeutic pn la survenirea efectului tiopurinelor [43]. Pe parcursul ultimilor 10-15 ani medicina practic s-a mbogit cu o nou posibilitate de abordare terapeutic n tratamentul BII utilizarea diverselor substane biologice cu aciune asupra procesului inflamator. Aceast direcie nou a fost denumit terapie biologic. n viziunea modern bioterapia reprezint utilizarea produilor biologici nativi i/sau modificai genetic, extrai din snge i/sau analogii lor sintetizai [116]. Primul i cel mai bine studiat preparat biologic n tratamentul BII este infliximabul care reprezint anticorpii monoclonali himerici fa de TNF-. Un review sistematic al publicaiilor n domeniul eficacitii infliximabului n tratamentul CU refractare la corticoterapie i la tratament imunodepresiv arat, c preparatul este eficient n inducerea remisiunii clinice i endoscopice i contribuie la micorarea frecvenei colonectomiilor n termeni scuri [223]. Cele mai valoroase cercetri n domeniu - ACT1 i ACT2 - au demonstrat c infliximabul administrat intravenos n 3 infuzii consecutive n doza de 5 mg/kg (n puseu, dup 2 i 6 sptmni, apoi fiecare 8 sptmni) este eficient i contribuie la inducerea i meninerea remisiunii la majoritatea bolnavilor cu refracteritate la corticoterapie i la tratament imunodepresiv [232]. Efectul secundar cel mai comun al infliximabului este activarea infeciilor latente sau simptomatice. Din aceste considerente, tratamentul se iniiaz dup excluderea unei eventuale tuberculoze sau a altor infecii acute i cronice [76]. Certolizumab i adalimumab, de asemenea, sunt anticorpi fa de TNF-. Infliximabul este un preparat chimeric i e compus din 25% proteine de oarece i 75% proteine umane; n certolizumab procentul de proteine de oarece este mai mic 5-10%, iar proteinele preparatului adalimumab sunt n totalitate umane. Din aceste considerente, adalimumabul este biopreparatul cu cea mai sczut imunogenitate i cu cele mai puine efecte adverse. Eficacitatea acestor preparate n CU este studiat insuficient, cercetrile efectuate s-au axat, n special, pe boala Crohn [71]. n prezent continu cercetrile la etapa preclinic i clinic a unui numr mare de preparate biologice: etanersept i onersept inhibitori ai receptorilor solubili fa de TNF- , visillizumab anticorpi fa de limfocitele T activate (anti-CD-3 anticorpi monoclonali), alicaforsen oligonucleotide anti-sens, basiliximab i daclizumab inhibitori CD25 i multe altele [66, 115, 116]. Cu toate c unele dintre aceste preparate biologice au manifestat eficacitate

53

n tratamentul CU, mai sunt necesare studii calitative pentru a fi recomandate utilizrii n practica clinic. Referitor la eficacitatea tratamentului antibacterian n CU datele din literatur sunt contradictorii. Printr-o serie de cercetri a fost demonstrat c n cazurile de CU sever complementarea cu antibiotice a schemelor de tratament bazate pe corticosteroizi, nu duce la creterea efectului terapeutic [179, 180]. Ali autori relateaz c tratamentul combinat cu antibiotice scurteaz durata tratamentului i amelioreaz prognosticul [209, 291]. Experii ECCO concluzioneaz c la moment nu pot fi propuse recomandri certe i unanime, soluionarea problemei necesit cercetri n continuare [76]. n opinia experilor, printre metodele, care necesit a fi studiate, se numr: tratamentul cu helmini, cu heparin i leucocitoforeza. Eficacitatea tratamentului cu helmini n CU a fost studiat prin administrarea periodic (la fiecare 2 sptmni) a Trichuris suis nepatogen pentru om: remisiunea CU uoare i moderate se obine ntr-un procent mai mare de cazuri comparativ cu placebo [268]. Cu toate acestea, confirmarea rezultatelor i elaborarea schemelor optimale de tratament vor fi posibile doar dup efectuarea cercetrilor clinice ulterioare. Savanii japonezi au elaborat o metod nou de tratament a CU leucocitoforez. Procedura const n filtrarea extracorporal prin sisteme speciale de absorbie (sfere celulozoacetate Adacolumn sau fibre polisterice Cellsorba) a leucocitelor. n timpul unei intervenii sunt filtrate 65-100% neutrofile, 55-100% monocite i 20-60% limfocite, care apoi se ntorc n organism [247]. Cu toate c aceast metod se folosete pe larg n clinicile din Japonia, costurile mari i lipsa dovezilor sunt factori limitani pentru implementarea ei n Europa i SUA [238]. Aproximativ 30-50% din pacienii cu colita ulceroas folosesc diverse metode alternative n calitate de tratament principal sau suplimentar: decocturi sau infuzii de plante, diverse adaosuri biologice, hidrocolonoterapie, metodele terapiei orientale si multe altele. Eficacitatea acestor tratamente n-a fost confirmat din punct de vedere al medicinii, bazate pe dovezi [76, 210, 265]. La tratament chirurgical n CU se recurge n ineficiena metodelor conservative i dezvoltarea complicaiilor cu pericol pentru viaa pacientului (megacolon toxic, perforaii, hemoragii masive). Deoarece CU este o maladie cu afectare difuz i progresiv a ntregului colon, indiferent de localizarea leziunii de moment, standardul de aur al tratamentului chirurgical n prezent este proctocolonectomia total cu formarea anastomozei pauci-anale metod de vindecare a CU care permite pstrarea calitii vieii pacienilor la un nivel satisfctor [25, 76].

54

Colproctectomia total este asociat cu majorarea frecvenei complicaiilor i mortalitatea ridicat la bolnavii n stare iniial grav. Operaia de alegere n astfel de cazuri este rezecia subtotal a colonului cu formarea ileostomei i sigmoidostomei [128]. n acest caz n perioada post-operatorie se efectueaz tratamentul intensiv al segmentului de colon - hormoni n microclisme i supozitoare, mesalazin local, metronidazol, asanarea intestinului cu soluii antiseptice i astringente. n perioada postoperatorie ndeprtat n termenii de la 6 luni pn la 2 ani se soluioneaz problema despre a doua etap a interveniei chirurgicale. n absena recidivelor colitei ulceroase in rect se efectueaz formarea anastomozei ileorectale reconstructive [129]. Scheme de tratament pentru obinerea remisiunii n fiecare caz particular de boal se va decide asupra alegerii metodei optimale de tratament conservativ i/sau chirurgical. Tactica terapeutic depinde de gradul de activitate a CU i de extinderea procesului lezional. n CU activ cu localizare rectal sau rectosigmoidian sunt de preferat medicamentele cu mod de administrare per rectum. Mesalazina n supozitorii sau clistere cu doza de 1-2 g este preparatul de elecie n puseele uoare sau cu activitate moderat. Acest tratament asigur instalarea remisiunii la 50-80% pacieni [183]. n colitele distale mesalazina administrat rectal este mai eficient comparativ cu cea peroral, iar combinarea ambelor ci de administrare este cea mai eficient n caz de leziuni cu o extindere mai mare de 50 cm [235]. n formele de CU active rezistente la monoterapia cu mesalazin se recomand tratament combinat: corticosteroizi topici (beclometazon dipropionat n doza de 3 g), combinat cu mesalazin 2 g, ambele administrate rectal. Aceast tactic este mai eficient comparativ cu monoterapia [195]. n puseele uoare i moderate a colitelor cu afectare pe stnga se recomand tratament combinat: administrare rectal i peroral a preparatelor din grupul aminosalicilatelor n doza sumar pn la 2 g nictimeral, strategie cu eficien superioar administrrii medicamentului pe o singur cale [221]. Atunci cnd rectoragiile au o durat mai mare de 10-14 zile pe fond de tratament cu 5-ASA ansele obinerii remisiunii sunt mai mici [236] i se recomand complementarea tratamentului cu corticosteroizi cu aciune local (budesonid, beclometazon dipropionat). Abordarea terapeutic a pacientului cu forme extensive i activitate uoar sau moderat a CU este similar tacticii de tratament a bolii cu afectare stng. Tratamentul se iniiaz cu preparate introduse pe calea peroral i rectal (aminosalicilate cel puin 3-4 g nictimeral). 4 g mesalazin (Pentasa) peroral, combinat cu 1 g mesalazin introdus rectal prin clistir, au 55

condus la instalarea remisiunii timp de 8 sptmni n 64% cazuri, pe cnd administrarea doar peroral a fost eficient ntr-o proporie mai mic de cazuri 43% [185]. Complementarea tratamentului cu corticosteroizi este oportun n caz de eec terapeutic dup 10-14 zile de terapie anterioar. n colitele extensive (totale) preparate de elecie se consider corticosteroizii sistemici, deoarece sunt mai eficieni n prevenirea evoluiei severe, manifestrilor extraintestinale i complicaiilor [172]. Se propune o schem orientativ de tratament al CU extensive cu activitate moderat: prednisolon 40 mg/zi o sptmn, apoi 30 mg/zi o sptmn, apoi 20 mg/zi o lun, apoi reducerea treptat (cte 5 mg/ sptmn) a dozei pn la sistarea complet a preparatului n 3 luni [284]. Formele severe de CU (pusee cu activitate sever) sunt indicaii pentru spitalizare i tratament intensiv. Este necesar conlucrarea specialitilor gastroenterolog i coloproctolog, deoarece necesitatea colonectomiei n primele sptmni dup debutul acut este de 20% [3], iar pentru puseele recurente 40% [77]. Terapia de baz n CU sever include administrarea intravenoas a corticosteroizilor sistemici (metilprednisolon 40-60 mg i mai mult), eficiena perfuziei medicamentului este similar cu a introducerii n bolus a preparatului [ 35, 290]. Un tratament de alternativ pentru cazurile de ineficien sau contraindicaii la doze mari de corticosteroizi este tratamentul cu ciclosporin sau infliximab, n modul descris n compartimentul precedent. n tratamentul CU severe, adiional tratamentului de baz, sunt valoroase urmtoarele msuri: alimentaie curativ (enteral i/sau parenteral); normalizarea echilibrului acidobazic i electrolitic (hipopotasiemia i

hipomagneziemia pot contribui la dezvoltarea megacolonului toxic) [98]; heparinoterapia (scade riscul trombemboliilor) [135]; antibioticoterapia (n caz de infecii asociate); transfuzii de snge i a derivailor si i alte msuri de tratament intensiv. Lipsa efectului dup 4-7 zile de tratament intensiv indic necesitatea tratamentului chirurgical. Scheme de tratament pentru meninerea remisiunii Atingerea remisiunii clinice a bolii este urmat de tratamentul de meninere. Scopul acestui tratament este meninerea remisiunii clinice i endoscopice fr terapia hormonal. Tratamentul de meninere este recomandat tuturor pacienilor cu colit ulceroas indiferent de activitatea puseului precedent i de extinderea procesului lezional. Aceast abordare rezult din faptul c 43% i 76% bolnavi dup instalarea remisiunii fac pusee recurente, dup 6 i respectiv 56

12 luni de placebo, iar pe fundalul tratamentului de meninere n 29% i 38% cazuri [70, 267]. Regimul tratamentului de meninere este determinat de extinderea procesului i de activitatea puseului precedent, de metoda terapeutic prin care s-a obinut remisiunea, de frecvena recidivelor, de caracterul tratamentelor de meninere anterioare i de ali factori (de exemplu, disponibilitatea medicamentelor). Dup inducerea remisiunii pe fundal de preparate 5-ASA i/sau corticosteroizi tratamentul de meninere se va efectua cu sulfasalazin sau mesalazin [76]. Doza minimal eficient este de 1-2 g mesalazin peroral. n CU distale, n administrare rectal doza sumar de mesalazin, necesar meninerii remisiunii, poate fi mai mic 3 g pe sptmn n supozitoare [117]. Formele extensive de boal necesit introducerea preparatului pe cale peroral n combinaie cu cea rectal, ns a fost constatat scderea complianei pacientului [193]. Eficacitatea superioar a posologiilor de administrare o dat pe zi comparativ cu cele fracionate, de asemenea, poate fi explicat prin rolul complianei pacientului la tratament [34]. Astfel, Dignass i colegii n 2007, la Sptmna Gastrologic European au raportat rezultatele preventive ale studiului internaional: administrarea Pentasa n doz de 2 g/zi n priz unic pe parcursul unui an a reuit s menin remisiunea la 73,8% bolnavi, iar aceiai doz divizat n 2 prize la 63,6% [73]. Necesitatea administrrii preparatelor hormonale n scopul meninerii remisiunii n doze mai mari de 10 mg/zi pe o durat mai mare de 3 luni sau n orice doz pe o durat mai mare de 6 luni este calificat ca hormonodependen. Utilizarea de durat a corticosteroizilor trebuie evitat din cauza spectrului mare de efecte secundare. Din acest motiv, pacienii cu forme hormondependente vor fi trecui la tratament imunomodulator (imunosupresiv). Preparate de elecie sunt azatioprina i 6-mercaptopurina n doze de 1,5-2,0 mg/kg nictimeral. Fraser i coautorii au raportat rezultatele studiului retrospectiv de cohort monitorizarea timp de 30 ani a pacienilor n clinica specializat din Oxford [96]. Rata general de remisiune n tratamentul cu azatioprin a constituit 58% i a crescut pn la 87% n caz de prelungirea duratei de administrare mai mult de 6 luni. Monitorizarea timp de 5 ani a bolnavilor a artat c proporia pacienilor cu remisiune complet sau cu perioade scurte de recidive, responsive la corticoterapie a fost de 81%. Dac remisiunea se datoreaz tratamentului cu infliximab, atunci i terapia de meninere recomandat este n favoarea infliximabului administrare intravenoas n doze 5 mg/kg o dat la 8 sptmni. Acest tratament a reuit meninerea remisiunii de durat (ctre sptmna 54) la 35% din pacieni, comparativ cu efectul placebo 17% [232]. Cercetarea SONIC a demonstrat eficacitate nalt a combinaiei infliximab - azatioprin n scopul meninerii remisiunii n formele 57

severe ale BC. Posibil c acest fapt este valabil i pentru CU, ns, doar cercetrile ulterioare de calitate vor oferi dovezi certe. Avnd n vedere importana patogenetic a dereglrilor florei intestinale n CU, s-a presupus eficacitatea probioticelor n meninerea remisiunii. n prezent a fost dovedit eficacitatea E. coli Nissle (Mutaflor). Administrarea probioticului n doza 200 mg/zi (echivalent a 50 109 bacterii E. Coli viabile) timp de 1 an a avut eficien similar cu preparatele 5-ASA n doza de 1,5 mg/zi (rata recidivelor n ambele grupuri a fost de 45% i 36% corespunztor) [157]. Rezultatele studierii eficacitii altor probiotice (Bifidobacterium bifidum, B. breve, L. acidophilus etc.) sunt contradictorii [136, 312], fiind necesare studii ulterioare n acest domeniu. Rolul altor preparate biologice, cu excepia infliximabului (adalimumab, certolizumab, etanercept, natalizumab, visulizumab, fontolisumab, basiliximab, daclizumab, alicaforsen etc.), i a leucocitoferezei n meninerea remisiunii CU nu au fost studiate. Un domeniu mai puin studiat este durata tratamentului de meninere. Se consider dovedit eficacitatea terapiei de meninere de 6 i 12 luni. Nesoluionat rmne problema duratei tratamentului de meninere cu tiopurine. n practica clinic exist tendina de a evita hormondependena, dar nu exist unanimitate vizavi de dependena la imunomodulatoare. n prezent se consider necesar meninerea remisiunii, inclusiv cu tiopurine i a infliximab, deoarece aceste tactici previn progresarea maladiei i dezvoltarea complicaiilor [ 124]. Un ir de probleme rmn nc nesoluionate. Care trebuie s fie durata optimal n caz de obinere a remisiunii stabile? Care este eficiena tratamentului de meninere dup o remisiune stabil i de durat? Savanii italieni au monitorizat 112 pacieni aflai n remisiune clinic i endoscopic cu tratament de meninere cu sulfasalazin 1 an [8]. Pacienii au fost randomizai n 2 grupuri: unii au administrat mesalazin (Asacol) n doza de 1,2 g (28 pacieni), alii au primit placebo (22 pacieni) timp de un an. Rata recidivelor pe parcursul anului a fost similar la pacienii din ambele grupuri. Necesitatea tratamentului de meninere la pacienii cu remisiune de durat va fi apreciat prin cercetri ulterioare de proporii.

58

1.6. Concluzii la capitolul 1. 1. BII reprezint una dintre cele mai dificile i complexe probleme ale gastroenterologiei moderne fiind patologie cu etiologia necunoscut i patogenia incomplet elucidat. 2. Distribuia geografic a BII este foarte neuniform. Prevalena bolilor este mai mare n regiunile nordice, n rile dezvoltate economic cu nivel nalt de standarde igienice. 3. Pe parcursul ultimelor decenii are loc cretere continu a rspndirii BII n diferite regiuni ale globului, inclusiv n Europa de Est. Situaia epidemiologic i dinamica incidenei i prevalenei BII pe teritoriul Republicii Moldova nu este elucidat suficient n literatur de specialitate. 4. BII aparin grupului de afeciuni cu mecanisme patogenetice preponderent autoimune genetic determinate. Interaciunile ntre susceptibilitatea genetic i factorii externi, caracterul atacului antigenic al microflorei intestinale i al rspunsului imun ctre aceast agresiune sunt mecanisme complexe i necesit studiere n continuare. 5. Diagnosticul de CU n medicina contemporan se bazeaz pe ansamblul de date clinice, instrumentale i de laborator i necesit unificarea criteriilor i perfecionarea scorurilor diagnostice actuale. 6. Nu sunt stabilii factorii de risc, predictorii evoluiei severe de boal. Existena predicatorilor ar servi criterii de alegere a tacticii de management optimal n fiecare caz particular de CU. 7. Tradiional tratamentul CU este constituit din 5-ASA i corticosteroizi, ns pentru aceste medicamente lipsesc strategii unice, nu este standardizat durata terapiei de inducie i de meninere a remisiunii. n evoluie sever a CU se recomand tratament cu imunosupresoare i biopreparate. Necesit studiere tactica de tratament cu aceste medicamente, n special, pe termeni lungi, referindu-se la rezultatele la distan ale acestor tratamente. 8. Strategia optimal de management necesit elaborarea algoritmilor diagnostici i de tratament.

59

2. CARACTERISTICA MATERIALULUI CLINIC I A METODELOR DE CERCETARE 2.1. Design-ul general i noiunile folosite n tez Teza de doctor habilitat a fost realizat n Laboratorul Gastroenterologie, Clinica medical nr. 4, disciplina gastroenterologie a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, baza clinic Spitalul Clinic Republican. Studiul a fost realizat prospectiv: toi pacienii cu boli inflamatorii intestinale, care s-au tratat n spital sau ambulator din 1996 2010, au fost inclui n studiu i s-au aflat sub supraveghere clinic n continuare. Includerea datelor retrospective (anamnestice de la debutul bolii) a permis efectuarea analizei din anul 1979. Supravegherea pacienilor s-a efectuat conform protocoalelor standardizate. Pentru fiecare pacient inclus n studiu s-a completat protocolul de evoluie a bolii i protocolul clinic, prezentate n anexe (fig. A1.1 i fid. A2.2). La consultaiile ulterioare s-a completat protocolul clinic de rnd, care reflecta starea actual a pacientului i s-a continuat completarea ulterioar a protocolului de evoluie a bolii. Protocolul de evoluie a bolii a inclus: datele demografice (vrsta, sexul, naionalitatea, domiciliul etc.); locul de munc i factorii nocivi profesionali; deprinderile duntoare i particularitile alimentrii; datele din anamneza vieii: o o o o o istoricul familiar; nivelul mediu igienic de via (conform grilei de 3 puncte); bolile suportate, inclusiv infeciile intestinale, apendicectomia etc.; vrsta la debutul bolii; caracteristica detaliat a debutului CU: severitatea, caracterul dezvoltrii, factorii de declanare, durata pn la prima adresare la medic, durata pn la diagnosticare i prescrierea tratamentului specific, localizarea, complicaiile i manifestrile extraintestinale, durata pn la prima remisiune i pn la recidiva urmtoare, durata terapiei de meninere, caracterul sezonier al recidivelor; bolile asociate i administrarea ndelungat a medicamentelor legat de acestea;

datele din anamneza bolii:

60

caracteristica bolii pe parcursul primului an: o o o numrul i severitatea recidivelor; factorii provocatori; localizarea procesului i complicaiile (inclusiv dezvoltarea hormonodependenei, colectomia, stenozarea, formarea tubului inert, cancerul de colon etc.); o o manifestrile extraintestinale; metodele i caracterul adecvat al terapiei de inducere si meninere (Not: tratamentul a fost evaluat ca adecvat n cazul n care corespunde cu recomandrile ghidurilor internaionale, reflectate n capitolul 1.5); datele despre evoluia bolii pe parcursul a 5, 10 i 15 ani de monitorizare (similare datelor despre evoluia bolii n primul an). Protocolul clinic a inclus: datele generale (indicele masei corporale, temperatura, tensiunea arterial, starea general a pacientului etc.); simptomele clinice: acuzele i semnele obiective; indicele de activitate a CU n conformitate cu clasificarea modificat Truelove&Witts i clasificarea Mayo (ultimul n cazul existenei datelor endoscopice); caracteristica detaliat a complicaiilor i manifestrilor extraintestinale; caracteristica bolilor asociate; datele de laborator: hemoleucograma, coprograma, testele biochimice, testele imunologice etc., descrise n compartimentul 2.3; datele instrumentale: endoscopice, radiologice etc., descrise n compartimentul 2.3; diagnosticul clinic cu indicarea localizrii, evoluiei, gradului de activitate i complicaiilor bolii la momentul consultrii; tratamentul i dinamica bolii (7-10 i/sau 30 de zile). Supravegherea dinamic a pacienilor inclui n studiu a fost realizat pe o perioada de la 2 pn la 15 ani (7,56 6,78 ani), fiecare pacient fiind consultat de la 3 pn la 23 ori (5,44 4, 64). Pentru soluionarea sarcinilor concrete ale acestui studiu din numrul total de pacieni sau creat grupe corespunztoare de studiu (fig. 2.1).

61

448 pacienii cu BII CU 396 (88,4%) Lotul general de studiu Monitorizare n decurs de 5 ani 306 Monitorizare n decurs de 10 ani 172 Monitorizare n decurs de > 10 ani 79 BC 43 (9,6%) CN 9 (2,0%) Lotul general de control Anchetarea persoanelor fr patologia organic intestinal selectate n mod aleatoriu 305

Grupurile de studiu cu destinaie special


Evaluarea rolului indicelor de laborator n determinarea gradului de activitate a CU Numrul de probe examinate la pacienii cu colita ulceroas Indicele Remisiune Indicatorii hemoleucogramei Probe biochimice Proteine de faz acut Indicatorii statutului imun 84 84 21 21 Grad uor 150 150 36 37 Grad moderat 290 290 51 43 Grad sever 58 58 28 22 n total 582 582 136 123

Evaluarea rolului indicatorilor de laborator n diagnosticul CU Indicele Anticorpi pANCA Anticorpi antifosfolipidici Indicatorii stresului oxidativ Grupul de studiu 47 56 62 Evaluarea eficacitii tratamentului Tratament Terapia antibacterian Terapia intermitent de meninere a remisiunii Grupul de studiu 25 32 Grupul de control 22 27 Grupul de control 19 19 32

Fig. 2.1. Designul general al studiului (BII bolile inflamatorii intestinale, CU colit ulceroas, BC boala Crohn, CN colit nedifereniat).

62

Astfel, pentru a determina factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a CU, n lotul general de studiu au fost inclui 306 pacieni cu o durat de monitorizare de 5 ani, 172 de pacieni - de 10 ani i 79 de pacieni de peste 10 ani. Grupurile de studiu cu destinaie special au fost create pentru a determina particularitile strii imunologice, caracteristicile gradului de severitate a stresului oxidativ, determinarea indicaiilor i eficienei tratamentului antibacterian, schemelor diverse ale terapiei de meninere etc. Caracteristica grupurilor cu destinaie special ale studiului este prezentat n capitolele respective ale tezei. n prezent, n practica clinic mondial, nu toate conceptele referitoare la caracteristicile evoluiei, diagnosticului i tratamentului CU sunt unanim acceptate. n aceast lucrare sunt utilizate definiiile i conceptele adoptate, n principal, de ctre Consensul European privind Diagnosticul i Tratamentul CU [75, 265]. Diagnosticul CU la toi pacieni a fost confirmat dup criterii recomandate de ECCO [75], prin complexul datelor anamnestice, clinice i paraclinice, inclusiv prin evaluarea obligatorie a tabloului endoscopic i histologic . Extinderea procesului patologic (localizarea) n cazul CU a fost evaluat conform tabloului endoscopic i/sau radiologic al bolii, i a fost mprit n cinci variante: proctit afeciunea rectului; proctosigmoidit leziunea rectului cu implicarea segmentului sigmoid al colonului; colit pe stnga leziunea segmentul distal al colonului pn la unghiul splenic; subtotal leziunea care se extinde peste unghiul splenic; colit total - implicarea tuturor segmentelor colonului. Pentru a studia factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a CU, extinderea procesului patologic a fost mprit n 2 variante: colit distal (proctit i proctosigmoidit); colit extensiv (pe stnga, subtotal i total). Evoluia bolii (n literatura englez - longitudinal pattern, behavior, evolution) a fost divizat n: recidivant cu recidive rare, 1 dat pe an; recidivant cu recidive frecvente, 2 ori pe an; continu progresiv, caracterizat prin activitate continu, fr perioade de remisiune de peste 6 luni. 63

Recidivele bolii au fost mprite n trei grade de severitate: uoar, moderat i sever. n descrierea gradului de severitate cuvntul recidiv este, de regul, omis, i astfel se vorbete despre activitatea CU, subnelegnd activitatea bolii la un moment anumit. Gradul de activitate al CU (severitatea recidivei) s-a determinat n paralel dup dou clasificri: clasificarea modificat Truelove & Witts (tab. 2.1) i clasificarea Mayo (tab. 2.2). Tabelul 2.1. Clasificarea modificat a activitii colitei ulceroase dup Truelove & Witts Punctele Indicele Nr. de defecaii n 24 de ore Nr. de defecaii nocturne Snge n fecalii Chemri imperioase la defecaii Dureri abdominale Starea general nu foarte bun Necesitatea preparatelor antidiareice ncordarea muchilor peretelui abdominal nu uoar sau moderat, localizat uoar sau moderat, difuz exprimat nu da uoare bun moderate satisfctoare puternice severitate medie severitate nalt 0 1-2 nu nu 1 3-4 da rar 50% din defecaii nu da la fiecare defecaie 2 5-6 3 7-9 10 4

Modificarea scorului Truelove & Witts const n excluderea datelor de laborator (VSH i proteina C-reactiv) i includerea datelor clinice adugtoare (necesitatea preparatelor antidiareice, ncordarea muchilor peretelui abdominal), ce permit diferenierea gradului de activitate al CU fr examene de laborator. Gradului uor de activitate i corespunde suma punctelor de la 3 la 5, gradului mediu de la 6 la 10, gradului sever - sum egal sau mai mare de 11. Suma punctelor 2 sau mai puin indic la remisiunea clinica a bolii.

64

Tabelul 2.2. Clasificarea activitii colitei ulceroase dup Mayo Indicele Nr. de defecaii n 24 de ore Snge n scaun nu 0 obinuit 1 cu 1-2 defecaii mai mult urme de snge n mai puin de 50% din defecaii Starea general Tabloul endoscopic n norm n norm sau boal neactiv boal uoar hiperemie, desen vascular ters, mucoasa uor traumabil boal moderat hiperemie exprimat, desenul vascular lipsete, eroziuni 2 cu 3-4 defecaii mai mult snge n 50% din defecaii 3 cu 5 defecaii mai mult eliminarea sngelui fr scaun boal sever ulceraii, hemoragii spontane

Remisiunea clinic a bolii (absena tuturor semnelor clinice ale bolii active) nu corespunde ntotdeauna remisiunii endoscopice: n lipsa acuzelor i simptomelor obiective ale bolii pot persista semnele inflamaiei la investigarea endoscopic (edem, hiperemie, eroziuni). Remisiunea complet a bolii a fost diagnosticat n absena tuturor semnelor clinice i endoscopice ale CU. Remisiunea instabil este caracterizat prin recidiva precoce a bolii, ntr-o perioad mai mic de 3 luni dup realizarea remisiunii clinice a bolii. Recidiva precoce (early relapse), de regul, denot ineficiena terapiei de iniiere i meninere. Dezvoltarea hormono-dependenei s-a constatat n cazul: imposibilitii de a reduce doza de corticosteroizi sub 10 mg/zi n raport cu prednisolonul timp de 3 luni; imposibilitii anulrii tratamentul de meninere cu corticosteroizi pe parcursul unei perioade mai mari de 6 luni; dezvoltrii recidivei ntr-o perioad mai mic de 3 luni dup ntreruperea tratamentului cu corticosteroizi.

65

2.2. Caracteristica materialului clinic n perioada de studiu, 448 de pacieni cu boli inflamatorii intestinale au fost tratai n Clinica Gastroenterologie a SCR (> 50% din toi pacienii cu BII, luai la eviden medical n Republica Moldova): 396 de pacieni (88,4%) - cu colit ulceroas, 43 (9,6%) - cu boala Crohn i 9 (2,0%) - cu colit nedifereniat (fig. 2.2). Astfel, raportul dintre CU:BC n studiul nostru a constituit 9,2:1.

9,6%

2,0% 88,4%

CU

BC

CN

Fig. 2.2. Repartizarea pacienilor cu boli inflamatorii intestinale Ulterior conform scopului studiului au fost monitorizai pacienii cu colita ulceroas. La 306 bolnavi de CU s-a reuit de a urmri dinamica bolii n decurs de 5 ani, aceti pacieni constituind lotul general de studiu. Vrsta pacienilor la momentul includerii n studiu a variat de la 16 pn la 77 de ani (43,2 13,2 n mediu). Se remarc o prevalen uoar a femeilor n lotul de studiu: 169 (55,2%) i 137 (44,8%), ceea ce corespunde distribuirii populaiei dup sex n general pe Republica Moldova: 51,9% femei i 48,1% brbai ( > 0,05). Raportul pacienilor de sex feminin i masculin este de 1,2:1. CU a fost mai frecvent diagnosticat la populaia urban (54,2%) comparativ cu locuitorii din zonele rurale (45,8%), raportul dintre locuitorii din mediul urban/rural a constituit 1,2:1, n timp ce raportul locuitorilor din mediul urban/rural n populaia general a RM este invers 1:1,4 (fig. A2.1). CU se ntlnete n 11,24 cazuri la 100 000 de locuitori din mediul urban i n 6,71 la 100 000 de locuitori din mediul rural. Aadar boala este de 1,7 ori mai frecvent n rndul locuitorilor din mediul urban (p <0,001). n ceea ce privete distribuia dup regiuni, CU a fost diagnosticat mai frecvent n regiunile centrale i de sud ale Moldovei (164 bolnavi; 9,8 cazuri la 100 000 locuitori i 67 de bolnavi; 9,5 cazuri la 100 000 respectiv) i puin mai rar - n regiunea de nord (75 pacieni; 6,3 cazuri la 100 000). Acest decalaj poate fi explicat i prin faptul, c o parte din bolnavii din regiunile nordice sunt monitorizai n instituiile medicale din or. Bli, care servesc drept centre regionale pentru zona de nord a republicii, dar pentru centrul i sudul Moldovei centrul gastrologic principal este Spitalul Clinic Republican. 66

Distribuirea pacienilor n funcie de genul de activitate a artat c colita ulceroas este cel mai rar ntlnit n rndul lucrtorilor agricoli (6,9% din pacieni), care constituie majoritatea populaiei apte de munc (tab. 2.3). Tabelul 2.3. Distribuia pacienilor n funcie de activitate profesional Genul de activitate Funcionari inclusiv lucrtori medicali Lucrtori din sectorul industrial Lucrtori din sectorul agricol Studeni, elevi Pensionari Invalizi Alte categorii i neangajai 68 21 18 29 32 27 Nr. pacienilor 111 30 % 36,3 9,8 22,2 6,9 5,9 9,5 10,5 8,7

Cel mai frecvent CU este diagnosticat la funcionari (36,3%), inclusiv 9,8% din pacieni sunt lucrtori medicali (n structura gradului de utilizare a forei de munc ponderea lucrtorilor medicali este mai mic de 0,5%). Vrsta pacienilor la debutul bolii a variat de la 11 la 77 ani, vrsta medie 38,5 13,4 ani, mediana 37,5 ani. N-au fost depistai bolnavi cu vrsta la debutul bolii 10 ani, la 23 de bolnavi (7,5%) boala a debutat pn la vrsta de 20 de ani. La cel mai mare numr de pacieni (220, 71.9%) vrsta la debutul bolii a oscilat de la 21 pn la 50 de ani, iar incidena de vrf (86; 28,1%) - la vrsta de 31 - 40 de ani (fig. 2.3).

61

19

(6,2%)

51-60
41-50 31-40 21-30 11-20.

44

(14,4%)

66

(21,6%) 86 (22,2%)

(28,1%)

68

23
0 0 20
(7,5%)

10

Numrul pacienilor

40

60

80

100

Fig. 2.3. Repartizarea pacienilor n funcie de vrst la debutul bolii. 67

n studiul nostru n-a fost depistat al doilea vrf de inciden la vrsta de 50 de ani, descris n unele studii epidemiologice europene [133]. Grupul de control a fost constituit din 305 persoane fr patologia organic intestinal, selectate prin metoda includerii consecutive n mod aleatoriu. Criteriul de excludere a fost prezena BII la respondeni sau rudele de gradul nti. n grupul de control au fost incluse 157 de femei (51,5%) i 148 brbai (48,5%), cu o distribuire aproximativ egal dup zonele rurale i urbane - 46,2% i 53,8% respectiv. Vrsta medie a persoanelor din grupul de control a fost de 37,4 14,4 ani. Indicii demografici de baz la pacieni i la persoanele din grupul de control sunt reflectai n tab. 2.4. Tabelul 2.4. Indicii demografici n grupul de studiu i n grupul de control Bolnavii Indicii n Regiunea de reedin: nordul centrul sudul Moldovei Zona de reedin: rural urban Sexul: feminin masculin Vrsta medie Genul de activitate: funcionar lucrtor n sectorul industrial lucrtor n sectorul agricol altele
1

Grupul de control n = 305 % n %

n = 306

75 164 67

24,5 53,6 21,9

94 132 79

30,8 43,3 25,9

>0,051

140 166

45,8 54,2

141 164

46,2 53,8

>0,051

169 137

55,2 44,8

157 148

51,5 48,5

>0,051 >0,052

38,5 13,4

37,4 14,4

111 68 21 106
2

36,3 22,2 6,9 34,6

128 68 22 87

42,0 22,3 7,2 28,5 >0,051

- criteriul 2;

- criteriul Student

Conform datelor din tab. 2.4. grupurile de studiu i control nu difer semnificativ n funcie de regiunea de reedin, sex, vrst i de activitatea profesional, ceea ce denot c grupurile sunt comparabile dup indicii demografici de baz. 68

2.3. Caracteristica metodelor de examinare Examinarea complex a pacienilor din lotul general i din loturile speciale a inclus: anchetare, examen clinic, inclusiv, antropometria, investigaii de laborator i instrumentale. Anchete (protocoale) sunt descrise n compartimentul 2.1 i prezentate n anexa 1. Examenul clinic a inclus evaluarea clasic a pacientului, i anume aprecierea datelor fizicale generale, ale sistemului cardiovascular, pulmonar, digestiv, endocrin i altor sisteme, inclusiv determinarea datelor antropometrice i indicilor hemodinamicii. La toi pacieni diagnosticul de CU a fost confirmat dup criterii recomandate de ECCO [75], prin complexul datelor anamnestice, clinice i paraclinice, inclusiv prin evaluarea obligatorie a tabloului endoscopic i histologic. Metodele de laborator Testele de laborator au fost efectuate n departamentele respective ale Spitalului Clinic Republican, ale Centrului Republican de Diagnostic Medical, n Laboratorul Biochimie al USMF Nicolae Testemianu, n laboratoarele SpectroMed, MedExpert, Synevo. Examinarea de laborator a pacienilor din lotul general a inclus: hemorgama, urograma, coprograma, inclusiv coprocitograma, testele biochimice: ALT, AST, bilirubina total, direct i indirect, GGTP, FA, colesterolul, protrombina, fibrinogenul, ureea, creatinina, proteina general i fraciile proteice, albumina, proteina C-reactiv, dozarea nivelului de Ca, Na, K, Cl, Fe. Pentru efectuarea testelor enumerate au fost utilizate metode de laborator standardizate. Adiional pentru evaluarea rolului infeciei intestinale secundare n CU la 156 pacieni a fost efectuat analiza bacteriologic a maselor fecale. Coprocultura se efectua pentru depistarea florei obligatorie (bifidumbacterii, lactobacterii, E. coli cu proprieti normale), patogene i condiionat-patogene: tulpinile E. coli i Staphylococcus cu proprieti hemolizante, Acinetobacter, Proteus, Clostridium, Enterococcus, Klebsiella i altele. La necesitate (n debutul bolii) pentru excluderea infeciei acute intestinale (Salmonella, Shigella, Yersinia) s-au efectuat investigaii serologice. Nivelul autoanticorpilor pANCA i anticorpilor antifosfolipidici a fost depistat prin metoda imunoenzimatic ELISA. Pentru evaluarea stresului oxidativ a fost depistat gradul de peroxidare a lipidelor prin dozarea calorimetric a dialdehidei malonice - produsului principal al POL. Determinarea DAM se bazeaz pe proprietatea acesteia de a forma cu acidul tiobarbituric un complex trimetinic colorat, intensitatea cruia este direct proporional cu concentraia DAM n proba cercetat.

69

Pentru estimarea activitii sistemului antioxidant au fost determinate nivelurile catalazei i SOD antioxidanilor principali enzimatici. Determinarea catalazei se bazeaz pe proprietatea enzimei de a cataliza reacia de scindare a moleculei de H2O2 n H2O i O2. La adugarea molibdatului de amoniu n amestecul de reacie acesta formeaz cu H2O2 un compus colorat n galben. n procesul reaciei enzimatice, pe msura descompunerii H2O2 are loc decolorarea amestecului de reacie. Gradul decolorrii ntr-o anumit perioad coreleaz cu activitatea fermentului i poate fi estimat spectrofotometric. Activitatea SOD a fost estimat prin metoda colorimetric. Principiul metodei const n inhibiia reducerii srii de tetrazolium nitroblue n sistemul ce conine fenazinmetasulfat i NADH+ sub aciunea SOD. n urma reducerii de tetrazolium nitroblue se formeaz nitroformazanul de culoare albastru, intensitatea creia este proporional cu cantitatea de tetrazolium nitroblue redus. Gradul de inhibiie al acestui proces depinde de activitate SOD. Pentru determinarea raportului dintre stresul oxidativ i activitatea antioxidanilor s-a calculat indicele de adaptare condiionat: IA = catalaza SOD / DAM 100. 2.3.2. Metodele instrumentale Metodele instrumentale de baz n diagnosticul CU sunt colonoscopia i examenul radiologic baritat al colonului. Colonoscopia (examenul endoscopic al rectului, colonului i ileonului terminal) cu biopsia i examenul histologic ulterior reprezint metoda principal pentru confirmarea diagnosticului, aprecierea extinderii i severitii procesului inflamator n intestin. Colonoscopia a fost efectuat la toi pacieni cel puin o dat pentru confirmarea diagnosticului. Criterii endoscopice specifice CU nu exist [75]. Pentru confirmarea diagnozei s-au utilizat criterii caracteristice CU: inflamaie continu, confluent, concentric a mucoasei colonului cu implicarea rectului, caracterul eroziv-ulceros al inflamaiei cu tendine de hemoragii spontane i de contact. Pentru evaluarea gradului de activitate endoscopic a CU s-a utilizat 3 criterii principale propuse de Travis S. i coautorii [283]: caracteristica desenului vascular, gradul hemoragiei i caracterul afectrii eroziv-ulceroase (tab. 2.5).

70

Tabelul 2.5. Scorul endoscopic de apreciere a gradului de activitate al CU Aspectul mucoasei n caz de: Criterii remisiune activitate minim Desen vascular Hemoragie Afectare erozivulceroas Normal Nu Nu Neclar/ters Nu/Unele pete Unice activitate moderat ters De contact < 30% de mucoasa afectat / ulcere superficiale Tablou endoscopic al CU n stadiile iniiale n caz de remisiune complet are aspect normal. n stadiile avansate ale CU tabloul endoscopic n faza de remisiune clinic i endoscopic complet poate obine semne caracteristice ireversibile: atrofia mucoasei cu fibrozarea stratului submucos i scurtarea colonului/segmentului afectat (aspect de tub inert), formarea pseudopolipozei pronunate. Aspect de tub inert i pseudopolipi care ocup >50% de lumenul intestinal i/sau suprafaa afectat s-a evaluat ca complicaii evolutive ale CU, avnd n consideraie risc majorat de malignizare i obliterare. Irigoscopia (irigografia) - examinarea radiologic a colonului cu dublu contrast (clistir cu suspensie de sulfat de bariu i insuflare ulterioar a aerului) asigura opacifierea peretelui intestinal i permite aprecierea severitii i a extinderii leziunii intestinale, ns este mai puin informativ n comparaie cu colonoscopia [43]. Irigoscopia a fost utilizat pentru aprecierea strii pacientului n dinamica bolii, ci nu pentru confirmarea primar a diagnozei. S-au luat n consideraie semne radiologice caracteristice CU: relief al mucoasei neregulat, imprecis, asimetric, cu aspect granular, pliuri ngroate, protruziuni n form de pete de bariu sau nie (corespund defectelor eroziv-ulceroase), defecte de umplere (corespund pseudopolipilor). n stadiile avansate semne de tub inert sunt: lipsa haustrelor, ngroarea i rigiditatea pereilor, ngustarea lumenului intestinal i scurtarea intestinului/segmentului afectat. Alte metode instrumentale (ultrasonografia organelor abdominale, examenul radiologic peroral baritat a esofagului, stomacului i intestinului subire, tomografia computerizat i rezonana magnetic nuclear etc.) au fost utilizate dup indicaii pentru diagnostic diferenial, confirmarea sau excluderea bolilor asociate. activitate sever Lipsete Spontan > 30-50% de mucoasa afectat / ulcere profunde

71

2.4. Caracteristica metodelor de prelucrare statistic Prelucrarea statistic a rezultatelor obinute s-a efectuat computerizat cu ajutorul pachetelor de programe statistice SAS, SPSS-10 i Microsoft Excel 2000 pentru Windows, prin metodele de analiz descriptiv, variaional, corelaional i multifactorial discriminant. Indicii cantitativi din text i tabele se prezint n forma de valori medii (M) eroare standard a valorii medii (m). Pentru analiza parametric i estimarea diferenelor dintre mediile indicilor a dou loturi s-a utilizat t-criteriul Student. Pentru estimarea diferenelor dintre indicele a mai mult de 2 loturi comparate s-a efectuat analiza dispersional monofactorial. Pentru estimarea diferenelor dintre indicele nenumerice s-a folosit criteriul 2 i, n cazurile de numrul mic al variantelor criteriul Fisher exact. Diferenele au fost considerate statistic semnificative la valoarea probabilitii p < 0,05. Valorile p situate ntre 0,05 i 0,1 au fost interpretate ca indicatori de tendine. Pentru determinarea puterii relaiei ntre indicii studiai s-a calculat coeficientul de corelare Pearson. Valorile coeficientului de corelare (r) au fost evaluate dup gradul de veridicitate conform scorului Chedoc: de la 0,1 pn la 0,3 indic relaie slab, 0,31-0,5 moderat, 0,51-0,7 semnificativ, 0,71-0,9 strns i >0,9 foarte strns. Pentru evaluarea nivelului de informativitate a indicatorilor de laborator au fost calculate specificitatea i sensibilitatea testelor diagnostice. Depistarea factorilor de risc i evaluarea acurateei prognozei pentru diferite forme de evoluie a CU s-au efectuat folosind analiza multifactorial discriminant pas cu pas. Baza de date pentru analiza discriminant pas cu pas a fost creat conform anchetei prezentate n anexa 3. 2.5. Concluzii la capitolul 2 1. n studiul deschis prospectiv de cohort au fost inclui 306 pacieni cu o durat de monitorizare de 5 ani, 172 de pacieni - de 10 ani i 79 de pacieni de peste 10 ani. Supravegherea pacienilor s-a efectuat conform protocoalelor standardizate, fiecare pacient fiind consultat de la 3 pn la 23 ori. 2. Lotul de control a fost constituit din 305 persoane fr patologia organic intestinal. 3. Pentru determinarea valoarei diagnostice a indicilor de laborator, a indicaiilor i eficienei schemelor diverse de tratament au fost efectuate studii clinice n grupurile cu destinaii speciale.

72

4. Diagnosticul CU la toi pacieni a fost confirmat dup criterii recomandate de ECCO [75], prin complexul datelor anamnestice, clinice i paraclinice, inclusiv prin evaluarea obligatorie a tabloului endoscopic i hictologic. 5. Examinarea de laborator a pacienilor din lotul general a inclus: hemorgama, urograma, coprograma, inclusiv coprocitograma, testele biochimice: ALT, AST, bilirubina total, direct i indirect, GGTP, FA, colesterol, protrombina, fibrinogenul, ureea, creatinina, proteina general i fraciile proteice, albumina, proteina C-reactiv, dozarea nivelului de Ca, Na, K, Cl, Fe. Pentru efectuarea testelor enumerate au fost utilizate metode de laborator standardizate. Adiional n grupuri cu destinaii speciale au fost studiate indicatorii: statutului imun, inclusiv autoanticorpii antifosfolipidici i pANCA; stresului oxidativ i sistemului antioxidat; infeciei intestinale secundare prin metoda coproculturii. 6. Analiza lotului general de pacieni cu colita ulceroas a evideniat urmtoarele fapte: raportul egal dintre brbai i femei; prevalena CU de 1,7 ori mai nalt n rndul locuitorilor din mediul urban; prevalena maxim a CU n rndul lucrtorilor de birou, funcionarilor (36,3%) i minim n rndul lucrtorilor agricoli (6,9%); vrsta medie la debutul bolii 38,513,4 ani, cu incidena de vrf la vrsta de 3140 ani. 7. Materialul acumulat a fost analizat statistic, prin metodele de analiza descriptiv, variaional, corelaional i discriminant ceea ce a permis sistematizarea datelor, obinerea rezultatelor generalizate, formularea concluziilor i recomandrilor practice.

73

3. EVOLUIA DATELOR EPIDEMIOLOGICE, DEMOGRAFICE I FACTORII DE RISC N APARIIA COLITEI ULCEROASE N REPUBLICA MOLDOVA 3.1. Dinamica datelor epidemiologice Creterea esenial a incidenei bolilor inflamatorii intestinale a fost demonstrat n unele ri ale Europei Centrale i de Est n ultimele decenii [158, 260]. n acelai timp n-a fost demonstrat dinamica semnificativ a indicilor epidemiologici n Romnia: incidena CU constituit n mediu 3-4/100000 de locuitori, a BC 1-05/100000 de locuitori, cu rata CU/BC = 3 [106]. Pentru analiza dinamicii datelor epidemiologice au fost analizate incidena i prevalena BII n Moldova conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate al Ministerului Sntii [298]. Indicii epidemiologici ai BII se nregistreaz n republic din anul 1998 (pn la anul 1998 BII au fost incluse n bolile intestinale fr specificare nozologic). Curba de inciden a CU i a BC n anii 1998-2012 are caracter relativ stabil cu devieri de la 2,9 pn la 4,1 cazuri noi ale BII la 100000 de locuitori fr o tendin semnificativ de cretere (fig. 3.1.). Excepie, posibil, constituie anul 2009, cnd a fost nregistrat incidena maxim 4,6/100000 de locuitori, ns n anii 2010-2012 indicele s-a micorat pn la 4,0 4,1/100000 de locuitori.
5 4 3 2 1 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
3,9 3,7 3,8 3,2 3,8 4 4,1 3,6 3,9 2,9 3,7 4 4,6 4

4,1

Cazuri la 100 000 de locuitori

Fig. 3.1. Incidena CU i a BC n anii 1998-2012 conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate al Ministerului Sntii al Republicii Moldova. Situaia analogic se observ i n caz de prevalen a BII: devierile moderate de la 16,7 pn la 21,1/100000 de locuitori cu tendin de cretere n anii 2009 i 2012 22,3 - 25 la 100000 de locuitori (fig. 3.2.).

74

30 25 20 15 10 5 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
21 18,6 18,2 21,1 19,6 16,7 18 16,9 17,7 18,2 25 24,4 19,1 22,3 23,1

Cazuri la 100 000 de locuitori

Fig. 3.2. Prevalena CU i BC n anii 1998-2012 conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate al Ministerului Sntii al Republicii Moldova. Concluzii. Conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate Republica Moldova se refer la regiunile cu inciden i prevalen a BII medie comparabil cu indicii respectivi din alte ri din Europa de Est. n perioada anilor 1998-2012 nu se observ o cretere esenial a cazurilor noi i a rspndirii BII, ceia ce corespunde situaiei n Romnia [ 106]. Se presupune c creterea semnificativ a BII demonstrat n unele ri din Europa Central i de Est este cauzat de vesternizarea modului de via (ridicarea nivelului de industrializare, creterea ritmului de via, schimbrile eseniale n alimentaie: creterea consumului de produse rafinate, de glucide uor asimilabile i de grsimi, paralel cu micorarea consumului de produse naturale etc.). Probabil, fenomenul numit nu are influen semnificativ n Moldova pn la momentul actual. 3.2. Analiza comparativ a datelor demografice Pentru evaluarea particularitilor demografice au fost studiate 305 cazuri de BII depistate i incluse n studiul prospectiv n clinica de gastroenterologie a Spitalului Clinic Republican (SCR) din anul 1996 pn n anul 2009 [294]. Includerea datelor retrospective (anamnestice de la debutul bolii) a permis efectuarea analizei din anul 1979. Analiza comparativ a datelor demografice a fost efectuat n 3 grupuri de pacieni: grupul I bolnavii cu debutul bolii pn n anul 1989 (n=74); grupul II bolnavii cu debutul bolii n anii 1990-1999 (n=86) i grupul III n anii 2000-2009 (n=112). n perioada anilor 1979-2009 se observ o cretere progresiv a numrului de cazuri noi de CU, diagnosticate n clinica de gastroenterologie a SCR: de la 3-4 cazuri n anii 1979-1984 pn la 14-18 n anii 2007-2009 (fig. 3.3.). 75

Numrul de cazuri noi de CUN


20

18
16 14

18 17 15 11 10 11 8 4 4 2 2 2 4 3 6 6

12
10 8

13
10 10 9 8 6 10

13 9 9

12 9
8 10

14

6
4 2

Fig. 3.3. Numrul de cazuri noi de CU n clinica de gastroenterologie a SCR n anii 1979-2009. Analiza comparativ a datelor n grupurile de studiu a demonstrat lipsa dinamicii eseniale n structura pacienilor n funcie de sex i locul de trai (tabelul 3.1). Tabelul 3.1. Dinamica datelor demografice Data debutului Caracteristicile 1989 n=74 Grupul I Sexul masculin feminin Populaia urban rural
1

- criteriul 2 n acelai timp, se nregistreaz creterea semnificativ a vrstei medii la debutul bolii, de

la 34,1414,02 n anii 1979-1989 pn la 39,1414,02 n anii 1990-1999 (p < 0,05) i 41,4813,72 n anii 2000-2009 (p < 0,001) (tab. 3.2.).

1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

1990 1999 n=86 Grupul II

2000 2009 n=112 Grupul III

p1 I/II

p1 I/III

p1 II/III

31 (41,9%) 43 (58,1%)

35 (40,7%) 51 (59,3%)

58 (51,8%) 54 (48,2%)

>0,05 >0,05 >0,05 >0,05

>0,05 >0,05

35 (47,3%) 39 (52,7%)

48 (55,8%) 38 (44,2%)

61 (54,5%) 51 (45,5%)

>0,05 >0,05 >0,05 >0,05

>0,05 >0,05

76

Tabelul 3.2. Dinamica vrstei pacienilor la debutul bolii Vrsta la debutul CU 10 11 20 21 30 31 40 41 50 51 60 61 Vrsta medie
1

Numrul pacienilor Grupul I n=74 0 9 (12,2%) 22 (29,7%) 21 (28,3%) 10 (13,5%) 7 (9,5%) 5 (6,8%) 34,1414,02
2

Grupul II n=86 0 2 (2,3%) 18 (20,9%) 30 (34,9%) 18 (20,9%) 15 (17,5%) 3 (3,5%) 39,1412,43

Grupul III n=112 0 9 (8,0%) 17 (15,2%) 25 (22,3%) 34 (30,4%) 16 (14,3%) 11 (9,8%)

p I/II

p I/III

p II/III

< 0,051

< 0,011

< 0,051

n general pentru tabel 3x7 41,4813,72 < 0,052 - criteriul 2;

< 0,0011 < 0,0012 > 0,052

- criteriul Student

Distribuirea pacienilor n funcie de vrst la debutul bolii i devierea medianei indexului dat spre vrsta mai mare sunt prezentate ilustrativ n figura 3.4.
40
35

34,9 29,7
28,3 20,9 20,9 15,2 30,4

30

Rata pacienilor, %

25

20
15

22,3
14,3 13,5

Gr. I Gr. II Gr. III 9,8 6,8 3,5 61 17,5


9,5

10 5
0 0

12,2 8 2,3 10 11 - 20.

21 - 30

31- 40

41 -50

51 - 60

Vrsta
Fig. 3.4. Dinamica repartizrii pacienilor n funcie de vrst la debutul bolii n ultimele 3 decenii. Concluzii. Dup cum s-a demonstrat n compartimentul 3.1. nu se observ o cretere esenial a cazurilor noi i a rspndirii BII n Republica Moldova n perioada anilor 1998-2010 conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate. Din cauza lipsei datelor despre 77

incidena i prevalena BII pn n anul 1998 nu este posibil analiza dinamicii acestora pe parcursul unei perioade mai ndelungate. Dar conform analizei datelor din lotul studiat se observ creterea progresiv a numrului de cazuri noi de CU, diagnosticate n clinica de gastroenterologie a SCR pe parcursul ultimelor trei decenii de la 3-4 pn la 14-18. Faptul c Spitalul Clinic Republican reprezint o instituie medical ter sugereaz, c dinamica indicatorilor n SCR reflect dinamica situaiei n ar i permite a concluziona, cu probabilitate nalt, c creterea rspndirii CU a avut loc n Moldova n perioada anilor 70-90 cu stabilirea relativ a situaiei n ultimul deceniu. Raportul pacienilor n funcie de sex (1/1 cu tendin de predominare minim a sexului feminin n CU) i n funcie de locul de trai (tendina de predominare a populaiei urbane), demonstrat n lotul studiat, corespunde datelor altor autori [133, 315]. O situaie foarte interesant reprezint devierea vrstei la debutul bolii spre o vrst mai mare n perioada ultimelor trei decenii. Majoritatea pacienilor cu debutul bolii pn n anul 1989 au fost n vrst de 21-30 de ani (29,7%) i 31-40 de ani (28,3%), ceea ce corespunde datelor despre vrst la debutul bolii raportate din rile cu rspndirea joas a BII. Dar n grupul III pacienii cu debutul bolii n anii 2000-2009 picul de inciden a bolii se observ la vrsta de 4150 de ani (30,4%) i de 31-40 (22,3%), ceea ce este caracteristic pentru regiunile cu rspndire nalt a BII [265]. 3.3. Factorii de risc n apariia CU n compartimentul 2.2. a fost demonstrat c CU este diagnosticat mai frecvent n rndul locuitorilor din mediul urban (de 1,7 ori, p <0,001), n rndul funcionarilor i lucrtorilor de birou n comparaie cu lucrtorii din agricultur (p <0,001), inclusiv foarte frecvent n rndul lucrtorilor medicali (9,8% din toi pacienii). Pentru a studia rolul altor factori a fost efectuat analiza comparativ a datelor din lotul de studiu i de control [297]. Majoritatea pacienilor (192; 62,7%) au avut un indice normal al masei corporale i aproximativ aceiai proporie au constituit-o pacieni supraponderali (50; 16,3%) i subponderali (64; 20,9%). n grup de control majoritatea persoanelor, de asemenea, au avut un indice normal al masei corporale (194; 63,6%), printre celelalte predominau persoane supraponderale (92; 30,2%) i doar 6,2% (19 persoane) au fost subponderale. n grupul de pacieni masa corporal insuficient a fost identificat la 20,9% din cazuri. n general, acest indice se deosebea la pacieni i grupul de control cu un grad nalt de semnificaie statistic (p <0,001). Indicele redus

78

al masei corporale trebuie atribuit cu precauie la factorii de risc ai CU, deoarece ar putea fi nu att un factor predispozant la boal, ct o consecin a debutului subclinic al BII (tab. 3.3). Tabelul 3.3. Factorii de risc pentru apariia CU Pacienii Factorii n Indicele masei corporale: n limitele normei redus ridicat Fumatul: nu fumeaz fumeaz au renunat Consumul alcoolului: nu/rareori moderat excesiv Anamnez familial, agravat de CU 3 Apendicectomie
1

Grupul de control n = 301 % n % 1

n = 306

192 64 50

62,7 20,9 16,3

194 19 92

63,6 6,2 30,2

< 0,001

262 31 13

85,6 10,1 4,3

201 79 25

65,9 25,9 8,2

< 0,001

225 62 19

73,5 20,3 6,2

128 152 25

42,0 49,8 8,2

< 0,001

0,98 2,6

0 79

0,0 25,9

> 0,05 < 0,001

- criteriul 2 Statutul nutritiv al pacienilor nu a avut o interconexiune specific cu gravitatea i alte

caracteristici ale CU, de exemplu, coeficientul de corelaie dintre indicele masei corporale si indicele de activitate a CU conform Truelove&Witts este egal cu 0,06. Pacienii cu o evoluie grav, deseori recidivant, progresiv a bolii, mai frecvent, dect n grupul general aveau un indice al masei corporale mai redus (32,2% comparativ cu 20,9%, p <0,005), dar chiar i n acest subgrup de bolnavi 12,6% din pacieni erau supraponderali. Majoritatea pacienilor (262; 85,6%) nu erau fumtori i anterior n-au fumat, iar 13 pacieni (4,3%) au renunat la fumat pn la boal (fig. 3.5).

79

p < 0,001

Gr. de studiu

10,1 4,3

85,6 Da A renunat Nu 65,9 8,2

Gr. de control

25,9

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Fig. 3.5. Statutul de fumtor n grupurile de studiu n grupul de control nu fumeaz i n-au fumat 201 persoane (65,9%), i au renunat la fumat 25 (8,2%) din respondeni. n rndul pacienilor cu colit ulceroas erau mult mai puini fumtori (31; 10,1%) comparativ cu grupul de control (79; 25,9%, p <0,001). Astfel, studiul nostru a confirmat indirect efectul protector al statutului de fumtor n CU, identificat i n alte studii [48, 59]. Majoritatea pacienilor (225; 73,5%) au afirmat c nu consum alcool. Printre ceilali 20,3% i 6,2% consumau alcool moderat i, respectiv, excesiv. n grupul de control un numr mai mare consumau alcool n cantiti moderate sau excesive (49,8% i, respectiv, 8,2%). Astfel, grupurile de studiu i de control difer semnificativ dup consumul de alcool (p <0,001). n studiul nostru nu s-a observat efectul anamnezei familiale asupra apariiei CU. O explicaie poate fi numrul redus de bolnavi cu anamnez agravat (3; 0,98 %). Probabil, pentru populaia din Moldova sunt caracteristice nu cazurile familiale de CU, ci cele sporadice, caracteristice regiunilor cu rspndire relativ sczut a BII [277]. Rezultatele acestui studiu indirect confirm rolul protector al apendicectomiei n anamnez, identificat n lucrrile lui Cosnes J. i coaut. [56, 57]. n grupul de control apendicectomiei au fost supui 79 de pacieni (25,9%), iar n grupul de bolnavi - doar 8 pacieni (2,6%, p < 0,001) (fig. 3.6).

80

p < 0,001
Gr. de studiu
2,6 97,4
Da Nu

Gr. de control

25,9

74,1

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Fig. 3.6. Apendicectomie n anamnez n grupurile de studiu n grupurile de studiu i de control s-a nregistrat aproximativ aceiai frecvent a bolilor altor organe i sisteme: 80,4% i 76,1%, p > 0,05 (tab. 3.4). Tabelul 3.4. Comorbiditile n grupurile de studiu i de control Pacienii Comorbiditile n Bolile: esofagului stomacului i duodenului sistemului biliar pancreasului ficatului Hipertensiunea arterial Diabetul zaharat Alergia Altele Total
1

Grupul de control n = 301 % n 36 72 48 36 61 25 5 4 188 232 % 11,8 23,6 15,7 11,8 20,0 8,2 1,6 1,3 61,6 76,1 < 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,01 > 0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,001 > 0,05 1

n = 306

19 177 97 91 94 26 5 8 104 246

6,2 57,8 31,7 29,7 30,7 8,5 1,6 2,6 34,0 80,4

- criteriul 2 81

Deosebiri semnificative s-au constatat n structura acestor boli (fig. 3.7).

60 40 20 0 6,2 11,8

57,8 23,6 31,7 15,7

29,7

11,8

30,7 20 Grup de control Grup de studiu

Fig. 3.7. Comorbiditile tractului gastrointestinal n grupurile de studiu i de control (%). Printre pacienii cu colit ulceroas mult mai frecvent s-au diagnosticat comorbiditile tractului gastrointestinal: stomacului i duodenului (p < 0,001), sistemului biliar (p < 0,001), pancreasului (p < 0,001) i ficatului (p < 0,05). La persoanele din grupul de control mai frecvent sunt diagnosticate afeciunile pulmonare i ale sistemului urinar, care au constituit marea majoritate a patologiei, atribuit la compartimentul altele (p <0,001). Frecvena bolilor hipertensive, diabetului zaharat, a manifestrilor alergice n anamnez a fost aproximativ similar n grupurile comparate.

82

3.4. Concluzii la capitolul 3 1. Conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate nu se observ o cretere semnificativ a incidenei i prevalenei BII n ultimii zece ani. Analiza datelor din lotul studiat permite a concluziona, cu probabilitate nalt, c creterea rspndirii CU a avut loc n Moldova n perioada anilor 70-90 cu stabilirea relativ a situaiei n ultimul deceniu. 2. CU este diagnosticat mai frecvent n rndul locuitorilor din mediul urban (1,7 ori, p<0,001), mai frecvent printre funcionari i lucrtori de birou, inclusiv foarte frecvent (9,8%) printre lucrtori medicali. Rspndirea bolii n rndul populaiei din mediul rural lucrtorilor agricoli este minim. 3. Debutul bolii este posibil n toate grupurile de vrst, dar n ultimul deceniu s-a menionat o cretere a vrstei debutului bolii i picul de inciden se nregistreaz la vrsta de 31 50 ani (52,7%). Boala este diagnosticat la fel de frecvent la brbai i la femei. 4. Statutul de fumtor i apendicectomia n anamnez sunt factorii de protecie n apariia CU. 5. Pentru pacienii cu colit ulceroas este caracteristic frecvena ridicat a comorbiditii tractului gastrointestinal, care depete semnificativ acest indicator n grupul de control (p <0,001). n acelai timp, asemenea boli ca hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, manifestrile alergice sunt diagnosticate la fel de frecvent n grupul de studiu i de control.

83

4. CARACTERISTICA CLINIC I FACTORII DE RISC PENTRU EVOLUIA NEFAVORABIL A COLITEI ULCEROASE 4.1. Caracteristicile CU n debutul bolii O atenie sporit se atrage caracteristicii debutului CU, deoarece se presupune c particularitile debutului bolii predetermin caracterul evoluiei acesteia pe parcursul unui timp ndelungat. Mai mult de jumtate din pacieni (51,6%) asociaz debutul bolii cu anumii factori (unul sau mai muli), indicai n tabelul 4.1. Tabelul 4.1. Frecvena factorilor care provoac debutul bolii Factorul Intoxicarea alimentar Administrarea medicamentelor, inclusiv: antibacteriene antiinflamatoare nesteroidiene antituberculoase Numrul de cazuri n = 306 58 35 23 18 18 14 12 8 13 11 5 3 % din numrul total al bolnavilor 19,0 11,4 7,5 10,7 (printre femei) 5,9 4,6 3,9 2,6 4,2 3,6 1,6 1,0

Stresul psiho-emoional Sarcina i naterea Alcoolul Efortul fizic excesiv Interveniile chirurgicale Condiiile de via i de munc n strintate Altele

n majoritatea cazurilor asemenea factori sunt intoxicarea alimentar (19,0%) i administrarea medicamentelor (11,4%). n studiul nostru, la 10,7% din femei boala a debutat n timpul sarcinei sau n prima lun dup natere: n 16 cazuri dup natere, n 1 caz n trimestrul III de sarcin i n 1 caz dup avortul spontan. Principala acuz a pacienilor n debutul bolii este diareea i prezena sngelui n masele fecale (fig. 4.1,tab. 4.2). n cele mai multe cazuri, diareea a fost asociat cu eliminarea vizibil a sngelui. La 54 de pacieni din 259 cu diaree (20,8%) sngele n scaun a aprut la 14-30 zile de la debutul bolii. La 47 de pacieni (15,4%) primul simptom a fost eliminarea rectal de snge cu sau fr mase fecale, fr creterea frecvenei defecaiei, iar la 17 dintre ei (5,6 %) n asociere cu constipaia.

84

Afectri extraintestinale Scdere ponderal Febr Tenesme Dureri tipice Constipaie Diaree Rectoragii 0 10 20 5,6 15 11,1

25,5 53,2

40,5

84,6 88,9 30 40 50 60 70 80 90 100

Fig. 4.1. Principale acuze n debutul bolii Tabelul 4.2. Frecvena simptomelor principale ale CU n debutul bolii Simptomele Numrul cazurilor n = 306 Intestinale Diaree Constipaie Eliminri de snge Dureri n abdomen naintea defecaiei Tenesme Generale Creterea temperaturii corpului ( 37,5) Reducerea masei corpului Leziuni extraintestinale: articulare orale cutanate hepatice oculare altele n total cazuri n total bolnavi 78 45 25 12 9 7 5 20 25,5 14,7 85 8,2 3,9 2,9 2,3 1,6 6,5 46 163 15,0 53,2 259 17 272 124 34 84,6 5,6 88,9 40,5 11,1 % din numrul total de bolnavi

Dureri abdominale au remarcat 124 (40,5%) de pacieni, de regul, la activitatea moderat i nalt a CU (117 din 124; 94,4%), n timp ce tenesmele au fost tipice pentru leziunea distal, indiferent de gradul de severitate al debutului. Creterea temperaturii a fost observat la 46 (15,0 %) de pacieni, nefiind asociat strict cu severitatea bolii sau extinderea leziunilor. De exemplu, temperatura subfebril a aprut la 9 pacieni cu colit distal cu nivel de activitate moderat. Manifestrile extraintestinale ale CU au fost diagnosticate la 45 (14,7 %) de pacieni, de regul, la pacienii tineri: 29 din 45 de pacieni (64,4%) - la vrsta de pn la 30 de ani i 7 (15,6%) - de la 31 pn la 40 de ani, n timp ce n grupa de vrst mai mare de 51 de ani manifestrile sistemice s-au nregistrat numai la o singur pacient. Simptomele extraintestinale s-au ntlnit, de regul, n diverse asocieri i mai rar ca o manifestare sistemic unic. Astfel, cel mai frecvent s-au ntlnit leziunile articulare (25; 8,2%), care doar la 9 pacieni au fost unica manifestare extraintestinal, celelalte 14 cazuri fiind asociate cu leziuni ale cavitii bucale (6), simptome oculare (2), cutanate (5), hepatice (2), altele (7) n diferite asocieri. Stomatita aftoas la 2 pacieni a fost unica manifestare extraintestinal diagnosticat, iar la 10 pacieni ea a fost asociat cu alte manifestri sistemice. O situaie similar s-a constatat i pentru manifestri cutanate, hepatice etc. La alte manifestri sistemice se refer sindromul hipertermic cu temperatura corpului mai nalt de 38C, sindromul edematos, nefropatia etc., care au fost diagnosticate la 20 de pacieni (6,5%) (deseori, de asemenea, n asociere cu alte manifestri). La mai mult de jumtate din pacieni s-a observat un debut treptat (201; 65,7%) i un grad uor de activitate (157; 51,3%) a CU (tab. 4.3). Tabelul 4.3. Caracteristicile clinice ale debutului bolii Caracteristica Severitatea debutului bolii: uoar moderat grav Caracterul dezvoltrii: acut subacut treptat Numrul cazurilor n = 306 157 126 23 26 79 201 % din numrul total al pacienilor 51,3 41,2 7,5 8,5 25,8 65,7

86

continuare tab. 4.3. Localizarea n debut: distal (proctit, proctosigmoidit) extensiv (colit pe stng, subtotal, total) informaia lipsete Localizarea la confirmarea diagnozei: distal (proctit, proctosigmoidit) extensiv (colit pe stng, subtotal, total) informaia lipsete Complicaii, inclusiv: hemoragie leziuni anale

100 16 190 174 97 35 80 29 15

32,7 5,2 62,1 56,9 31,7 11,4 26,1 9,5 4,9

Debutul acut al bolii a fost diagnosticat la 26 de pacieni (8,5%), la 23 (7,5%) activitatea nalt a CU fiind observat din prima zi a bolii. La prima examinare endoscopic (mai rar radiologic) la majoritatea pacienilor (174; 56,9 %) s-a constatat localizarea distal a procesului inflamator. Formele extensive au fost diagnosticate la 97 de pacieni (31,7 %), inclusiv la 76 (24,8 %) colit pe stnga, la 14 (4,6 %) leziunea subtotal i la 7 (2,3 %) leziunea total a colonului. n toate cazurile de leziune total, colita ulceroas a fost diagnosticat la mai mult de 6 luni de la debutul bolii la persoanele cu vrste cuprinse ntre 17 - 26 de ani. La toi pacienii a fost stabilit debutul moderat sau sever al bolii i la toi nu a fost obinut remisiunea bolii n primele 6 luni din cauza adresrii tardive (1 persoan) i a diagnosticului greit (colit infecioas - 6 pacieni), care a dus la tratamentul inadecvat n debut. Complicaia cea mai frecvent n debutul CU a fost hemoragia gastrointestinal inferioar (29; 9,5%), observat n toate formele de debut, mai frecvent la un grad moderat de activitate al CU (19 pacieni din 29; 65,5%) i n debutul subacut (12 din 29; 41,4%). La 15 pacieni (4,9%) au fost diagnosticate leziunile zonei anorectale (paraproctita, abcesul etc.). n primele luni ale bolii n-au fost nregistrate astfel de complicaii, cum ar fi perforarea, dilatarea toxic a colonului i n-a fost efectuat colectomia. Presupunem c asupra evoluiei bolii exercit un impact semnificativ calitatea asistenei medicale la debutul bolii i durata pn la obinerea unei remisiuni stabile. Specificul managementului pacienilor n debutul bolii este reprezentat n tabelul 4.4.

87

Tabelul 4.4. Particularitile managementului pacienilor la debutul bolii Numrul Caracteristica Durata pn la consultaia medicului: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la tratament specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni 51 138 117 Diagnosticul la debutul bolii: CU infecie intestinal acut hemoroizi altele (sindromul intestinului iritat, pancreatit etc.) Tratamentul la debutul bolii: adecvat inadecvat, inclusiv: hemoroidectomia, polipectomia 59 247 8 19,3 80,7 2,6 62 67 89 88 20,3 21,9 29,1 28,8 16,7 45,1 38,2 153 96 57 50,0 31,4 18,6 cazurilor n = 306 % din numrul total al bolnavilor

Dup cum se vede din tabelul 4.4, 50,0 % din pacieni au solicitat asistena medical pe parcursul primei luni a bolii, ns diagnosticul corect n aceast perioad a fost stabilit doar pentru 16,7 % din pacieni. La 117 pacieni (38,2 %, mai mult dect la fiecare al treilea) diagnosticul a fost stabilit peste 6 luni de la debut i mai trziu, din care la 83 de pacieni (27,1%, mai mult dect la fiecare al patrulea) peste 12 luni (fig. 4.2).

88

16,7 38,2 45,1


< 1 lun > 1 i < 6 luni > 6 luni

Fig. 4.2. Rata pacienilor din grupul studiat n funcie de durata timpului pn la diagnostic i tratament specific (%). La prima investigaie i consultaie medical diagnosticul de CU a fost stabilit doar la unul din cinci pacieni (62; 20,3%). Mai frecvent (89; 29,1%) au fost diagnosticai hemoroizii, mai mult dect att, la 7 pacieni cu aceast ocazie au fost efectuate intervenii chirurgicale (hemoroidectomia sau ligaturarea), care n toate cazurile au provocat agravarea evoluiei bolii (caz clinic 4.1). Caz clinic 4.1. Pacientul Eugen S., anul naterii 1958, s-a adresat pentru prima dat la Clinica medical nr. 4 n aprilie 2009, acuznd diaree sanguinolent, scaun frecvent, 5-6 ori pe zi, semiformat, de fiecare dat cu snge i mucus, tenesme, oboseal. Se consider bolnav din toamna anului 2007, cnd pentru prima dat a observat eliminri nesemnificative de snge n masele fecale. La medic nu s-a adresat, considernd simptomele o agravare a bolii hemoroidale. Timp de 5-6 zile a administrat supozitoare antihemoroidale. Starea s-a ameliorat treptat i timp de o lun practic s-a normalizat. A doua oar a observat snge n masele fecale n primvara anului 2008. A repetat de sine stttor cura de tratament cu supozitoare. Efectul a fost lent, dar pozitiv. La urmtoarea recidiv, n decembrie 2008 s-a adresat la medic, a fost examinat de un proctolog ntr-un centru medical privat care i-a prescris un tratament combinat local. Starea pacientului nu s-a ameliorat semnificativ, acuznd rectoragii moderate, tendin de constipaie. Pentru redresarea situaiei n martie i, repetat n aprilie, 2009 s-a efectuat ligatura nodulilor hemoroizi. Dup ultima intervenie chirurgical starea pacientului s-a agravat semnificativ: scaun frecvent, pn la 5-6 ori pe zi, inclusiv n timpul nopii, cantitatea de snge i mucus n masele fecale a crescut esenial. La rectoromanoscopie s-au depistat leziuni erozive i ulceroase ale rectului i pacientului i s-a indicat consultaia gastrologului.

89

Datele obiective din partea organelor interne fr modificri semnificative. La palpare dureri n fosa iliac stng;, colonul sigmoid i segmentul descendent al intestinului gros spasmate, dureroase. La colonoscopie s-au depistat edeme, lipsa desenului vascular, sngerarea de contact, eroziuni i ulcere multiple de la rect i pn la treimea mijlocie a colonului ascendent. A fost stabilit diagnosticul de CU recidivant, grad moderat de activitate cu afectarea hemicolonului stng. S-a administrat salofalc n clisme, 2 g/zi, i n pastile, 2 g/zi. Starea pacientului s-a ameliorat simitor n prima sptmn de tratament, pacientul fiind trecut treptat la o terapie de meninere - 1,5 g mesalazin pe zi. Din iunie 2009 (peste 2 luni) a ntrerupt tratamentul de sine stttor. Monitorizarea ulterioara a artat c recidiva bolii a survenit peste 6 luni de la sistarea tratamentului (ianuarie 2010). A reluat tratamentul, apoi a urmat terapia de meninere, 1,5 g de mesalazin, timp de 6 luni. Pn n decembrie 2011 la pacient s -a atestat o remisiune stabil a CU. La 67 de pacieni (21,9%) cu un grad moderat sau nalt de activitate n debutul bolii s-a diagnosticat infecia acut intestinal si, de regul, s-a administrat terapia cu antibiotice, care n-a ameliorat starea pacienilor, n schimb a amnat termenii de administrare a terapiei specifice. Ca urmare a diagnosticului tardiv, doar 59 de pacieni (19,3%) au beneficiat de un tratament adecvat specific n debutul bolii. Concluzie. Debutul CU poate decurge cu diverse simptome clinice. Varianta cea mai tipic este evoluia treptat a bolii (65,7%), cu un grad uor (51,3%) sau moderat (41,2%) de activitate i cu leziunea distal a colonului (32,5%). n cazul unui astfel de debut, deseori se diagnostica neargumentat inflamarea venelor hemoroidale (29,1%) i chiar se efectuau intervenii chirurgicale (2,6%), care agravau evoluia bolii. n studiul nostru cea mai sever form de debut a CU - debutul acut grav a fost identificat relativ rar (7,5%), dar i n acest caz diagnosticul CU a fost stabilit tardiv, de regul, dup examinarea i tratamentul n secia de boli infecioase. n cazul unui debut grav al bolii se observ o extindere distal rapid a procesului inflamator la nivelul intestinului i deja n debutul bolii se atest formele extensive ale CU (5,2%). Cele mai frecvente complicaii n debutul bolii au fost hemoragiile gastrointestinale inferioare (9,5%) i leziunile anorectale (4,9%). Asemenea complicaii severe cum ar fi megacolonul toxic i perforaia colonului n debutul bolii n-au fost diagnosticate n grupul de studiu. 90

Pentru debutul bolii sunt caracteristice manifestrile extraintestinale (14,7%), cele mai frecvente fiind artropatiile (8,2%), leziunile cutanate (2,9%) i ale cavitii bucale (3,9%). Manifestrile extraintestinale, de obicei, sunt asociate cu un grad nalt sau moderat de activitate; apar n diverse asocieri, i mai rar, ca o manifestare sistemic unic; sunt diagnosticate la o vrst fraged [330]. Analiza calitii asistenei medicale n debutul bolii a artat rezultate nesatisfctoare. La 38,2% (mai mult dect la fiecare al treilea) se stabilete diagnosticul corect i se administreaz tratamentul specific numai peste 6 luni de la apariia primelor semne ale bolii. Doar 16,7% din pacienii sunt diagnosticai pe parcursul primei luni a bolii i doar 19,3% din pacieni primesc tratamentul adecvat pe parcursul primelor luni ale bolii. 4.2. Caracteristicile CU n primul an de boal Indiferent de tratamentul efectuat, remisiunea clinic pe parcursul unei luni de la debutul CU a fost observat la 71 pacieni (23,2%), iar n perioada de la 1 pn la 6 luni - la 152 (49,7%). La 83 pacieni (27,1%) remisiunea nu a fost obinut n decurs de 6 luni i mai mult (tab. 4.5). Tabelul 4.5. Caracteristica clinic a primului an de boal Numrul Caracteristica Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata terapiei de meninere dup debut: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la prima recidiv: 6 luni > 6 i 12 luni > 12 luni 132 126 48 43,1 41,2 15,7 245 49 12 80,1 16,0 3,9 71 152 83 23,2 49,7 27,1 cazurilor n = 306 % din numrul total de bolnavi

91

continuare tab. 4.5 Frecvena recidivelor: 0 (remisiune) 1/an 2/an inclusiv, lipsa remisiunii clinice stabile evoluia nentrerupt progresiv 11 9 3,6 2,9 48 122 136 15,7 39,9 44,4

Majoritatea pacienilor dup prima remisiune n-au urmat terapia adecvat de meninere: 245 (80,1%) n-au administrat tratamentul dup ameliorarea strii sau l-au administrat mai puin de o lun, ceea ce nu este suficient pentru a obine o remisiune stabil, complet, inclusiv endoscopic. Caracterul inadecvat al tratamentului n debutul bolii i lipsa terapiei de meninere a condiionat, probabil, frecvena nalt a recidivei precoce: la 132 de pacieni (43,1%) exacerbare s-a nregistrat pe parcursul primelor 6 luni dup remisiune i nc la 126 (41,2%) - n primele 12 luni. Astfel, remisiunea n decurs de mai bine de un an s-a pstrat doar la 48 de pacieni (15,7%). Pe parcursul primului an de boal, la 122 de pacieni (39,9%) a fost nregistrat o singur exacerbare, la 136 (44,4%) - dou sau mai multe recidive i la 20 de pacieni (6,5%) nu s-au observat perioade stabile de remisiune clinica. Din cei 20 pacieni doar la 9 (2,9%) se poate vorbi despre evoluia sever nentrerupt progresiv cu dezvoltarea rezistenei la tratament. La ceilali 11 bolnavi (3,6%) nu s-a obinut o remisiune stabil la activitatea uor-moderat a bolii din cauza tratamentului inadecvat sau a refuzului de la tratament medicamentos (caz clinic 4.2). Caz clinic 4.2. Pacientul Gheorghe B., anul naterii 1952, felcer, s-a adresat pentru prima dat la Clinic n aprilie 2008, acuznd scaun frecvent, 6-8 ori pe zi, neoformat, cu snge i mucus; dureri periodice n fosa iliac stng nainte de defecare, tenesme, creterea temperaturii corpului pn la 37,5 , slbiciune general. Primele simptome ale bolii au aprut n ianuarie 2007. Frecvena scaunului i durerile abdominale le-a asociat cu abuzul alimentar de srbtori, lund de sine stttor preparate enzimatice i antispastice. A survenit oarecare ameliorare, dar o lun mai trziu au reaprut scaunele frecvente, neformate, fr snge vizibil, cu mucus. Levomicetina i probioticele au ameliorat starea. Peste 1,5 luni, dup un stres psiho-emoional i consum excesiv de alcool, starea din nou s-a agravat i pentru prima dat a aprut snge vizibil n scaun. S-a adresat la medic, dar a refuzat examenul endoscopic, administrnd tratament homeopatic, pe fondul cruia 92

a observat la nceput o agravare a strii, apoi o oarecare ameliorare. ntruct n scaun s-a pstrat sngele, s-a adresat iari medicilor. S-a efectuat colonoscopia i s-a stabilit diagnosticul de colit ulceroas, cu afectarea rectului i a treimii inferioare a colonului sigmoid. A luat mesalazin timp de 3 sptmni, cte 2 g pe zi, apoi a ntrerupt tratamentul de sine stttor. Ulterior, practic lunar, starea se agrava, cu care scop lua mesalazin n cure scurte, de 5-7 zile. Niciodat n-a obinut o remisiune clinic stabil i n-a administrat tratamentul de meninere. n noiembrie 2007 (peste 11 luni de la debutul bolii) starea sntii s-a agravat din nou. Pacientul lua cte 1,5 g de salofalc n comprimate, iar din decembrie, din lips de efect, suplimentar a administrat clisme cu salofalc (2g). Cu toate acestea, pn n aprilie 2008 nu s-a obinut o remisiune stabil. Colonoscopia, efectuat n aprilie 2008, a pus n eviden leziuni erozive ulceroase n rect i colonul sigmoid, puroi i mase necrotice n lumenul intestinal. La examinarea bacteriologic a scaunului s-a depistat E. coli hemolizant n titruri nalte. Analiza general a sngelui a artat leucocitoz (10,4 / mm3) cu o deviere a leucoformulei spre stnga (n/s - 13%). A fost stabilit diagnosticul: colit ulceroas cu evoluie frecvent recidivant, activitate moderat, cu afectarea segmentului rectosigmoid. Infecie intestinal secundar. Astfel, la un debut treptat uor al CU, n decurs de 14 luni nu s-a obinut o remisiune clinic stabil. Activitatea constant a bolii n acest caz a fost provocat nu de severitatea procesului patologic, ci de tratamentul neadecvat, care a condiionat o agravare treptat a evoluiei bolii i asocierea infeciei intestinale secundare. Din pacienii inclui n studiu doar 58 (19,0%) au indicat cauza sau cauzele posibile de exacerbare: nerespectarea dietei (de regul, bucatele de la banchet i consumul buturilor alcoolice), situaiile de stres (18 cazuri, 5,9 % fiecare), efortul fizic excesiv (15; 4,9%) nainte de recidiva CU (tab. 4.6.). Tabelul 4.6. Frecvena factorilor care au provocat prima recidiv a CU Factorul Nerespectarea dietei i/sau consumul de alcool Stresul psiho-emoional Administrarea medicamentelor, inclusiv: antibacteriene preparate antiinflamatorii nesteroidiene 18 12 2 4 5,9 3,9 0,7 1,3 93 Numrul cazurilor n = 306 18 % din numrul total al bolnavilor 5,9

continuare tab. 4.6 Efortul fizic excesiv Intervenii chirurgicale Condiii de via i de munc n strintate Altele 15 9 3 14 4,9 2,9 1,0 4,6

La cei mai muli dintre pacieni, la prima recidiv s-a stabilit un nivel moderat de activitate (145; 47,4%), iar la 23 de pacieni (7,5%) un nivel sever (tab. 4.7). Tabelul 4.7. Caracteristicile clinice ale primei recidive Numrul Caracteristica cazurilor n = 306 Gradul de activitate al primei recidive: uor moderat sever remisiune Localizarea la prima recidiv: distal (proctit, proctosigmoidit) extensive (colit pe stnga, subtotal, total) informaia lipsete remisiune Complicaii (pacieni n total), inclusiv: hormonodependena colectomia Tratamentul: corticosteroizi sistemici corticosteroizi locali citostatice 73 15 2 23,9 4,9 0,7 17 2 5,5 0,7 127 96 35 48 33 41,5 31,4 11,4 15,7 10,8 90 145 23 48 29,4 47,4 7,5 15,7 % din numrul total al bolnavilor

Distribuirea gradului de activitate n aceast perioad se deosebea semnificativ de cea n debutul bolii prin reducerea numrului de pacieni cu activitate uoar a CU i creterea

94

numrului de pacieni cu un grad moderat de activitate a CU. Raportul activitate uoar/moderat/nalt n debut era de 6,8/5,5/1, iar la prima recidiv 3,9/6,3/1 (p <0,001). De asemenea, n primul an de boal, s-a schimbat esenial localizarea procesului inflamator. La 127 pacieni (41,5%) s-a meninut localizarea distal, iar 96 pacieni (31,4%) au fost diagnosticai cu colit extensive, raportul forma distal/extensiv a fost 6,25/1 la debutul bolii, i 1,3/1 n perioada descris (p<0,001). La analiza complicaiilor n dinamica bolii o atenie deosebit s-a acordat aa-numitelor complicaii evolutive, care reprezint rezultatul evoluiei ndelungate a bolii. La acestea se refer: dezvoltarea hormonodependenei, efectuarea colectomiei de divers volum, formarea colonului afuncional (tub inert), amiloidoza secundar, dezvoltarea cancerului de colon etc. Ultimele trei complicaii n-au fost nregistrate n primul an de boal. Dependena de hormoni s-a dezvoltat la 17 pacieni (5,5%), totodat numai 2 pacieni au luat citostatice. 2 pacieni (0,7%) au fost supui colectomiei: ntr-un caz din cauza hemoragiei acute masive, iar n celalalt n legtur cu hormonorezistena i ineficiena terapiei medicamentoase efectuate. Pe parcursul primului an de boal s-a schimbat esenial tabloul manifestrilor extraintestinale n comparaie cu debutul bolii. N-au fost nregistrate cazuri de afectare a pielii i mucoasei bucale, doar la 2 pacieni n timpul recidivei s-a diagnosticat afectarea ochilor (tab. 4.8). Tabelul 4.8. Manifestrile extraintestinale n primul an de boal Manifestrile extraintestinale Articulare: artropatii centrale (sacroileit, spondilit anchilozant) artropatii periferice: oligoartrite poliartrite Orale Cutanate Hepatice Oculare (iridociclit, uveit) Altele Total cazuri Total bolnavi 77 52 0 0 17 2 20 25 2 8,2 0,7 0,0 0,0 5,6 0,7 6,5 25,2 17,0 95 11 3,6 Numrul cazurilor n = 306 38 % din numrul total de bolnavi 12,4

n acelai timp s-a mrit numrul de pacieni cu artropatie (de la 8,2% la 12,4%), mai frecvent fiind diagnosticate oligoartropatiile periferice (25; 8,2%), a cror evoluia este strns legat de activitatea CU. Creterea numrului de hepatopatii (de la 2,3% la 5,6%) ine, probabil, nu numai de activitatea bolii, dar, i de complicaiile terapiei medicamentoase efectuate. Concluzie. La majoritatea pacienilor (49,7%) n primele 6 luni de la debutul bolii s-a obinut remisiunea clinic, indiferent de tratamentul administrat. Cu toate acestea, ca urmare a faptului, c majoritatea pacienilor (80,1%) n-au administrat tratamentul de meninere, la 43,1% din pacieni s-a nregistrat o agravare a bolii deja n primele 6 luni dup obinerea remisiunii. Remisiunea pe termen lung, n decurs de mai mult de 12 luni, s-a obinut doar la 15,7% din pacieni. Aproape la jumtate din pacieni (44,4%) s-a diagnosticat mai mult de o recidiv n primul an de boal. Mai mult dect att, n timpul recidivei, s-a agravat activitatea CU n comparaie cu debutul bolii: n debut raportul activitii uoar/moderat/nalt a CU a fost 6,8/5,5/1, iar la prima recidiv - 3,9/6,3/1 (p <0,001); n debut raportul colit distal/extensiv a fost 6,25/1, iar n caz de recidiv 1,3/1 (p<0,001); n recidiv fiecare al patrulea pacient necesita terapie hormonal (23,9% - cu corticosteroizi sistemici i 4,9% - locali), n timp ce la debutul bolii hormonii se administrau doar la 11,1% din pacieni (p <0,001) [330]. Astfel de manifestri extraintestinale, cum ar fi leziunile oculare (0,7%), cutanate (0,0%) i ale cavitii bucale (0,0%) nu sunt caracteristice pentru aceast perioad a bolii, i, n acelai timp, mai frecvent sunt diagnosticate artropatiile (12,4% comparativ cu 8,2%, p > 0,05) i hepatopatiile (5,6% i 2,3%, p > 0,05). n legtur cu evoluia sever a bolii, hormonodependena s-a dezvoltat la 6,6% din pacieni, iar la 2 pacieni (0,7%) s-a efectuat colectomia n primul an de boal.

96

4.3. Caracteristicile CU pe parcursul a 5 ani de evoluie Urmtorii cinci ani de monitorizare au artat c sunt posibile diferite variante de evoluie a CU, ns la majoritatea pacienilor (88,9%) boala a avut o evoluie recidivant. 55 de pacieni (18,0%) au asociat recidiva n primii cinci ani de boal cu unul sau mai muli factori provocatori (tab. 4.9), ceea ce n mod semnificativ nu difer de datele primului an de boal (p>0,05). Cele mai frecvente cauzele care anticipeaz recidivele CU au fost: nerespectarea dietei (35; 11,4%), stresul psihoemoional (19; 6,2%) i efortul fizic excesiv (15; 4,9%). Tabelul 4.9. Frecvena factorilor care au provocat recidiva CU n primul an de boal i pe parcursul a cinci ani de monitorizare Numrul cazurilor (% din numrul total al pacienilor) Primul an de 1 - 5 ani de boal boal n = 306 n = 306 18 (5,9%) 18 (5,9%) 12 (3,9%) 2 (0,7%) 4 (1,3%) 15 (4,9%) 9 (2,9%) 3(1,0%) 35 (11,4%) 19 (6,2%) 10 (3,35) 3 (1,0%) 2 (0,7%) 15 (4,9%) 4 (1,1%) 2 (0,7%)

Factorul

p*

Nerespectarea dietei i/sau consumul de alcool Stresul psiho-emoional Administrarea medicamentelor, inclusiv antibacteriene AINS Efortul fizic excesiv Intervenii chirurgicale Condiii de via i de munc n strintate Altele n total bolnavi * - criteriul 2 Pe parcursul a 5 ani de monitorizare, aproape la jumtate din pacieni (150; 49,0%) s-a nregistrat o evoluie relativ favorabil cu recidive rare - o dat pe an sau mai rar (tab. 4.10). 14(4,6%) 58 (19,0%) 14 (4,6%) 55 (18,0%) > 0,05 > 0,05 < 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05

97

Tabelul 4.10. Caracteristicile clinice ale CU n primul an de boal i n urmtorii 5 ani de monitorizare Numrul cazurilor, (% din numrul total al pacienilor) Primul an de 1 - 5 ani de boal boal n = 306 n = 306 48 (15,7%) 122 (39,9%) 136 (44,4%) 34 (11,1%) 150 (49,0%) 122 (39,9%)

Factorul

Frecvena recidivelor n mediu: 0 (remisiune) 1 dat pe an 2 ori pe an Gradul maxim al activitii recidivelor: uoar moderat sever remisiune Localizarea maxim n caz de recidiv: distal extensiv informaia lipsete remisiune Complicaii: hormonodependen colectomie tub inert stenoz pseudopolipoz pronunat cancerul intestinului altele (leziuni anorectale cronice, sepsis etc.) Total cazuri Total bolnavi 24 (7,8%) 43 (14,1%) 33 (10,8%) 29 (9,5%) 122 (39,9%) 79 (25,8%) >0,05 <0,001 <0,001 17 (5,5%) 2 (0,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 45(14,7%) 12 (3,9%) 5 (1,6%) 5 (1,6%) 26 (8,5%) 0 (0,0%) <0,001 <0,05 >0,05 >0,05 <0,001 127 (41,5%) 96 (31,4%) 35 (11,4%) 48 (15,7%) 121(39,5%) 151 (49,4%) 0 (0,0%) 34 (11,1%) <0,001 90 (29,4%) 145 (47,4%) 23 (7,5%) 48 (15,7%) 67 (21,9%) 172 (56,2%) 33 (10,8%) 34 (11,1%) <0,05 <0,05

98

continuare tab. 4.10 Terapia de inducie: corticosteroizi sistemici corticosteroizi locali citostatice Terapia de meninere: corticosteroizi sistemici corticosteroizi locali citostatice * - criteriul 2 Evoluia frecvent recidivant a fost diagnosticat la 122 pacieni (39,9%), inclusiv la 5 pacieni (1,6%) nentrerupt progresiv, ceea ce la 4 pacieni a dus la colectomie (peste 2-3 ani de la debutul bolii) i la 1 pacient - la formarea tubului inert. 34 (11,1%) de pacieni se aflau n stare de remisiune clinic n aceast perioad de timp sau aveau perioade scurte de recidiv cu evoluii autolimitante, n timpul crora nu se adresau la medic i nu administrau tratament. Recidiva CU la unul i acelai pacient poate avea diferite grade de activitate n anumite perioade ale bolii. Pentru clasificarea severitii noi am luat n considerare gradul maxim de activitate, diagnosticat pe o perioad de cinci ani. La majoritatea pacienilor a fost nregistrat grad moderat de activitate a CU (172; 56,2%); recidive severe au fost diagnosticate la un numr relativ mic de pacieni - 33 (10,8%); exacerbare uoar - la 67 (21,9%) de persoane. n mediu, gradul recidivelor a devenit mai sever comparativ cu primul an al bolii (p <0,05). Localizarea distal a CU s-a meninut la 121 pacieni (39,5%), n timp ce formele extensive au devenit mai frecvente, fiind diagnosticate la 151 pacieni (49,4% comparativ cu 31,4%, p <0,001). Mult mai frecvent au fost diagnosticate complicaiile bolii: 79 de pacieni (25,8% fiecare al patrulea pacient) comparativ cu 33 (10,8%) n primul an de boal (p <0,001). La 45 de pacieni (14,7%) s-a dezvoltat hormonodependena, 12 pacieni (3,9%) au fost supui colectomiei. Agravarea general a evoluiei bolii n grupul de studiu se confirm i prin faptul c un numr mai mare de pacieni a necesitat terapie hormonal. Astfel, pentru inducia remisiunii au luat corticosteroizi sistemici 144 pacieni (47,1%), fa de 73 de pacieni, 23,9% n primul an al bolii (p<0,001). 73 (23,9%) 15 (4,9%) 2 (0,8%) 175 (57,2%) 50 (16,3%) 0 (0,0%) 2 (0,7%) 144 (47,1%) 18 (5,9%) 6 (2,0%) 232 (75,8%) 77 (25,2%) 0 (0,0%) 6 (2,0%) <0,001 >0,05 >0,05 <0,001 <0,05 >0,05

99

Citostatice (azatioprin i metotrexat) au luat 6 pacieni (2,0%), ceea ce, probabil, nu reflect necesitatea real n tratament imunosupresiv de meninere, deoarece un numr mare de pacieni urmau terapia de meninere cu corticosteroizi sistemici (77, 25,2%). Datele despre manifestrile extraintestinale pe parcursul a cinci ani de monitorizare a bolii sunt reflectate n tabelul. 4.11. Tabelul 4.11. Manifestrile extraintestinale n primul an i n urmtorii 5 ani de boal Numrul cazurilor (% din numrul total al pacienilor) Manifestrile extraintestinale Primul an de boal n = 306 Articulare: - artropatii centrale - artropatii periferice: - oligoartrite - poliartrite Orale Cutanate Hepatice Oculare Altele Total cazuri Total pacieni * - criteriul 2 Numrul total al pacienilor cu simptome extraintestinale, ca i numrul de manifestri sistemice, nu s-a schimbat n mod semnificativ pe parcursul perioadei studiate. Excepii fac diverse forme de artropatie n ansamblu, care au devenit mai frecvente (p <0,05). Artropatiile centrale, leziunile oculare, cutanate i ale cavitii bucale au aprut la pacieni, de regul, n debut sau n timpul primului an de boal, recidivnd mai trziu la pacienii cu recidive pronunate. n acelai timp, astfel de manifestri cum ar fi artropatiile periferice i hepatopatiile deseori se diagnosticau pentru prima dat la termeni mult mai tardivi. De exemplu, la 5 din 7 pacieni cu poliartrite periferice simptomele au aprut la 2 ani i mai trziu de la debutul bolii. 100 25 (8,2%) 2 (0,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 17 (5,6%) 2 (0,7%) 20 (6,5%) 77 (25,2%) 52 (17,0%) 36 (11,8%) 7 (2,3%) 6 (2,0%) 3 (1,0%) 11 (3,6%) 4 (1,3%) 10 (3,3%) 91 (29,7%) 54 (17,6%) > 0,05 > 0,05 < 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 38 (12,4%) 11 (3,6%) 1 - 5 ani de boal n = 306 57 (18,6%) 14 (4,6%) < 0,05 > 0,05 *

Concluzie. Analiza datelor privind evoluia CU pe durata de cinci ani a artat c boala la majoritatea pacienilor (88,9%) are o evoluie recidivant. n general, se atest o cretere n continuare a activitii bolii i agravarea evoluiei n grupul de studiu: raportul activitate uoar/moderat/nalt a CU a constituit 2,0/5,2/1, n comparaie cu 3,9/6,3/1 la prima recidiv (p <0,05); raportul colit distal/extensive a fost de 0,8/1 comparativ cu 1,3/1 la prima recidiv (p<0,01); aproape jumtate din pacieni (47,1%) necesitau tratament hormonal pentru inducerea remisiunii comparativ cu 23,9% n primul an de boal (p<0,001); hormonodependena s-a dezvoltat la 14,7% din pacieni comparativ cu 6,6% la prima recidiv (p<0,001); colectomia a fost efectuat la 12 pacieni (3,9%) [330]. Cu toate acestea, la o serie de pacieni CU a avut o evoluie favorabil cu recidive rare i fr complicaii. Pentru clasificarea evoluiei CU au fost evideniate convenional 4 variante: I rar recidivant ( 1 recidiv/an), fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii (153 de pacieni; 50,0%); II rar recidivant cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii (31; 10,1%); III frecvent recidivant ( 2 recidive/an), fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii (36; 11,8%); IV frecvent recidivant cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii (86; 28,1%). Astfel, la 50,0% din pacieni CU a evoluat relativ favorabil cu recidive rare i fr complicaii. Cu toate acestea, la fiecare al treilea pacient (10,1% + 28,1% = 38,2%) pe parcursul a 5 ani de monitorizare boala a progresat, nregistrndu-se extinderea inflamaiei si/sau complicaii. 4.4. Caracteristicile CU pe durata a 10 ani de evoluie i mai mult Evoluia bolii pe perioad de pn la 10 ani a fost monitorizat la 172 de pacieni, iar la 79 de pacieni durata de monitorizare a depit 10 ani (inclusiv, la 41 de pacieni - mai mult de 15 ani, la 18 - mai mult de 20 de ani). Particularitile CU pe perioade monitorizate sunt prezentate n tabelul 4.12.

101

Tabelul 4.12. Caracteristicile clinice ale CU pe durata a 5, 10 ani de monitorizare i mai mult Numrul cazurilor (% din numrul bolnavilor din grup) Factorul 1 - 5 ani n = 306 I Frecvena recidivelor n mediu: 0 (remisiune) 1 dat pe an 2 ori pe an Gradul maxim uoar moderat sever remisiune Localizarea maxim n caz de recidiv: distal extensiv remisiune Complicaii : hormonodependen colectomie tub inert stenozare pseudopolipoz cancer coloretal alte Total cazuri Total bolnavi * - criteriul 2 45(14,7%) 12 (3,9%) 5 (1,6%) 5 (1,6%) 26 (8,5%) 0 (0,0%) 29 (9,5%) 122 (39,9%) 79 (25,8%) 34 (19,8%) 4 (2,3%) 18 (10,5%) 8 (4,7%) 21 (12,2%) 0 (0,0%) 14 (8,1%) 99 (57,6%) 62 (36,0%) 16 (20,3%) 4 (5,1%) 12 (15,2%) 8 (10,1%) 16 (20,3%) 3 (3,8%) 11 (13,9%) 70 (88,6%) 40 (50,6%) >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 <0,01 <0,01 >0,05 <0,001 <0,001 121(39,5%) 64 (37,2%) 15 (19,0%) 58 (73,4%) 6 (7,6%) <0,05 <0,001 al activitii recidivelor: 67 (21,9%) 39 (22,7%) 16 (20,2%) 48 (60,8%) 9 (11,4%) 6 (7,6%) >0,05 >0,05 34 (11,1%) 7 (4,1%) 6 (7,6%) 44 (55,7%) 29 (36,7%) <0,05 >0,05 5 - 10 ani n = 172 II 10-15 ani n = 79 III * I/II * I/III

150 (49,0%) 100 (58,1%) 122 (39,9%) 65 (37,8%)

172 (56,2%) 110 (63,9%) 33 (10,8%) 34 (11,1%) 16 (9,3%) 7 (4,1%)

151 (49,4%) 101 (58,7%) 34 (11,1%) 7 (4,1%)

102

n urmtorii 5 ani de supraveghere (al 5-10-lea an de boal) a sczut semnificativ proporia pacienilor n stare de remisiune stabil a bolii de la 11,1% pn la 4,1% (p<0,05) din contul creterii proporiei pacienilor cu evoluie rar recidivant (de la 49,0% la 58,1%, p<0,05). n aceast perioad, precum i n anii urmtori, se nregistreaz tendina de reducere a proporiei pacienilor cu evoluie frecvent recidivant. Astfel, dac n primul an de boal 2 sau mai multe recidive pe an s-au nregistrat la 44,4% din pacieni (tab. 4.10), pe parcursul primilor cinci ani la 39,9%, atunci n perioadele ulterioare - la 37,8%, i 36,7% (p>0,05). Gradul de activitate al CU n al 5-lea - 10-lea an al bolii i n anii urmtori nu s-a deosebit esenial de perioadele anterioare. n acelai timp continu s creasc substanial proporia de pacieni cu forme extensive ale CU: 31,4% - n primul an de boal, 49,4% - pe parcursul a 5-10 ani, 58,7% i respectiv 73,4% - n perioadele ulterioare (p<0,05 i mai puin). De rnd cu extinderea proximal a colitei s-a observat o cretere semnificativ a proporiei pacienilor cu complicaii ale bolii: de la 25,8% pn la 36,0% i 50,6% (p<0,05 i mai puin). O cretere mai progresiv s-a nregistrat pentru astfel de complicaii cum ar fi formarea tubului inert afuncional i stenoza, care au fost diagnosticate la 15,2% i 10,1% din pacieni dup 10 ani de evoluie a bolii i mai mult. n acelai timp nu a crescut numrul pacienilor cu dezvoltarea hormonodependenei i al cazurilor de colectomie. n medie colectomia a fost efectuat la 3-4% din pacieni la fiecare cinci ani. La 3 pacieni cu evoluia progresiv a CU s-a dezvoltat cancer de colon. La 2 pacieni transformarea malign a avut loc dup 16 i, respectiv, 18 de ani de evoluie sever frecvent recidivant a CU. Ambii pacieni nu au respectat recomandrile medicilor, refuzau investigaiile i tratamentul de rutin i, n consecin, cancerul de colon a fost diagnosticat n stadii tardive, ceea ce a dus la deces. La un pacient a fost remarcat o evoluie complex a bolii, care este descris n cazul clinic nr. 4.3. Cazul clinic nr. 4.3. Pacientul Grigore B., nscut n 1965, locuitor al or. Rbnia. Se consider bolnav din anul 1985, cnd n timpul serviciului militar a observat hiperemia i edemul articulaiilor, la care ulterior s-a asociat diaree i rectoragii. n urma examinrii la Institutul de Gastroenterologie din Rusia a fost diagnosticat cu colit ulceroas cu grad de activitate sever i afectarea total a colonului. Pacientul a fost spitalizat timp de 3 luni, urmnd un tratament cu corticosteroizi i sulfasalazin. Starea s-a ameliorat. Mai bine de 6 luni a urmat tratament de meninere cu corticosteroizi. Cu toate acestea, pe parcursul urmtorilor 9 ani a avut recidive frecvente, de 2 ori pe an i mai frecvent, n timpul crora majora doza de sulfasalazin i de hormoni. Pn n anul 1994, n timpul recidivelor severe se interna la Institutul de Proctologie din or. Moscova. n timpul 103

unui astfel de tratament, n 1991, a fost diagnosticat cu colangit sclerozant primar i a nceput tratamentul cu citostatice azatioprin, 100 mg/zi. Din cauza greutilor financiare n-a urmat tratamentul de meninere adecvat, limitndu-se la corticosteroizi pe parcursul a 2-3 luni. Peste 10-12 ani de la debutul bolii a observat o oarecare ameliorare: recidivele au devenit mai rare i mai puin severe. Totui perioadele de remisiune nu erau de lung durat (mai mult de 12 luni). Din anul 1994 pn n 1999 nu s-a adresat la medici, tratnd recidivele de sine stttor, deseori fr administrarea medicamentelor specifice. n anul 1999 starea de sntate s-a agravat, au aprut: astenia fizic pronunat, pierderea peste 10 kg din greutatea corporal, creterea temperaturii corpului pe fondul rectoragiilor moderate cu scaun instabil. S-a adresat la Clinica de Gastroenterologie a Spitalului Clinic Republican. Dup irigoscopie a fost suspectat cancerul de colon - proces infiltrativ n rect, pe fondul leziunii totale a colonului, precum i a formrii tubului inert. Diagnosticul a fost confirmat la examenul endoscopic i histologic. Adresarea tardiv a pacientului a dus la diagnosticare cancerului n stadiu tardiv, i dei a fost operat a decedat n anul 2000. Astfel, la pacientul cu un debut sever al bolii i n lipsa unui tratament adecvat de meninere s-a atestat o perioad de circa 9 ani cu evoluia progresiv frecvent recidivant. Apoi a survenit o perioad de ameliorare clinic aparent, fr recidive severe, dar fr o remisiune total. Ca rezultat a avut loc malignizarea procesului n colon, ceea ce a dus la deces. Dup cum s-a menionat mai sus, gradul de activitate al CU pe parcursul a 5-10 ani de monitorizare i mai mult nu s-a deosebit substanial de indicii din perioada anterioar. Acest fapt este n concordan cu datele privind administrarea corticosteroizilor i preparatelor citostatice pentru inducerea remisiunii CU. Proporia pacienilor, care au beneficiat de aceast terapie, de asemenea, nu s-a modificat semnificativ pe parcursul perioadelor de studiu. Corticosteroizi sistemici pentru inducerea remisiunii au fost administrai la 47,1%, 44,8% i 45,6% din pacienii n perioadele respective (p > 0,05), iar imunosupresoare - la 2,0%, 2,9% i 2,5% (p>0,05). n privina terapiei de meninere se nregistreaz o cretere semnificativ a proporiei pacienilor, a cror stare de remisiune se menine cu preparatele citostatice (n principal cu azatioprin): 2,0%, 5,8% i, respectiv, 7,6% (p<0,05). Cu toate acestea, terapia cu imunosupresoare este indicat, probabil, unui numr mai mare de pacieni, deoarece o parte semnificativ de bolnavi (25,2; 30.8%) au primit corticosteroizi sistemici pentru a menine remisiunea, ceea ce nu este recomandat de ghiduri internaionale (tab. 4.13).

104

Tabelul 4.13. Necesitatea terapiei hormonale i imunosupresive n tratamentul CU pe parcursul a 5-10 ani de monitorizare i mai mult. Numrul cazurilor (% din numrul total al pacienilor) Factorul 1 - 5 ani n = 306 I Terapia de inducie: corticosteroizi sistemici 144 (47,1%) corticosteroizi locali citostatice Terapia de meninere: corticosteroizi sistemici citostatice * - criteriul 2 n studiul nostru nu s-a nregistrat o cretere a numrului de pacieni cu manifestri extraintestinale n perioadele de studiu (tab 4.14). Tabelul 4.14. Manifestrile extraintestinale pe durata a 5-10 ani de monitorizare i mai mult Numrul cazurilor (% din numrul bolnavilor din grup) 1 - 5 ani 5 - 10 ani 10-15 ani n = 306 n = 172 n = 79 II I III 57 (18,6%) 14 (4,6%) 40 (23,3%) 7 (4,1%) 19 (24.1%) 5 (6,3%) 18 (5,9%) 6 (2,0%) 77 (44,8%) 12 (6,9%) 5 (2,9%) 36 (45,6%) 6 (7,6%) 2 (2,5%) 62 (78,5%) 22 (27,8%) 6 (7,6%) >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 5 - 10 ani n = 172 II 10-15 ani n = 79 III * I/II * I/III

232 (75,8%) 158 (91,9%) 77 (25,2%) 6 (2,0%) 53 (30,8%) 10 (5,8%)

Manifestrile extraintestinale

* I/II

* I/III

Articulare, inclusiv: artropatii centrale artropatii periferice: Orale oligoartrite poliartrite

>0,05 >0,05

>0,05 >0,05

36 (11,8%) 7 (2,3%) 6 (2,0%)

24 (13,9%) 9 (5,2%) 2 (1,2%)

8 (10,1%) 6 (7,6%) 0 (0,0%)

>0,05 <0,05 >0,05

>0,05 <0,01 >0,05

105

continuare tab. 4.14 Cutanate Hepatice Oculare Altele Total cazuri Total pacieni * - criteriul 2 Excepie fac poliartropatiile periferice cu leziunea, de regul, a articulaiilor mici i activitate ce nu depinde de activitatea inflamaiei n intestin i care se menine chiar i n timpul perioadelor de remisiune complet a CU. Proporia pacienilor cu poliartropatie a crescut de la 2,3% la 5,2% i 7,6% n perioada de studiu (p < 0,05 i mai puin). Concluzie. Analiza datelor privind evoluia CU n al 5-lea al 10-lea an de boal i mai trziu a demonstrat c n aceste perioade nu are loc o agravare semnificativ a situaiei generale din punct de vedere al frecvenei i gradului de activitate a recidivelor. Mai mult dect att, s-a atestat tendina de scdere a proporiei pacienilor cu evoluie frecvent recidivant. n acelai timp, a crescut semnificativ numrul pacienilor cu forme extensive de colit (49,4%, 58,7% i 73,4%, p <0,05) i cu complicaii (25,8%, 36, 0% i 50,6%, p<0,05). Din cauza evoluiei severe a bolii, n medie la 15-20% din pacieni din fiecare perioad de studiu s-a dezvoltat hormonodependena, iar la 3-4% din pacieni n fiecare 5 ani de evoluie s-a efectuat colectomia. Cancerul de colon a fost diagnosticat la 3 pacieni (1,0% din numrul iniial de pacieni i 3,8% - din numrul de pacieni monitorizai ntr-o perioad mai mare de 10 de ani de evoluie a bolii). Distribuirea pacienilor n funcie de tipul evoluiei bolii nu s-a schimbat semnificativ n perioadele de studiu, cu excepia evoluiei de tip III (frecvent recidivant, 2 recidive/an, fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii), care s-a meninut doar la 1 pacient dup 10 ani de monitorizare. Acest fapt permite a concluziona, c evoluia frecvent recidivant a CU, chiar i la o activitate minim, duce, n cele din urm, la progresarea bolii i la apariia complicaiilor evolutive (tab. 4.15). 3 (1,0%) 11 (3,6%) 4 (1,3%) 10 (3,3%) 91 (29,7%) 54 (17,6%) 3 (1,7%) 6 (3,5%) 2 (1,2%) 6 (3,5%) 58 (33,7%) 36 (20,9%) 0 (0,0%) 2 (2,5%) 0 (0,0%) 3 (3,8%) 24 (30,4%) 17 (21,5%) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

106

Tabelul 4.15. Distribuirea pacienilor n funcie de tipul evoluiei bolii n perioadele de studiu Numrul cazurilor (% din numrul bolnavilor din Tipul evoluiei grup) 1 - 5 ani n = 306 I I evoluie rar recidivant ( 1 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 inflamaiei n intestin i fr complicaii II evoluie rar recidivant cu extinderea infeciei n intestin i/sau cu complicaii III evoluie frecvent recidivant ( 2 inflamaiei n intestin i fr complicaii IV evoluie frecvent recidivant cu extinderea infeciei n intestin i/sau cu complicaii * - criteriul 2 Aproximativ la fiecare al doilea pacient (54,4%) s-a nregistrat o evoluie relativ favorabil cu recidive rare i fr complicaii pe parcursul unei perioade ndelungate, mai mult de 10 ani, a CU. > 0,05 107 86 (28,1%) 55 (32,0%) 28 (35,4%) < 0,01 recidive/an), fr extinderea 36 (11,8%) 17 (9,9%) 1 (1,3%) > 0,05 31 (10,1%) 15 (8,7%) 7 (8,9%) > 0,05 recidiv/an), fr extinderea 153 (50,0%) 85 (49,4%) 43 (54,4%) 5 - 10 ani n = 172 II 10-15 ani n = 79 III * I/II * I/III

4.5. Legitile evoluiei CU pe o perioad de 5, 10 ani de monitorizare i mai mult Analiza dinamicii caracteristicilor clinice reflectat n compartimentele 4.1 - 4.4 permite a trage anumite concluzii despre legitile evoluiei CU pe o perioad ndelungat de timp. Pentru claritate, aceste legiti sunt prezentate sub form de diagrame. I. Evoluia recidivant, cu recidive rare 1/an, este cea mai rspndit form de evoluie a CU, a crei frecvena crete semnificativ cu trecerea timpului (p<0,05). Pe de alt parte, s-a nregistrat tendina de reducere a frecvenei remisiunilor stabile, precum i a formelor cu evoluie frecvent recidivant (fig. 4.3).

60

58,1 49

55,7

50 39,9 40 % 30

44,4 39,9 37,8 36,7

1-ul an 1 i < 5 ani 5 i < 10 ani 10 ani

p
1 / 3 < 0,001; 1 / 4 > 0,05; 5 / 7 < 0,001; 5 / 8 < 0,05;

20

15,7 11,1
9 / 12 > 0,05;

10
1 2

4,1
3

7,6
4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 Remisiune 1/an 2/an

Fig. 4.3. Distribuirea pacienilor n funcie de frecvena recidivelor n perioadele de timp studiate.

II. n caz de recidiv a CU, cel mai frecvent se determin gradul moderat de activitate. Frecvena recidivelor cu grad moderat de activitate crete cu timpul (p<0,05) din contul micorrii semnificative a frecvenei remisiunilor ndelungate i a unei oarecare reduceri a frecvenei formelor uoare de recidiv (fig. 4.4).

108

70 56,2 60 50 40 29,4 30 20 15,7 10 0


1

63,9 60,8

47,4

1-ul an 1 i < 5 ani 5 i < 10 ani 10 ani

p
1 / 3 < 0,001; 1 / 4 > 0,05; 5 / 8 > 0,05;

21,9 22,7 20,2 11,1 7,6 4,1


2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

10,8 7,5

9,3

11,4

9 / 11 < 0,001; 9 / 12 < 0,05 13 / 16 > 0,05 ;

13 14 15 16

Remisiune

Usoar

Moderat

Sever

Fig. 4.4. Distribuirea pacienilor n funcie de gradul severitii acutizrilor n perioadele de timp studiate. III. Evoluia CU are un caracter progresiv, cu o cretere semnificativ a frecvenei formelor extensive, p<0,001 (figura 4.5). Cu toate acestea, chiar i pe parcursul a 10 ani de monitorizare i mai mult, la 19% din pacieni se menine localizarea distal a colitei.

80 70 58,7 60 49,4 50 % 40 30 19 20 10
1 2

73,4

1-ul an 1 i < 5 ani 5 i < 10ani 10 ani

p
1 / 3 < 0,001; 1 / 4 > 0,05; 5 / 7 > 0,05; 5 / 8 < 0,001; 9 / 10 < 0,001; 9 / 11 < 0,001; 9 / 12 < 0,001

41,5 39,5

37,2 31,4

15,7

11,1

4,1 7,6
4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 Remisiune Distal Extins

Fig. 4.5. Distribuirea pacienilor n funcie de localizarea CU n perioadele de timp studiate. 109

IV. Manifestrile extraintestinale sunt diagnosticate la 17,0 21,5% din pacieni. Cu timpul numrul pacienilor cu astfel de simptome nu crete semnificativ (fig. 4.6). Excepie fac artropatiile, n special poliartropatiile periferice, a cror frecvena crete progresiv dup 10 ani i mai mult de evoluie a bolii (p<0,05). Leziuni oculare, cutanate i ale cavitii bucale sunt caracteristice pentru debutul bolii i se diagnostic mult mai rar la o evoluie ndelungat a CU.

25 20,9 20 17 15 % 10 17,6 21,5

23,3

24,1

18,6

1-ul an 1 i < 5 ani 5 i < 10 ani 10 ani

p
12,4
1 / 3 > 0,05; 1 / 4 > 0,05; 5 / 7 < 0,05; 5 / 8 < 0,05; 9 / 11 > 0,05; 9 / 12 > 0,05; 13 / 14 > 0,05; 13 / 16 > 0,05.

5,6 5
1 2 3 4 5 6 7 8

6,5 3,6 3,5 2,5 3,5 3,8 3,3


13 14 15 16

9 10 11 12

Total

Artropatii

Hepatopatii

Alte

Fig. 4.6. Frecvena manifestrilor extraintestinale n perioadele de timp studiate.

110

V. La o evoluie ndelungat a bolii crete semnificativ frecvena complicaiilor CU , <0,05 (fig. 4.7). Numrul pacienilor cu complicaii crete cu 10-15% la fiecare 5 ani, constituind 50,6% dup o monitorizare de 10 ani i mai mult. Cele mai frecvente complicaii n grupul de studiu au fost hormonodependena i modificrile morfologice postinflamatorii ale intestinului (pseudopolipoza pronunat, stenoza, formarea intestinului afuncional inert). Relativ rar s-a recurs la colectomie (la 3-5% dintre pacieni n fiecare 5 ani) i s-a dezvoltat cancerul de colon (3,8% din numrul de pacieni monitorizai mai mult de 10 ani).
60 50,6 50 40 % 30 20 10,8 10 0
1 2 3 4

1-ul an 1 i< 5 ani 5 i < 10 ani 10 ani

36

p
19,8 20,3 14,7 5,5
5 6 7 8

25,8

1 / 3 < 0,001; 1 / 4 < 0,001; 5 / 7 < 0,001; 5 / 8 < 0,001; 9 / 12 < 0,05; 13 / 16 < 0,01. 0,7 3,9 5,1 2,3 3,8 0 0 0
13 14 15 16

9 10 11 12

Total

Horm.dep.

Colectomie

Cancer

Fig. 4.7. Frecvena complicaiilor CU n perioadele de timp studiate.

111

VI. Cea mai frecvent (50% i mai mult) form de evoluie a CU printre pacienii cohortei studiate a fost cea mai favorabil cu recidive rare, fr complicaii i fr extinderea procesului inflamator n intestin (fig. 4.8). Cu toate acestea, aproximativ la jumtate din pacieni s-a nregistrat o evoluie nefavorabil, asociat cu recidive frecvente i/sau cu progresarea bolii i dezvoltarea complicaiilor.

60

52,3 50 49,4

54,4

50

1-ul an 1 i < 5 ani 5 i< 10 ani 10 ani


32 35,4

40 % 30 28,7 28,1

p
1 / 3 >0,05; 1 / 4 >0,05; 5 / 7 < 0,05; 5 / 8 < 0,05; 9 / 11 >0,05; 9 / 12 < 0,01; 13 / 16 >0,05.

20 10,1 8,7 8,9 10 3,3 0


1 2 3 4 5 6 7 8

15,7

11,8 9,9 1,3

9 10 11 12

13 14 15 16

II

III

IV

Fig. 4.8. Distribuirea pacienilor dup tipul evoluiei CU n perioadele de timp studiate: I evoluie rar recidivant, fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii; II evoluie rar recidivant, cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii; III evoluie frecvent recidivant, fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii; IV evoluie frecvent recidivant, cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii.

112

4.6. Factorii de risc ai evoluiei nefavorabile a CU CU poate avea o evoluie diferit: de la benign cu recidive rare i fr extinderea procesului patologic n colon pn la rapid progresiv cu recidive frecvente i apariia complicaiilor n termen scurt. Pentru practica clinic o importan major ar avea posibilitatea de a prognoza evoluia bolii pe perioad ndelungat. O astfel de prognozare ar permite alegerea tacticii de tratament i managementul pacientului nu numai n funcie de severitatea unei recidive concrete, dar i de ansele unei sau altei forme de evoluie a CU. n acest sens au fost studiai factorii de risc pentru evoluia nefavorabil (frecvent recidivant i progresiv) a CU, precum i factorii asociai cu dezvoltarea complicaiilor bolii pe parcursul a 5 ani de monitorizare. Factorii de risc ai evoluiei frecvent recidivante Pe durata a 5 ani de la debutul bolii, la 184 pacieni (60,1%) s-a nregistrat o evoluie favorabil cu perioade ndelungate de remisiune i/sau cu recidive rare ( 1 pe an), iar la 122 de pacieni (39,9%) o evoluie cu recidive frecvente, de 2 ori pe an i mai frecvent. n aceste 2 grupuri de pacieni a fost efectuat o analiz comparativ a diferitor factori, inclusiv demografici, anamnestici, a caracteristicilor debutului bolii i particularitilor evoluiei CU n primul an al bolii i n urmtorii 5 ani (conform anexei 4). Analiza unifactorial a permis de a releva o gam larg de indicatori, asociai cu evoluia recidivant (tab. A4.1). Cei mai importani factori nefavorabili n debutul bolii au fost, dup cum urmeaz: durata scurt a primei remisiuni (perioada pn la prima recidiv 6 luni (2 = 95,09); perioada ndelungat, > 6 luni, pn la remisiune (2 = 67,60); diagnosticul incorect, deseori diagnosticul eronat al infeciei intestinale acute (2 = 45,18); prezena manifestrilor extraintestinale (2 = 43,72) i a complicaiilor (2 = 41,09); sarcina i naterea, ca factor de declanare a bolii (2 = 41,46); nivelul nalt al activitii (2 = 38,59) i debutul acut/subacut al CU (2 = 38,07); perioada ndelungat pn la indicarea unui tratament specific (2 = 21,98); vrsta fraged la debutul bolii (2 = 18,03) etc. (tab. 4.16) [331].

113

Tabelul 4.16. Factorii la debutul bolii, asociai cu recidive rare sau frecvente timp de 5 ani Recidive rare, Parametrii 1/an n=184 Nr. Fumtor: nu da a lsat Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever Caracterul debutului: acut subacut treptat Factori declanatori: nu da Inclisiv: Naterea (dintre femei): nu da Diagnoza la debut: CU infecie intestinal hemoroizi altele 52 19 53 60 28,26 10,33 28,80 32,61 10 48 36 28 8,20 39,34 29,51 22,95 45,18 < 0,001 101 4 96,04 3,96 50 14 78,13 21,87 41,46 < 0,001 104 80 56,52 43,48 44 78 36,07 63,93 12,29 < 0,001 6 33 145 3,26 17,93 78,80 20 46 56 16,39 37,70 45,90 38,07 < 0,001 118 62 4 64,13 33,70 2,17 39 64 19 31,97 52,46 15,57 38,59 < 0,001 39 98 47 21,20 53,26 25,54 52 54 16 42,62 44,26 13,11 18,03 < 0,001 148 26 10 80,43 14,13 5,43 114 5 3 93,44 4,10 2,46 10,27 < 0,05 % Nr. Recidive frecvente, 2/ani n=122 % 2 p*

114

continuare tab. 4.16 Complicaii la debut: nu da Afectri extraintestinale 43,72 < 0,001 (numrul pacienilor): nu da Durata pn la tratament specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la recidiv: 6 luni > 6 luni i 12 luni > 12 luni * - criteriul 2 n acest studiu n-a fost evideniat influena anamnezei familiale asupra caracterului evoluiei CU, probabil din cauza numrului mic de pacieni cu anamnez familial (3 pacieni). Cu toate acestea, la toi 3 pacieni cu anamnez familial s-a nregistrat e evoluie sever cu recidive frecvente. N-a fost identificat de asemenea rolul apendictomiei (tab. A5.1) care, conform datelor literaturii de specialitate [56], are un efect protector. Statutul de fumtor s-a dovedit a avea un efect protector: majoritatea fumtorilor au avut o evoluie rar recidivant, ceea ce corespunde datelor altor studii [31]. Comorbidittile nu au avut un impact asupra frecvenei recidivelor. Printre caracteristicile primului an al bolii cu influen maxim asupra frecvenei de recidivare n urmtorii 5 ani pot fi menionate (tab. 4.17): 40 64 80 21,74 34,78 43,48 92 25 5 75,41 20,49 4,10 95,09 < 0,001 57 108 19 30,98 58,70 10,33 14 44 64 11,48 36,07 52,46 67,60 < 0,001 41 80 63 22,28 43,48 34,24 6 49 67 4,92 4,16 54,92 21,98 < 0,001 177 7 96,20 3,80 84 38 68,85 31,15 160 24 86,96 13,04 66 56 54,10 45,90 41,09 < 0,001

115

numrul recidivelor n primul an (2 = 98,64), fiind evideniat o corelaie strns ntre frecvena recidivelor n primul i n urmtorii 5 ani; localizarea colitei: localizarea extensiv a procesului inflamator este asociat cu recidivele frecvente (2 = 68,34); severitatea recidivei (2 = 63,93); prezena manifestrilor extraintestinale (2 = 56,91), complicaiilor (2 = 35,56). Neateptat a fost lipsa influenei terapiei medicamentoase n recidive pe parcursul primului an de boal. Acest fenomen se explic, probabil, prin faptul c n ambele grupuri un procent mare de pacieni (30% sau mai mult) nu administrau tratamentul sau administrau un tratament neadecvat (tab. A5.1). n acelai timp, administrarea corticosteroizilor, n special, parenteral, a fost asociat cu evoluia ulterioar nefavorabil a bolii, ceea ce poate fi explicat prin dezvoltarea hormonorezistenei i hormonodependenei la pacieni cu forme severe a CU. Tabelul 4.17. Factorii primului an de evoluie a CU asociai cu recidive rare sau frecvente timp de 5 ani Recidive rare, Parametri Nr. Evoluia timp de 1an: remisiune 1 recidiv 2 recidive Severitatea recidivei: uoar/remisiune medie sever Localizarea: distal extensiv inform. lipsete 139 29 16 75,54 15,76 8,70 35 68 19 28,69 55,74 15,57 68,34 < 0,001 116 63 5 63,04 34,24 2,72 22 82 18 18,03 67,21 14,75 63,93 < 0,001 45 99 40 24,46 53,80 21,74 3 23 96 2,46 18,85 78,69 98,64 < 0,001 1/an n=184 % Nr. Recidive frecvente, 2/ani n=122 % 2 p*

116

continuare tab. 4.17 Complicaii evolutive: nu da Afectri extraintestin. (numrul pacienilor): nu da Tratament de meninere: inclusiv: prednisolon inadecvat: nu da * - criteriul 2 Analiza multifactorial discriminant a permis evidenierea a 9 indicatori care caracterizeaz debutul bolii i care determin frecvena recidivelor: 1) statutul de fumtor; 2) vrsta la debutul bolii; 3) severitatea debutului 4) complicaiile; 5) manifestrile extraintestinale; 6) durata pn la tratamentul specific; 7) caracterul adecvat al tratamentului la debutul bolii; 8) durata pn la remisiune; 9) durata tratamentului de meninere. Conform rezultatelor analizei discriminante, cunoaterea celor nou factori, enumerai mai sus, permite a prognoza o evoluie favorabil cu recidive rare n 84,24% din cazuri i o evoluie nefavorabil cu recidive frecvente n 73,77% din cazuri, ceea ce corespunde unui nivel nalt al semnificaiei de prognozare. La asocierea unor factori mai informativi, conform analizei discriminante multifactoriale care caracterizeaz primul an al evoluiei CU (frecvena recidivelor, manifestrile extraintestinale i tratamentul de meninere), precizia de prognozare crete pn la 85,33% i, respectiv, 74,59%, (tab. 4.18). 117 176 8 95,65 4,35 100 22 81,97 18,03 15,54 < 0,001 177 7 96,20 3,80 77 45 63,11 36,89 56,91 < 0,001 180 4 97,83 2,17 93 29 76,23 23,77 35,56 < 0,001

Tabelul 4.18. Factorii informativi pentru prognozarea frecvenei recidivelor pe parcursul a 5 ani de la debutul bolii Frecvena (%) Recidive rare, Factorii 1/an n=184 Fumtor: nu da a lsat Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever Complicaiile la debut: nu da Afectri extraintestinale la debut: nu da Durata pn la tratamentul specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Tratamentul la debut: adecvat inadecvat 27,17 72,83 7,38 92,62 < 0,001 22,28 43,48 34,24 4,92 4,16 54,92 < 0,001 96,20 3,80 68,85 31,15 < 0,001 86,96 13,04 54,10 45,90 < 0,001 64,13 33,70 2,17 31,97 52,46 15,57 < 0,001 21,20 53,26 25,54 42,62 44,26 13,11 < 0,001 80,43 14,13 5,43 93,44 4,10 2,46 < 0,05 Recidive frecvente, 2/ani n=122 p

118

continuare tab. 4.18 Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata tratamentului de meninere: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Prognoza Evoluia timp de 1 an: remisiune 1 recidiv 2 recidive Afectri extraintestinale persistente/repetate timp de 1 an: nu da Tratament de meninere: nu da Prognoza 38,04 61,96 85,33% 50,00 50,00 74,59% < 0,05 96,20 3,80 63,11 36,89 < 0,001 24,46 53,80 21,74 2,46 18,85 78,69 < 0,001 75,5 19,6 4,9 84,24% 86,9 10,7 2,5 73,77% 0,052 >0,05 30,98 58,70 10,33 11,48 36,07 52,46 < 0,001

Concluzie. Analiza discriminant a identificat 9 factori, prezeni la debutul bolii, care permit a prognoza frecvena recidivelor n urmtorii 5 ani cu o precizie de peste 75%. Statutul de nefumtor, vrsta la debutul bolii sub 30 de ani, gradul sever al activitii debutului CU, complicaiile i manifestrile extraintestinale, durata pn la administrarea tratamentului specific mai mare de 6 luni, tratamentul neadecvat la debutul bolii, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni i durata scurt a terapiei de meninere sunt factorii de risc ai evoluiei nefavorabile. La existena acestor factori n ansamblu probabilitatea prognozrii evoluiei frecvent recidivante este de 73,77%. Corespunztor, valorile opuse ale indicilor enumerai mai sus, corespund evoluiei favorabile, rar recidivante cu o precizie a prognozei de 84,24% [331].

119

Factorii de risc ai evoluiei progresive Dup gradul de extindere a colitei dup 5 ani de la debutul bolii toi pacienii au fost divizai n 2 grupuri: 155 pacieni cu forme distale ale leziunii (proctit i proctosigmoidit) i 151 pacieni cu colit extensiv (colit pe stnga, subtotal i total). Analiza unifactorial efectuat n aceste grupuri a relevat, de asemenea, o gam larg de indicatori asociai cu tendina de extindere a inflamaiei n intestin (tab. A5.2). Cei mai importani factori nefavorabili ai evoluiei progresive n debutul bolii au fost: perioada ndelungat, > 6 luni, pn la remisiune (2 = 71,50); durata scurt a primei remisiuni (perioada pn la prima recidiv de 6 luni (2 = 67,61); nivelul nalt de activitate (2 = 50,81) i debutul acut/subacut al CU (2 = 35,19); vrsta fraged la debutul bolii (2 = 42,38); diagnosticul incorect, deseori diagnosticul eronat al infeciei intestinale acute (2=41,88); prezena manifestrilor extraintestinale (2 = 36,81) i complicaiilor (2 = 34,34); perioada ndelungat pn la administrarea tratamentului specific (2 = 13,25) etc. (tabelul 4.19). Tabelul 4.19. Factorii specifici debutului bolii, asociai cu localizarea distal sau extensiv la 5 ani de la debut Localizare distal n=155 Nr. % Localizare extensiv n=151 Nr. %

Parametrii

p*

Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever 109 44 2 70,32 28,39 1,29 48 82 21 31,79 54,30 13,91 50,81 < 0,001 21 89 45 13,55 57,42 29,03 70 63 18 46,36 41,72 11,92 42,38 < 0,001

120

continuare tab. 4.19 Caracterul debutului: acut subacut treptat Diagnoza la debut: CU infecie intestinal hemoroizi alte (SII, pancreatit) Localizare la debut: distal extensiv inform. lipsete Complicaii la debut: nu da Afectri extraintestinale (numrul pacienilor) nu da Durata pn la tratament specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Tratament la debut. adecvat inadecvat Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni 59 83 13 38,06 53,55 8,39 12 69 70 7,95 45,70 46,36 71,50 < 0,001 43 112 27,74 72,26 16 135 10,60 89,40 14,44 < 0,001 34 67 54 21,94 43,23 34,84 13 62 76 8,61 41,06 50,33 13,25 < 0,05 151 4 97,42 2,58 110 41 72,85 27,15 36,81 < 0,001 137 18 88,39 11,61 89 62 58,94 41,06 34,34 < 0,001 69 4 82 44,52 2,58 52,90 31 12 108 20,53 7,95 71,52 21,94 < 0,001 47 14 52 42 30,32 9,03 33,55 27,10 15 53 37 46 9,93 35,10 24,50 30,46 41,88 < 0,001 3 27 125 1,94 17,42 80,65 23 52 76 15,23 34,44 50,33 35,19 < 0,001

121

continuare tab. 4.19 Durata pn la recidiv: 6 luni >6 luni i 12 luni > 12 luni * - criteriul 2 Astfel, gradul de extindere a colitei la 5 ani de la debutul bolii a fost influenat practic de aceeai factori care au influenat i frecvena recidivelor, cu unele modificri ale gradului de semnificaie. Trebuie menionat faptul c statutul de fumtor, care a artat un oarecare efect protector n privina frecvenei recidivelor, n-a influenat gradul de extindere al colitei. Printre factorii, care caracterizeaz primul an al bolii, o nsemntate maxim pentru extinderea inflamaiei n urmtorii 5 ani au avut: localizarea colitei (2 = 116,7): 57,52% din pacienii din al doilea grup aveau colit extensiv deja n primul an de boal; numrul recidivelor n primul an de boal (2 = 80,47); severitatea recidivelor (2 = 62,29); prezena manifestrilor extraintestinale (2 = 42,21), complicaiilor (2 = 37,96) etc. (tab. 4.20). Tabelul 4.20. Factorii primului an de evoluie a CU, asociai cu localizarea distal sau extensiv la 5 ani de la debut Localizare distal n=155 Nr. % Localizare extensiv n=151 Nr. % 33 54 68 21,29 34,84 43,87 99 35 17 65,56 23,18 11,26 67,61 < 0,001

Parametrii Evoluia timp de 1 an: remisiune 1 recidiv 2 recidive Severitatea recidivei: uoar medie sever

p*

37 88 30

23,87 56,77 19,35

11 34 106

7,28 22,52 70,20

80,47

< 0,001

102 52 1

65,81 33,55 0,65

36 93 22

23,84 61,59 14,57

62,29

< 0,001

122

continuare tab. 4.20 Localizarea: distal extensiv inform. lipsete Complicaii evolutive: nu da Afectri extraintestinale (numrul pacienilor): nu da Tratament medicamentos: inclusiv: prednisolon parenteral: nu da Antibacteriene: nu da Tratament de meninere: nu da Inclusiv: prednisolon inadecvat: nu da * - criteriul 2 149 6 96,13 3,87 127 24 84,11 15,89 12,50 < 0,001 57 98 36,77 63,23 74 77 49,01 50,99 4,67 < 0,05 144 11 92,90 7,10 114 37 75,50 24,50 17,52 < 0,001 148 7 95,48 4,52 122 29 80,79 19,21 15,89 < 0,001 150 5 96,77 3,23 104 47 68,87 31,13 42,21 < 0,001 155 0 100,0 0,0 118 33 78,15 21,85 37,96 < 0,001 134 10 11 86,45 6,45 7,10 40 87 24 26,49 57,62 15,89 116,7 < 0,001

123

Analiza multifactorial discriminant a permis identificarea a 9 indicatori, care caracterizeaz debutul bolii, conform crora se deosebesc semnificativ grupurile cu colit distal si extensiv dup 5 ani de evoluie a bolii: 1. 2. 3. 4. 5. 6. vrsta la debutul bolii; gradul de severitate a debutului; caracterul debutului; durata pn la terapia specific; diagnosticul la debutul bolii; complicaiile; 8. 9. 7. caracterul adecvat al tratamentului la debutul bolii; durata pn la remisiune; durata pn la prima recidiv (tab. 4.21)

Tabelul 4.21. Factorii specifici debutului bolii informativi pentru prognozarea localizrii CU dup 5 ani de evoluie Frecvena (%) Factorii Localizare distal n=155 Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever Caracterul debutului: acut subacut treptat Durata pn la tratament specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni 23,87 46,45 29,68 9,27 43,71 47,02 < 0,001 1,94 17,42 80,65 15,23 34,44 50,33 < 0,001 70,32 28,39 1,29 31,79 54,30 13,91 < 0,001 13,55 57,42 29,03 46,36 41,72 11,92 < 0,001 Localizare extensiv n=151 P

124

continuare tab. 4.21 Diagnoza la debut: CU infecie intestinal hemoroizi alte (SII, pancreatit) Complicaii la debut: nu da Tratament la debut: adecvat inadecvat Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la recidiv: 6 luni >6 luni i 12 luni > 12 luni Prognoza 21,29 34,84 43,87 85,16 65,56 23,18 11,26 74,83 < 0,001 38,06 53,55 8,39 7,95 45,70 46,36 < 0,001 27,74 72,26 10,60 89,40 < 0,001 88,39 11,61 58,94 41,06 < 0,001 30,32 9,03 33,55 27,10 9,93 35,10 24,50 30,46 < 0,001

Conform rezultatelor analizei discriminante, cunoaterea celor 9 factori enumerai mai sus permite a prognoza localizarea distal a colitei peste 5 ani cu o precizie de 85,16% i a colitei extensive - cu o precizie de 74,83%, ceea ce corespunde unui nivel nalt al valorii de prognozare. Includerea n analiza detaliat multifactorial a indicatorilor care caracterizeaz primul an de evoluie a CU a permis evidenierea a 7 factori cu o valoare predictiv i mai nalt - peste 80%: 1. 2. 3. 4. vrsta la debutul bolii; gradul de severitate a debutului; durata pn la tratament specific; durata pn la remisiune; 5. durata pn la prima recidiv; 6. localizarea CU; 7. complicaiile CU (tab. 4.22)

125

Tabelul 4.22. Factorii debutului i primului an de evoluie a CU informativi pentru prognozarea localizrii dup 5 ani de la debut Frecvena (%) Factorii Localizare distal n=155 Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever Durata pn la tratament specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la recidiv: 6 luni >6 luni i 12 luni > 12 luni Localizare: distal extensiv inform. lipsete Complicaii evolutive: nu da Prognoza 100,0 0,0 88,39 78,15 21,85 80,13 126 < 0,001 86,45 6,45 7,10 26,49 57,62 15,89 < 0,001 21,29 34,84 43,87 65,56 23,18 11,26 < 0,001 38,06 53,55 8,39 7,95 45,70 46,36 < 0,001 23,87 46,45 29,68 9,27 43,71 47,02 < 0,001 70,32 28,39 1,29 31,79 54,30 13,91 < 0,001 13,55 57,42 29,03 46,36 41,72 11,92 < 0,001 Localizare pe stnga i extensiv n=151 p

Concluzie. Analiza multifactorial discriminant a identificat 7 factori care caracterizeaz debutul i primul an de evoluie a CU i care permit de a prognoza localizarea colitei peste 5 ani cu o precizie mai mare de 80%. Vrsta la debutul bolii sub 30 de ani, gradul sever al activitii debutului CU, durata pn la confirmarea diagnosticului i administrarea tratamentului specific mai mare de 6 luni, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni, perioada scurt pn la urmtoarea recidiv, localizarea extensiv i prezena complicaiilor n primul an al bolii sunt factorii de risc pentru evoluia progresiv a CU. Avnd n vedere aceti factori n ansamblu, probabilitatea prognozei localizrii extensive peste 5 ani constituie 80,13%. Respectiv, valorile opuse ale indicatorilor enumerai mai sus pledeaz n favoarea leziunii distale i peste 5 ani de evoluie cu o precizie de 88,39%. Factorii de risc ai dezvoltrii complicaiilor Dup 5 ani de evoluie a CU, la 227 de pacieni (74,2%) n-au fost diagnosticate complicaii-consecinele bolii, la 79 de pacieni (25,8%) progresarea CU a dus la dezvoltarea hormonorezistenei, la formarea stenozei, pseudopolipozei pronunate, tubului inert, colectomiei i altor consecine evolutive. Analiza unifactorial efectuat la aceste grupuri a pus n eviden o gam larg de indicatori, asociai cu complicaii-consecinele CU (tabelul A5.3). n debutul bolii, cei mai importani factori nefavorabili, care contribuie la dezvoltarea complicaiilor sunt: perioada ndelungat, > 6 luni, pn la remisiune (2 = 68,95); durata scurt a primei remisiuni (perioada pn la prima recidiv 6 luni, 2 = 51,36); prezena manifestrilor extraintestinale (2 = 51,11) i complicaiilor (2 = 36,59); nivelul nalt de activitate (2 = 43,05) i debutul acut/subacut al CU (2 = 35,63); diagnosticul incorect, deseori diagnosticul eronat al infeciei intestinale acute (2 = 39,63); vrsta fraged la debutul bolii (2 = 21,43); perioada ndelungat pn la confirmarea diagnosticului si administrarea tratamentului specific (2 = 8,54) etc. (tab. 4.23). Aceti factori sunt similari cu factorii asociai cu frecvena recidivelor i gradul de extindere a inflamaiei n colon, ceea ce denot o corelaie strns a ultimilor cu dezvoltarea complicaiilor evolutive ale CU.

127

Tabelul 4.23. Factorii debutului bolii asociai cu dezvoltarea complicaiilor dup 5 ani de evoluie a CU Fr complicaii Parametrii Nr. Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever Caracterul debutului: acut subacut treptat Factorii declanatori: nu da Inclusiv: intoxicaia alimentar: nu da Natere (dintre femei): nu da Diagnoza la debut: CU infecie intestinal hemoroizi alte (SII, pancreatit) 57 31 68 71 25,11 13,66 29,96 31,28 5 36 21 17 6,33 45,57 26,58 21,52 39,63 <0,001 126 4 96,92 3,08 32 7 82,05 17,95 8,60 <0,01 197 30 86,78 13,22 51 28 64,56 35,44 18,85 <0,001 122 105 53,74 46,26 26 53 32,91 67,09 10,19 <0,001 11 46 170 4,85 20,26 74,89 15 33 31 18,99 41,77 39,24 35,63 <0,001 139 80 8 61,23 35,24 3,52 18 46 15 22,78 58,23 18,99 43,05 <0,001 53 117 57 23,35 51,54 25,11 38 35 6 48,10 44,30 7,59 21,43 <0,001 evolutive n=227 % Nr. Cu complicaii evolutive n=79 % 2 p*

128

continuare tab. 4.23 Complicaii la debut: nu da Afectri extraintestinale (numrul pacienilor): nu da Tratament la debut: adecvat inadecvat Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la recidiv: 6 luni >6 luni i 12 luni > 12 luni * - criteriul 2 Printre factorii, care caracterizeaz primul an al bolii, o importan maxim pentru dezvoltarea complicaiilor n urmtorii 5 ani au avut: numrul recidivelor n primul an (2 = 70,33); prezena manifestrilor extraintestinale (2 = 67,23); prezena complicaiilor (2 = 60,57); severitatea recidivelor (2 = 54,02) etc. (tab. 4.24). 71 77 79 31,28 33,92 34,80 61 12 6 77,22 15,19 7,59 51,36 <0,001 67 126 34 29,52 55,51 14,98 4 26 49 5,06 32,91 62,03 68,95 <0,001 54 173 23,79 76,21 5 74 6,33 93,67 11,48 <0,001 213 14 93,83 6,17 48 31 60,76 39,24 51,11 <0,001 188 39 82,82 17,18 38 41 48,10 51,90 36,59 <0,001

129

Tabelul 4.24. Factorii primului an de CU asociai cu dezvoltarea complicaiilor dup 5 ani de evoluie Fr complicaii Parametrii evolutive n=227 Nr. Evoluie timp de 1 an: remisiune 1 recidiv 2 recidive Severitatea recidivei: uoar medie sever Localizarea: distal extensiv inform. lipsete Complicaii evolutive: nu da Afectri extraintestinale (numrul pacienilor): nu da Antibacteriene: nu da Tratament prednisolon: nu da * - criteriul
2

Cu complicaii evolutive n=79 2 p*

Nr.

44 114 69

19,38 50,22 30,40

4 8 67

5,06 10,13 84,81

70,33

<0,001

124 98 5

54,63 43,17 2,20

14 47 18

17,72 59,49 22,78

54,02

<0,001

149 53 25

65,64 23,35 11,01

25 44 10

31,65 55,70 12,66

31,39

<0,001

221 6

97,36 2,64

52 27

65,82 34,18

60,57

<0,001

212 15

93,39 6,61

42 37

53,16 46,84

67,23

<0,001

201 26 neadecvat cu

88,55 11,45

57 22

72,15 27,85

11,91

<0,001

219 8

96,48 3,52

57 22

72,15 27,85

39,21

<0,001

130

Analiza multifactorial discriminant a permis evidenierea a 6 indicatori, care caracterizeaz debutul bolii, dup care se deosebesc semnificativ grupurile cu complicaii i fr dup 5 ani de evoluie a bolii: 1. vrsta la debutul bolii; 2. severitatea debutului; 3. durata pn la tratamentul specific; 4. manifestrile extraintestinale; 5. durata pn la remisiune; 6. durata pn la prima recidiv (tab. 4.25).

Tabelul 4.25. Factorii debutului bolii informativi pentru prognozarea complicaiilor CU dup 5 ani de evoluie Frecvena (%) Fr Factorii complicaii evolutive n=227 Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever Durata pn la tratament specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Afectri extraintestinale (numrul pacienilor): nu da Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni 29,52 55,51 14,98 5,06 32,91 62,03 131 <0,001 93,83 6,17 60,76 39,24 <0,001 20,26 44,05 35,68 6,33 48,10 45,57 <0,001 61,23 35,24 3,52 22,78 58,23 18,99 <0,001 23,35 51,54 25,11 48,10 44,30 7,59 <0,001 Cu complicaii evolutive n=79 P

continuare tab. 4.25 Durata pn la recidiv: 6 luni >6 luni i 12 luni > 12 luni Prognoza 31,28 33,92 34,80 82,38 77,22 15,19 7,59 72,15 <0,001

Conform rezultatelor analizei discriminante cunoaterea celor 6 factori, enumerai mai sus, permite a pronostica apariia unor complicaii n timp de 5 ani cu precizia de pn la 72,15%, iar absena consecinelor CU - cu o precizie de 82,38%, ceea ce corespunde unui nivel nalt al semnificaiei de pronosticare. Includerea n analiza multifactoria detaliat a indicatorilor, care caracterizeaz primul an al evoluiei CU, n-a schimbat esenial precizia prognozei (tab. 4.26). Tabelul 4.26. Factorii primului an de CU informativi pentru prognozarea complicaiilor CU dup 5 ani de evoluie Frecvena (%) Fr Factorii complicaii evolutive n=227 Vrsta la debut: 30 31 49 50 Severitatea debutului: uoar medie sever Durata pn la tratament specific: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni 20,26 44,05 35,68 6,33 48,10 45,57 < 0,001 61,23 35,24 3,52 22,78 58,23 18,99 <0,001 23,35 51,54 25,11 48,10 44,30 7,59 <0,001 Cu complicaii evolutive n=79

132

continuare tab. 4.26 Durata pn la remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni Durata pn la recidiv: 6 luni >6 luni i 12 luni > 12 luni Complicaii evolutive: nu da Afectri extraintestinale: nu da Tratament de meninere: Inclisiv: prednisolon neadecvat: nu da Prognoz 96,48 3,52 88,99 72,15 27,85 70,89 <0,001 93,39 6,61 53,16 46,84 < 0,001 97,36 2,64 65,82 34,18 < 0,001 31,28 33,92 34,80 77,22 15,19 7,59 <0,001 29,52 55,51 14,98 5,06 32,91 62,03 <0,001

Concluzii. Analiza multifactorial discriminant pas cu pas a artat c pentru prognozarea dezvoltrii complicaiilor dup 5 ani de evoluie a bolii sunt suficient de informativi ase indicatori prezeni n debutul bolii. Vrsta la debutul bolii sub 30 de ani, gradul maximal de severitate a activitii debutului CU, durata pn la confirmarea diagnosticului i pn la administrarea tratamentului specific mai mare de 6 luni, prezena manifestrilor extraintestinale, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni, perioada scurt pn la urmtoarea recidiv sunt factorii de risc pentru evoluia progresiv. La prezena acestor factori n ansamblu, probabilitatea dezvoltrii complicaiilor pe parcursul a 5 ani constituie 70,89%. Corespunztor, valorile opuse ale indicatorilor de mai sus n ansamblu pledeaz n favoarea lipsei complicaiilor i dup 5 ani de evoluie, cu o precizie de prognozare de 88,99%. n tabelul 4.27. sunt comparai factorii de risc pentru diferite variante de evoluie a CU.

133

Tabelul 4.27. Factorii de risc asociai cu recidivele frecvente, localizarea extensiv i dezvoltarea complicaiilor pe parcursul a 5 ani de evoluie a CU. Factorii n debut i n primul an de boal Nemodificabili: Severitatea activitii n debutul CU Prezena manifestrilor extraintestinale Vrsta la debutul bolii 30 ani Modificabili convenional: Prezena complicaiilor Localizarea rspndit a colitei Statutul de nefumtor Modificabili: Durata pn la tratamentul specific mai mare de 6 luni Durata pn la remisiune mai mare de 6 luni Durata terapiei de meninere 1 lun Durata primei remisiuni 6 luni + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Particularitile evoluiei pe parcursul a 5 ani Recidive Localizare Complicaii frecvente extensiv

Unii dintre aceti factori (vrsta la debutul bolii 30 de ani, gradul de severitate al activitii debutului CU) nu sunt modificabili. Astfel de factori cum ar fi prezena complicaiilor i localizarea extensiv a colitei au fost atribuii la modificabili convenional, deoarece ntr-un ir de cazuri acestea pot fi influenai de administrarea precoce a tratamentului adecvat. La modificabil convenional este atribuit i statutul de nefumtor, deoarece, n ciuda faptului c fumatul este un factor de protecie pentru reducerea frecventei de recidivare, dar acesta nu poate fi recomandat pacienilor n legtur cu riscul bolilor cardiovasculare etc. Cei mai importani factori de risc ai evoluiei nefavorabile a CU - durata pn la tratamentul specific mai mare de 6 luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni etc. - sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce i administrarea oportun a tratamentului adecvat pot preveni evoluia nefavorabila a CU. Scopul terapiei trebuie s fie obinerea ct mai rapid i meninerea ct mai ndelungat a remisiunii clinice i endoscopice.

134

4.7. Rolul infeciei intestinale secundare n CU n ultimii ani este pe larg discutat microflora obligatorie i facultativ, care poate deine un rol de trigger n dezvoltarea patologiei i n provocarea recidivelor [7, 61, 160, 184]. ns frecvena i rolul infeciei intestinale secundare n evoluia CU sunt studiate insuficient. Pentru evaluarea frecvenei i rolului infeciei intestinale secundare n CU a fost efectuat un studiu special. Studiul a fost deschis, prospectiv i s-a efectuat n secia Gastroenterologie a Spitalului Clinic Republican. Pacienii cu colit ulceroas internai n secie n perioada anilor 20052008 au fost investigai complex pentru confirmarea diagnosticului, determinarea gradului de recidiv i localizrii afectrii, precum i cu scopul determinrii semnelor infeciei intestinale secundare i/sau creterii excesive a florei condiionat-patogene. Depistarea florei patogene (Staphylococcus aureus, Clostridium) sau a florei condiionatpatogene n titre nalte (> 105-107) n coprocultur au reprezentat criterii pentru confirmarea infeciei secundare intestinale. La necesitate (n debutul bolii) pentru excluderea infeciei acute intestinale (Salmonella, Shigella, Yersinia) s-au efectuat investigaii microbiologice i serologice. Coprocultura se efectua pentru depistarea florei patogene i condiionat-patogene: tulpinile E. coli i Staphylococcus cu proprieti hemolizante, Acinetobacter, Proteus, Clostridium, Enterococcus, Klebsiella i altele. Pentru aprecierea activitii bolii i determinarea corelaiilor clinicobiologice s-au cercetat numrul de celule sangvine, nivelul de Hb, creatinin seric, albumin, ALT, AST, GGTP, fosfataz alcalin, VSH, proteina C-reactiv, nivelul plasmatic al Na, K, Ca, Cl, Fe etc. n studiu au fost inclui 156 de bolnavi cu colit ulceroas nespecific: 63 de brbai (40,4%) i 93 de femei (59,6%), cu vrst cuprins ntre 16 i 77 de ani, vrsta medie 40,9 12,4. La 47 de pacieni (30,1%) a fost determinat infecia secundar intestinal cu depistarea florei patogene (Stafilococcus aureus 7 pacieni; ali stafilococci hemolitici 5; E. coli hemolitic 18) i/sau a titrelor nalte ale unui sau mai multor microorganisme condiionatpatogene: Enterococcus 11 bolnavi; Citrobacter 10; Klebsiella 6; Proteus mirabilis 7; Clostridium 2; Acinetobacter 2 i altele. n tabelul 4.28 sunt prezentate caracteristicile demografice i clinice n aceste dou grupuri de pacieni: A cu semne de infecie intestinal secundar i B fr acestea.

135

Tabelul 4.28. Caracteristicile demografice i clinice ale pacienilor cu colit ulceroas din grupuri studiate Pacieni cu infecie secundar intestinal, (n = 47) Pacieni fr semne de infecie secundar intestinal, (n = 109) 36 (33,0%) 73 (67,0%)

Caracteristicile

Sexul: masculin feminin Populaia: urban rural Vrsta medie (ani) Vrsta medie n debutul bolii (ani) Durata bolii (ani) Indicele modificat Truelove & Witts Indicele Y Numrul de pacieni cu: indicele modificat Truelove &Witts 14 (29,79%) 11 indicele Y 11 Localizarea afectrii: colita distal colita pe stnga colita subtotal i cea total
1

27 (57,5%) 20 (42,5%)

<0,011

20 (42,6%) 27 (57,4%) 39,1512,82 35,3612,84 3,825,77 9,342,48 8,911,87

48 (44,0%) 61 (56,0%) 41,6812,30 37,8213,10 3,693,61 6,742,35 6,832,30

>0,051 >0,05 2 >0,05 2 >0,052 <0,0012 <0,0012 <0,013 <0,013

9 (8,26%)

9 (19,15%)

4 (3,67%)

13 (27,66%) 18 (38,30%) 16 (34,04%)

48 (44,04%) 40 (36,70%) 21 (19,26%) >0,053

= criteriul 2 cu corecie la continuitate; 2 = criteriul Student; 3 = criteriul 2 Dup cum se vede din tab. 4.28., vrsta pacienilor n momentul recidivei i n debutul

bolii, durata bolii nu se deosebeau n ambele grupuri. Este inopinat faptul prevalenei infeciei intestinale secundare la brbai (p<0,01). La bolnavii cu infecia intestinal secundar s-a depistat mai frecvent afectarea mai extensiv a colonului. De exemplu, rata colitei totale i celei subtotale este de 34,04% n grupul A i de 19,26% n grupul B, tendina nefiind semnificativ statistic (p>0,05). Indicele activitii dup Truelove Witts i dup MAYO a fost n medie mai 136

nalt n grupul de pacieni cu infecii intestinale secundare (p < 0,001). Numrul de bolnavi cu indicele activitii maxim 11 a fost mai mare, de asemenea, n grupul A: 29,79% i 8,26%, dup Truelove & Witts, (p < 0,01), 19,15% i 3,67%, dup MAYO (p < 0,01). Aceste date permit s concluzionm c suprapunerea unei infeciei secundare agraveaz evoluia CU. Cele mai informative criterii ale infeciei secundare sunt, dup rezultatele noast re, leucocitoza cu devierea formulei leucocitare spre stnga i mrirea VSH (tab. 4.29). Tabelul 4.29. Caracteristicile biologice ale pacienilor cu colit ulceroas Pacieni cu infecie secundar intestinal, (n = 47) Pacieni fr semne de infecie secundar intestinal, (n = 109) 10 (9,17%) 9 (8,26%)

Caracteristicile

Numrul de pacieni, (%) cu: leucocitoz (> 9109/mm3) deviere spre stnga n leucogram (nesegmentate > 6%) trombocitoz (> 320 103/mm3) VSH > 10 la brbai i > 15 la femei majorarea nivelului de 2-globuline majorarea nivelului de -globuline proteina -reactiv pozitiv anticorpi antifosfolipidici pozitivi Hemoglobina (g/l) Eritrocitele (1012/l) Leucocitele (109/l) nesegmentate (%) segmentate (%) limfocite (%) monocite (%) Trombocitele (109/l) VSH (mm/or) Hematocritul (%) 11 (23,40%) 34 (72,34%) 13 (11,93%) 41(37,61%) >0,053 <0,0013 >0,053 >0,053 >0,053 <0,0013 >0,052 >0,052 <0,0012 <0,0012 <0,0012 <0,0012 >0,052 <0,0012 <0,0012 <0,0012 26 (55,32%) 31 (65,96%) <0,0013 <0,0013

38 (80,85%) 30 (63,83%) 16 (34,04%) 3 (6,38%) 112,9817,89 3,910,60 9,683,04 11,009,09 55,2412,66 23,119,31 6,333,33 379,75149,75 26,5016,08 33,165,64

75 (68,81%) 57 (52,29%) 29 (26,61%) 36 (33,03%) 121,0422,16 4,100,63 6,741,90 2,552,56 61,098,06 27,806,72 5,832,88 285,46108,45 14,5711,33 37,066,41

137

continuare tab. 4.29 Proteina total (g/l) albumin (%) globuline (%): 1 (%) 2 (%) (%) (%) ALT (UI/l) AST (UI/l) Fosfataza alcalin (UI/l) Gamaglutamiltranspeptidaza (UI/L) + (nmol/l) Na+ (nmol/l) Fe seric (mmol/l) CIC (UO) Ig G (mg/ml) Ig A (mg/ml) Ig M (mg/ml)
1

68,398,72 45,288,41 7,472,46 12,482,44 12,412,23 21,615,61 36,5517,63 26,4312,56 182,3657,30 26,2614,83 4,330,45 140,863,79 12,339,90 130,1140,43 1659,50598,80 261,17101,17 169,7568,73

71,758,39 48,176,88 7,211,82 11,452,38 13,312,77 19,333,71 40,3123,05 29,2613,06 195,5641,17 30,6717,00 4,580,41 144,516,57 9,415,18 133,6333,50 1809,81612,45 270,19107,74 170,1960,77

<0,052 <0,052 >0,05 2 <0,052 >0,05 2 <0,012 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 <0,0012 <0,0012 <0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052

- criteriul 2 cu corecie la continuitate; 2 - criteriul Student; 3 - criteriul 2 Mrirea VSH coreleaz cu indicele activitii, ndeosebi cu indicele Truelove & Witts

(r=0,59, p<0,001). Numrul semnificativ mai mare al bolnavilor cu VSH mrit n grupul A, comparativ cu grupul B (72,34% i 37,61% respectiv; p < 0,001) poate fi explicat prin numrul mai mare de bolnavi cu grad nalt al activitii bolii n grupul A. Cantitatea de leucocite i de neutrofile nu are o corelaie cert cu gradul activitii bolii: coeficientul corelaiei Pearson ntre indicele de activitate Truelove & Witts i nivelul de leucocite/neutrofile este 0,2/0,22, respectiv. n acelai timp, numrul de pacieni cu leucocitoz i cu deviere spre stnga a formulei leucocitare este mult mai mare n grupul A, comparativ cu grupul B: 55,32% i 65,96%, comparativ cu 9,17% i cu 8,26%, p < 0,001. Probabil leucocitoza pronunat i devierea spre stnga a formulei leucocitare reflect nu att gradul de activitate al colitei ulceroase, ct suprapunerea unei infecii intestinale secundare.

138

Numrul de pacieni cu nivel ridicat al altor indici ai sindromului inflamator general, aa ca 2-, -globulinele, trombocitele, proteina C-reactiv pozitiv, a fost acelai n ambele grupuri. ns analiza comparativ a datelor medii a artat scderea semnificativ a hematocritului (p < 0,01), a proteinei generale (p < 0,05), a albuminelor (p < 0,05) i mrirea nivelului trombocitelor (p < 0,001), a 2 i -globulinelor (p < 0,01) n grupul A. Probele biochimice ale ficatului i indicii imunologici nu se deosebeau veridic n grupurile supuse studiului (tab. 4.29). Concluzii. Studiul a demonstrat c infecia intestinal secundar deseori agraveaz recidivele moderate i severe ale CU (30,1% din cazuri). Leucocitoza cu deviere a formulei leucocitar spre stnga i mrirea considerabil a VSH reprezint criterii informative n i nfecia intestinal secundar. Pentru depistarea infeciei intestinale secundare este necesar de a efectua analiza bacteriologic a maselor fecale. Severitatea bolii poate fi cauzat de suprapunerea infeciei intestinale secundare i n cazul dat, probabil, este indicat tratamentul antibacterian. Eficacitatea tratamentului antibacterian este analizat n compartimentul 6.1. 4.8. Concluzii la capitolul 4 1. Colita ulceroas este o boala cu un spectru larg de manifestri clinice si cu diverse variante de evoluie. n cele mai multe cazuri, boala debuta prin rectoragii (88,9%) i diaree (84,6%). Cu toate acestea, la 65,7% din pacieni debutul bolii are un caracter treptat, iar simptomele sindromului general inflamator se ntlnesc relativ rar, de exemplu, creterea temperaturii corpului s-a atestat doar la 15% din pacieni. Aceste particulariti ale debutului provoac anumite dificulti n diagnostic, ntrziind administrarea terapiei specifice. Pentru diagnosticul oportun al debutului CU este necesar efectuarea examinrii endoscopice a intestinului (cel puin, rectoromanoscopie sau rectosigmoscopie) la toi pacienii cu rectoragii, indiferent de prezena sau absena altor simptome ale CU. 2. Indiferent de tratament la majoritatea pacienilor (72,9%) n decurs de 6 luni se obine remisiunea clinic. Cu toate acestea, la 43,1% din pacieni s-a nregistrat recidiva deja n primele 6 luni dup remisiune, i nc la 41,2% - n urmtoarele 6 luni. Mai mult dect att, la recidivele ulterioare n mediu crete activitatea i extensiunea leziunii. Aceste fapte indic la necesitatea administrrii tratamentului de meninere pentru a preveni progresia bolii.

139

3. Monitoring-ul particularitilor clinice i evolutive ale CU pe parcursul unei perioade ndelungate (peste 13-15 ani) au scos n eviden legitile evoluiei bolii: varianta cea mai frecvent a evoluiei CU este cea cu recidive rare; cu timpul frecvena acestei variante crete, n timp ce rata variantei cu recidive frecvente tinde s scad; CU are n general un caracter progresiv de evoluie: - crete semnificativ proporia recidivelor cu grad moderat de activitate paralel cu scderea frecvenei recidivelor cu grad uor de activitate; - crete semnificativ frecvena formelor extensive ale CU (cu toate acestea, chiar i pe parcursul a 10 ani de monitorizare i mai mult, la 19% din pacieni se pstreaz localizarea distal a colitei); - crete semnificativ frecvena complicaiilor CU, numrul pacienilor cu complicaii ale bolii crete cu 10-15% la fiecare 5 ani de evoluie i ajunge la 50,6% peste 10 ani i mai mult; manifestrile extraintestinale sunt diagnosticate la 17,0 21,5% din pacieni: - cu trecerea timpului numrul pacienilor cu astfel de simptome nu crete esenial; - excepie fac artropatiile, ndeosebi poliartropatiile periferice cror frecven crete progresiv dup 10 ani de evoluie a bolii; - n acelai timp, leziunile oculare, cutanate i ale cavitii bucale sunt caracteristice pentru debutul bolii si sunt diagnosticate rar la evoluia ndelungat a CU. 4. Monitorizarea ndelungat a dinamicii progresrii CU a permis a elabora clasificarea variantelor evoluiei CU: I - evoluie rar recidivant ( 1 recidiv/an), fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii; II - evoluie rar recidivant, cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii; III - evoluie frecvent recidivant ( 2 recidive/an), fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii; IV - evoluie frecvent recidivant, cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii. 140

5. Aproximativ la fiecare al doilea pacient se menioneaz o evoluie relativ favorabil cu recidive rare i fr complicaii (varianta I) pe parcursul unei perioade ndelungate, mai mare de 13-15 ani. n acelai timp, aproximativ la fiecare al treilea pacient (28-35% din bolnavi n diferite perioade ale bolii) se nregistreaz o evoluie nefavorabil cu recidive frecvente i progresarea bolii (IY variant). Astfel de deosebiri radicale n variantele evolutive ale bolii dicteaz necesitatea unui management distinct, individualizat al pacienilor. Pentru acest scop este necesar evidenierea criteriilor prognostice ale evoluiei CU. 6. Studierea diverselor caracteristici demografice, sociale, igienice, anamnestice n-au evideniat factorii asociai cu diferite variante ale evoluiei bolii (cu excepia vrstei pacientului la debutul bolii). Mult mai informativi sunt factorii clinici, care determin particularitile debutului bolii i tratamentul acesteia. 7. Cu ajutorul analizei multifactoriale discriminante au fost evideniai factorii, asociai cu evoluia frecvent recidivant i progresiv a bolii. Factorii evideniai ai evoluiei nefavorabile sunt clasificai n funcie de posibilitatea coreciei lor terapeutice dup cum urmeaz: nemodificabili: o vrsta la debutul bolii 30 ani; o severitatea activitii debutului CU; o prezena manifestrilor extraintestinale; modificabili condiionat: o prezena complicaiilor; o localizarea extensiv a colitei; o statutul de nefumtor; modificabili: o durata pn la administrarea terapiei specifice mai mare de 6 luni; o tratamentul inadecvat la debutul bolii; o durata pn la remisiune mai mare de 6 luni; o durata terapiei de meninere 1 lun; o durata primei remisiuni 6 luni.

141

Astfel de factori cum ar fi prezena complicaiilor i localizarea extensiv a colitei au fost calificai drept la modificabili convenional, deoarece ntr-un ir de cazuri administrarea precoce a tratamentului adecvat poate influena asupra acestor parametri. Astfel s-a demonstrat c n caz de asociere a infeciei intestinale secundare, care se ntlnete la 30,1% din cazurile colitei ulceroase cu grad moderat i nalt de activitate, administrarea terapiei antibacteriene poate mbunti prognosticul bolii. La modificabili convenional este atribuit i statutul de nefumtor, deoarece, n ciuda faptului c statutul de fumtor este un factor de protecie pentru reducerea frecventei recidivante, nu poate fi recomandat pacienilor din cauza riscului bolilor cardiovasculare etc. 8. O atenie deosebit trebuie acordat faptului c cei mai importani factori de risc ai evoluiei nefavorabile a CU - durata pn la administrarea tratamentului specific mai mare de 6 luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni etc. sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce i administrarea oportun a tratamentului adecvat pot preveni evoluia nefavorabil a CU. Scopul terapiei trebuie s fie obinerea ct mai curnd posibil i meninerea ct mai ndelungat a remisiunii clinice i endoscopice. Este inadmisibil persistena CU active, chiar i cu un grad uor, deoarece s-a demonstrat c i n acest caz se observ agravarea bolii i dezvoltarea complicaiilor.

142

5. ROLUL DIVERILOR INDICI DE LABORATOR N DIAGNOSTICUL COLITEI ULCEROASE

Testele de laborator, aa cum s-a demonstrat n analiza literaturii, nu au o importan primordial n diagnosticul i diagnosticul diferenial al CU, rolul lor fiind esenial n determinarea gradului de activitate al bolii i, prin urmare, pentru alegerea strategiei adecvate de tratament. Pentru practica clinic o importan primordial are selectarea celor mai informative metode pentru determinarea activitii CU utiliznd teste necostisitoare, minim invazive, i stabilirea specificitii i sensibilitii analizelor de laborator de rutin.

5.1. Specificitatea i sensibilitatea indicatorilor hemoleucogramei in CU Indicatorii hemoleucogramei sunt datele cele mai frecvent utilizate pentru evaluarea gradului de activitate al sindromului inflamator, inclusiv, un asemenea indicator ca viteza de sedimentare a hematiilor face parte din scrile de baz ale determinrii activitii CU [76]. Pentru a determina indicii informativitii hemoleucogramei n CU a fost realizat un studiu comparativ descriptiv. Studiul a inclus 582 analize clinice de snge la diferite grade de activitate al CU: 84 n remisiune, 150 grad uor, 290 - grad moderat i 58 - grad maxim de activitate al bolii. Analiza dispersional monofactorial a fost efectuat pentru a identifica diferenele statistic semnificative ntre indicii la patru grupuri comparate. Pentru o analiz mai exact s-a efectuat compararea ntre dou grupuri cu aplicarea criteriului Student. Coeficientul de corelaie Pearson a fost folosit pentru a determina legtura dintre un anumit indice i gradul de activitate a bolii. Pentru datele cele mai semnificative s-a investigat specificitatea i sensibilitatea indicatorului pentru determinarea activitii severe a bolii. Indicatorii medii ai hemoleucogramei n grupurile de comparaie sunt prezentai n tab. 5.1. Analiza dispersional monofactorial a detectat existena deosebirilor statistic importante n grupele de comparaie practic pentru toi indicatorii hemoleucogramei, cu excepia nivelului de monocite.

143

Tabelul 5.1. Indicatorii hemoleucogramei n grupurile de pacieni cu diferite grade de activitate a CU Activitatea CU dup indexul Truelove&Witts 2 Indicele remisiune n=84 1 Eritrocite (10 /L) Hemoglobin (g/L) 132,67 18,43 6,621,74 129,05 14,79 6,751,99 116,25 20,52 7,502,71 103,31 22,30 8,983,20
12

3-5 minim n=150 2 4,290,51

6-10 moderat n=290 3 4,010,64

11 maxim n=58 4 3,610,70 1/2 < 0,01 < 0,001 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001 1/2 > 0,05 < 0,001 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001 p* p**

4,540,70

Leucocite (109/L)

1/2 > 0,05 < 0,001 2/3 < 0,01 3/4 < 0,001

Leucocite nesegmentate (%) Leucocite segmentate (%) Limfocite (%)

2,401,89

2,332,21

4,885,56

10,2910,12

1/2 > 0,05 < 0,001 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001

58,706,79

61,158,15

60,059,10

54,5310,16

1/2 > 0,05 < 0,001 2/3 > 0,05 3/4 < 0,001

29,435,58

27,947,27

25,938,06

24,4610,18

1/2 > 0,05 2/3 > 0,05 < 0,001 3/4 > 0,05 2/4 < 0,01 1/4 < 0,001

Monocite (%) Trombocite (109/L)

6,032,81 232,58 42,99

6,012,90 248,81 62,50

6,523,80 376,02 54,64

6,803,16 510,06 139,33

> 0,05 > 0,05 1/2 < 0,05 < 0,001 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001

144

continuare tab. 5.1 Hematocrit (%) 5,891,37 6,381,98 11,496,47 16,967,44 40,993,83 39,484,04 34,565,78 31,846,25 1/2 < 0,01 < 0,001 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001 Trombocite/ hematocrit 9,495,58 12,058,56 18,6112,58 36,0414,52 1/2 < 0,05 < 0,001 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001 VSC (mm/or) 1/2 < 0,05 < 0,001 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001 n= 48 MCV (fL) MCH (pg/celul) 33,871,83 31,582,36 31,482,30 30,842,75 29,422,21 27,992,51 25,734,42 25,982,99 86,873,46 n= 75 n= 107 n=35 84,145,65 < 0,001 nu este o relaie liniar 1/2 < 0,01 < 0,001 2/3 < 0,01 3/4 > 0,05 MCHC (g/dL) * - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe ** - criteriul Student la compararea a 2 grupe Pe msura mririi gradului de activitate a CU se determin reducerea semnificativ a numrului de eritrocite, a nivelului de hemoglobin i hematocrit (p ntre grupe este cel puin <0,01), ceea ce este natural, deoarece o activitate mai nalt a bolii este asociat cu hemoragii mai masive. Cu toate acestea, gradul de corelare dintre activitatea CU i nivelul de eritrocite i hemoglobin este slab sau moderat (-0,35 i -0,43), i mai semnificativ pentru hematocrit (-0,53). Asemenea caracteristici ale indicatorilor eritrogramei ca MCV, MCH, MCHC nu sunt mai informative i indic la o corelare slab cu activitatea bolii (tab. 5.2). 1/2 < 0,01 < 0,001 2/3 > 0,05 3/4 > 0,05 88,307,02 80,6710,68

145

Tabelul 5.2. Coeficientul de corelare ntre indicatorii hemoleucogramei i indicii de activitate a CU Coeficientul de corelare Pearson Indicele (n=582) cu indexul Truelove&Witts Eritrocite Hemoglobin Leucocite Leucocite nesegmentate Leucocite segmentate Limfocite Monocite Trombocite Hematocrit Trombocite/ hematocrit MCV MCH MCHC VSC -0,35 -0,43 0,27 0,41 -0,17 -0,17 0,10 0,66 -0,53 0,64 -0,27 -0,32 -0,24 0,56 p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,05 < 0,05 > 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 cu indexul Mayo -0,35 -0,42 0,27 0,42 -0,17 -0,17 0,08 0,63 -0,54 0,61 -0,32 -0,35 -0,22 0,52 p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,05 < 0,05 > 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

S-a studiat specificitatea si sensibilitatea metodei de determinare a activitii nalte a CU dup nivelul hematocritului, ca cel mai informativ dintre indicatorii enumerai (tab. 5.3). Tabelul 5.3. Specificitatea i sensibilitatea metodei de determinare a activitii nalte a CU dup nivelul celor mai informativi indicatori ai hemoleucogramei Indicatorul Hematocritul < 35% Numrul trombocitelor 400 109/L Raportul numrului de trombocite la hematocrit 11 VSH 20 mm/or Numrul de trombocite 400 109/L n combinaie cu VSH 20 mm/or Specificitatea 71,4 81,5 81,0 70,1 85,3 Sensibilitatea 36,6 75,3 77,5 93,0 89,3

146

Nivelul hematocritului sub 35% ca metod de determinare a activitii nalte a CU a artat o specificitate relativ nalt (71,4) i o sensibilitate joas (36,6). Astfel, indicatorul hematocritului sub 35 indic destul de sigur la activitatea nalt a bolii, n timp ce valoarea mai nalt de 35 nu exclude o astfel de activitate, ceea ce nu permite a recomanda aceast metod pentru practica clinic. Pe msura creterii gradului de activitate al CU se determin creterea semnificativ a numrului de leucocite, inclusiv nesegmentate, i de trombocite (p ntre grupuri este, cel puin, <0,01), ceea ce reflect o cretere a severitii sindromului inflamator general. Cu toate acestea, nivelul mediu al leucocitelor, chiar i la o activitate nalt a bolii (8,98 3,20) rmne n limitele normei fiziologice, limitnd valoarea diagnostic a testului. n acelai timp, numrul de trombocite depete semnificativ indicatorii normali n cazul gradului moderat i, mai ales, a gradului sever de activitate al CU. Gradul de corelare ntre activitatea CU i numrul de leucocite este sczut (0,27) pentru leucocitele totale, i moderat (0,41) - pentru leucocitele nesegmentate. Numrul de trombocite coreleaz mai strns, printre toi indicatorii hemoleucogramei, cu activitatea bolii, r = 0,66. S-a studiat specificitatea i sensibilitatea metodei de diagnostic a activitii severe a CU dup numrul de trombocite (tab. 5.3). Creterea numrului de trombocite 400 109/L este un marker al activitii severe a bolii cu specificitate i sensibilitate nalt (81,5% i 75,3%). Astfel, acest criteriu indic destul de sigur la activitatea sever a bolii i poate fi recomandat ca metod suplimentar de diagnostic. Deoarece 2 indicatori mai informativi ai eritrogramei i leucogramei aveau tendine inverse la creterea activitii CU, noi am presupus, c valoarea de diagnostic poate fi mbuntit de calculul indicelui surogat condiionat: raportul dintre numrul de trombocite i hematocrit. Acest indice se deosebea statistic semnificativ n grupele de comparaie, mai mult dect att, la activitatea nalt a bolii el era de 3 i de 2,5 ori mai mare comparativ cu activitate minim i remisiunea CU (tab. 5.1). Coeficientul de corelare dintre indicatorul de trombocite/hematocrit i gradul de activitate al CU constituia 0,64, ceea ce corespunde gradului semnificativ de corelare, dar acest coeficient n-a depit nivelul analogic pentru numrul de trombocite. Specificitatea metodei de determinare a activitii nalte a CU dup indexul trombocite/hematocrite 11 constituia 81,0%, iar sensibilitatea - 77,5%, ceea ce reflect un grad nalt de informativitate (tab. 5.3). Cu toate acestea, cifrele acestea nu difer n mod semnificativ de datele rezultate din determinarea numrului de trombocite, i indexul studiat nu are un grad mai nalt de informativitate n comparaie cu nivelul de trombocite.

147

Cele mai semnificative schimbri au loc cu VSH pe msura creterii activitii CU. La gradul moderat i sever al CU nivelul acestui indicator depete de 2 i, respectiv, de 4 ori nivelul n remisiunea bolii (tab. 5.1). Cu toate acestea, coeficientul de corelare dintre VSH i gradul de activitate a CU (0,56) cedeaz n faa indicatorului analogic de trombocite (tab. 5.2). Metoda de determinare a activitii CU conform VSH 20 mm/or are o sensibilitate ridicat (93,0%), ns posed o specificitate relativ joas (70,1%). Adic nivelul VSH mai mare de 20 mm/h destul de frecvent se ntlnete nu numai la activitatea nalt a bolii, n timp ce VSH mai jos de 20 mm/h exclude eficient activitatea nalt a bolii. Metoda cea mai sigur pentru determinarea activitii nalte a CU dup indicatorii hemoleucogramei este determinarea combinat a VSH 20 mm/h i numrului de trombocite 400 109/L: specificitatea de 85,3 i sensibilitatea de 89,3 (tab. 5.3). Concluzie. Pentru determinarea gradului de activitate a CU indicatorii cei mai informativi ai hemoleucogramei sunt numrul de trombocite i VSH. Numrul de trombocite mai mare de 400 109/L i VSH mai mare de 20 mm/or sunt criterii informative ale activitii severe a CU cu specificitatea de 85,3 i sensibilitatea de 89,3.

5.2. Specificitatea i sensibilitatea testelor biochimice n CU Pentru a determina informativitatea i valoarea diagnostic a testelor biochimice de rutin s-a efectuat un studiu comparativ al probelor de snge n cazuri de activitate divers a CU. Numrul probelor de snge este reflectat n tabelele respective. Analiza statistic a fost realizat, folosind metodele, descrise n compartimentul 5.1. Un interes mai mare l prezint studierea indicatorilor sindromului inflamator general n cazul activitii diverse a CU. Nivelul de protein C-reactiv crete n mod dramatic odat cu creterea gradului de inflamaie la nivelul intestinului. La un grad moderat de activitate el depete de 2-2,5 ori indicatorii fiziologici, i la un grad sever de activitate - mai mult de 10 ori. La un grad de activitate moderat i sever nivelul proteinei C-reactive este mult mai nalt, dect n remisiunea sau activitatea minim a bolii: p < 0,05 (tab. 5.4).

148

Tabelul 5.4. Indicatorii sindromului inflamator general n grupurile de pacieni cu grad diferit de activitate a CU. Activitatea CU dup indexul Truelove&Witts 2 Indice remisiune n=21 1 Proteina Creactiv (mg/L) Fibrinogen (g/L) 2,930,53 2,960,60 4,141,34 6,252,56 <0,001 2,311,28 4,284,05 17,6010,79 63,8624,80 <0,001 3-5 minim n=36 2 6-10 moderat n=51 3 11 maxim n=28 4 1/2 < 0,05 2/3 < 0,05 3/4 < 0,001 1/2 > 0,05 2/3 < 0,001 3/4 < 0,001 * - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe ** - criteriul Student la comparare a 2 grupe A fost relevat gradul semnificativ de corelare dintre nivelul de proteina C-reactiv i gradul de activitate al CU, r = 0,59 (tab. 5.5). Tabelul 5.5. Coeficientul de corelare dintre indicatorii sindromului inflamator general i indicii activitii CU Coeficientul de corelare Pearson Indicele n=136 cu indexul Truelove&Witts Proteina C-reactiv Fibrinogen 0,59 0,62 p <0,001 <0,001 cu indexul Mayo 0,56 0,60 p <0,001 <0,001 p* p**

inndu-se cont de majorarea substanial al nivelului de proteina C-reactiv la activitatea nalt a bolii, s-a stabilit valoarea diagnostic a acestui test. Specificitatea metodei de determinare a activitii severe a CU dup nivelul de protein C-reactiv mai mare de 18 mg/l, constituia 85,6, iar sensibilitatea 100 (tab. 5.6).

149

Tabelul 5.6. Specificitatea i sensibilitatea metodei de determinare a activitii severe a CU dup nivelul indicatorilor sindromului inflamator general. Indicatorul Proteina C-reactiv > 18 mg/L Fibrinogen > 4 g/L Specificitatea 85,6 71,6 Sensibilitatea 100 85,7

Nivelul fibrinogenului, de asemenea, a crescut semnificativ, pe msura agravrii procesului inflamator i n cazul gradului moderat i sever de activitate depea nivelurile normale, dar nu la fel de critic ca i nivelul de proteina C-reactiv: de 1,03 i, respectiv, de 1,6 ori. Concentraia de fibrinogen n serul sanguin n cazul activitii moderate i severe a CU era semnificativ mai mare, dect n remisiune sau n cazul activitii minime a bolii, p <0,001 (tab. 5.4). Coeficientul de corelare dintre acest indicator i activitatea CU era de 0,62, ceea ce corespunde unui grad semnificativ de corelaie. Cu toate acestea, valoarea de diagnostic a acestui indicator este puin mai joas, dect a proteinei C-reactiv. Specificitatea metodei de determinare a activitii severe a CU dup nivelul de fibrinogen mai nalt de 4 g/l constituia 71,6, iar sensibilitatea 85,7. n analiza dispersional monofactorial nu s-au depistat diferene semnificative (p>0,05), n grupurile cu grad divers de activitate a CU dup indicatorii markerilor principali ai sindroamelor de citoliza hepatica (ALT, AST) i de insuficien hepatocelular (protrombin) (tab. 5.7). Tabelul 5.7. Parametri biochimici n grupurile de pacieni cu grade diferite de activitate a CU Activitatea CU dup indexul Truelove&Witts 2 Indicele remisiune n=84 1 ALT (U/L) 28,6517,13 37,7725,94 34,4326,29 34,5016,94 >0,05 3-5 minim n=150 2 6-10 moderat n=290 3 11 maxim n=58 4 1/2 < 0,05 2/3 > 0,05 3/4 > 0,05 AST (U/L) 23,3110,49 25,4912,84 27,6617,85 28,8616,19 >0,05 > 0,05 p* p**

150

continuare tab. 5.7 FA (U/L) 148,80 53,57 173,72 71,16 208,35 89,56 231,40 132,45 1/2 < 0,01 <0,001 2/3 < 0,001 3/4 > 0,05 1/2 > 0,05 2/3 < 0,05 3/4 > 0,05 1/4 < 0,001 >0,05 nu este o relaie liniar 1/2 > 0,05 2/3 > 0,05 1/4 < 0,05

GGTP (U/L)

34,4812,32 34,5925,78 43,8630,20 53,6034,70

<0,001

Protrombin (%) Uree (mol/L) Creatinin (mol/L)

88,538,83

88,348,19

88,417,89

86,777,04

>0,05

4,761,16

5,191,26

4,681,60

5,022,03

<0,001

81,535,86

83,6523,38 85,4015,45 91,1051,88

>0,05

* - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe ** - criteriul Student la comparare a 2 grupe Analiza de corelare n-a relevat, de asemenea, relaii semnificative ntre aceti indicatori i activitatea bolii, r < 0,1 (tab. 5.8). Tabelul 5.8. Coeficientul de corelare ntre indicatorii biochimici i indicii de activitate a CU. Coeficientul de corelare Pearson Indicele (n=582) cu indexul Truelove&Witts ALT AST FA GGTP Protrombin Uree Creatinin -0,04 0,03 0,25 0,20 -0,04 -0,05 0,04 p >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 cu indexul Mayo -0,06 0,04 0,20 0,15 -0,03 -0,02 0,02 p >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05

151

Mai semnificative au fost schimbrile nivelurilor de markeri principali de colestaz odat cu creterea activitii CU. n cazul activitii severe a CU indicatorii medii FA i GGTP depeau nivelurile fiziologice i erau mult mai nalte dect n remisiune sau n activitatea minim a bolii, p <0,001 (tab. 5.4). Cu toate acestea, analiza de corelare a artat doar un grad minim de corelare ntre FA, GGTP i gradul de activitate a CU, r = 0,25 i 0,20, respectiv (tab. 5.5). Nivelul de uree si creatinin a variat n grupurile cu activitatea divers a bolii fie nesemnificativ, fie fr anumite legiti i n-a avut corelri cu gradul de activitate a CU, r mai mic de 0,1 (tab. 5.4 i 5.5). Nivelurile proteinei aveau tendina de scdere pe msura creterii activitii CU, dar analiza dispersional monofactorial n-a relevat deosebiri semnificative ntre grupurile de comparaie (tab. 5.9). Tabelul 5.9. Indicatorii proteinei totale i a fraciunilor de proteine n grupurile de pacieni cu divers activitate a CU. Activitatea CU dup indexul Truelove&Witts 2 Indicele remisiune n=27 1 Protein (g/L) Albumin (g/L) 51,959,93 50,156,68 46,468,51 43,948,87 < 0,001 72,368,86 3-5 minim n=59 2 72,568,09 6-10 moderat n=83 3 70,588,72 11 maxim n=28 4 67,5110,33 > 0,05 > 0,05 1/2 > 0,05 2/3 < 0,01 3/4 > 0,05 Alfa-1globuline (%) Alfa-2globuline (%) Betaglobuline (%) 14,404,27 12,871,96 12,872,63 13,593,22 > 0,05 11,201,71 10,352,48 11,502,48 12,913,44 < 0,001 4,662,05 6,842,04 6,952,09 6,792,78 < 0,001 nu este o relaie liniar 1/2 > 0,05 2/3 < 0,05 3/4 < 0,05 nu este o relaie liniar p* p**

152

continuare tab. 5.9 Gamaglobuline (%) * - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe ** - criteriul Student la compararea a 2 grupe Analiza statistic a relevat o slab corelare invers ntre concentraia de proteine din serul sanguin i gradul de activitate a CU, r = - 0,22 (tab. 5.10). Tabelul 5.10. Coeficientul de corelaie dintre indicatorii proteinelor serice i indicii de activitate a CU. Coeficientul de corelare Pearson Indicele (n=197) cu indexul Truelove&Witts Protein Albumin Alfa-1-globuline Alfa-2-globuline Beta-globuline Gama-globuline -0,22 -0,32 0,18 0,28 0,05 0,26 p < 0,01 < 0,001 < 0,05 < 0,01 > 0,05 < 0,01 cu indexul Mayo -0,25 -0,30 0,14 0,25 0,03 0,22 p < 0,01 < 0,001 < 0,05 < 0,01 > 0,05 < 0,01 16,933,15 17,642,96 20,184,55 22,255,55 < 0,001 1/2 > 0,05 2/3 < 0,001 3/4 > 0,05

Fraciuni de proteine alfa-1-globulina si beta-globulina, de asemenea, nu au o corelaie special cu activitatea UC. Mai multe schimbri semnificative se produc cu nivelul de albumin. Concentraia de albumin n serul sanguin scade pe msura creterii gradului de inflamaie, iar n activitatea moderat i nalt a CU acest indicator este mult mai mic, dect n remisiune sau n activitatea minim a bolii, p <0,01. Coeficientul de corelaie ntre acest indice i gradul de activitate a CU este -0,32, ceea ce reflect un grad moderat de corelare. Cu toate acestea, nivelul mediu al concentraiei acestei proteine este sub norma fiziologic n toate grupurile studiate, ceea ce limiteaz semnificativ valoarea ei diagnostic. Nivelul fraciunilor proteice: alfa-2-globulin i gamma-globulin, care conin proteine C-reactive i imunoglobuline, se mrete semnificativ pe msura creterii gradului de inflamaie,

153

ns coeficientul de corelaie dintre aceti parametri i gradul de activitate al CU nu este mare: 0,28 i 0,26, ceea ce reflect un grad de dependen slab. Nivelul mediu al fierului seric la un grad moderat i nalt de activitate este mult mai mic dect indicatorii fiziologici i indicatorii n remisiune sau n activitatea minim a bolii, p <0.001 (tab. 5.11). Tabelul 5.11. Nivelul mediu al fierului seric i indicatorilor ionogramei n grupurile de pacieni cu diferite grade de activitate a CU. Activitatea CU dup indexul Truelove&Witts 2 Indicele remisiune n=44 1 Fe seric (mol/L) K+ (nmol/L)
+

3-5 minim n=98 2 16,038,47

6-10 moderat n=148 3 9,257,57

11 maxim n=36 4 1/2 < 0,01 4,393,09 <0,001 p* p**

19,482,51

2/3 < 0,001 3/4 < 0,001 nu este o

4,250,64 143,00 2,55 2,450,07

4,610,48 144,13 6,73 2,170,30

4,490,45 143,23 5,57 2,170,42

4,290,46 <0,001 141,34 6,41

relaie liniar

Na

(nmol/L) Ca+ (nmol/L) Cl(nmol/L)

>0,05

> 0,05 1/2 < 0,001

1,840,41 <0,001

2/3 > 0,05 3/4 < 0,001 1/2 > 0,05

102,00 8,49

104,46 6,39

101,38 4,60

100,36 5,81

<0,001

2/3 < 0,01 3/4 > 0,05 1/4 > 0,05

* - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe ** - criteriul Student la compararea a 2 grupe Acest fapt firesc ine de mrirea volumului hemoragiei odat cu creterea activitii inflamaiei. Nivelul fierului seric are un grad moderat de corelaie invers cu activitatea CU, r = 0,47 (tab. 5.12).

154

Tabelul 5.12. Coeficientul de corelare ntre indicatorii fierului seric, ionogramei i indicii activitii CU Coeficientul de corelare Pearson Indicele (n=326) cu indexul Truelove&Witts Fe+ seric K+ Na+ Ca+ Cl-0,47 -0,21 -0,15 -0,34 -0,20 p < 0,001 < 0,001 > 0,05 < 0,001 < 0,001 cu indexul Mayo -0,51 -0,21 -0,13 -0,31 -0,24 p < 0,001 < 0,001 > 0,05 < 0,001 < 0,001

Astfel de indicatori ai ionogramei ca nivelul K+ i Na+ n serul sanguin nu se schimb n mod semnificativ odat cu creterea gradului de inflamaie i nu au o corelaie semnificativ cu activitatea bolii (tab. 5.8 i 5.9). Cea mai nalt corelare invers cu activitatea inflamaiei a fost descoperit pentru nivelul calciului, r = -0,34. Nivelul acestui element la o activitate nalt este sub norma fiziologic i semnificativ mai sczut, dect n cazul remisiunii sau activitii uoare a CU, p <0,001. Cu toate acestea, nivelul Fe+ i Ca+ n serul sanguin nu au o valoare de diagnostic semnificativ la stabilirea gradului activitii bolii (specificitatea i sensibilitatea n toate cazurile e mai mic de 70). Concluzie. Nivelul proteinei C-reactive variaz n mod cel mai semnificativ pe msura creterii activitii CU si are o valoare de diagnostic maxim. Specificitatea metodei p entru determinarea activitii severe a CU dup nivelul proteinei C-reactive mai mare de 18 mg/l constituie 85,6; iar sensibilitatea - 100. Un grad semnificativ de corelare cu activitatea CU a fost determinat pentru fibrinogen. Cu toate acestea, valoarea lui de diagnostic cedeaz n faa valorii proteinei C -reactive. Specificitatea metodei determinrii activitii nalte a CU dup nivelul fibrinogenului mai nalt de 4 g/l constituie 71,6; iar sensibilitatea 85,7. Un grad moderat de corelare cu activitatea CU a fost descoperit pentru astfel de indicatori cum ar fi fierul seric, albumina i calciul. Cu toate acestea, valoarea de diagnostic a acestor teste pentru determinarea gradului de activitate a CU nu este nalt.

155

5.3. Specificitatea i sensibilitatea testelor imunologice n CU Caracteristicile imunitii umorale Pentru analiza caracteristicilor statutului imunologic la 123 de pacieni cu diferite grade de activitate a CU s-au studiat indicatorii imunitii umorale (nivelurile IgA, IgM, IgG i CIC). Nivelul CIC avea tendina de cretere pe msura creterii activitii CU de la 118,7567,31 U/L la o activitate minim pn la 159,5794,82 U/L la o activitate maxim, dar aceste deosebiri s-au dovedit a fi statistic nesemnificative att n cazul analizei dispersionale monofactoriale a 4 grupe, precum i la compararea a 2 grupe, p>0,05 (tab. 5.13). Tabelul 5.13. Indicatorii imunitii umorale n grupurile de pacieni cu diverse grade de activitate a CU Activitatea CU dup indexul Truelove&Witts 2 Indicele remisiune n=21 1 CIC (U/L) 120,00 28,33 3-5 minim n=37 2 118,75 67,31 6-10 moderat n=43 3 130,90 55,59 11 maxim n=22 4 159,57 94,82 1/2 > 0,05 >0,05 2/3 > 0,05 3/4 > 0,05 nu este o IgA (g/L) 2,61 0,12 2,62 0,12 2,75 0,11 2,50 0,13 >0,05 relaie liniar >0,05 nu este o IgM (g/L) 1,56 0,62 1,73 0,74 1,81 0,81 1,52 0,63 >0,05 relaie liniar >0,05 nu este o IgG (g/L) 14,58 3,9,9 14,85 3,60 18,41 5,27 15,83 6,51 >0,05 relaie liniar >0,05 * - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe ** - criteriul Student la compararea a 2 grupe p* p**

156

Acest fapt se datoreaz semnificaiei mari a erorii valorii medii, ceea ce este condiionat de dispersia larg a datelor n fiecare grup. Dispersia larg a datelor n-a permis a obine diferene statistic semnificative n grupurile de comparare conform nivelurilor medii ale claselor principale de imunoglobuline (p>0,05). Cu toate acestea, se observ prezena anumitor tendine. Nivelurile IgA, IgM, IgG au tendina de a crete odat cu creterea activitii CU de la remisiune pn la activitatea moderat, iar la activitatea maxim aceti indicatori se reduc semnificativ, ceea ce, probabil, se datoreaz epuizrii verigii imunitii umorale. Lipsa dependenei liniare a indicatorilor imunitii umorale i activitii CU se confirm de valorile sczute ale coeficientului de corelare, r este mai mic de 0,1 (tab. 5.14). Datele expuse mai sus fac nesemnificativ valoarea informaional a acestor teste. Tabelul 5.14. Coeficientul de corelare ntre indicatorii imunitii umorale si indicii activitii UC Coeficientul de corelare Pearson Indicele (n=123) cu indexul Truelove&Witts CIC IgA IgM IgG 0,09 -0,09 -0,05 0,03 p >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 cu indexul Mayo 0,04 -0,08 -0,07 0,05 p >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Astfel, tendinele identificate, precum i legitile privind schimbarea indicatorilor imunitii umorale caracteristice pentru CU reflect caracterul autoimun al bolii. Cu toate acestea nu s-a stabilit o corelare semnificativ ntre gradul de activitate al bolii i severitatea schimbrilor imunitii umorale. Valoarea de diagnostic a testelor imunologice pentru CU este relativ din cauza dispersrii mari a indicatorilor n cadrul aceleiai subgrupe i nu poate servi drept criteriu pentru diagnostic sau aprecierea gradului de severitate al CU.

157

Autoanticorpii in colita ulceroas Caracterul autoimun al bolii se confirm prin prezena autoanticorpilor. Noi am realizat un studiu privind dou tipuri de anticorpi n CU: autoanticorpii pANCA specifici pentru CU (47 pacieni); anticorpii antifosfolipidici, participani la formarea trombilor in bolile inflamatorii cronice de genez imun (56 pacieni). Printre pacienii cu colit ulceroas anticorpii pANCA au fost diagnosticai n 46,81% din cazuri, ceea ce e semnificativ mai frecvent, dect n grupul de control - 5,26%, p<0,05 (tab. 5.15). Tabelul 5.15. Autoanticorpii pANCA n grupul de control i la diverse grade de activitate a CU Grupul pANCA de control n=19 Numrul pacienilor cu anticorpi pozitivi Valoarea medie, U/L Activitatea CU dup indexul Total CU n=47 p 2 Truelove&Witts 3-5 6-10 11 p*** remisiune minim moderat maxim n=8 22 3 37,50% 3,95 0,25 n=13 7 53,85% 4,35 2,43 n=17 9 52,94% 5,07 2,95 n=9 3 > 0,05 o relaie liniar

5,26% 46,81% 3,02 2,47 4,73 2,58

<0,05*

33,33% nu este 4,88 1,84

<0,05**

* - criteriul 2 la compararea grupului de bolnavi i grupului de control ** - criteriul Student la compararea grupului de bolnavi i grupului de control *** - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe de bolnavi cu grad divers de activitate a CU Valoarea medie a titrului de anticorpi este, de asemenea, semnificativ mai mare la grupul de pacieni (p<0,05). Anumite corelaii ntre frecvena de depistare, titrele pANCA i gradul de activitate a CU n-au fost depistate: p>0,05. Mai mult dect att, aceti parametri nu au o relaie liniar. Anticorpii pANCA s-au depistat mai frecvent n formele mai rspndite de colit: 57,14% - n colit total i 42,86% - n colita distal (tab. 5.16). ns, aceast tendin a fost statistic nesemnificativ.

158

Tabelul 5.16. Autoanticorpii pANCA n diverse localizri ale CU Localizarea CU pANCA Total n=47 22 46,81% 4,73 2,58 Distal n=21 9 42,86% 4,70 3,37 Pe stng n=19 9 47,37% 4,48 1,37 Total n=7 4 57,14% 5,47 2,61 >0,05 >0,05 Valoarea medie, U/L nu este o relaie liniar * - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 3 grupe de pacieni cu diverse localizri ale CU Lipsa anumitor legturi reciproce ntre titrurile pANCA i gradul de activitate / localizare a CU confirm analiza de corelare. Coeficientul de corelare este slab (r este de la 0,15 pn la 0,18) i statistic nu este veridic (tab. 5.17). Tabelul 5.17. Coeficientul de corelare ntre titrurile de autoanticorpi i indicii de activitate i extinderea CU Coeficientul de corelaie Pearson Indicele cu indexul Truelove&Witts p cu indexul Mayo 0,15 -0,41 u p extinderea CU >0,05 <0,05 0,16 -0,39 >0,05 <0,05 p p*

Numrul pacienilor cu anticorpi pozitivi

pANCA Anticorpii antifosfolipidici

0,18 -0,36

>0,05 <0,05

Anticorpii antifosfolipidici au fost diagnosticai n 30,36% din cazuri de CU, cea ce este mai frecvent, dect n grupul de control (10,53%), dar aceast diferen nu este statistic veridic, p>0,05 (tab. 5.18).

159

Tabelul 5.18. Autoanticorpii antifosfolipidici din grupul de control i la diverse grade de activitate a CU Grupul Anticorpii antifosfolipidici de control n=19 Numrul pacienilor 2 Activitatea CU dup indexul Total CU n=56 17 p
2

Truelove&Witts
3-5 6-10 11

p***

remisiune minim moderat maxim n=12 n=9 n=28 n=7

cu anticorpi pozitivi 10,53% 30,36% Valoarea U/L medie, 18,11 22,18 4,13 5,05

>0,05*

25,00% 55,50% 28,57% 14,30% 23,17 6,54 24,0 3,54 21,21 4,22

>0,05 >0,05

<0,01**

22,11 nu este 4,43 o relaie liniar

* - criteriul 2 la compararea grupului de bolnavi i grupului de control ** - criteriul Student la compararea grupului de bolnavi i grupului de control *** - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 4 grupe de bolnavi cu grad divers de activitate a CU Se deosebeau veridic titrurile medii ale acestor anticorpi n grupurile de pacieni i de control (p<0,01). Anticorpii antifosfolipidici se diagnosticau mai frecvent la o activitate minim a procesului (55,5%) i mult mai rar la o activitate maxim (14,3%), dar aceast tendin statistic nu este veridic (p>0,05). Neveridic s-a dovedit a fi i tendina de corelare invers ntre frecvena de detectare a anticorpilor antifosfolipidici i extinderea CU (tab. 5.19). Tabelul 5.19. Autoanticorpii antifosfolipidici n diferite localizri ale CU Localizarea CU Anticorpii antifosfolipidici Numrul pacienilor cu anticorpi pozitivi Valoarea medie, U/L Total n=56 17 30,36% 22,18 5,05 Distal n=28 10 35,70% 23,07 5,88 Pe stng n=17 6 35,30% 22,41 4,06 Total n=11 1 9,11% 19,55 3,24 >0,05 p*

>0,05

* - criteriul F pentru analiza dispersional monofactorial a 3 grupe de pacieni cu diverse localizri ale CU 160

Analiza corelativ a relevat o corelare invers ntre titrurile anticorpilor antifosfolipidici i activitatea/localizarea UC: r de la -0,36 pn la -0,41 (tab. 5.17). Concluzie. Prin metoda analizei imunoenzimatice a fost demonstrat prezena frecvent (practic n 50% din cazuri) a anticorpilor pANCA n CU, ceea ce corespunde datelor din literatura de specialitate [12, 33]. Conform literaturii de specialitate, utilizarea metodei mai sensibile analizei imunofluorescente - contribuie la creterea detectrii acestor anticorpi pn la 80-85%. Anumite corelaii ntre frecvena de detectare, titrurile acestor anticorpi i gradul de activitate/localizare a CU n-au fost identificate. Astfel, anticorpii pANCA pot fi utilizai n diagnosticul complex i diagnosticul diferenial al CU, dar nu pot servi drept criteriu de severitate sau extindere al bolii. n CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistai anticorpi antifosfolipidici. Surprinztor este faptul, c frecvena de detecie i titrurile acestor anticorpi au o corelare invers moderat cu activitatea i extinderea CU. Poate c acest fapt se datoreaz epuizrii verigii imunitii umorale n cazul activitii nalte a CU, care a fost observat i dup numrul imunoglobulinelor claselor de baz (compartimentul 5.3.1). Astfel, titrurile mai puin nalte de anticorpi antifosfolipidici pot fi att la activitatea minim a CU sau la localizarea distal, ct i la activitatea maxim i afectarea total, ceea ce limiteaz esenial informativitatea de diagnostic a lor. 5.4. Rolul indicilor de stres oxidativ i de sistem antioxidant in diagnosticul CU Dei exist un numr mare de lucrri, dedicate SO n BII, n sursele Medline au fost gsite doar cteva studii consacrate acestui fenomen n evoluia BII [224]. Pentru stabilirea valorii diagnostice a determinrii indicilor de stres oxidativ i a activitii sistemului antioxidant n dinamica CU s-a realizat un studiu clinic [299]. n studiu au fost inclui 62 de pacieni cu colita ulceroas activ. Drept criterii de excludere din grupul de studiu au servit: colectomia n anamnez, infecia acut sau recidiva infeciei cronice, bolile cronice inflamatorii n exacerbare, administrarea medicamentelor pe parcursul ultimei luni (cu excepia medicamentelor pentru tratamentul CU). Toi pacienii s-au aflat sub supraveghere medical ndelungat (de la 1 pn la 5 ani, n mediu 2,7 ani) sau pn la remisiunea complet a bolii. Remisiunea complet a CU, fr intervenie chirurgical si tratament imunomodulator a fost obinut la 22 de pacieni. Grupul de control a fost constituit din 32 de persoane sntoase. Parametrii demografici i clinici n grupul de pacieni i datele demografice ale persoanelor din grupul de control sunt prezentate n tabelul 5.20. 161

Tabelul 5.20. Indicii demografici i clinici n grupurile de studiu Indicele Numrul Genul (F/M) Vrsta medie (ani) Vrsta la debutul bolii (ani) Localizarea CU: proctosigmoidita colit pe stng colit subtotal/total Indicele de activitate: Truelove & Witts Mayo Tratamentul recidivei: 5-ASA corticosteroizi fr medicamente 48 (77,4%) 15 (24,2%) 14 (22,6%) 11 (50,0%) 4 (18,2%) 7 (31,8%) 7,52,6 7,62,3 1,50,5 1,50,5 29 (46,8%) 19 (30,6%) 14 (22,6%) Grupul de pacieni Recidiv 62 32/30 44,513,4 39,813,8 Remisiune 22 13/9 45,312,7 39,913,2 Grupul de control 32 19/13 37,29,7

Gradul de peroxidare a lipidelor a fost evaluat prin dozarea dialdehidei malonice produsul principal al POL. Pentru evaluarea activitii sistemului antioxidant au fost determinate nivelurile catalazei i SOD antioxidanii enzimatici principali. Pentru a determina raportul dintre stresul oxidativ i activitatea antioxidantilor s-a calculat indicele de adaptare condiionat: IA = catalaza SOD / DAM 100. Nivelul DAM a fost semnificativ mai mare la pacienii cu boala activ comparativ cu grupul de control (6,20,6 mol/ml i 4,50,3 mol/ml respectiv, <0,001) (tab. 5.21).

162

Tabelul 5.21. Nivelurile DAM, SOD si catalazei sngelui n grupurile de studiu Grupul de Indicele control (I) n=32 DAM (mol/ml) SOD eritrocitar (Un/mg Hb) Catalaza eritrocitar (Un/mg Hb) IA (catalaz x SOD / DAM x 100) La remisiunea bolii, nivelul DAM a fost semnificativ mai mic, dect la CU activ (4,60,3 mol/ml vs 6,20,6 mol/ml, <0,001) i nu difer semnificativ de indicii din grupul de control. Coeficienii de corelaie ntre nivelurile DAM i indicii activitii CU conform scrii Truelove&Witts i Mayo au constituit 0,76 i 0,78 respectiv. La pacienii cu colita ulceroas activ au fost nregistrate niveluri mult mai nalte ale antioxidanilor enzimatici SOD si catalazei comparativ cu bolnavii n faza de remisiune a bolii (p<0,001) i comparativ cu grupul de control (p<0,001). Nivelul catalazei nu difer n mod semnificativ n grupul de control i la pacienii n remisiunea CU. La remisiunea bolii SOD s-a redus mai puin i se deosebea semnificativ de datele din grupul de control (p<0,01). Coeficienii de corelaie dintre antioxidanii enzimatici studiai i indicii activitii CU conform scrii Truelove&Witts i Mayo au constituit 0,72 i 0,61, respectiv pentru SOD i 0,62 i 0,64 - pentru catalaz. IA condiionat a fost semnificativ mai mare la boal activ comparativ att cu grupul de control (p <0,001), ct i cu pacienii n faza de remisiune (p<0,001). La pacienii n faza de remisiune complet a bolii, nivelurile DAM i catalazei eritrocitelor nu se deosebeau de indicii normali, ceea ce a permis a presupune c aceti markeri pot fi propui drept criterii pentru diagnosticul remisiunii complete (clinice si endoscopice) a bolii. Remisiunea clinic a bolii, care se manifest prin dispariia tuturor cauzelor i simptomelor 163 23,02,5 34,45,4 25,13,8 <0,001 >0,05 <0,001 332,129,4 452,760,1 337,833,4 <0,001 >0,05 <0,001 4,50,3 31,23,8 activ (II) n=62 6,20,6 47,05,8 CU remisiune (III) n=22 4,60,3 34,03,9 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 I/II I/III II/III p

fizicale, n multe cazuri nu este nsoit de remisiunea complet, i anume, de vindecarea mucoasei intestinale. n acelai timp, pentru a determina tactica de tratament a pacientului, alegerea medicamentelor i termenelor terapiei de meninere o importan mare are diagnosticul remisiunii complete a bolii. Cu toate acestea, investigarea endoscopic repetat pentru diagnosticul ei este dificil n condiii clinice. Determinarea n snge a coninutului DAM i/sau activitii SOD eritrocitar este o metoda minim invaziv (proba de snge), relativ ieftin i sensibil pentru determinarea remisiunii complete. Sensibilitatea metodei de determinare a remisiunii cu ajutorul nivelului DAM constituie 95%, specificitatea - 93%; pentru SOD eritrocitar - respectiv, 72% i 95%. Nivelurile DAM, SOD, catalazei i IA la pacienii cu diverse grade de activitate a CU nu difer semnificativ (tab. 5.22). Tabelul 5.22. Nivelurile DAM, SOD i catalazei sngelui n grupurile de pacieni cu diferite grade de activitate CU Activitatea CU Indicele Uoar (A) n=11 DAM (mol/ml) SOD eritrocitar (Un/mg Hb) Catalaza eritrocitar (Un/mg Hb) IA (catalaz x SOD / DAM x 100) Aceasta se explic prin faptul, c la o parte din bolnavii cu un grad sever de activitate a CU se nregistreaz niveluri ridicate de antioxidani enzimatici, n timp ce la alt parte aceiai indici sunt redui, probabil, din cauza epuizrii mecanismelor de rezerv. Astfel, nivelurile markerilor SO i activitii antioxidante nu pot fi folosite pentru a determina gradul de activitate a CU. Stresul oxidativ are o mare importan n mecanismele leziunilor tisulare n inflamaii, inclusiv, n leziunea membranelor mucoase. De rnd cu diferii factori imunomodulatori, n CU 164 33,26,6 34,15,2 37,14,7 >0,05 >0,05 >0,05 436,476,6 449,254,5 488,756,1 >0,05 >0,05 >0,05 5,70,9 43,37,1 Moderat (B) n=42 6,20,5 47,25,1 Sever (C) n=9 6,60,5 50,84,9 A/B >0,05 <0,05 B/C <0,05 >0,05 A/C <0,05 <0,05 p

sunt determinate nivelurile nalte ale compuilor reactivi de oxigen. Dei exist unele divergene, n majoritatea cercetrilor experimentale i clinice a fost demonstrat prezena unor concentraii mari de metabolii reactivi de oxigen n plasm i esuturile pacienilor cu BII active [145, 310]. Studiul actual confirm creterea semnificativ a concentraiei DAM metabolitului de baz al POL n CU activ. Sistemele antioxidante enzimatice i neenzimatice servesc la protejarea celulelor i esuturilor de radicalii liberi i metaboliii lor. ntr-un ir de studii este indicat reducerea activitii sistemului neenzimatic antioxidant n BII: reducerea nivelului de vitamine C si E, glutationului si mineralelor antioxidante [145, 222]. SO prelungit, probabil, epuizeaz rezervele de antioxidani neenzimatici chiar i la un grad uor i moderat al activitii BII. O situaie oarecum diferit se formeaz cu antioxidanii enzimatici. Probabil, rezervele sistemului antioxidant enzimatic sunt mai semnificative i n majoritatea cazurilor n BII active se nregistreaz niveluri ridicate de glutation peroxidaz [181], SOD i catalaz [224]. n studiul nostru, de asemenea, s-a nregistrat o cretere semnificativ a nivelului activitii SOD i catalazei eritrocitare n CU activ comparativ cu grupul de control. Doar la unii pacieni cu recidive severe prelungite ale CU nivelul activitii catalazei i SOD era mai sczut, dect n grupul de control. Probabil, la aceti pacieni au fost epuizate rezervele sistemului antioxidant enzimatic. Creterea IA condiionat la pacienii cu boala activ confirm posibilitile adaptive largi ale sistemului antioxidant enzimatic. Dei exist un numr mare de lucrri dedicate SO n BII, n sursele MedLine sunt operabile doar lucrri unice, n care s-a studiat acest fenomen n dinamica BII. n studiul nostru, ca i n unele alte lucrri [181, 224], s-a constata c concentraia crescut de markeri SO, caracteristic pentru CU activ i BC, revine la indicii normali n perioada remisiunii complete a bolii. Astfel, indicii normali ai markerilor SO i antioxidanilor enzimatici la bolnavii de CU pot servi drept criteriu pentru confirmarea remisiunii complete a bolii. Concluzie. Pentru CU activ este caracteristic stresul oxidativ pronunat care se manifest prin creterea semnificativ a DAM - metabolitul principal al peroxidrii lipidelor. n CU activ are loc activarea sistemului antioxidant enzimatic, manifestat prin activitatea crescut a SOD i a catalazei eritrocitare. Cu toate acestea, la unii pacieni cu activitate sever prelungit a CU este posibil reducerea nivelurilor acestor indicatori din cauza epuizrii rezervelor sistemului antioxidant. n remisiunea complet a CU nivelurile DAM i catalazei eritrocitare se normalizeaz. Astfel, nivelurile normale ale acestor compui pot servi drept marker pentru remisiunea complet a bolii.

165

5.5. Concluzii la capitolul 5 1. Pentru determinarea gradului de activitate a CU indicatorii cei mai informativi ai leucogramelor sunt numrul de trombocite i VSH. Numrul de trombocite mai mare de 400 109/L i viteza de sedimentare a eritrocitelor mai mare de 20 mm/or sunt criterii informative ale activitii severe a CU. 2. Nivelul proteinei C-reactive are o valoare de diagnostic maxim. Specificitatea metodei pentru determinarea activitii severe a CU dup nivelul proteinei C-reactive mai mare de 18 mg/l, constituie 85,6; iar sensibilitatea - 100. 3. Valoarea diagnostic a altor teste biochimice n CU nu este nalt. 4. A fost demonstrat prezena frecvent (50%) a anticorpilor pANCA n CU, ns anumite corelaii ntre frecvena de detectare, titrele acestor anticorpi i gradul de activitate/localizare a CU n-au fost identificate. 5. n CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistai anticorpi antifosfolipidici. 6. Pentru CU activ este caracteristic stresul oxidativ pronunat i activarea sistemului antioxidant enzimatic. 7. Nivelurile normale ale DAM i catalazei eritrocitare pot servi drept marker pentru remisiunea complet a bolii.

166

6. PERFECIONAREA TRATAMENTULUI I ABORDRI NOI N MANAGEMENTUL PACIENTULUI CU COLITA ULCEROAS

6.1. Indicaiile i eficacitatea tratamentului antibacterian n CU Rolul negativ al infeciei intestinale secundare a fost demonstrat n compartimentul 4.7. Pentru evaluarea eficacitii terapiei de scurt durat cu medicamente antibacteriene n inducia i meninerea remisiunii n CU a fost efectuat un studiu special. 47 pacieni cu colit ulceroas moderat sau sever asociat cu infecia secundar intestinal au fost distribuii n mod aleatoriu n 2 grupuri. Primul grup a fost tratat cu mesalazin, prednisolon, ciprofloxacin i metronidazol (grup de tratament), al doilea grup cu mesalazin i prednisolon (grup de control). Criteriile de excludere din investigaie au fost activitatea bolii mai mic de 6 puncte dup indicele Truelove & Witts i/sau Mayo i strile severe ale pacienilor care necesitau introducerea dozelor nalte de steroizi parenteral, cu risc nalt de intervenii chirurgicale, patologia concomitent decompensat. Tratamentul cu medicamente antibacteriene ncepea dup colonoscopie i examinarea bacteriologica a maselor fecale pe o durat de 10 zile. Ciprofloxacina a fost indicat n doz de 1000 de mg n 2 prize, iar metronidazolul 1500 mg n 3 prize. n acest studiu pacienii administrau prednisolon n doze de 40-60 mg, n primele 10 zile; 30-40 n urmtoarele 2 sptmni, cu scderea treptata a dozei cu 5 mg per sptmna. Mesalazina a fost indicat n doza de 3-4 grame per zi, iar n cazurile afectrii distale a fost utilizat tratament combinat: 3-4 grame per os, i un gram, n microclisme sau n supozitoare. Dup obinerea remisiunii clinice, de obicei peste 4-8 sptmni, se trecea la tratamentul de meninere: 1-2 grame de mesalazin per zi. Gradul de activitate al bolii a fost determinat la internare, peste 10 zile, peste 6 i 12 luni. Din 47 de bolnavi cu infecie intestinal secundar, tratamentului antibacterian au fost supui 25 de bolnavi (grupul de tratament), 22 de bolnavi au constituit grupul de control. Caracteristicile demografice i clinice ale grupurilor sunt expuse n tab. 6.1.

167

Tabelul 6.1. Caracteristice demografice i clinice ale pacienilor din grupul de tratament i din cel de control Grupul de Caracteristici tratament (n = 25) Sexul masculin feminin Vrsta medie (ani) Vrsta medie la debutul bolii (ani) Durata bolii (ani) Indicele modificat Truelove & Witts Indicele Y Numrul de pacieni cu: indicele modificat Truelove & Witts 11 indicele Y 11 flora patogen flora condiionat-patogen Localizarea afectrii: colita distal colita pe stnga colita subtotal i cea total
1

Grupul de control (n = 22)

15 (60,00%) 10 (40,00%) 38,8813,35 35,1613,10 3,506,04 9,442,16 9,041,62

13 (59,09%) 9 (40,91%) 39,4512,51 35,6012,83 4,185,56 9,232,84 8,772,16

>0,051 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,053 >0,053 >0,053

7 (28,00%)

6 (27,27%)

5 (20,00%) 17 (68,00%) 8 (32,00%)

4 (18,18%) 13 (59,09%) 9 (40,91%)

12 (48,00%) 8 (32,00%) 5 (20,00%)


2 3

7 (31,81%) 10 (45,45%) 5 (22,73%) = criteriul 2; 4= criteriul >0,053

= criteriul 2 cu corecie la continuitate; Fisher

= criteriul Student;

Nu a fost depistat o diferen semnificativ n grupurile de tratament i de control n funcie de sex, vrst, durata bolii, localizarea procesului patologic n colon i gradul de severitate al bolii. De asemenea, nu a fost atestat o diferen semnificativ conform indicilor principali de laborator, ceea ce permite de a conchide c distribuirea pacienilor a fost adecvat (tab. 6.2).

168

Tabelul 6.2. Caracteristice biologice ale pacienilor din grupul de tratament i din cel de control Grup de Caracteristici Numrul de pacieni cu: leucocitoz (> 9 109/mm3) deviere spre stnga n leucogram (> 6%) trombocitoz (> 320 103/mm3) VSH > 10 la brbai, i > 15 la femei Hemoglobina (g/l) Eritrocitele (1012/l) Leucocitele (109/l) nesegmentate (%) segmentate (%) limfocite (%) monocite (%) Trombocitele (109/l) VSH (mm/or) Hematocritul (%) Proteina total (g/l) albumin (%) globuline (%): 1 (%) 2 (%) (%) (%) ALT (UI/l) AST (UI/l) Fosfataza alcalin (UI/l) Gamaglutamiltranspeptidaza (UI/L) 7,031,97 11,882,78 13,141,76 23,457,33 38,179,89 27,5812,86 143,0046,51 24,337,05 8,332,39 12,842,29 12,982,45 20,604,51 35,8514,87 24,9212,46 197,1356,20 26,809,88 >0,05 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 <0,0012 >0,052 169 112,7521,51 4,020,72 10,423,09 12,5410,68 52,4613,97 23,6510,08 6,783,34 390,50168,61 27,0816,57 32,725,86 66,867,24 45,529,45 113,2313,37 3,790,42 9,882,84 9,326,81 58,2710,54 22,558,63 5,863,33 364,67101,08 25,8615,88 34,675,26 69,718,88 45,128,08 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 8 (32,00%) 20 (80,00%) 3 (13,64%) 14 (63,64%) >0,054 >0,053 17 (68,00%) 17 (68,00%) 9 (40,91%) 14 (63,64%) >0,053 >0,053 tratament (n = 25) Grup de control (n = 22)

continuare tab. 6.2 + (nmol/l) Na+ (nmol/l) Fe seric CIC Ig G Ig A Ig M


1

4,210,46 139,93,60 10,079,07 133,5055,74 1558,03542,36 256,25124,68 177,0363,12

4,470,41 142,013,82 13,998,39 125,6040,58 1720,91627,71 272,13144,02 153,4282,12

>0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052

= criteriul 2 cu corecie la continuitate; 2 = criteriul Student; 3 = criteriul 2; 4= criteriul Fisher. n urm tratamentului efectuat starea pacienilor peste 10 zile s-a ameliorat semnificativ

n ambele grupuri (tab. 6.3). Tabelul 6.3. Gradul activitii bolii i indicii principali de laborator dup 10 zile de tratament Grupul de Caracteristici tratament (n = 25) Indicele Truelove & Witts Numrul de pacieni cu indicele Truelove & Witts: 11 (boal sever) 6-10 (boal moderat) 3-5 (boal uoar) 2 (remisiune) Numrul de pacieni cu: leucocitoz (> 9 109/mm3) deviere spre stnga ( > 6%) trombocitoz ( > 320 103/mm3) VSH >10 la brbai i >15 la femei Leucocitele (109/l)
1

Grupul de control (n = 22) 5,093,21 <0,051

3,561,92

0 2 (8,0%) 12(48,0%) 11(44,0%)

1(4,5%) 5(22,7%) 10(45,5%) 6(27,3%) >0,052 >0,052 >0,053 >0,052 >0,051 >0,052

8(32,0%) 8(32,0%) 8(32,0%) 14(56,0%) 8,464,01

9(40,9%) 11(50,0%) 3(13,6%) 9(40,9%) 8,983,64

= criteriul Student; 2 = criteriul 2; 3 = criteriul Fisher n grupul de tratament au fost depistate rezultate mai semnificative: indicele modificat de

activitate dup Truelove & Witts peste 10 zile s-a redus pn la 3,56 1,92 n grupul de 170

tratament, i pn la 5,09 3,21 n grupul de control (p<0,05). Deja dup 10 zile n grupul de tratament nu erau pacieni cu grad sever de activitate, 2 bolnavi (8,0%) aveau un grad moderat i 11 bolnavi (44,0%) au fost n stare de remisiune clinic. n acelai timp, n grupul de control au rmas 6 pacieni (27,3%) cu activitate sever i moderat, iar remisiunea clinic a fost obinut numai la 6 bolnavi (27,3%). n aceast perioad nu a fost evideniat diferen semnificativ n grupurile studiate conform indicilor principali de laborator. Probabil indicii biologici se normalizeaz mai lent, comparativ cu semnele clinice. Dup 30 de zile de tratament s-a nregistrat o diferen veridic mai semnificativ dintre grupurile de tratament i de control (tab. 6.4). Tabelul 6.4. Gradul activitii bolii i indicii principali de laborator dup 30 zile de tratament Grupul de Caracteristici tratament (n = 24) Indicele Truelove & Witts Numrul de pacieni cu indicele Truelove & Witts: 11 (boala sever) 6-10 (boala moderat) 3-5 (boala uoar) 2 (remisiune) Numrul de pacieni cu: leucocitoz (> 9 109/mm3) deviere spre stnga ( > 6%) trombocitoz ( > 320 103/mm3) VSH >10 la brbai i >15 la femei Leucocitele (109/l)
1

Grupul de control (n = 22) 4,732,41 <0,0011

2,381,25

0 0 5(20,8%) 19(79,2%)

0 6(27,3%) 12(54,5%) 4(18,2%) <0,013 <0,0013 >0,053 <0,013 <0,051 <0,0012

0 0 3(12,5%) 0 6,153,93

6(27,3%) 12(54,5%) 5(22,7%) 6(27,3%) 9,434,53

= criteriul Student; 2 = criteriul 2; 3 = criteriul Fisher Indicele modificat de activitate dup Truelove & Witts s-a redus pn la 2,38 1,25 n

grupul de tratament, i pn la 4,73 2,41 n grupul de control (p<0,001). n grupul de tratament pacieni cu grad sever i moderat de activitate nu au rmas, iar la 19 bolnavi (79,2%) a fost obinut remisiunea clinic. n acelai timp, n grupul de control la 6 pacieni (27,3%) se meninea activitatea moderat a CU i numai la 4 bolnavi (18,2%) a fost obinut remisiunea 171

stabil (p<0,001). n grupul de tratament, dup 30 de zile de tratament nu a rmas niciun pacient cu leucocitoz i cu deviere a formulei leucocitare sau cu accelerarea VSH, n timp ce n grupul de control aceiai indici au fost majorai n > 25% din cazuri, iar devierea formulei leucocitare sa pstrat la 54,5% dintre bolnavi. Numrul mediu al leucocitelor n grupul de tratament a fost de 6,15 3,93x109/mm3, n grupul de control de 9,43 4,53x109/mm3 (p<0,01). Deci remisiunea a fost obinut mai repede i la un numr mai mare de pacieni n grupul de tratament, pe cnd n grupul de control, la a 30-a zi de monitorizare, 6 bolnavi (27,3%) au fost transferai la alte scheme de tratament din lipsa de rspuns adecvat la terapie. Evoluia bolii n grupurile de studiu pe parcursul urmtoarelor 6 i 12 luni este redat n tab. 6.5 i 6.6. Tabelul 6.5. Evoluia bolii pe parcursul a 6 luni de supraveghere Indice Meninere a remisiunii O recidiv Dou i mai multe recidive sau schimbare a schemei de tratament Colectomie
1

Grupul de tratament (n = 24) 20 (83,3%) 4 (16,7%) 0

Grupul de control (n = 22) 9 (40,9%) 4 (18,2%) 9 (40,9%)

<0,011 >0.052 <0,0012 >0,052

0
2

= criteriul 2;

= criteriul Fisher

Tabelul 6.6. Evoluia bolii pe parcursul a 12 luni de monitorizare Indice Meninere a remisiunii O recidiv Dou i mai multe recidive sau schimbare a schemei de tratament Colectomie
1

Grupul de tratament (n = 24) 13 (54,2%) 9 (37,5%) 2 (8,3%)

Grupul de control (n = 22) 0 4 (18,2%) 18 (81,8%)

<0,0012 >0,052 <0,0012 >0,052

0
2

2 (9,1%)

= criteriul 2;

= criteriul Fisher

Observaiile ulterioare au artat: peste 6 luni n remisiunea meninut se aflau 20 de bolnavi (83,3%) din grupul de tratament, i numai 9 (40,9%) din grupul de control (p<0,01). Pe parcursul primelor 6 luni de supraveghere niciun bolnav din grupul de tratament nu a prezentat 172

mai mult de o recidiv i nici la un pacient nu a fost modificat schema de tratament. n acelai timp, n grupul de control la 9 bolnavi s-a atestat mai mult dect o recidiv sau nu s-a obinut remisiunea complet; fapt care a necesitat schimbarea schemei de tratament (inclusiv adugarea tratamentului antibacterian i a corticosteroizilor parenteral). Peste 12 luni de monitorizare, meninerea remisiunii s-a depistat la 13 bolnavi (54,2%), n grupul de tratament, iar n grupul de control remisiunea nu a fost obinut nici la un pacient (p<0,001). Majoritatea bolnavilor din grupul de control (18 bolnavi, 81,8%) au avut 2 i mai multe recidive, iar 17 dintre ei (77,3%) au fost transferai la alte scheme de tratament i la 2 bolnavi (9,1%) a fost efectuat colectomia dup indicaii absolute (la 1 pacient hemoragie profuz, la altul perforaia colonului). n acelai timp, n grupul de tratament au fost doar 2 bolnavi cu mai mult dect o recidiv i la ambii n analiza bacteriologic repetat a maselor fecale s-a depistat o disbioz pronunat, din care cauza a fost efectuat tratamentul antibacterian repetat (cu rifaximin). Aadar, n grupul de tratament se nregistreaz o diminuare mai expresiv a bolii, comparativ cu grupul de control. Introducerea ciprofloxacinei i a metronidazolului n schemele standard de tratament al recidivelor severe i moderate ale colitei ulceroase nespecifice a contribuit la reducerea relativ a riscului de o recidiv cu 72% (tab. 6.7), iar riscul de dou i mai multe recidive cu 89,9%. Tabelul 6.7. Reducere absolut i relativ a riscului de recidive pe parcursul a 12 luni de monitorizare Risc O recidiv Dou i mai multe recidive sau schimbare a schemei de tratament Datele din literatura de specialitate despre eficacitatea tratamentului antibacterian n CU sunt contradictorii. Tradiional, nc din anii 70-80 ai secolului XX, antibioticele au fost folosite n tratamentul combinat al recidivelor severe n CU. ns investigaiile controlate ulterioare au artat lipsa efectului de la introducerea n schemele standard a tratamentului de 7 zile cu vancomicin peroral [72], de 5 zile cu metronidazol intravenos [47], de 10 zile cu ciprofloxacin peroral [179] sau intravenos [180]. Aceasta a contribuit la excluderea tratamentului antibacterian din ghidurile naionale i internaionale de management al CU [43, 155]. n Consensus de Reducere absolut a riscului 42,4 73,5 Reducere relativ a riscului 72% 89,9%

173

management al bolilor inflamatorii intestinale pentru regiunea Asia-Pacific se specific introducerea antibioticelor n complicaiile infecioase ale CU [219]. n investigaiile sus-numite tratamentul antibacterian era indicat la toi pacieni cu colita ulceroas nespecific, forma sever i cea foarte sever, fr a ine cont de prezena sau de absena semnelor infeciei secundare. Acest fapt, probabil, nu a permis obinerea rezultatelor pozitive statistic veridice, cu toate c toi autorii observau o tendin de ameliorare a evoluiei bolii n rezultatul tratamentului antibacterian. Conform datelor din literatura de specialitate [201, 274] i din studiul actual, prezena infeciei bacteriene secundare nu este obligatorie la pacienii cu activitate sever i moderat a CU (dup datele noastre 30,1%). Deci, numai la aceti pacieni severitatea bolii poate fi cauzat de suprapunerea infeciei intestinale secundare, care necesit tratament antibacterian. La majoritatea pacienilor severitatea recidivelor este condiionat, probabil, de alte cauze, inclusiv de agresiunea autoimun, i administrarea suplimentar a antibioticelor nu este eficient. Studiul efectuat n rile scandinave de ctre Turunen U. et al. [291] a demonstrat efectul benefic al tratamentului de lung durat (6 luni) cu ciprofloxacin n obinerea i meninerea remisiunii n CU. Rezultatele veridic mai semnificative au fost obinute dup 3 luni de tratament, dup ce diferenele dintre grupurile de tratament i de control s-au redus considerabil. Posibil tratamentul antibacterian ndelungat cauzeaz o disbioz intestinal care influeneaz nociv evoluia bolii. Concluzie. Tratamentul antibacterian de scurt durat (10 zile) cu ciprofloxacin i cu metronidazol amelioreaz esenial evoluia bolii la bolnavii cu recidive severe i moderate ale colitei ulceroase, complicate cu o infecie intestinal secundar. 6.2. Terapia intermitent de meninere Experiena clinic denot perioade de remisiuni ndelungate, indiferent de administrarea medicamentelor, dup instalarea remisiunii clinice la pacienii cu forme evolutive uoare. Unii pacieni, n pofida recomandrilor medicului, i elaboreaz strategii terapeutice proprii: administreaz aminosalicilate n cure scurte n perioada activ a bolii, extinzndu-le pe o durat de 2-3 sptmni 3 luni. Aceast strategie poate fi eficient la pacienii cu forme evolutive uoare i moderate n caz de remisiune complet. Tratamentul intermitent poate servi ca strategie alternativ la aceast categorie de bolnavi. Pentru aprobarea ipotezei sus descrise a fost efectuat un studiu special [296, 329]. Studiul a fost realizat n perioada anilor 2006-2010. n cercetare au fost inclui pacienii la care s-a obinut remisiune clinic dup tratamentul perioadei active a CU. Criterii de includere au servit: 174

vrsta mai mare de 18 ani; remisiune clinic stabil mai mult de 4 sptmni, meninut prin administrare de aminosalicilate; remisiune endoscopic (lipsa semnelor macroscopice de inflamaie activ); extindere a leziunii n perioada ultimului puseu mai distal de unghiul lienal al colonului (rectit, rectosigmoidit cu sau fr implicarea colonului descendent); grad uor sau moderat de activitate n timpul ultimei recidive.

Criterii de excludere: forme extensive de CU (proximal de la unghiul lienal al colonului); pusee cu grad sever (inclusiv n anamnestic); obinerea remisiunii n urma corticoterapiei parenterale i/sau administrarea de durat a corticosteroizilor (mai mult de 3 luni); maladii cronice cu necesitatea administrrii de durat a medicamentelor; afeciuni grave ale tractului gastrointestinal, indiferent de administrarea medicamentelor (ciroza hepatic, sindrom de malabsorbie etc.). Remisiunea stabil clinic i endoscopic dup perioada activ de grad uor i moderat n caz de afectare distal a intestinului a fost diagnosticat la 68 pacieni. La 7 dintre aceti bolnavi au fost prezente criterii de excludere, iar 2 persoane au refuzat s fie inclu se n cercetare. Restul pacienilor (n=59) au fost distribuii n mod aleatoriu n raport 1:1. Astfel, 29 bolnavi au constituit grupul cu tratament de meninere permanent (TP) i 30 grupul cu tratament intermitent (TI). Pacienii din grupul TP au administrat zilnic cte 1,5 -2,0 g mesalazin/sulfasalazin n toat perioada studiului sau pn la urmtorul puseu. Pacienii din grupul TI au administrat zilnic cte 1,5-2,0 g mesalazin/sulfasalazin pe parcurs a 3 luni, dup care tratamentul era sistat. Bolnavilor acestui grup le-a fost recomandat ca n caz de apariie a primelor simptome sugestive pentru recrudescen a bolii s nceap administrarea 1,5-2,0 g/zi de mesalazin/sulfasalazin timp de 7-10 zile i, n caz de remisiune clinic, s mai prelungeasc administrarea preparatului nc 3 sptmni. n caz de imposibilitate de obinere a unei remisiuni clinice stabile, pacientul a fost considerat ca bolnav n perioada activ a bolii. Doi dintre pacienii grupului TP, aflai n remisiune stabil dup 3 luni de tratament , au refuzat administrarea ulterioar a aminosalicilatelor i au fost transferai n grupul TI. Astfel, dup 3 luni s-a conturat repartizarea definitiv a pacienilor: 27 pacieni n grupul TP i 32 bolnavi n grupul TI. Caracteristicele demografice ale pacienilor acestor dou grupuri sunt prezentate n tab. 6.8.

175

Tabelul 6.8. Caracteristice demografice ale grupurilor studiate Terapia de Caracteristice meninere (n = 27) Sexul, n (%): masculin feminin Indexul masei corporale (kg/m2) Vrsta medie (ani) Vrsta medie la debutul bolii (ani) Durata bolii (ani) Fumatul, n (%): nefumtor fost fumtor fumtor
1

Terapia intermitent (n = 32)

15 (55,6%) 12 (44,4%) 23,7 3,9 41,3 15,6 36,4 15,3 4,9 5,8

18 (56,3%) 14 (43,7%) 24,1 4,2 41,7 15,0 36,5 14,3 5,2 5,2

>0,051 >0,052 >0,052 >0,052 >0,052

21 (77,8%) 4 (14,8%) 2 (7,4%)

26 (81,2%) 3 (9,4%) 3 (9,4%) >0,051

= testul 2; 2 = t testul Student Grupurile de cercetare au fost comparabile dup datele demografice (sexul, vrsta, vrsta

la debutul bolii etc.) i dup caracteristicele clinice (activitatea i extinderea CU, tratamentul etc.): pentru toate cazurile p>0,05 (tab. 6.8 i 6.9). Tabelul 6.9. Caracteristice clinice ale grupurilor studiate Terapia de Caracteristice Localizarea afectrii, n (%): proctit proctosigmoidit colit pe stnga Severitatea bolii, n (%): uoar moderat 10 (37,0%) 17 (63,0%) 13 (40,6%) 19 (59,4%) >0,053 2 (7,4%) 20 (74,1%) 5 (18,5%) 2 (6,3%) 27 (84,3%) 3 (9,4%) >0,051 meninere (n = 27) Terapia intermitent (n = 32)

176

continuare tab. 6.9 Tratamentul medicamentos , n (%): mesalazin/ sulfasalazin oral mesalazin rectal mesalazin/ sulfasalazin oral i rectal Necesitatea corticosteroizilor
1

6 (22,2%) 2 (7,4%) 19 (70,4%) 6 (22,2%)

5 (15,6%) 3 (9,4%) 24 (75,0%) 5 (15,6%) >0,053 >0,051

= testul 2; 2 = t testul Student; 3 = testul exact Fisher Dinamica bolii i starea pacienilor au fost apreciate dup 6 i 12 luni, dup 2 ani de

monitorizare sau n caz de recidiv a bolii. n caz de recidiv a puseului se apreciau indicatorii CU pentru a fi comparate ntre cele dou grupuri de studiu. Pacienii pierdui din urmrire au fost considerai ca pacieni n stare de recidiv (abordare intention to treat). 59 bolnavi cu colit ulceroas n stadiul de remisiune stabil clinic i endoscopic mai mult de 4 luni, meninut prin administrarea de aminosalicilate n doza nictimeral de 1,5 -2,0 g au, participat la prima etap a cercetrii (6 luni de monitorizare). Repartizarea pacienilor pe grupuri i subgrupuri pe parcursul cercetrii este reflectat n fig. 6.1.

Remisiune complet stabil (n=59) Tratament de meninere (n=27)


(n=59) Remisiune (n=22) Recidiv (n=5) Pierdui din urmrire (n=0)

Monitorizare 6 luni

Tratament intermitent (n=32)


9) Remisiune (n=25) Recidiv (n=7) Pierdui din urmrire (n=0)

Remisiune (n=14)

Recidiv (n=7)

Pierdui din urmrire (n=1)

12 luni

Remisiune (n=15)

Recidiv (n=7)

Pierdui din urmrire (n=2)

Remisiune (n=9)

Recidiv (n=2)

Pierdui din urmrire (n=3)

24 luni

Remisiune (n=10)

Recidiv (n=2)

Pierdui din urmrire (n=3)

Fig. 6.1. Repartizarea pacienilor pe durata cercetrii 177

La prima etap nici un pacient nu a fost pierdut din urmrire. Din grupul TI remisiunea sa meninut la 25 persoane (78,1%), iar recidiva puseului CU a survenit la 7 bolnavi (21,9%). Diferene veridice ntre grupurile de comparaie nu au fost obinute, p>0,05 (tab. 6.10). Tabelul 6.10. Frecvena remisiunilor n grupurile studiate Tratament de meninere (n = 27) Dup 6 luni, n (%): remisiune persistent pierdui din urmrire Dup 12 luni, n (%): remisiune persistent pierdui din urmrire Dup 24 luni, n (%): remisiune persistent pierdui din urmrire
*

Tratament intermitent (n = 32) *

22 (81,5%) 0

25 (78,1%) 0

>0,05

14 (51,9%) 1

15 (46,9%) 2

>0,05

9 (33,3%) 1+3

10 (31,3%) 2+3

>0,05

= testul 2 Pusee de recidiv de grad uor, care au remis dup 4-5 sptmni de tratament cu

aminosalicilate, au fost prezente la 8 persoane pe parcursul primelor 6 luni, la 1 pacient recidiva puseului a remis fr administrare de medicamente. Dup 12 luni dinamica bolii a fost apreciat la 21 bolnavi din grupul TP i la 22 bolnavi din grupul TI (au ieit din studiu: 1 pacient din grupul TP i 2 din grupul TI). La moment remisiunea era prezent la 14 pacieni din grupul TP (51,9% din numrul de pacieni inclui iniial n grup) i la 15 bolnavi din grupul TI (46,9% respectiv). Analiza comparativ a acestor indici nu arat diferene statistic veridice, p>0,05. Pe parcursul perioadei analizate (ultimele 6 luni) recidive de grad uor, care au rspuns la cure scurte de aminosalicilate, au raportat nc 5 pacieni, dintre care 2 au suportat recidive uoare repetate pe parcursul a 12 luni. La evaluarea dinamicii dup 24 luni de supraveghere remisiunea clinic s-a meninut la 9 bolnavi din grupul TP (33,3% de la numrul de pacieni inclui iniial n grup) i la 10 pacieni (31,3%) din grupul TI (p>0,05). Pe parcursul acestei perioade n grupul TI au fost menionate nc 7 pusee cu grad uor al recidivei, 2 au avut recidive repetate pe parcursul anului, cu rspuns favorabil la cure scurte de aminosalicilate.

178

n aceast cercetare la pacienii ambelor grupuri a fost apreciat gradul de activitate i extinderea procesului n recidiva bolii (tab. 6.11). Tabelul 6.11. Caracteristica recidivelor ulterioare Tratament de meninere (n = 14) Extinderea leziunii, n (%): cu extindere continu fr extindere continu Severitatea bolii, n (%): uoar moderat Complicaii, n (%)
*

Tratament intermitent (n = 16) *

5 (35,7%) 9 (64,3%)

9 (56,3%) 7 (43,7%)

>0,05

8 (57,1%) 6 (42,9%) 0 (0 %)

6 (37,5%) 10 (62,5%) 0 (0 %)

>0,05

= testul exact Fisher n total recidiva puseelor a fost nregistrat la 14 bolnavi din grupul TP (51,9% din

numrul celor inclui iniial n grup) i la 16 (50,0%) din grupul TI (p>0,05). Pusee cu grad uor al recidivei au fost prezente la 8 pacieni TP (57,1% din numrul tuturor recidivelor din grup) i la 6 bolnavi cu TI (37,5% respectiv). Pusee cu grad moderat s-au nregistrat la 6 persoane din grupul TP (42,9%) i la 10 pacieni pe TI (62,5%). Cu toate c exist tendina creterii gradului de severitate a recidivelor n grupul de pacieni cu TI, diferenele apreciate statistic nu sunt semnificative, p>0,05. O situaie similar se observ i referitor la extinderea leziunii n timpul puseului recidivant. n grupul TI s-a nregistrat un numr mai mare de pacieni (9; 56,3%) cu extinderea proximal a zonei de inflamaie, apreciat endoscopic, comparativ cu grupul TP (5; 35,7%), dei diferenele nu au semnificaie statistic, p>0,05. n grupurile studiate nu au fost nregistrate cazuri de recidiv a puseelor cu grad sever i complicaii ale CU. n literatura de specialitate relevant nu am gsit lucrri consacrate studierii eficacitii tratamentului de meninere intermitent. ns, datele obinute de noi corespund rezultatelor publicate de Ardizzone S. i coautorii, care nu au gsit avantaje ale terapiei de meninere cu aminosalicilate fa de administrarea placebo la pacienii cu remisiune stabil i extindere limitat a CU [8].

179

Concluzie. La pacienii cu forme uoare i moderate de CU, n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile nu au fost observate avantaje ale aplicrii tratamentului permanent de meninere fa de terapia intermitent. Acestei categorii de bolnavi tratamentul intermitent poate fi recomandat dup obinerea remisiunii clinice i endoscopice stabile (mai mult de 4 luni).

6.3. Algoritm de management Principalele obiective i sarcini ale tratamentului CU sunt controlul simptomelor bolii, ameliorarea calitii vieii, reducerea frecvenei recidivelor i mbuntirea prognosticului bolii. n mod ideal, scopul tratamentului este remisiunea rapid i complet a bolii pe un termen ct mai ndelungat. n unele cazuri acest obiectiv poate fi atins cu ajutorul terapiei de meninere cu salicilai sau chiar fr un tratament medical specific, n alte cazuri - numai prin administrarea terapiei de meninere pe termen lung cu imunomodulatori. Strategia terapiei de iniiere i de meninere trebuie s fie strict individualizat n funcie de extinderea leziunilor, gradul de activitate al CU, caracterul evoluiei bolii i al patologiei asociate etc. Pentru selectarea unei strategii adecvate de tratament prezentm algoritmul de tratament al pacienilor, elaborat lund n considerare particularitile clinice, evolutive i prezena sau absena factorilor de risc pentru evoluia nefavorabil (fig. 6.2).

180

Algoritmul selectrii terapiei de inducie i de meninere a remisiunii n CU


Gradul uor de activitate 5-ASA per rectum i/sau per os /combinat Dinamic pozitiv n decurs de 5-7 zile Fr dinamic pozitiv + Tratament antibacterian Dinamic pozitiv n decurs de 5-7 zile Fr dinamic pozitiv mbuntiri Colectomie Gradul moderat de activitate Infecia intestinal secundar Gradul sever de activitate Corticosteroizi sistemici i/v sau per os

Majorarea dozei 5-ASA/ Administrarea combinat 5-ASA + corticosteroizi locali Dinamic pozitiv i remisiunea complet n decurs de 3 luni Fr dinamic pozitiv n decurs de 5-7 zile

Corticosteroizi sistemici per os cu reducerea treptat a dozei

Dinamic pozitiv

Fr dinamic pozitiv

Ciclosporin/ Infliximab

Factorii de risc

Factorii de risc

+
Terapie ndelungat de meninere cu 5-ASA

- Anularea hormonilor n decurs de 3-6 luni Terapia ndelungat de meninere cu 5-ASA

Dinamic pozitiv remisiunea + i complet

Fr dinamic pozitiv

Terapie o9intermitent de meninere peste 6 luni de remisiune stabil

+Azatioprin Anularea hormonilor n decurs de 3 luni. Terapie de meninere cu azatioprin

Terapie de meninere cu azatioprin sau infliximab

Fig. 6.2. Algoritmul de strategie terapeutic n CU

181

6.4. Concluzii la capitolul 6 1. Tratamentul antibacterian de scurt durat (10 zile) cu ciprofloxacin i cu metronidazol amelioreaz esenial evoluia bolii la bolnavii cu recidive severe i moderate ale colitei ulceroase, complicate cu o infecie intestinal secundar. 2. La pacienii cu forme uoare i moderate de CU n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile (mai mult de 4 luni) poate fi recomandat tratamentul de meninere intermitent. 3. Strategia curativ a terapiei de iniiere i meninere trebuie s fie strict individualizat. Pentru selectarea unei strategii adecvate de tratament poate fi recomandat algoritmul elaborat care ia n considerare factorii de risc pentru evoluia nefavorabil a bolii.

182

SINTEZA REZULTATELOR OBINUTE Bolile inflamatorii intestinale, ctre care se refer colita ulceroas i boala Crohn, reprezint una dintre cele mai dificile i complexe probleme ale gastroenterologiei moderne. Din punct de vedere epidemiologic, BII sunt mai puin rspndite comparativ cu alte maladii gastrointestinale, ns impactul lor medico-social este major, fiind determinat de evoluia sever, asociat cu diverse complicaii, de abordri i tactici terapeutice imperfecte. Distribuia geografic a CU este foarte neuniform: incidena CU variaz de la 0,4 pn la 24,5 la 100 mii populaie, dar prevalena - de la 7 pn la 248 n funcie de zona geograficoeconomic [258]. Incidena patologiei este mai mare n regiunile nordice, n rile dezvoltate economic cu nivel nalt de standarde igienice 12-25 cazuri/100 mii de locuitori [29]. n statele Europei de Est i de Sud indicii de inciden sunt mai mici 2,5-9 cazuri/100 mii de locuitori [258, 306]. Conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate al Ministerului Sntii curba de inciden a CU i a BC n anii 1998-2008 are caracter relativ stabil cu devieri de la 2,9 pn la 4,1 cazuri noi la 100000 de locuitori fr o tendin semnificativ de cretere. Situaia analogic se observ i n caz de prevalen a BII: devierile moderate de la 16,9 pn la 21,1 fr o cretere semnificativ. Aadar, Republica Moldova se refer la regiunile cu inciden i prevalen a BII medie comparabil cu indicii respectivi din alte ri din Europa de Est i de Sud [295]. Pe parcursul ultimelor decenii se observ tendina de stabilizare a indicilor de inciden i prevalen prin CU n zonele cu rspndire nalt a BII, dar o cretere lent i continu a rspndirii BC [43, 155]. Cercetrile mai vechi relateaz un raport CU:BC de 8 -10:1, iar n publicaiile mai recente acest raport este de 3,5-2:1 [29]. Astfel, Munkholm i coautorii relateaz rspndirea n cretere a BC (de ase ori) n Danemarca (Copenhaga) n perioada anilor 1960 1987, concomitent cu situaia relativ stabil pentru CU [196]. Creterea esenial a incidenei bolilor inflamatorii intestinale a fost demonstrat n unele ri ale Europei Centrale i de Est, care sunt n mod tradiional considerate a fi regiuni cu o incidenta scazut [158, 260, 282, 302]. n acelai timp n-a fost demonstrat dinamica semnificativ a indicilor epidemiologici n Romnia: incidena CU constituie n mediu 34/100000 de locuitori [106]. n Republica Moldova tot nu se observ o cretere esenial a cazurilor noi i a rspndirii BII, n perioada anilor 1998-2010. Din cauza lipsei datelor despre incidena i prevalena BII pn n anul 1998 nu este posibil analiza dinamicii pe parcursul unei perioade mai ndelungate. Dar conform analizei datelor proprii se observ creterea progresiv a 183

numrului de cazuri noi de CU, diagnosticate n clinica de gastroenterologie a SCR pe parcursul ultimelor trei decenii: de la 3-4 cazuri noi n anii 1979-1984 pn la 15-18 n anii 2005-2010. Spitalul Clinic Republican reprezint o instituie medical ter, ceea ce sugereaz, c dinamica indicatorilor n SCR reflect dinamica situaiei n ar i permite a concluziona, cu probabilitate nalt, c creterea rspndirii CU a avut loc n Moldova n perioada anilor 70-90 cu stabilirea relativ a situaiei n ultimul deceniu. Se presupune c creterea semnificativ a BII demonstrat n unele ri din Europa Central i de Est este cauzat de vesternizarea modului de via (ridicarea nivelului de industrializare, creterea ritmului de via, schimbrile eseniale n alimentaie: creterea consumului de produse rafinate, de glucide uor asimilabile i de grsimi, paralel cu micorarea consumului de produse naturale etc.). Toi aceti factori, concomitent cu schimbrile mediului ambiant, cu folosirea larg a preparatelor antibacteriene i a altor remedii farmacoterapeutice, duc la devieri n sistemele organismului uman, n particular, n sistemul imun i n microbiocenoz intestinal, crend condiii patogene, favorabile pentru dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale. Probabil, fenomenul numit nu are influen semnificativ n Moldova pn la momentul actual. Raportul pacienilor n funcie de sex (1/1 cu tendin de predominare minim a sexului feminin) i n funcie de locul de trai (prevalena CU de 1,7 ori mai nalt n rndul locuitorilor din mediul urban), demonstrat n lotul studiat, corespunde datelor altor autori: CU i BC sunt mai frecvente n familiile mai favorabile din punct de vedere socio-economic, din localitile urbane comparativ cu mediul rural, preponderent printre lucrtorii de oficiu comparativ cu cei antrenai n agricultur [88, 159]. Un fapt foarte interesant reprezint devierea vrstei la debutul bolii spre o vrst mai mare n perioada ultimelor trei decenii. Majoritatea pacienilor cu debutul bolii pn n anul 1989 au fost n vrst de 21-30 de ani (29,7%) i 31-40 de ani (28,3%), ceea ce corespunde datelor despre vrst la debutul bolii raportate din rile cu rspndirea joas a BII. Dar n grupul III pacienii cu debutul bolii n anii 2000-2009 picul de inciden a bolii se observ la vrsta de 4150 de ani (30,4%) i de 31-40 (22,3%), ceea ce este caracteristic pentru regiunile cu rspndire nalt a BII [265]. Studierea impactului fumatului asupra diverselor forme de BII a artat rezultate extrem de interesante. Fumatul sporete riscul apariiei BC i-i agraveaz evoluia. Fumtorii mai frecvent necesit tratament steroid i imunosupresiv, dar i intervenii chirurgicale, rezultatele terapeutice fiind mai modeste [26, 197, 255]. Renunarea la fumat amelioreaz evoluia BC [58]. n cazul CU situaia este invers: fumatul scade riscul dezvoltrii bolii, amelioreaz evoluia, reduce 184

riscul colonectomiei [48, 58, 303]. Renunarea la fumat n CU agraveaz evoluia i prognosticul bolii [22]. n rndul pacienilor din lotul studiat n tez erau mult mai puini fumtori (31; 10,1%) comparativ cu grupul de control (79; 25,9%, p <0,001). Astfel, studiul nostru a confirmat indirect efectul protector al statutului de fumtor n CU, identificat i n alte studii [48, 59, 303]. Indiferent de rezultatele obinute, fumatul nu poate fi recomandat bolnavilor din cauza aciunii negative asupra sistemelor cardiovascular i respirator. Pentru BII este caracteristic agregarea familial, anamneza familial agravat fiind unul din cele mai importani factori de risc ai BC i CU n regiunile cu rspndire larg a BII [151]. n studiul nostru nu s-a observat influena anamnezei familiale agravate asupra apariiei CU. O explicaie poate fi numrul redus de bolnavi cu anamnez agravat (3; 0,98 %). P robabil, pentru populaia din Moldova sunt caracteristice nu cazurile familiale de CU, ci cele sporadice, caracteristice regiunilor cu rspndire relativ sczut a BII [277]. Rezultatele studiului indirect confirm rolul protector al apendicectomiei n anamnez, identificat n lucrrile lui Cosnes J. i coaut. [56]. n grupul de control apendicectomiei au fost supui 79 de pacieni (25,9%), iar n grupul de bolnavi - doar 8 pacieni (2,6%, p < 0,001). Pentru pacienii cu colit ulceroas este caracteristic frecvena ridicat a comorbiditii tractului gastrointestinal, care depete semnificativ acest indicator n grupul de control (p <0,001). n acelai timp, asemenea boli ca hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, manifestrile alergice sunt diagnosticate la fel de frecvent n grupul de studiu i de control. Colita ulceroas este o boala cu un spectru larg de manifestri clinice si cu diverse variante de evoluie. Simptomul dominant, documentat n 90% cazuri de CU, este eliminarea sngelui cu scaunul [43]. n studiul nostru, n cele mai multe cazuri, boala debuta prin rectoragii (88,9%) i diaree (84,6%). Cu toate acestea, la 65,7% din pacieni debutul bolii a avut un caracter treptat, iar simptomele sindromului general inflamator se ntlneau relativ rar, de exemplu, creterea temperaturii corpului s-a atestat doar la 15% din pacieni. n cazul unui astfel de debut, deseori se diagnostica neargumentat inflamarea venelor hemoroidale (29,1%) i chiar se efectuau intervenii chirurgicale (2,6%), care agravau evoluia bolii. Conform datelor literaturii de specialitate, CU debuteaz acut n 15% cazuri, manifestndu-se prin toxemie, nsoit de pierdere ponderal, febr, tahicardie, uneori greuri i vom [20]. n studiul nostru cea mai sever form de debut a CU - debutul acut grav a fost identificat relativ rar (7,5%), dar i n acest caz diagnosticul CU a fost stabilit tardiv, de regul, dup examinarea i tratamentul n secia de boli infecioase. n cazul unui debut grav al bolii se observ o extindere distal rapid a procesului inflamator la nivelul intestinului i deja n debutul 185

bolii se atest formele extensive ale CU (5,2%). Aceste particulariti ale debutului provoac anumite dificulti n diagnostic, ntrziind administrarea terapiei specifice. Pentru diagnosticul oportun al debutului CU este necesar efectuarea examinrii endoscopice a intestinului (cel puin, rectoromanoscopie sau rectosigmoscopie) la toi pacienii cu rectoragii repetate, indiferent de prezena sau absena altor simptome ale CU. Complicaiile CU pot fi locale i sistemice. Perforaia intestinului, deseori asociat megacolonului toxic, apare, de obicei, n stadiile iniiale ale bolii [ 198]. ns, n studiul nostru aceste complicaii n debutul bolii n-au fost diagnosticate. Cele mai frecvente complicaii n debutul bolii au fost hemoragiile gastrointestinale inferioare (9,5%) i leziunile anorectale (4,9%). n 20-30% cazuri de CU, n special cu grad sever al activitii, sunt posibile manifestri extraintestinale: artropatii centrale i periferice, afectri oculare, cutanate, leziuni ale mucoasei cavitii bucale etc. [64, 110]. Conform datelor din lotul studiat manifestrile extraintestinale sunt caracteristice pentru debutul bolii (14,7%), cele mai frecvente fiind artropatiile (8,2%), leziunile cutanate (2,9%) i ale cavitii bucale (3,9%). Manifestrile extraintestinale, de obicei, au fost asociate cu o vrst fraged i un grad nalt sau moderat de activitate; apreau n diverse asocieri, i mai rar, ca o manifestare sistemic unic, ceea ce corespunde concluziilor savanilor din Germania, care au demonstrat c apariia unei manifestri extraintestinale este factor de risc pentru dezvoltarea altor simptome extraintestinale [28]. Analiza calitii asistenei medicale n debutul bolii a artat rezultate nesatisfctoare. La 38,2% (mai mult dect la fiecare al treilea) se stabilete diagnosticul corect i se administreaz tratamentul specific numai peste 6 luni de la apariia primelor semne ale bolii. Doar 16,7% din pacienii sunt diagnosticai pe parcursul primei luni ale bolii i doar 19,3% din pacieni primesc tratamentul adecvat pe parcursul primelor luni ale bolii. La jumtate dintre pacieni (49,7%) n primele 6 luni de la debutul bolii s-a obinut remisiunea clinic, indiferent de tratamentul administrat. Cu toate acestea, ca urmare a faptului, c majoritatea pacienilor (80,1%) n-au administrat tratamentul de meninere, la 43,1% din pacieni s-a nregistrat o agravare a bolii deja n primele 6 luni dup obinerea remi siunii. Remisiunea pe termen lung, n decurs de mai mult de 12 luni, s-a obinut doar la 15,7% din pacieni, n timp ce conform datelor studiilor europene remisiunea clinic se menine la 50% timp de un an. Aproape la jumtate din pacieni (44,4%) s-a diagnosticat mai mult de o recidiv n primul an de boal.

186

Mai mult dect att, n timpul recidivei, s-a agravat activitatea CU n comparaie cu debutul bolii: n debut raportul activitii uoar/moderat/nalt a CU a fost 6,8/5,5/1, iar la prima recidiv - 3,9/6,3/1 (p <0,001); n debut raportul colit distal/extensiv a fost 6,25/1, iar n caz de prima recidiv 1,3/1 (p<0,001); n recidiv fiecare al patrulea pacient necesita terapie hormonal (23,9% - cu corticosteroizi sistemici i 4,9% - locali), n timp ce la debutul bolii hormonii se administrau doar la 11,1% din pacieni (p <0,001). Aceste fapte indic necesitatea administrrii tratamentului de meninere pentru a preveni progresia bolii. Monitoring-ul particularitilor clinice i evolutive ale CU pe parcursul unei perioade ndelungate (peste 13-15 ani) au scos n eviden legitile evoluiei bolii. 1. Evoluia recidivant, cu recidive rare 1/an, este cea mai rspndit variant de evoluie a CU (>50% n lotul studiat i dup datele altor cercetri [76]). Cu timpul frecvena acestei variante crete, n timp ce rata variantei cu recidive frecvente tinde s scad. 2. CU are n general un caracter progresiv de evoluie: crete semnificativ proporia recidivelor cu grad moderat de activitate (p<0,05) paralel cu scderea frecvenei recidivelor cu grad uor; crete semnificativ frecvena formelor extensive ale CU (cu toate acestea, chiar i pe parcursul a 10 ani de monitorizare i mai mult, la 19% din pacieni se pstreaz localizarea distal a colitei). 3. Manifestrile extraintestinale sunt diagnosticate la 17,0 21,5% din pacieni. Cu trecerea timpului numrul pacienilor cu astfel de simptome nu crete esenial. Excepie fac artropatiile, ndeosebi poliartropatiile periferice cror frecven crete progresiv dup 10 ani de evoluie a bolii. n acelai timp, leziunile oculare, cutanate i ale cavitii bucale sunt caracteristice pentru debutul bolii i sunt diagnosticate rar la evoluia ndelungat a CU. 4. La o evoluie ndelungat a bolii crete semnificativ frecvena complicaiilor CU, <0,05. Numrul pacienilor cu complicaii crete cu 10-15% la fiecare 5 ani, constituind 50,6% dup o monitorizare de 10 ani i mai mult. Cele mai frecvente complicaii n grupul de studiu au fost hormonodependena i modificrile morfologice postinflamatorii ale intestinului (pseudopolipoza pronunat, stenoza, formarea intestinului afuncional inert). Relativ rar s-a recurs la colectomie (la 3-5% dintre pacieni n fiecare 5 ani) Conform datelor studiilor europene 187

la colonectomie se recurge n 20-30% cazuri de colite extensive din cauza complicaiilor i/sau a ineficienei terapeutice [43]. n regiunile cu prevalen joas a CU, spre exemplu n rile Asiei, boala are o evoluie mai favorabil i riscul cumulativ pentru colonectomie este de 2,4% i 7,6% pe parcursul a 1 i,respectiv, a 10 ani de eviden a pacienilor [ 51]. Cancerul de colon s-a dezvoltat la 3,8% din numrul de pacieni monitorizai mai mult de 10 ani, ce corespunde datelor metaanalizei, ce cuprinde 194 lucrri publicate n MedLine: cancerul colorectal a fost diagnosticat n mediu la 3,7% pacieni [214]. Monitorizarea ndelungat a dinamicii bolii a permis a elabora clasificarea variantelor evoluiei CU: Ievoluie rar recidivant ( 1 recidiv/an), fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii; II evoluie rar recidivant, cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii; i fr complicaii; IV - evoluie frecvent recidivant, cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii [295]. Aproximativ la fiecare al doilea pacient se menioneaz o evoluie relativ favorabil cu recidive rare i fr complicaii (varianta I) timp de mai mult de 13-15 ani. n acelai timp, aproximativ la fiecare al treilea pacient (28-35% din bolnavi n diferite perioade ale bolii) se nregistreaz o evoluie nefavorabil cu recidive frecvente i progresarea bolii (IY variant). Astfel de deosebiri radicale n variantele evolutive ale bolii dicteaz necesitatea unui management distinct, individualizat al pacienilor. Pentru acest scop este necesar evidenierea criteriilor prognostice ale evoluiei CU. Cercetrile tiinifice nu au demonstrat corelaii eseniale ntre factorii demografici, sociali, alimentari, igienici etc. i varianta de evoluie a CU [ 48, 143, 304]. Rezultate mai eseniale s-au obinut n evaluarea interrelaiilor ntre particularitile debutului i evoluia ndelungat a bolii. De exemplu, evaluarea dinamicii CU n lotul pacienilor din Copenhaga a permis de a concluziona c caracterul sever al debutului bolii condiioneaz evoluia progresiv n urmtorii 5 ani [161]. n studiul nostru analiza diverselor caracteristici demografice, sociale, igienice, anamnestice n-au evideniat factorii asociai cu diferite variante ale evoluiei bolii (cu excepia vrstei pacientului la debutul bolii). Mult mai informativi au fost factorii clinici, care determinau particularitile debutului bolii i tratamentul acesteia. Cu ajutorul analizei multifactoriale discriminante au fost evideniai factorii, asociai cu evoluia frecvent recidivant i progresiv a III - evoluie frecvent recidivant ( 2 recidive/an), fr extinderea inflamaiei n intestin

188

bolii. Factorii evideniai ai evoluiei nefavorabile au fost clasificai n funcie de posibilitatea coreciei lor terapeutice dup cum urmeaz: nemodificabili: o vrsta la debutul bolii 30 ani; o severitatea activitii debutului CU; o prezena manifestrilor extraintestinale; modificabili condiionat: o prezena complicaiilor; o localizarea extensiv a colitei; o statutul de nefumtor; modificabili: o durata pn la administrarea terapiei specifice mai mare de 6 luni; o tratamentul inadecvat la debutul bolii; o durata pn la remisiune mai mare de 6 luni; o durata terapiei de meninere 1 lun; o durata primei remisiuni 6 luni [295]. Astfel de factori cum ar fi prezena complicaiilor i localizarea extensiv a colitei la debutul bolii au fost calificai drept la modificabili convenional, deoarece ntr-un ir de cazuri administrarea precoce a tratamentului adecvat poate influena asupra acestor parametri. La modificabili convenional este atribuit i statutul de nefumtor, deoarece, n ciuda faptului c fumatul este un factor de protecie pentru reducerea frecvenei recidivelor, el nu poate fi recomandat pacienilor din cauza riscului bolilor cardiovasculare etc. O atenie deosebit trebuie acordat faptului c cei mai importani factori de risc ai evoluiei nefavorabile a CU - durata pn la administrarea tratamentului specific mai mare de 6 luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni etc. sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce i administrarea oportun a tratamentului adecvat pot preveni evoluia nefavorabil a CU. Scopul terapiei trebuie s fie obinerea ct mai curnd posibil i meninerea ct mai ndelungat a remisiunii clinice i endoscopice. Este inadmisibil persistena CU active, chiar i cu un grad uor, deoarece s-a demonstrat c i n acest caz se observ agravarea bolii i dezvoltarea complicaiilor. n ultimii ani este pe larg discutat influena microflorei obligatorii i facultative i a infeciei concomitente, care poate deine un rol de trigger n dezvoltarea patologiei i n provocarea recidivelor [52, 138, 184, 188, 190, 227]. Pentru evaluarea frecvenei i a rolului infeciei concomitente n CU s-a efectuat un studiu clinic special, care a demonstrat c infecia 189

intestinal secundar deseori agraveaz recidivele moderate i severe ale CU (30,1% din cazuri). Leucocitoza cu deviere a formulei leucocitar spre stnga i mrirea considerabil a VSH reprezint criterii informative pentru suspectarea infeciei intestinale secundare. Pentru confirmarea complicaiei este necesar de a efectua analiza bacteriologic a maselor fecale. n pofida tabloului clinic caracteristic, a semnelor tipice instrumentale i de laborator, n prezent nu exist semne patognomonice ale bolii, lipsete standardul de aur diagnostic. Diagnosticul de CU se stabilete pe baza complexului de simptome clinice, endoscopice i histologice. Testele de laborator nu au o importan primordial n diagnosticul i diagnosticul diferenial al CU, dar rolul lor este esenial pentru determinarea gradului de activitate a bolii i, prin urmare, pentru alegerea strategiei adecvate de tratament [76, 265]. n ultimele decenii au fost propui numeroi markeri ai inflamaiei n CU: haptoglobina, inhibitorul pancreatic secretor al tripsinei, neopterina . a. [114, 176, 307]. ns aceste metode nu au fost recomandate pentru utilizare n practica clinic din motivul sensibilitii i/sau specificitii joase n raport cu costurile crescute i complexitatea investigaiei. Pentru practica clinic o importan primordial o are selectarea celor mai informative metode pentru determinarea activitii CU utilizn d teste necostisitoare, minim invazive, i stabilirea specificitii i sensibilitii analizelor de laborator de rutin. n teza s-a analizat valoarea diagnostic a testelor de laborator clinice i biochimice utilizate pe larg n practica medical i s-a demonstrat c: pentru determinarea gradului de activitate a CU indicatorii cei mai informativi ai hemoleucogramei sunt numrul de trombocite i VSH: numrul de trombocite mai mare de 400 109/L i VSH mai mare de 20 mm/or sunt criterii informative ale activitii severe a CU cu specificitatea de 85,3 i sensibilitatea de 89,3; nivelul proteinei C-reactive variaz n modul cel mai semnificativ pe msura creterii activitii CU i are o valoare de diagnostic maxim: specificitatea metodei pentru determinarea activitii severe a CU dup nivelul proteinei C-reactive mai mare de 3 valori normale, adic peste 18 mg/l, constituie 85,6; iar sensibilitatea 100; un grad moderat de corelare cu activitatea CU a fost determinat pentru astfel de indicatori cum ar fi fierul seric, albumina i calciul, cu toate acestea, valoarea de diagnostic a acestor teste pentru determinarea gradului de activitate a CU nu este nalt;

190

analiza statistic nu a demonstrat valoarea diagnostic pentru diferenierea gradului de activitate al CU pentru: teste biochimice hepatice (ALT, AST, GGTP, fosfataza alcalin, protrombina), proteina total i fraciile proteice, macroelementele serice; Analiza caracteristicilor statutului imunologic nu a confirmat valoarea diagnostic a testelor imunologice pentru CU (din cauza a dispersrii mari a indicatorilor), astfel testarea imunologic de rutin nu poate servi drept criteriu pentru diagnostic sau aprecierea gradului de severitate a CU. Prin metoda analizei imunoenzimatice a fost demonstrat prezena frecvent (46,81%) a anticorpilor pANCA n CU, ceea ce corespunde datelor altor studii 50-60% [12, 33, 239]. Conform literaturii de specialitate utilizarea metodei mai sensibile analizei imunofluorescente contribuie la creterea detectrii acestor anticorpi pn la 80-85% [176]. Anumite corelaii ntre frecvena de detectare, titrurile acestor anticorpi i gradul de activitate/localizare a CU n -au fost identificate. Astfel, anticorpii pANCA pot fi utilizai n diagnosticul complex i diagnosticul diferenial al CU, dar nu pot servi drept criteriu de severitate sau extindere a bolii. n CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistai anticorpi antifosfolipidici (30,36%). Surprinztor este faptul, c frecvena de detecie i titrurile acestor anticorpi au o corelare invers moderat cu activitatea i extinderea CU (r=-0,36 i, respective, -0,39). Poate c acest fapt se datoreaz epuizrii verigii imunitii umorale n cazul activitii nalte a CU, care a fost observat i dup numrul imunoglobulinelor claselor de baz. Astfel, titrurile mai puin nalte de anticorpi antifosfolipidici pot fi att la activitatea minim a CU sau la localizarea distal, ct i la activitatea maxim i afectarea total, ceea ce limiteaz esenial valoarea diagnostic a lor. Stresul oxidativ are o mare importan n mecanismele leziunilor tisulare n inflamaii, inclusiv, n leziunea membranelor mucoase. De rnd cu diferii factori imunomodulatori, n CU sunt determinate nivelurile nalte ale compuilor reactivi de oxigen. Dei exist unele divergene, n majoritatea cercetrilor experimentale i clinice a fost demonstrat prezena unor concentraii mari de metabolii reactivi de oxigen n plasm i esuturile pacienilor cu BII active [145, 310]. Studiul actual confirm creterea semnificativ a concentraiei DAM metabolitului de baz al POL n CU activ. Sistemele antioxidante enzimatice i neenzimatice servesc la protejarea celulelor i esuturilor de radicalii liberi i metaboliii lor. ntr-un ir de studii este indicat reducerea activitii sistemului neenzimatic antioxidant n BII: reducerea nivelului de vitamine C si E, glutationului si mineralelor antioxidante [145, 222, 310]. SO prelungit, probabil, epuizeaz 191

rezervele de antioxidani neenzimatici chiar i la un grad uor i moderat al activitii BII. O situaie oarecum diferit se formeaz cu antioxidanii enzimatici. Probabil, rezervele sistemului antioxidant enzimatic sunt mai semnificative i n majoritatea cazurilor n BII active se nregistreaz niveluri ridicate de glutation peroxidaz [181], SOD i catalaz [224]. n studiul nostru, de asemenea, s-a nregistrat o cretere semnificativ a nivelului activitii SOD i catalazei eritrocitare n CU activ comparativ cu grupul de control. Doar la unii pacieni cu recidive severe prelungite ale CU nivelul activitii catalazei i SOD era mai sczut, dect n grupul de control. Probabil, la aceti pacieni au fost epuizate rezervele sistemului antioxidant enzimatic. Creterea IA condiionat la pacienii cu boala activ confirm posibilitile adaptive largi ale sistemului antioxidant enzimatic. Dei exist un numr mare de lucrri dedicate SO n BII, n sursele MedLine sunt operabile doar lucrri unice, n care s-a studiat acest fenomen n dinamica BII. n studiul nostru, ca i n unele alte lucrri [181, 224], s-a constata c concentraia crescut de markeri SO, caracteristic pentru CU activ i BC, revine la indicii normali n perioada remisiunii complete a bolii. Astfel, indicii normali ai markerilor SO i antioxidanilor enzimatici la bolnavii de CU pot servi drept criteriu pentru confirmarea remisiunii complete a bolii. Rolul negativ al infeciei intestinale secundare a fost demonstrat n capitolul 4 . Pentru evaluarea eficacitii terapiei de scurt durat cu medicamente antibacteriene n inducia i meninerea remisiunii n CU s-a efectuat un studiu clinic special. Studiul a demonstrat c tratamentul antibacterian de scurt durat (10 zile) cu ciprofloxacin i cu metronidazol amelioreaz esenial evoluia bolii la bolnavii cu recidive severe i moderate ale CU, complicate cu o infecie intestinal secundar. Introducerea ciprofloxacinei i a metronidazolului n schemele standard de tratament la aceti pacieni a contribuit la reducerea relativ a riscului de o recidiv cu 72%, iar riscul de dou i mai multe recidive cu 89,9%. Datele din literatura de specialitate despre eficacitatea tratamentului antibacterian n CU sunt contradictorii. Tradiional, nc din anii 70-80 ai secolului XX, antibioticele au fost folosite n tratamentul combinat al recidivelor severe n CU. ns investigaiile controlate ulterioare au artat lipsa efectului de la introducerea n schemele standard a tratamentului de 7 zile cu vancomicin peroral [72], de 5 zile cu metronidazol intravenos [47], de 10 zile cu ciprofloxacin peroral [179] sau intravenos [180]. Aceasta a contribuit la excluderea tratamentului antibacterian din ghidurile naionale i internaionale de management al CU [43, 155]. n Consensus de management al bolilor inflamatorii intestinale pentru regiunea Asia-Pacific se specific introducerea antibioticelor n complicaiile infecioase ale CU [219]. n investigaiile sus-numite 192

tratamentul antibacterian era indicat la toi pacieni cu forme severe a CU, fr a ine cont de prezena sau de absena semnelor infeciei secundare. Acest fapt, probabil, nu a permis obinerea rezultatelor pozitive statistic veridice, cu toate c toi autorii observau o tendin de ameliorare a evoluie bolii n rezultatul tratamentului antibacterian. Conform datelor din literatura de specialitate [201, 274] i din studiul actual, prezena infeciei bacteriene secundare nu este obligatorie la pacienii cu activitate sever i moderat a CU (dup datele noastre 30,1%). Deci, numai la aceti pacieni severitatea bolii poate fi cauzat de suprapunerea infeciei intestinale secundare, care necesit tratament antibacterian. La majoritatea pacienilor severitatea recidivelor este condiionat, probabil, de alte cauze, inclusiv de agresiunea autoimun, i administrarea suplimentar a antibioticelor nu este eficient. Studiul efectuat n rile scandinave de ctre Turunen U. et al. [291] a demonstrat efectul benefic al tratamentului de lung durat (6 luni) cu ciprofloxacin n obinerea i meninerea remisiunii n CU. Rezultatele veridic mai semnificative au fost obinute dup 3 luni de tratament, dup ce diferenele dintre grupurile de tratament i de control s-au redus considerabil. Posibil, tratamentul antibacterian ndelungat cauzeaz o disbioz intestinal care influeneaz nociv evoluia bolii. Experiena clinic denot perioade de remisiuni ndelungate, indiferent de administrarea medicamentelor, dup instalarea remisiunii clinice la pacienii cu forme evolutive uoare. Unii pacieni, n pofida recomandrilor medicului, i elaboreaz strategii terapeutice proprii: administreaz aminosalicilate n cure scurte n perioada activ a bolii, extinzndu -le pe o durat de 2-3 sptmni 3 luni. Aceast strategie poate fi eficient la pacienii cu forme evolutive uoare i moderate n caz de remisiune complet. Tratamentul intermitent poate servi ca strategie alternativ la aceast categorie de bolnavi. Pentru aprobarea ipotezei sus descrise a fost efectuat un studiu clinic controlat, care a comparat dou metode de tratament de meninere: terapia permanent i intermitent cu mesalazin. Pacienii din grupul tratamentului permanent au administrat zilnic cte 1,5-2,0 g mesalazin/sulfasalazin n toat perioada studiului sau pn la urmtorul puseu. Pacienii din grupul tratamentului intermitent au administrat zilnic cte 1,52,0g mesalazin/sulfasalazin pe parcurs a 3 luni, dup care tratamentul era sistat. Bolnavilor acestui grup le-a fost recomandat ca n caz de apariie a primelor simptome sugestive pentru recidiv a bolii s nceap administrarea 1,5-2,0 g/zi de mesalazin/sulfasalazin timp de 7-10 zile i, n caz de remisiune clinic, s mai prelungeasc administrarea preparatului nc 3 sptmni. n caz de imposibilitate de obinere a unei remisiuni clinice stabile, pacientul a fost considerat ca bolnav n perioada activ a bolii.

193

La pacienii cu forme uoare i moderate de CU, n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile (mai mult de 4 luni) nu au fost observate avantaje tratamentului permanent de meninere fa de terapia intermitent: frecvena i severitatea recidivelor CU n grupurile studiate nu difera peste 6, 12 i 24 luni de monitorizare. Acestei categorii de bolnavi tratamentul intermitent poate fi recomandat dup obinerea remisiunii clinice i endoscopice stabile. n literatura de specialitate relevant nu am gsit lucrri consacrate studierii eficacitii tratamentului de meninere intermitent cu aminosalicilate. ns, datele obinute de noi corespund rezultatelor publicate de Ardizzone S. i coautorii, care nu au stabilit avantaje ale terapiei de meninere cu aminosalicilate fa de administrarea placebo la pacienii cu remisiune stabil i extindere limitat a CU [8]. Aadar, pacienilor cu forme uoare i moderate de CU, n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile, poate fi recomandat tratamentul intermitent de meninere cu mesalazin. Principalele obiective i sarcini ale tratamentului CU sunt controlul simptomelor bolii, ameliorarea calitii vieii, reducerea frecvenei recidivelor i mbuntirea prognosticului bolii. n mod ideal scopul tratamentului este remisiunea rapid i complet a bolii pe un termen ct mai ndelungat. n unele cazuri acest obiectiv poate fi atins cu ajutorul terapiei de meninere cu salicilai sau chiar fr un tratament medical specific, n alte cazuri - numai prin administrarea terapiei de meninere pe termen lung cu imunomodulatori. Strategia terapiei de iniiere i de meninere trebuie s fie strict individualizat n funcie de extinderea leziunilor, gradul de activitate al CU, caracterul evoluiei bolii i al patologiei asociate etc. Pentru selectarea unei strategii adecvate de tratament s-a prezentat algoritmul de tratament al pacienilor, elaborat lund n considerare particularitile clinice, evolutive i prezena sau absena factorilor de risc pentru evoluia nefavorabil a CU (fig. 6.2).

194

CONCLUZII GENERALE I RECOMANDRI Concluzii 1. Analiza dinamicii datelor epidemiologice i demografice a relevat c Republica Moldova este o regiune cu o inciden i prevalen medie a BII (3-4 i, respectiv, 20-25 cazuri la 100000 de locuitori), comparabile cu indicii respectivi din alte ri din Europa de Est i de Sud. 2. Studierea factorilor demografici, sociali, igienici, anamnestici a demonstrat c factorii de risc pentru CU sunt mediul urban de reidin i genul de activitate lucrtor de birou, iar factorii cu potenial protector statutul de fumtor i apendicectomia n anamnez. 3. Evaluarea partucularitilor clinice ale debutul CU a demonstrat c la mai mult de jumtate din pacieni, debutul bolii are un caracter treptat cu activitate minim, ce determin un diagnostic tardiv cu tratamentul specific ntrziat. 4. Monitorizarea clinic n decurs de > 10 ani a stabilit legitile evoluiei CU: evoluia recidivant, cu recidive rare 1/an, este cea mai rspndit form de evoluie a CU, a crei frecven crete semnificativ pe parcursul evoluiei bolii; activitatea cea mai frecvent n exacerbarea bolii este medie; evoluia CU are un caracter progresiv, cu o cretere semnificativ a frecvenei formelor extensive; manifestrile extraintestinale sunt diagnosticate la 20% din pacieni: leziunile oculare, cutanate i ale cavitii bucale sunt caracteristice pentru debutul bolii, spre deosebire de artropatiile, n special poliartropatiile periferice, a cror frecvena crete progresiv pe parcursul evoluiei bolii; numrul pacienilor cu complicaii crete cu 10-15% la fiecare 5 ani, constituind 50,6% dup > 10 ani; raportul evoluiei relativ favorabile (cu recidive rare, fr extinderea inflamaiei n intestin i fr complicaii) i nefavorabile (cu recidive frecvente i/sau cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii) a CU constituie, n medie, 1:1.

195

5. Evaluarea dinamicii CU n decurs de 5 ani a identificat f actorii de risc ai evoluiei nefavorabile (cu recidive frecvente i/sau cu extinderea inflamaiei n intestin i/sau cu complicaii) a bolii: nemodificabili: vrsta la debutul bolii 30 ani, activitatea sever i manifestrile extraintestinale n debutul bolii; modificabili condiionat: prezena complicaiilor i localizarea extensiv la debutul bolii, statutul de nefumtor; modificabili: durata pn la iniierea terapiei specifice mai mare de 6 luni, durata pn la remisiune mai mare de 6 luni, durata terapiei de meninere 1 lun, durata primei remisiuni 6 luni. 6. Estimarea datelor de laborator a confirmat rolul secundar al marcherilor biochimici, metabolici, imunologici n diagnosticul CU, rolul lor fiind esenial n determinarea gradului de activitate al bolii, n special, n determinarea gradului sever de activitate a CU valoarea diagnostic maxim au nivelul proteinei C-reactive, numrul de trombocite i VSH. 7. Studil clinic controlat a demonstrat c tratamentul antibacterian de scurt durat (10 zile) cu ciprofloxacin i cu metronidazol amelioreaz esenial evoluia CU la bolnavii cu recidive severe i moderate complicate cu o infecie intestinal secundar care deseori agraveaz evoluia bolii. 8. Analiza evoluiei CU n studiul clinic prospectiv a demonstrat c tratamentul permanent de meninere nu are avantaje fa de terapia intermitent la pacienii cu forme uoare i moderate de CU n cazurile de obinere a remisiunii clinice i endoscopice stabile. 9. Rezultatele principial noi pot fi rezumate n identificarea legitilor dimanicii CU, a deosebirilor radicale n variantele evolutive ale bolii, fapt care dicteaz necesitatea unui management distinct, individualizat al pacientului n funcie de particularitile clinice i de factorii de risc, indentificai n lucrare. Algoritmul elaborat pentru acest scop permite alegerea tacticii terapeutice adecvate, ceea ce amelioreaz evoluia bolii i are un efect economic semnificativ.

196

Recomandri practice 1. Lund n considerare frecvena nalt a debutului treptat cu activitate uoar al CU se recomand efectuarea examinrii endoscopice a intestinului cu biopsia i analiza histologic ulterioar la toi pacienii cu rectoragii repetate, indiferent de prezena sau absena altor simptome ale bolii. 2. Pentru confirmarea activitii severe a CU se recomand urmtoarele criterii: numrul de trombocite 400 109/L, VSH 20 mm/or, nivelul proteinei C-reactive 18 mg/L. 3. Nivelurile normale ale DAM i catalazei eritrocitare pot servi drept markeri pentru remisiunea complet a bolii. 4. Scopul terapiei trebuie s fie obinerea ct mai curnd posibil i meninerea ct mai ndelungat a remisiunii clinice i endoscopice deoarece durata recidivei > 3 luni, iar a remisiunii < 6 luni sunt factori de risc ai evoluiei nefavorabile a CU. 5. Este inadmisibil persistena CU active, chiar i cu un grad minim, deoarece s-a demonstrat c i n acest caz se observ agravarea bolii i dezvoltarea complicaiilor. 6. Deosebirile radicale n variantele evolutive ale CU indic necesitatea unui management distinct, individualizat al pacienilor n funcie de criteriile pronostice: prezena factorilor de risc ai evoluiei nefavorabile a CU este o indicaie strict pentru tratamentul de meninere permanent; n caz de CU uoar sau moderat, dup obinerea remisiunii clinice i endoscopice stabile (>4 luni) poate fi utilizat tactica intermitent de tratament de meninere. 7. Tratamentul antibacterian de scurt durat (10 zile) cu ciprofloxacin i cu metronidazol este recomandat la bolnavii cu recidive severe i moderate ale colitei ulceroase, complicate cu o infecie intestinal secundar. 8. Pentru alegerea tacticii terapeutice individualizate se recomand un algoritm elaborat pe baza rezultatelor studiului. Pentru cercetrile de perspectiv se propune: evaluarea rolului diverselor infecii (oportuniste, virale) n apariia i evoluia CU; studierea particularitilor clinice i evolutive ale CU n asociere cu parazitoze i helmintoze; elaborarea modelelor predictive de stabilire a riscurilor de complicaii i crearea metodelor asistate de calculator pentru prognozarea evoluiei bolii i alegerea tacticii de tratament n CU.

197

BIBLIOGRAFIE 1. Achkar J. IL23R and ATG16L1 SNPs in IBD: alphabet soup or something more? Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 628-630. 2. Ajaj W. et al. Magnetic resonance colonography for the detection of inflammatory diseases of the large bowel: quantifying the inflammatory activity. Gut, 2005, 54, p. 257263. 3. Allison J. et al. Natural history of severe ulcerative colitis in a community-based health plan. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 6, p. 999-1003. 4. Altstock R. et al. Improved IBD diagnosis via ELISA detecting novel antibodies: ACCA, ALCA and AMCA. Gastroenterol., 2005, 128 (suppl. 4), A 303. 5. Amre D. et al. Imbalances in dietary fatty acids, vegetables, and fruits are associated with risk for Crohns disease in children. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 2016-2025. 6. Anderson C. et al. Investigation of Crohns disease risk loci in ulcerative colitis further defines their molecular relationship. Gastroenterol., 2009, 136, p. 523-529. 7. Antonelli E. et all. Intestinal superinfections in patients with inflammatory bowel diseases. J. Crohns Colitis, 2012, 6(2), p. 154-160. 8. Ardizzone S. et al. Is maintenance therapy always necessary for patients with ulcerative colitis in remission? Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13, p. 373-379. 9. Ardizzone S. et al. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut, 2006, 55, p. 47-53. 10. Armuzzi A. et al. Results of the 2nd scientific workshop of the ECCO: Therapeutic strategies to enhance intestinal healing in IBD. J. Crohns Colitis, 2012, 6(4), p. 492-502. 11. Asakura H. et al. Is there a link between food and intestinal microbes and the occurrence of Crohns disease and ulcerative colitis? J. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 23, p. 1794-1801. 12. Atreya R., Neurath M.F. Chemokines in IBD. Dig. Dis., 2010, 28, p. 386-394. 13. Avagi S. et al. Interleukin-10 expression in intestine of Crohns disease. Int. J. Mol. Med., 2000, 5, p. 389-395. 14. Bach J.F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N. Engl. J. Med., 2002, 347, p. 911-920. 15. Bardhan K. et al. A United Kingdom inflammatory bowel disease database: making the effort worthwhile. J. Crohns Colitis, 2010, 4(4), p. 405-412. 16. Baron J. et al. Variation between observers in describing mucosal appearances in proctocolitis. Br. Med. J., 1964, 1, p. 8992.

198

17. Baron S. et al. Enviromental risk factors in pediatric inflammatory bowel disease: a population based case control study. Gut, 2005, 54, p. 357-363. 18. Barreiro-de Acosta, Castro A., Souto R. Emigration to western industrialized countries: A risk factor for developing IBD. J. Crohns Colitis, 2011, 5(6), p. 566-569. 19. Baskol M. et al. Advanced oxidation protein products: a novel marker of oxidative stress in ulcerative colitis. J. Clin. Gastroenterol., 2008, 42(6), p. 687-691. 20. Baumgart D., Sandborn W. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet, 2007, 369, p. 16411657. 21. Bayraktaroglu S. et al. A rare extraintestinal manifestation of ulcerative colitis: tracheobronchitis assotiated with ulcerative colitis. J. Crohns Colitis, 2010, 4(6), p. 679-682. 22. Beaugerie L. et al. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, p. 2113-2116. 23. Bengtson M.-B. et al. Inflammatory bowel disease in a Norwegian population-based twin cohort. In: Inflammation in the intestinal tract: pathogenesis and treatment. Falk symp. 169, 15-16 may 2009, Kiev, A 5. 24. Bentley E. et al. How could pathologists improve the initial diagnosis of colitis? Evidence from an international workshop. J. Clin. Pathol., 2002, 55, p. 955960. 25. Berndtsson I., Oresland T. Quality of life before and after proctocolectomy and IPAA in patients with ulcerative proctocolitis. Colorectal Dis. ,2003, 5, p. 173 - 179. 26. Bernstein C. et al. A population-based case control study of potential risk fctors for IBD. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101, p. 993-1002. 27. Bernstein C. et al. Epidemiology of Crohns disease and ulcerative colitis in the central Canadian province: a population-based study. Am. J. Epidemiol., 1999, 149(10), p. 916-924. 28. Bernstein C. et al. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, p. 11161122. 29. Bernstein C. New insights into IBD epidemiology: are there any lessons for treatment? Dig. Dis., 2010, 28, p. 406-410. 30. Biancone L., Michetti P., Travis S. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Special situations. J. Crohn's and Colitis, 2008, 2(1), p. 6392. 31. Birrenbach T., Bocker U. IBD and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm. Bowel Dis., 2004, 10, p. 848859. 32. Bjornsson S., Johannson J.O., Oddsson E. Inflammatory bowel disease in Iceland, 19801989. Scand. J. Gastroenterol., 1998, 33(1), p. 71-77.

199

33. Blumberg R. Immunoregulatory disturbances in IBD. In: Inflammation in the intestinal tract: pathogenesis and treatment. Falk symposium 169. Kiev, 2009, p. 22-24. 34. Bokemeyer B. et al. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: Efficacy analyses from the PODIUM trial. J Crohns Colitis, 2012, 6(4), p. 476-482. 35. Bossa F. et al. Continuous infusion vs bolus administration of steroids in severe ulcerative colitis: a randomized, double-blind trial. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 601 - 608. 36. Brakenhoff L. et al. The joint-gut axis in inflammatory bowel disease. J. Crohns Colitis, 2010, 4(3), p. 257-268. 37. Brant S. et al. A population-based case-control study of CARD15 and other risk factors in Crohns disease and ulcerative colitis. Am. J. Gasteroenterol., 2007, 102, p. 313-323. 38. Brignola C. et al. A laboratory index for predicting relapse in asymptomatic patients with Crohns disease. Gastroenterology, 1986, 91, p. 1490-1494. 39. Buening J. et al. Helmints as governors of IBD. Gut, 2008, 57, p. 1182-1183. 40. Burisch J. et al. Construction and validation of a web-based epidemiological database for inflammatory bowel diseases in Europe. J. Crohns Colitis, 2011, 5(4), p. 342-349. 41. Calabrese E. et all. Low-dose smoking resumption in ex-smokers with refractorz ulcerative colitis. J. Crohns Colitis, 2012, 6(7), p. 756-763. 42. Carr I., Mayberry J. The effects of migration on ulcerative colitis: a three year prospective study among Europeans and first and second-generation Suoth Asians in Leicester (19911994). Am. J. Gastroenterol., 1999, 94(10), p. 2918-2922. 43. Carter M., Lobo A., Travis S. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut, 2004, 53(suppl. V), p. 1-16. 44. Casella G. et al. Pulmonary disease associated with inflammatory bowel disease. J. Crohns Colitis 2010, 4(4), p. 384-389. 45. Cassinotti A. et al. HLA and autoimmune digestive disease: a clinically oriented review for gastroenterologist. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 195-217. 46. Castiglione F. et al. Risk factors for inflammatoru bowel disease according to the hygiene hypothesis. J. Crohns Colitis, 2012, 6(3), p. 324-329. 47. Chapman R., Selby W., Jewell D. Controlled trial of intravenous metronidazole as an adjunct to corticosteroids in severe ulcerative colitis. Gut., 1986; 27, p. 1210-1212. 48. Chatzicostas C. et al. Factors associated with disease evolution in Greek patients with inflammatory bowel disease. BMC Gastroenterol, 2006, 6, p. 21. 49. Cho J. Genetic polymorphisms in the IL-23R locus and susceptibility to IBD. In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p.17-18. 200

50. Cho J.H., Weaver C.T. The genetics of IBD. Gastroenterol., 2007, 133, p.1327-1339. 51. Chow D. et al. Long-term follow-up of ulcerative colitis in the Chinese population. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 647-654. 52. Clayton E. et al. The vexed relationship between Clostridium difficile and inflammatory bowel disease: an assessment of carriage in an outpatient setting among patients in remission. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 1162-1169. 53. Collins P., Rhodes J. Ulcerative colitis: diagnosis and management. British Medical J., 2006, 333(7563), p. 340343. 54. Colombel J., Salomaz J., Cortot A. Incidence of IBD in Northwestern France. Preliminary results in region Pas-de-Calais. Scand. J. Gastroenterol., 1989, 24 (suppl. 170), p. 22-24. 55. Cornish J. et al. The risk of oral contraceptives in the tiology of inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 2394-2400. 56. Cosnes J. et al. Effects of appendicectomy on the course of ulcerative colitis. Gut, 2002, 51, p. 803-807. 57. Cosnes J. et al. Prior appendectomy and the phenotype and course of Crohns disease. World J. Gastroenterol., 2006, 12, p.1235-1242. 58. Cosnes J. et al. Smoking cessation and the course of Crohns disease: an intervention study. Gastroenterol., 2001, 120, p. 1093-1099. 59. Cosnes J. Smoking, physical activity, nutrition and lifestyle: environmental factors and their impact on IBD. Dig. Dis., 2010, 28, p.411-417. 60. Costantino G. et al. Thiopurine treatment in IBD: response predictors, safety and withdrawal in follow-up. J. Crohns Colitis 2012, 6(5), p. 588-596. 61. Cucchiara S. et al. The microbiota in inflammatory bowel disease in different age groups. Dig. Dis., 2009, 27, p. 252-258. 62. DHaens G. et al. Intravenous cyclosporine vs intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology, 2001, 120, p. 1323 - 1329. 63. Dalle-Donne I. et al. Protein carbonylation in human diseases. Trend. Mol. Med., 2003, 9(4), p. 169-176. 64. Danese S. et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol., 2005, 11, p. 72277236. 65. Danese S. et al. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: the clot thickens. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 174186. 66. Danese S. New therapies for inflammatory bowel disease: from the bench to the bedside. Gut, 2012, 61, p. 918-932. 201

67. Dejaco C. et al. Diagnosing colitis: a prospective study on essential parameters for reaching a diagnosis. Endoscopy, 2003, 35, p. 10041008. 68. Deretic V. Links between autophagy, innate immunity, inflammation and Crohns disease. Dig. Dis., 2009, 27, p. 246-251. 69. Desreumaux P., Ghosh S. Review article: mode of action and delivery of 5-aminosalicylic acid-new evidence. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 24(Suppl 1), p. 2 - 9. 70. D'Haens G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology, 2007, 132, p.763786. 71. D'Haens G., Daperno M.. Advances in biologic therapy for ulcerative colitis and Crohn's disease. Curr. Gastroenterol. Rep., 2006, 8, p. 506 - 512. 72. Dickinson R. et al. Double blind controlled trial of oral vancomycin as adjunctive treatment in acute exacerbations of ulcerative colitis. Gut., 1985, 26, p. 1380-1384. 73. Dignass A. et al. Improved remission rates from once vs twice-daily mesalazine (Pentasa) granules for the maintenance of remission in ulcerative colitis: results from a multinational randomised controlled trial. UEGW; 2007. 74. Dignass A. et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease. J. Crohns Colitis, 2010, 4(1), p. 28-62. 75. Dignass A. et al.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 1: definitions and diagnosis. In: J. Crohns Colitis, 2012, 6(10), p. 965990. 76. Dignass A. et al.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. In: J. Crohns Colitis, 2012, 6(10), p. 991-1030. 77. Dinesen L. et al. The pattern and outcome of acute severe colitis. J. Crohns Colitis , 2010, 4(3), p. 431-437. 78. Dixit R., Chowdhury V., Kumar N. Hydrocolonic sonography in the evaluation of colonic lesions. Abdom. Imaging., 1999, 24, p. 497505. 79. Dotan I. New serologic markers for inflammatory bowel disease diagnosis. Dig. Dis., 2010, 28, p. 418-423. 80. Dubinsky M. Can serological markers help determinate prognosis and guide therapy? Dig. Dis., 2010, 28, p. 424-428. 81. Dubinsky M. What is the role of serological markers in IBD? Pediatric and adult data. Dig. Dis., 2009, 27, p. 259-268. 82. Dubois P.C. et al. New susceptibility genes for ulcerative colitis. Nat Genet., 2008, 6, p. 686688. 202

83. Duer R. et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science, 2006, 314, p. 14611463. 84. Duer R.H. Genome-wide association studies herald a new era of rapid discoveries in inflammatory bowel disease research. Gastroenterol., 2007, 132, p. 2045-2062. 85. Dumbrava V., urcan S. Bolile inflamatorii intestinale. In: Medicina intern. Ediia a 2-a. Vol. II: gastroenterologie, hepatologie, reumatologie. Sub red. Babiuc C., Dumbrava V. Chiinu: Medicina, 2008, p. 133-193. 86. Eckmann L., Karin M. NOD2 and Crohns disease: loss or gain of function? Immunity, 2005, 22, p. 661-667. 87. Ekbom A. et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. National Engl. J. Med., 1990, 323, p. 12281233. 88. Ekbom A. The IBD epidemiology. In: A report from the 1-st International meeting on chronic Inflammatory Bowel Disease. Madrid, 2000, 124p. 89. Feagan B. et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the 47 integrin. N. Engl. J. Med., 2005, 352, p. 2499507. 90. Fefferman D.S., Farrell R.J. Endoscopy in inflammatory bowel disease: indications, surveillance, and use in clinical practice. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3, p.1124. 91. Fina D., Pallone F. What is the role of cytokines and chemocynes in IBD? Inflamm. Bowel Dis., 2008, 14 (suppl. 2), S117-S118. 92. Fiocchi C. Susceptibility Genes and overall pathogenesis of inflammatory bowel disease: where do we stand? Dig. Dis., 2009, 27, p. 226-235. 93. Fiocchi C. The multifactorial pathogenesis of IBD. In: Inflammatory bowel disease Diagnostic and therapeutic strategies. Falk Symposium 154. Moscow, 2006, p. 21-22. 94. Fonager K, Sorensen H.T., Olsen J. Change in incidence of Crohns disease and ulcerative colitis in Denmark. Int J. Epidemiol., 1997, 26, p. 1003-1008. 95. Forrest K., Symmons D., Foster P. Systemic review: is ingestion of paracetamol or nonsteroidal anti-inflammatory drugs associated with exacerbations of inflammatory bowel disease? Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 20, p.10351043. 96. Fraser A.G., Orchard T.R., Jewell D.P. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut, 2002, 50, p. 485 - 489. 97. Fuss I.J. The role og IL-13 and the IL-13R2 in experimental and human ulcerative colitis. In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p. 29. 98. Gan S.I., Beck P.L. A new look at toxic megacolon: an update and review of incidence, etiology, pathogenesis, and management. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, p. 2363 - 2371. 203

99. Garcia-Sanchez V. et al. Does fecal calprotectin predict relapse in patients with Crohns disease and ulcerative colitis? J. Crohns Colitis, 2010, 4 (2), p. 144-152. 100. Gasche C. et al. Iron, anemia, and IBD. In: Gut, 2004, 53, p. 1190-1197. 101. Genunche-Dumitrescu A. et al. The serum level of cytokines (IL-1, IL-6) and TNF-alfa in patients with inflammatory bowel disease. In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, A 14. 102.Gheorghe C. et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults who refer to gastroenterology care in Romania: a multicenter study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2004, 16, p.1153-1159. 103.Gioncketti P. et al. Interleukin-1 release in patients with ulcerative colitis. The Italian J. Gastroenterol., 1991, 23, p. 127. 104.Gisbert J.P., Gomollon F. Common Misconceptions in the diagnosis and management of anemia in inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 1299-1307. 105.Glas J. et al. The ATG16L1 gene variants rs2241879 and rs2241880 (T300A) are strongly associated with susceptibility to Crohns disease in the German population. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 682-691. 106.Goldis A. et al. Epidemiological aspects of IBD in the western part of Romania. J. Crohns Colitis, 2010, 4(1), S111. 107.Goodhand J., Hedin C., Croft N. et al. Adolescents with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2011, 5(6), p. 509-519. 108.Greenbloom S. L., Steinhart H. A., Greenberg G. R. Ciprofloxacin and metronidazole for active Crohns disease. Can. J. of Gastroenterol., 1998; 12, p. 53-56. 109. Gross U. et al. Tumor necrosis factor and its receptors. In: Inflammatory Bowel Disease from Bench to Bedside. Ed. Andus T. et al. Proceeding of the Falk Sympos. N96, 1997, p. 175-183. 110.Guitart J. Management of dermatologic complications of inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, S68-S71. 111.Ha Ch. et al. Risk of arterial thrombotic events in inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol., advance online publication, 21 April 2009. 112. Habeeb M. et al. HLA association and occurrence of autoantibodies in Asian-Indian patients with ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 1997, 92(5), p. 772-776. 113. Hafner S. et al. The role of domestic hygiene in inflammatory bowel disease: hepatitis A and worm infestation. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 20, p. 561-566. 114.Halme L. et al. Concentrations of pancreatic secretory trypsin inhibitor, acute phase proteins, and neopterin in Crohns disease. J. Clin. Lab. Invest., 1993, 53, p. 359-366. 204

115.Hanauer S. B. The role of biologics in ulcerative colitis. Dig. Dis. 2010, 28, p. 497-500. 116.Hanauer S. et al. AGA institute consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterol., 2007, 133, p. 312 - 339. 117.Hanauer S. et al. Long-term use of mesalamine (Rowasa) suppositories in remission maintenance of ulcerative proctitis. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, p. 1749 - 1754. 118.Hansen T. et al. Environmental factors in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2011, 5(6), p. 577-584. 119. Hardy T.L., Bulmer E. Ulcerative colitis: survey of 95 cases. Br. Med. J., 1933, ii, p. 812 - 815. 120.Harris J. et al. T helper 2 cytokines inhibit autophagic control of intracellular Mycobacterium tuberculosis. Immunity, 2007, 27, p. 505-517. 121.Herfart H., Long M. Capsule and balloon endoscopy: when are they really needed in patients with inflammatory bowel disease? Dig. Dis., 2010, 28, p. 439-444. 122.Herrinton L. et al. Incidence and Prevalence of IBD in a Northern California Managed Care Organization, 1996-2002. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 1998-2006. 123.Heuft-Dorenbosch L. et al. Combining information obtained from magnetic resonance imaging and conventional radiographs to detect sacroiliitis in patients with recent onset inflammatory back pain. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, p. 804808. 124. Higgins P. New keys to maintenance treatment in ulcerative colitis. Dig. Dis., 2010, 28, p. 483-489. 125.Hindorf U. et al. Pharmacogenetics during standardised initiation of thiopurine treatment in inflammatory bowel disease. Gut, 2006, 55, p. 1423 - 31. 126.Ho G. et al. Allelic variations of the multidrug resistance gene determine susceptibility and disease behavior in ulcerative colitis. Gastroenterol., 2005, 128, p. 288296. 127.Hosokawa T. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in the colonic mucosa of inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. Hepatol.,1999, 14, p. 987-996. 128.Hotineanu V. et al. Patologia chirurgical a colonului. n: Hotineanu V. Chirurgie: curs selectiv. Chiinu: CEP Medicina, 2008, p. 606-668. 129.Hotineanu V., Timi T. Atitudinea medico-chirurgical n colita ulceroas nespecific. Arta Medic, 2010, 3, p. 22-28. 130.Hugot J. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohns disease. Nature, 2001, 411, p. 599-603. 131.Hugot J. et al. Mapping of a susceptibility locus for Crohns disease on chromosome 16. Nature, 1996, 379, p. 821-822. 132.Hugot J. et al. Prevalence of CARD15/NOD2 mutations in Caucasian healthy people. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 1259-1267. 205

133.IBD in Different Age Groups. Editors: Rogler G., Gassul M., Levine A., Lopez San Roman A. Falk Symposium 168, March 27-28, 2009, Madrid: Karger, 2009, 422 p. 134.Ingram J. et al. Nicotine enemas: smoke and mirrors in the treatment of active ulcerative colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3, p. 1107-1114. 135.Irving P., Pasi K., Rampton D. Thrombosis and inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3, p. 617 - 628. 136.Isaacs K., Herfarth H. Role of probiotic therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2008, 14, p. 1597-1605. 137.Islam M., Grainger S. Do we know how to use corticosteroids in acute severe ulcerative colitis. Frontline Gastroenterol., 2012, 3, p. 248-251. 138.Issa M. et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 5, p. 345351. 139.Jain S., Pithadia A. Pathogenesis of inflammatory bowel disease. The Internet J of Gastroenterol., 2009; 8(1) ISSN: 1528-8323. 140.Jakobovits S., Travis S. The management of acute severe ulcerative colitis. Br. Med. Bull., 2006, 75, p. 131 - 144. 141.Jess T. et al. Overall and cause-specific mortality in ulcerative colitis: meta-analysis of population-based inception cohort studies. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 609-617. 142. Jewell D.P. Genetic basis of inflammatory bowel disease. In: Inflammation in the intestinal tract: pathogenesis and treatment. Falk symposium 169. Kiev, 2009, p.17. 143.Jowett S.. et al. Influence of dietary factors on the clinical course of ulcerative colitis: a prospective cohort study. Gut, 2004, 53, p. 1479-1484. 144.Kane S.V., Bjorkman D.J. The efficacy of oral 5-ASAs in the treatment of active ulcerative colitis: a systematic review. Rev. Gastroenterol. Disord., 2003, 3, p.210 - 218. 145.Karp S., Koch T. Oxidative stress and antioxidants in IBD. Dis. Mon., 2006; 52(5): 199-207. 146.Kaser A. et al. Innate immunity in inflammatory bowel disease. In: Inflammatory bowel disease Diagnostic and therapeutic strategies. Falk Symposium 154. Moscow, 2006, p. 23. 147.Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S. Genes and environment: how will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the future? Dig. Dis., 2010, 28, p. 395-405. 148.Katsanos K. et al. Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis. Digestion, 2007, 75, p. 113121. 149.Kiesslich R. Chromoendoscopy: what is its true value for ulcerative colitis surveillance? Dig. Dis., 2010, 28, p. 445-451.

206

150.Kildebo S. et al. The incidence of ulcerative colitis in Northern Norway fron 1983 to 1986. Scand. J. Gastroenterol., 1990, 25, p. 890-896. 151.Kirsner J.B., Spencer J.A. Family occurrence of ulcerative colitis, regional enteritis, and ileocolitis. Ann. Intern. Med., 1963, 59, p. 133-144. 152. Klement E. et al. Breastfeeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr., 2004, 80, p. 1342-1352. 153.Kobayashi T. et al. IL23 differentially regulates the Th1/Th17 balance in ulcerative colitis and Crohns disease. Gut, 2008, 57, p. 1682-1689. 154.Koch T. et al. Total antioxidant capacity of colon in patients with chronic ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci., 2000; 45(9), p. 1814-1819. 155.Kornbluth A., Sachar D. B. Ulcerative Colitis Practice Guidelines in Adults (Update). Am. J. Gastroenterol., 2004; 99, p. 1371-1385. 156.Kruidenier L. et al. Intestinal oxidative damage in inflammatory bowel disease: semiquantification, localization, and association with mucosal antioxidants. J. Pathol., 2003; 201(1), p.28-36. 157.Kruis W. et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut, 2004, 53, p.1617 - 1623. 158.Lakatos L. et al. Striking elevation in incidence and prevalence of IBD in a province of western Hungary between 1977-2001. World J. Gastroenterol., 2004, 10, p. 405-409. 159.Lakatos P. Environmental factors affecting inflammatory bowel disease: have we made progress? Dig. Dis., 2009, 27, p. 215-225. 160. Lakatos P. et al. Current concept on the pathogenesis of IBD: crosstalk between genetic and microbial factors. World J. Gastroenterol., 2006, 12, p. 1829-1840. 161.Langholz E. et al. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterol., 1994, 107, p. 311. 162.Latella G., Fiocchi C., Caprili R. News from the 5th international meeting on inflammatory bowel disease CAPRI 2010. J. Crohns Colitis, 2010, 4(6), p. 690-702. 163.Latiano A. et al. Polymorphism of the IRGM gene might predispose to fistulizing behavior in Crohns disease. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 110-116. 164.Lee N., Radford-Smith G., Taaffe D. Bone loss in Crohns disease: exercise as a potential countermeasure. Inflamm. Bowel Dis., 2005, 11, p. 1108-1118. 165.Lee T. et al. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency anemia. J. Crohns Colitis 2012, 6(3), p. 267-276.

207

166.Leidenius M. et al. HLA antigens in ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Acta Path. Microbiol. Immunol. Scandinavica, 1995, 103 (7-8), p. 519-524. 167.Lennard-Jones J., Shivananda S., the EC-IBD Study Group. Clinical uniformity of inflammatory bowel disease at presentation and during the first year of disease in the north and south of Europe. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1997, 9, p. 353359. 168.Lerebours E. et al. Stressful events as a risk factor for inflammatory bowel disease onset: a population-based case-control study. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 122-131. 169.Levine B., Deretic V. Unveiling the roles of autophagy in innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, p. 767-777. 170.Lichtenstein G. et al. AGA Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in IBD. Gastroenterol., 2006, 130, p. 940 - 987. 171.Limbergen J. et al. The Genetics of inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 2820-2831. 172.Lofberg R. et al. Oral budesonide vs prednisolone in patients with active extensive and leftsided ulcerative colitis. Gastroenterol., 1996, 110, p. 1713 - 1718. 173.Loftus E. et al. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993; incidence, prevalence, and survival. Gut, 2000, 46(3), p. 336-343. 174. Loftus Jr. et al. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 19, p. 179 - 189. 175.Lok K. et al. Epidemiology and clinical characteristics of ulcerative colitis in Chinese population: J. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 22, p. 1450-1455. 176.Lorenz-Meyer H. Inflammatory bowel disease. Laboratory diagnostics. Germany: Stadtisches Krankenhaus Friedrichshafen. 2008. 51 p. 177.Makharia G.K., Sood A. Midha V. A randomized double blind, placebo-controlled trial of a probiotic preparation, VSL#3, for the treatment of mild to moderate active ulcerative colitis. Gastroenterol., 2008, 701, p. 861-866. 178.Manninen P. Mortality in ulcerative colitis and Crohns disease. A population based study in Finland. J. Crohns Colitis, 2012, 6(5), p. 524-528. 179. Mantzaris G. et al. A prospective randomized controlled trial of oral ciprofloxacin in acute ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 1997; 92, p. 454-456. 180. Mantzaris G. et al. prospective randomized controlled trial of ciprofloxacin as an adjunct to corticosteroids in acute severe ulcerative colitis. Scand. J. Gastroenterol., 2001; 36, p. 971-974. 181.Maor I. et al. Oxidative stress, inflammation and neutrophil superoxide release in patients with Crohns disease. Dig. Dis. Sci., 2008, 53(8), p. 2208-2214. 208

182.Marcelletti J. et al. Anti-microbial antibody markers as prognostic indicators of inflammatory bowel disease course. Gastroenterol., 2005, 128 (suppl. 4), A 305. 183.Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a metaanalysis. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, 9, p. 293 - 300. 184.Marteau P, Chaput U. Bacteria as trigger for chronic gastrointestinal disorders. Dig. Dis., 2011, 29, p.166-171. 185.Marteau P. et al. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut, 2005, 54, p. 960 - 965. 186.Martinez C. et al. Unstable composition of the fecal microbiota in ulcerative colitis during clinical remission. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 643-648. 187.Masuda H.et al. Distinct relationship between HLA-DR genes and intractability of ulcerative colitis. J. Gastroenterol., 1994, 89, p. 1957-1962. 188.Matsuoka K. et al. Cytomegalovirus is frequently reactivated and disappears without antiviral agents in ulcerative colitis patients. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p.331337. 189.Mazor Y. et al. Prediction of disease complication occurrence in Crohns disease using phenotype and genotype parameters at diagnosis. J Crohns Colitis, 2011,5(6), p.592-597. 190. Minami M. et al. Cytomegalovirus infection in severe ulcerative colitis patients undergoing continuous intravenous cyclosporine treatment. World J. Gastroenterol., 2007, 13, p.754760. 191.Mintz R. et al. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2004, 10, p. 135139. 192.Molodecky N. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012, 142, p. 46-54. 193.Moody G. et al. Oral or rectal administration of drugs in IBD? Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11, p. 999 - 1000. 194.Morita N. et al. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in Japan: Nationalwide epidemiological survey during the year 1991. J. Gastroenterol., 1995, 30, (suppl. 8), p. 1-4. 195.Mulder C. et al. Beclomethasone dipropionate (3mg) vs 5-aminosalicylic acid (2g) vs the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, 8, p. 549 - 553. 196.Munkholm P. et al. Incidence and prevalence of Crohns disease in Copenhagen, 1962-87: a sixfold increase in incidence. Scan. J. Gastroenterol., 1992, 27, p. 609-614.

209

197.Narula N., Fedorak R.. Does smoking reduce infliximabs effectiveness against Crohns disease? Can. J. Gastroenterol., 2009, 23, p. 121-125. 198.Navaneethan U. et al. Prevalence and risk factors for colonic perforation in hospitalized inflammatory bowel disease patients. J Crohns Colitis, 2011, 5(5), p. 189-195. 199.Navaneethan U. et al. Severe disease on endoscopy and steroid use increase the risk for bowel perforation during colonoscopy in IBD. J Crohns Colitis, 2012, 6(4), p. 470-475. 200.Neurath M.F. T-lymphocyte dysregulation. In: Inflammatory bowel disease. 6th edition. Ed. Sartor R., Sandborn W., 2004, p. 202-203. 201.Ng S. et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm. Bowel Dis., 2009, 15 (2), p. 300-310. 202.Ng V. et al. Low-intensity exercise improves quality of life in patients with Crohns disease. Clin. J. Sport Med., 2007, 17, p. 384-388. 203.Nguyen G. et al. A national survey of the prevalence and impact of Cl. difficile infection among hospitalized IBD patients. Am J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 1443-1450. 204.Niv Y., Abuksis G., Fraser G. Epidemiology of ulcerative colitis in Israel: A survey of Israel kibbutz settlements. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, p. 693-698. 205.Noble C. et al. Regional variation in gene expression in the healthy colon is deregulated in ulcerative colitis. Gut, 2008, 57, p. 1398-1405. 206. OHara A. M., Shanahan F. : . . , 2008, 1, p. 236-247. 207.OSullivan M., OMorain C. Nutrition in inflammatory bowel disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 2006, 20, p. 561-573. 208.Ogura Y. et al. NOD2, a NOD1-Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kB. J. Biol. Chem., 2001, 276, p. 4812-4818. 209.Ohkusa T. et al. Effectiveness of antibiotic combination therapy in patients with active ulcerative colitis: a randomized, controlled pilot trial with long-term follow-up. Scand. J. Gastroenterol., 2005;.40, p. 1334 - 1342. 210.Opheim R. et al. Complementary and alternative medicine in patients with inflammatory bowel diseas. J. Crohns Colitis, 2012, 6(3), p. 345-353. 211.Oren R. et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996, 110, p. 1416 - 1421. 212.Parente F. et al. Bowel ultrasound and mucosal healing in ulcerative colitis. Dig. Dis., 2009, 27, p. 285-290.

210

213. Parkes M. et al. Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohns disease susceptibility. Nat. Genet., 2007, 39, p. 830-832. 214.Pasha S., Leighton J. Comment to Risk factors and protective measures for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis. Gastroenterol., 2006, 130, p. 98-99. 215.Peeters M. et al. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in IBD. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, p. 730734. 216.Perri F. et al. HLA antigens and pANCA define ulcerative colitis as a genetically heterogeneous disorder. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998, 30(1), p. 56-61. 217.Prantera C. et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohns disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am. J. Gastroenterol., 1996, 91, p. 328-332. 218.Pua H. et al. A critical role for the autophagy gene Atg5 in T cell survival and proliferation. J. Exp. Med., 2007, 204, p. 25-31. 219.Qin Ouyang et al. Management consensus of inflammatory bowel disease for the AsiaPacific region. J. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 21, p. 1772-1782. 220.Quinton J.. et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae manna antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut, 1998, 42, p. 788-791. 221. Regueiro M. et al. Medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: critical evaluation of therapeutic trials. Inflamm. Bowel Dis., 2006, 12, p. 979 - 994. 222.Reimund J. et al. Antioxidant and immune status in active Crohns disease: a possible relashionship. Clin. Nutr., 2000, 19(1), p. 43-48. 223.Reinisch W. et all. Recommendation for the treatment of ulcerative colitis with infliximab: A gastroenterology expert group consensus. J. Crohns Colitis, 2012, 6(2), p. 248-259. 224.Rezaie A., Parker R., Abdollahi M. Oxidative stress and pathogenesis of inflammatry bowel disease: an epiphenomenon or the cause? Dig. Dis. Sci., 2007; 52, p. 2015-2021. 225.Rieder F. et al. Results of the 2nd Scientific Workshop of the ECCO (III): Basic mechanisms of intestinal healing. J. Crohns Colitis, 2012, 6(3), p. 373-385. 226.Rioux J. et al. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohns disease. Nat. Genet., 2007, 39, p. 596-604. 227.Rodemann J. et al. Incidence of Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 5, p. 339344. 228.Rodgers A., Cummins A. CRP correlates with clinical score in ulcerative colitis but not in Crohn's disease. Dig. Dis. Sci., 2007, 52, p. 20632068. 211

229.Rogler G. Interaction between susceptibility and environment: examples from the digestive tract. Dig. Dis., 2011, 29, p. 136-143. 230.Rubin G., et al. Epidemiological features of inflammatory bowel disease in North of England. Gastroenterol., 1999, 110, A:1004. 231. Russel M. et al. Modern life in the epidemiology of IBD: a case-control study with special emphasis on nutritional factors. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998, 10, p. 243-249. 232.Rutgeerts P. et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 2005, 233, p. 2462 - 2473. 233.Rutgeerts P., Vermeire S., Van Assche G. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: impossible ideal or therapeutictarget? Gut ,2007, 56, p. 453455. 234.Rutter M.. et al. Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic appearances help predict cancer risk. Gut, 2004, 53, p. 18131816. 235. Safdi M. et al. A double-blind comparison of oral vs rectal mesalamine vs combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 1997, 92, p. 1867 - 1871. 236.Sandborn W. et al. Multi Matrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment. Pharmacol. Ther., 2007, 26, p.205 - 215. 237.Sandborn W. et al. Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: placebo-controlled pilot study. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 4, p. 203211. 238.Sandborn W. Preliminary data on the use of apheresis in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2006, 12(suppl 1), S15 - 21. 239.Sandborn W. Serologic markers in inflammatory bowel disease: state of the art. Rev. Gastroenterol. Disord., 2004, 4, p. 167174. 240.Sandborn W. State-of-the-art: immunosuppressions and biologic therapy. Dig. Dis., 2010, 28, p. 536-542. 241.Sandborn W., Hanauer S. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 17, p. 29 - 42. 242.Sanjuan M. et al. Toll-like receptor signaling in macrophages links the autophagy pathway to phagocytosis. Nature, 2007, 450, p. 1253-1257. 243.Sanka S. Use of small bowel MRI enteroclysis in the management of pediatric IBD. J. Crohns Colitis, 2012, 6(5), p. 550-556. 244.Satsangi J. et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus and implications. Gut, 2006, 55, p. 74953. 212

245.Satsangi J. et al. Two stage genome-wide searches in IBD provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12. Nat. Genet., 1996, 14, p. 199-202. 246. Satsanji J. et al. The genetics of inflammatory bowel disease. Gut, 1997, 40 (5), p. 572-574. 247.Sawada K. et al. Leukocytapheresis in ulcerative colitis: results of a multicenter doubleblind prospective case-control study with sham apheresis as placebo treatment. Am. J. Gastroenterol., 2005, 100, p. 1362 - 1369. 248.Schoepfer A. Monitoring inflammatory bowel disease activity. J. Crohns Colitis, 2012; 6(4), p. 412-418. 249.Schreiber S. Clinical implications of genetic findings in inflammatory bowel disease. Inflammation in the intestinal tract. Falk symposium 169. Kiev, 2009, p.18-19. 250.Schreider S. New genetic defects in IBD and their relation to epithelial barrier function. In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p. 15-16. 251.Schreyer A. et al. MR colonography in inflammatory bowel disease. Abdom. Imaging., 2006, 31, p. 302307. 252.Schroeder K., Tremaine W., Ilstrup D. Coated oral 5-aminosalcylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 1987, 317, p. 16251631. 253.Schwarz S. et al. Identification of indeterminate colitis using pANCA and ASCA. Gastroenterol., 2000, 118 (suppl.2), A 1891. 254.Seksik P. et al. Alterations of dominant fecal bacterial groups in patients with Crohns disease of the colon. Gut, 2003, 52, p. 237-242. 255.Seksik P. et al. Effects of light smoking consumption on the clinical course of Crohns disease. Inflamm. Bowel Dis., 2009, 15, p. 734-741. 256.Serra I. et al. Systemic amyloidosis in inflammatory bowel disease: retrospevtive study on its prevalence, clinical presentation, and outcome. J. Crohns Colitis, 2010, 4(3), p. 269-274. 257.Sharkey L. et al. The use of Cyclosporin A in acute steroid-refracory ulcerative colitis: long term outcomes. J Crohns Colitis, 2011, 5(2), p. 91-94. 258.Shivanada S., Lennard-Jones J., Logan R. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study of the Inflammatory Bowel Disease EC-IBD. Gut, 1996, 39(5), p. 690-697. 259.Silverberg. et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can. J. Gastroenterol., 2005, 19(suppl. A), . 5-36. 260.Sincic B. et al. Incidence of inflammatory bowel disease in Primorsko-Goranska County, Croatia, 2000-2004. Scand. J. Gastroenterol., 2006, 41, p. 437-444. 213

261.Singh S., Graff L., Bernstein Ch. Do NSAIDs, antibiotics, infections or stress trigger flares in IBD. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 1298-1313. 262.Sonnenberg A., McCarty D.J., Jacobsen S.J. Geographic variation of inflammatory bowel disease within the United States. Gastroenterol., 1991, 100 (1), p. 143-149. 263.Sood A. et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Punjab, North India. Gut, 2003, 52, p. 1587-1590. 264.Spehlmann M. et al. Risk factors in German twins with inflammatory bowel disease: Results of a questionnaire-based survey. J. Crohns Colitis, 2012; 6(1), p. 29-42. 265.Stange E. et al. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J. Crohns Colitis, 2008, 2(1), p. 1-23. 266.Stoll M. et al. Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease. Nat. Genet., 2004, 36, p. 476480. 267.Su C et al. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of active ulcerative colitis. Gastroenterology, 2007, 132 , p. 516 - 526. 268.Summers R. et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gastroenterol., 2005, 128, p. 825-832. 269.Summers R. et al. Trichuris suis therapy in Crohns disease. In: Gut, 2005, 54, p. 87-90. 270.Sutherland L., MacDonald J. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2006, 2, CD000543. 271.Swidsinski A. et al. Mucosal flora in IBD. Gastroenterol., 2002, 122, p.44-54. 272.Sydora M. et all. Validation of a point-of-care desc top device to guantitate fecal calprotectin and distinguish IBD from IBS. J. Crohns Colitis, 2012; 6(2), p. 207-215. 273.Takeuchi K. et al. Prevalence and mechanisms of nonsteroidal anti-inflammatory druginduced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 4, p. 196202. 274.Tamboli C. et al. Dysbiosis in inflammatory bowel disease. Gut, 2004, 53, p. 1-4. 275.Tannock G.W. Molecular analysis of the intestinal microflara in IBD. In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p. 33. 276.Taurog J.D. et al. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J. Exp. Med., 1994, 180, p. 2359-2364. 277.Thia K. et al. An update on the Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease in Asia. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 3167-3182. 278.Thompson N. et al. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel disease? Lancet, 1995, 345, p. 1071-1074. 214

279.Timi T. Tratamentul farmacoterapeutic i chirurgical n colita ulceroas nespecific. Autoref. tezei de dr. med. Chiinu, 2000, 20 p. 280.Togashi H. et al. Analysis of hepatic oxidative stress status by electron spin resonance spectroscopy and imaging. Free Radic. Biol. Med., 2000, 28(6), p. 846-853. 281.Torio M. et al. Nephrolithiasis as an extra-intestinal presentation of pediatric inflammatory bowel disease unclassified. J. Crohns Colitis, 2010, 4(6), p.674 - 678. 282.Torres Y. et al. Epidemiological prospective study in inflammatory bowel disease in Aljarafe region (Seville). J. Crohns Colitis, 2010; 4(1), S107. 283. Travis S. et al. Developing an instrument to assess the endoscopic severity of ulcerative colitis: the Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS). Gut, 2012, 61, p. 535-542. 284.Travis S. et al. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management. J. Crohns Colitis, 2008, 2(1), p. 24-62. 285. Travis S. et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut, 1996, 38, p. 905910. 286.Travis S., Dinesen L. Remission in trials of ulcerative colitis - what does it mean? Pract. Gastroenterol., 2006, 30, p. 1720. 287.Trost L., Mc Donnel J. Important cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. Postgrad. Med. J., 2005, 81, p. 580585. 288.Truelove S., Witts L. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br. Med. J., 1955, ii, p. 1041 - 1048. 289.Turner D. et al. C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate or both? A systematic evaluation in pediatric ulcerative colitis. J. Crohns Colitis, 2011, 5(5), p. 423-429. 290.Turner D. et al. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 5, p. 103-110. 291. Turunen U. et al. Long-term treatment of ulcerative colitis with ciprofloxacin: a prospective, double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterol., 1998; 115, p. 1072-1078. 292.Tuzun A. et al. Oxidative stress and antioxidant capacity in patients with inflammatory bowel disease. Clin. Biochem., 2002, 35, p. 569-572. 293.Tysc C., Jarnerot G. Ulcerative proctocolitis in Orebro, Sweden a retrospective epidemiologic study, 1963-87. Scand. J. Gastroenterol., 1992, 27, p. 945-950.

215

294.urcan S. Ce s-a schimbat n manifestrile clinice i n evoluia colitei ulceroase n Republica Moldova timp de 30 de ani? n: Curierul medical. Chiinu, 2011, nr. 1 (319), p.33-37. 295.urcan S. Colita ulceroas. Centrul Editorial-Poligrafic Medicina, Chiinu, 2012, 192 p. 296.urcan S. Dumbrava V.T., Tanase R., Brca S., Romanciuc I. Cnd terapia de meninere nu este necesar pentru pacienii cu colita ulceroas? n: Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. tiine medicale. Chiinu, 2011, nr. 3 (31), p. 225-229. 297.urcan S. Rolul factorilor de mediu n apariia i evoluia bolilor inflamatorii intestinale. n: Curierul medical. Chiinu, 2012, nr. 3 (327), p. 362-365. 298.urcan S., Dumbrava V.-T. Dinamica indicilor epidemiologici i factorii de risc ai colitei ulceroase n Republica Moldova. n: Archives of the Balkan Medical Union. Bucureti, 2012, vol. 47, no. 3, suppl. 3, p. 155-159. 299.urcan S., Dumbrava V.-T., Tofan-Scutaru L., Peltec A. Lipid peroxidation and enzymatic antioxidants in ulcerative colitis. n: Curierul medical. Chiinu, 2011, nr. 2(320), p. 10-13. 300.Vanderpool Ch., Yan F., Polk D.B. Mechanisms of probiotic action: implication for therapeutic application in IBD. Inflamm. Bowel Dis., 2008, 14 (11), p. 1585-1596. 301.Vasiliauskas E. et al. Marker antibody expression stratifies Crohns disease into immunologically homogeneous subgroups. Gut, 2000, 47, p. 487-496. 302.Vazquez-Rodruguez S. et al. IBD in Pontevedra, northwest of Spain: Higher incidence and prevalence than previously reported. J. Crohns Colitis, 2010; 4(1), S112. 303. Verchuere S. et al. The effect of smoking on intestinal inflammation: What can be learned from animal models? J. Crohns Colitis, 2012, 6(1), p. 1-12. 304.Vidal A. et al. Life events and inflammatory bowel disease relapse: a prospective study of patients enrolled in remission. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101, p. 775-781. 305.Voegtlin M. et al. Prevalence of anemia in IBD in Switzerland: a cross-section study in patients from private practices. J. Crohns Colitis, 2010, 4(6), p. 642-648. 306.Vucelic B. IBD in Southern Europe. In: IBD-2007 Achievements in research and clinical practice. Istanbul, 2007, p. 28-31. 307.Vucelic B. Inflammatoty bowel disease: controversies in the use of diagnostic procedures. Dig. Dis., 2009, 27, p. 269-277. 308.Weersma R. et al. Molecular prediction of disease risc and severity in a large Dutch Crohns disease cohort. Gut, 2009, 58, p. 388-395. 309.Weinstock J., Elliot D. Helmints and the IBD hygiene hypothesis. Inflamm. Bowel Dis., 2009, 15 (1), p. 128-133. 216

310.Wendland B. et al. Lipid peroxidation and plasma antioxidant micronutrients in Crohn disease. Am. J. Clin. Nutrition, 2001, 74(2), p. 259-264. 311.Wierska-Drapalo A. et al. Epidemiological characteristics of inflammatory bowel disease in North-Eastern Poland. World J. Gastroenterol., 2005, 11, p. 2630-2633. 312.Wildt S. et al. A randomised double-blind placebo-controlled trial with Lactobacillus acidophilus La-5 and Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-1 for maintenance of remission in ulcerative colitis. J Crohns Colitis, 2011, 5(2), p. 115-21. 313.World Gastroenterology Organization Global Guideline: inflammatory bowel disease: a global perspective. Munich (Germany), World Gastroenterology Organization. 2009, 23 p. 314.Yang S. et al. Epidemiology of IBD in the Songpa-Kangdong district, Seoul, Korea, 19862005: A KASID study. Inflamm. Bowel Dis., 2008, 14, p. 542-549. 315. Yufang Wang, Qin Ouyang and APDW 2004 Chinese IBD working group. Ulcerative colitis in Chine: analysis of 3100 hospitalized patients. J. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 22, p. 1450-1455. 316. Zeitz M. Immunoregulation: Crohns disease versus ulcerative colitis. In: Inflammatory bowel disease Diagnostic and therapeutic strategies. Falk Symposium 154. Moscow, 2006, p. 25-26. 317.Zois C. et al. Neorologic manifestation in inflammatory bowel disease: Current knowledge and novel insights. J. Crohns Colitis, 2010, 4(2), p. 115-124. 318. .. . : , 2002. 274 . 319. .. . , , 1999, 6, . 7-13. 320. .., .. . , , 2009, 6, . 11-16. 321. . . .., .., .. : , 2006, 288. 322. .., .. . .: . . .., .. : , 2008, . 39-70. 323. .. . . . . .., .. : , 2008, . 106-135. 324. .. . : . . .., .. : , 2008, . 26-38. 217

325. .., .. . . .: . . .., .. : , 2008, . 136-147. 326. .. . .: . , 1995, . 225-240. 327. .., .., .. . , 2000, . 207-212. 328. .., .., .. . .: . . .., .. : , 2008, . 247-287. 329. .., .. ? : ii i. , , 2012, 4 (42), . 143-146. 330. .. . : . , , 2012, 4, . 68-72. 331. .. . : , , , 2013, 1 (94), . 128-130.

218

ANEXE Anexa 1. Protocoale standardizate de studiu

219

Fig. A1.1. Protocol de evoluie a CU

220

221

Fig. A1.2. Protocol clinic

222

Anexa 2. Date demografice i epidemiologice Populaia rural 2087,0 mii (58,6%) urban 1476,7 mii (41,4%) masculin 1713,4 mii Nord Mun. Bli Briceni Dondueni Drochia Edine Fleti Floreti Glodeni Ocnia Rezina Ricani Singerei Soroca oldneti Teleneti 1181499 148156 75708 45603 90620 83324 92907 90627 62176 56312 52930 70515 93670 100699 43613 74639

Populaia de sex femenin 1850,2 mii (51,9%) (48,1%)

Centru 1679802 Mun.Chiinu 786232 Anenii Noi 83088 Calarai 79064 Criuleni 72992 Dubsari 35204 Hinceti 122791 Ialoveni 98596 Nisporeni 67084 Orhei 125866 Streni 91481 Ungheni 117404

Total: 3563695 persoane

Sud Basarabeasca Cahul Cantemir Cueni Cimilia Leova tefan Vod Taraclia U.T.A. Gagauzia

702394 29398 124395 63111 92613 62219 53820 72275 44397 160166

Fig. A2.1. Populaia Republicii Moldova n profil teritorial (conform: Valcov V., Cesnocova N., Mazur J. Populaia Republicii Moldova pe vrste i sexe, n profil teritorial la 1 ianuarie 2010. Biroul Naional de Statistic al Republicii Moldova, Chiinu, 2010.)

223

Total pe Republica 24,4 Total pe municipii - 33,6 Total pe raione 20,7 Mun. Bli Briceni Dondueni Drochia Edine Fleti Floreti Glodeni Ocnia Rezina Ricani Sngerei Soroca oldneti Teleneti 35,7 49,0 2,2 5,5 26,5 0,0 6,6 27,4 67,6 73,9 78,3 38,5 27,8 0,0 20,2

Mun.Chiinu 33,3 Anenii Noi Calarai Criuleni Dubsari Hinceti Ialoveni Nisporeni Orhei Streni Ungheni 13,2 12,7 1,4 17,0 16,3 1,0 3,0 3,2 9,8 22,1

Total 870 cazuri

Basarabeasca Cahul Cantemir Cueni Cimilia Leova tefan Vod Taraclia U.T.A. Gagauzia

20,5 0,0 0,0 6,5 1,6 31.6 31,9 47.4 50,5

Fig. A2.2. Prevalena (la 100 000 locuitori) a BII n Republica Moldova n profil teritorial n 2010 (conform datelor de Centrul tiinifico-Practic Sntate Public i Management Sanitar)

224

Total pe Republica 4,0 Total pe municipii - 4,5 Total pe raione 3,7 Mun. Bli Briceni Dondueni Drochia Edine Fleti Floreti Glodeni Ocnia Rezina Ricani Singerei Soroca oldneti Teleneti 9,4 5,3 2,2 0,0 2,4 0,0 0,0 6,4 1,8 11,4 5,7 9,1 5,0 0,0 5,4

Mun.Chiinu 3,6 Anenii Noi Calarai Criuleni Dubsari Hinceti Ialoveni Nisporeni Orhei Streni Ungheni 6,0 6,3 1,4 5,7 0,0 0,0 0,0 1,6 0,0 5,1

Total 142 cazuri noi

Basarabeasca Cahul Cantemir Cueni Cimilia Leova tefan Vod Taraclia U.T.A. Gagauzia

0,0 0,0 0,0 4,3 0,0 3,7 1,4 6,8 8,1

Fig. A2.3. Incidena (la 100 000 locuitori) a BII n Republica Moldova n profil teritorial n 2010 (conform datelor de Centrul tiinifico-Practic Sntate Public i Management Sanitar)

225

Anexa 3. Ancheta pentru prelucrare statistic 00. DATE DEMOGRAFICE 01 Nume 02 Domiciliu 1. nord: Ocnita, Briceni, Dondu, Edinet, Soroca, Drochia, Riscani, Floresti, Soldanesti, Rezina, Glodeni, Balti, Singerei, Falesti, Telenesti 2. centru: Orhei, Dubasari, Clrai, Ungheni, Straeni, Criuleni, Nisporeni, Anenii Noi, Ialoveni, Hnceti, Tighina 3. sud: Leova, Cimilia, Cueni, tefan-Vod, Basarabeasca, Comrat, Cantemir, Taraclia, Cahul 03 Zon 1. rural 04. Sex 1. f 05. Vrst 06. Profesie 1. slujba 2. lucr. sec. industrial 3. lucr. sec. argicult. 4. alii 08. IMC 1. N 2. subponderal 3. supraponderal 09. Tutun 1. nu 3. a lepadat 010. Alcool 1. nu 2. da 226 2. da A6.9. 0. nu A6.8. 0. nu A6.7. 0. nu A6.6. 0. nu A6.5. 0. nu stress 1. da nsolare 1. da migraie temporar 1. da antibioterapie 1. da A6.3. 0. nu natere 1. da 2. m A6.2. 0. nu 2. urban A6.1. 0. nu alcool 1. da intox. alim 1. da A0. ANAMNEZ A2. Vrsta la debutul bolii 1. 30 2. 31-49 3. 50 A4. Severitatea debutului 1. uoar (3-5 puncte) 2. medie (6-10 puncte) 3. sever (11 puncte) A5. Caracterul debutului 1. acut (ore) 2. subacut (1-3 zile) 3. treptat A6. Factori declanatori: 0. nu 1. da efort fizic 1. da

A6.9.1. 0. nu A6.9.2. 0. nu A6.9.3. 0. nu

alte medicamente 1. da intervenii chirurgicale 1. da altele 1. da

A12. Afectri extraintestinale 0. nu A12.1. 0. nu A12.2. 0. nu A12.3. 0. nu A12.4. 0. nu A12.5. 0. nu A12.6. 0. nu 1. 1 lun 2. 6 luni 3. > 6 luni A14. Tratament la debut 1. adecvat 2. neadecvat 2. 6 luni A15. Durata pn la remisiune 1. 1 lun 3. > 6 luni A16. Durata tratament. de meninere 1. 1 lun 2. 6 luni altele 1. da oculare 1. da cutanate 1. da articulare 1. da hepatice 1. da 1. da n cav.buc. 1. da

A7. Durata pn la 1 consultaie 1. < 1 lun 2. 6 luni 3. > 6 luni A8. Durata pn la confirm. diagn. 1. < 1 lun 2. 6 luni 3. > 6 luni A9. Diagnoza la debut 1. CU 2. infecie intestinal 3. hemoroizi 4. alte (SII, pancreatit etc.) A10. Localizarea la debut 1. distal 2. extensiv 3. inform. lipsete A11. Complicaii la debut 0. nu A11.1. 0. nu A11.2. 0. nu A11.3. 0. nu A11.4. 0. nu altele 1. da 1. da hemoragie 1. da infecie secundar 1. da afectri anale 1. da

A13. Durata pn la trat. adecvat

3. > 6 luni A17. Durata pn la a 2 acutizare 1. 6 luni 2. 1 an 3. > 1 an A18.1. Sezonul acutizrii: iarn 0. nu A18.2. 0. nu 1. da primvar 1. da 227

A18.3. 0. nu A18.4. 0. nu

var 1. da toamn 1. da

I0. EVOLUIE TIMP DE 1 AN I1. Evoliie 1. remisiune 2. o acutizare 3. 2 acutizri 1. da I2. Factori declanatori: 0. nu 1. da I2.1. 0. nu I2.2. 0. nu 1. da I2.3. 0. nu I2.5. 0. nu 1. da I2.6. 0. nu I2.7. 0. nu I2.8. 0. nu I2.9. 0. nu I2.11. 0. nu I2.12. 0. nu I2.13. 0. nu 1. da altele 1. da stress 1. da nsolare 1. da migraie temporar 1. da antibioterapie 1. da alte medicamente 1. da intervenii chirurgicale 1. da natere 1. da alcool 1. da intox. alim. 1. da 1. da efort fizic 1. da

A19. Anam. familiar 0. nu A20. Apendectomie 0. nu

A21. Boli concomitente 0. nu A21.1. 0. nu A21.2. 0. nu A21.3. 0. nu A21.4. 0. nu A21.5. 0. nu A21.6. 0. nu A21.7. 0. nu A21.8. 0. nu A21.9. 0. nu A21.9.1. 0. nu A21.9.2. 0. nu A21.9.3. 0. nu alergie 1. da HA ulcer patologia biliar 1. da litiaz biliar 1. da pancreatit cr. 1. da steatoz hepatic 1. da hepatit 1. da ciroz hep 1. da BRGE 1. da

gastrita, duoden. 1. da

I3. Severitatea puseului 1. remisiune sau uoar (3-5 puncte) 2. medie (6-10 puncte) 3. sever (11 puncte)

diabet zahar. 1. da

228

I4. Localizarea 1. distal 2. extensiv 3. inf. lipsete I5. Complicaii evolutive 0. nu I5.1. 0. nu I5.2. 0. nu I5.3. 0. nu I5.4. 0. nu I5.5. 0. nu I5.6. 0. nu altele 1. da 1. da hormonodependen 1. da colectomie 1. da rezecie 1. da tub inert 1. da stenozare 1. da

I6.8. 0. nu I6.9. 0. nu

hepatopatii 1. da alte 1. da

I7. Tratament medicamentos 0. nu I7.1. 0. nu I7.2. 0. nu I7.3. 0. nu I7.4. 0. nu I7.5. 0. nu I7.6. 0. nu I7.7. 0. nu I7.8. 0. nu 1. da sulfasalazin 1. da mesalazin n past. 1. da mesalazin n sup. 1. da mesalazin n clister 1. da prednizolon n past. 1. da prednizolon parenteral 1. da hidrocortizon local 1. da antibacteriale 1. da probiotice 0. nu I7.91. 0. nu 1. da citostatice 1. da

I6.. Afectri extraintestin 0. nu I6.1. 0. nu I6.2. 0. nu I6.3. 0. nu I6.4. 0. nu I6.5. 0. nu I6.6. 0. nu oculare 1. da eritem nodos 1. da piodermie 1. da artropatii centrale 1. da oligoartropatii periferice 1. da I9.1. I7.9. 1.da n cav. bucal 1. da

I8. Tratamentul acutizrii 1. neadecvat 2. adecvat I9. Trat. menin. 0. nu 1. da mesal/sulfas. adecvat 0. nu 1. da mesal/sulfas. neadecvat 0. nu 1. da 229

I6.7. 0. nu

poli artropatii periferice 1. da

I9.2.

I9.3. 0. nu I9.4. 0. nu I9.5. 0. nu I9.6. 0. nu

prednizolon adecvat 1. da prednizolon neadecvat 1. da probiotice 1. da citostatice 1. da

K2.13. 0. nu

alte 1. da

K3. Severitatea puseului 1. uoar (3-5) 2. medie (6-10) 3. sever (11) K4. Localizarea 1. distal 2. extensiv K5. Complicaii evolutive

K0. EVOLUIE TIMP DE 5 ANI K1. Evoliie 1. remisiune 2. acut. 1/an 3. acut. 2/an K2. Factori declanatori: 0. nu K2.1. 0. nu K2.2. 0. nu K2.3. 0. nu K2.5. 0. nu K2.6. 0. nu K2.7. 0. nu K2.9. 0. nu K2.11. 0. nu K2.12. 0. nu stress 1. da nsolare 1. da antibioterapie 1. da alte medicamente 1. da intervenii chirurgicalr 1. da K6.3. K6.2. K6.1. natere 1. da K58. alcool 1. da intox. alim 1. da K57. K5.6. 1. da efort fizic 1. da K5.5. K5.4. K5.3. K5.2. K5.1.

0. nu

1. da hormonodependen

0. nu

1. da colectomie

0. nu

1. da rezecie

0. nu

1. da tub inert

0. nu

1. da stenozare

0. nu

1. da pseudopolipoz

0. nu

1. da cancer colorectal

0. nu alte 0. nu

1. da

1. da

K6. Afectri extraintestin 0. nu 1. da cav. bucal 0. nu oculare 0. nu 1. da eritem nodos 0. nu 1. da 230 1. da

K6.4. 0. nu K6.5. 0. nu K6.6. 0. nu K6.7. 0. nu K6.8. 0. nu K6.9. 0. nu

piodermie 1. da artropatii centr 1. da artropatii perif. oligo 1. da artropatii perif. poli 1. da hepatopatii 1. da alte 1. da

K8. Tratamentul acutizrii 1. neadecvat 2. adecvat K9. Tratament de meninere 0. nu K9.1. 0. nu K9.2. 0. nu K9.3. 0. nu K9.4. 0. nu 1. da mesal/sulfas. adecvat 1. da mesal/sulfas. neadecvat 1. da prednizolon adecvat 1. da prednizolon neadecvat 1. da probiotic 0. nu K9.6. 0. nu 1. da citostatic 1. da

K7. Medicaie. 0. nu K7.1. 0. nu K7.2. 0. nu K7.3. 0. nu K7.4. 0. nu K7.5. 0. nu K7.6. 0. nu K7.7. 0. nu K7.8. 0. nu K7.9. 0. nu K7.91. 0. nu 1. da sulfasalazin 1. da mesalazin past. 1. da mesalazin sup. 1. da mesalazin clist. 1. da prednizolon past. 1. da prednizolon parenter. 1. da hidrocortizon local 1. da antibioterapie 1. da probiotice 1. da citostatice 1. da K9.5.

K10. Caracterul evoluiei timp de 5 ani 1. acutizri rare 1 n an, fr rspndirea procesului patologic i fr complicaii; 2. acutizri rare 1 n an, cu rspndirea procesului patologic i/sau cu complicaii; 3. acutizri dese 2 n an, fr rspndirea procesului patologic i fr complicaii; 4. acutizri dese 2 n an, cu rspndirea procesului patologic i/sau cu complicaii. L0 EVOLUIE TIMP DE 10 ANI i

M0 EVOLUIE TIMP DE 15 ANI (similar) 231

Anexa 4. Analiza monofactorial n grupuri cu diverse forme de evoluie Tabelul A4.1. Factori asociai cu acutizri rare sau frecvente timp de 5 ani Acutizri rare, Parametri Nr. 0. Date demografice i anamnestice 02. Regiune: nord centru sud 03. Zon: rural urban 04. Sex: f m 06. Profesie: slujba lucr. sec. industrial lucr. sec. agricult. alii 08. IMC: normoponderal subponderal supraponderal 09. Fumator: nu da a lepdat 010. Alcool: 148 26 10 80,43 14,13 5,43 114 5 3 93,44 4,10 2,46 6,05 0,015 10,27 0,006 < 0,05 120 29 35 65,22 15,76 19,02 72 35 15 59,02 28,69 12,30 8,34 0,015 < 0,05 74 38 14 58 40,22 20,65 7,61 66,67 37 30 7 48 30,33 24,59 5,74 39,34 4,16 0,245 105 79 57,07 42,93 64 58 52,46 47,54 0,63 0,428 91 93 49,46 50,54 49 73 40,16 59,84 2,55 0,110 43 97 44 23,37 52,72 23,91 2 7 3 26,23 54,92 18,85 1,17 0,557 1/an n=184 % Nr. Acutizri frecvente, 2/an n=122 % 2 p

232

nu da A19. Agravare familial: nu da A20. Apendectomie: nu da A2.Vrsta la debut: 30 31 49 50 A4. Severitatea debutului: uoar medie sever A5. Caracterul debutului: acut subacut treptat A6. Factori declanatori: nu da Inclisiv: A61. Efort fizic: nu da A62. Alcool: nu da A63. Intox. alimentar: nu

126 58

68,48 31,52

99 23

81,15 18,85

< 0,05

184 0

100,0 0,0

119 3

97,54 2,46

2,38

0,122

178 6

96,74 3,26

120 2

98,36 1,64

0,76

0,384*

A. Caracteristaca debutului CU

39 98 47

21,20 53,26 25,54

52 54 16

42,62 44,26 13,11

18,03

0,000 < 0,001

118 62 4

64,13 33,70 2,17

39 64 19

31,97 52,46 15,57

38,59

0,000 < 0,001

6 33 145

3,26 17,93 78,80

20 46 56

16,39 37,70 45,90

38,07

0,000 < 0,001

104 80

56,52 43,48

44 78

36,07 63,93

12,29

0,000 < 0,001

175 9 173 11

95,11 4,89 94,02 5,98

117 5 115 7

95,90 4,10 94,26 5,74

0,11

0,745

0,01

0,930

162

88,04

86

70,49

14,71

0,000 < 0,001

233

da A65. Natere: nu da A66. Stress: nu da A68. Migraie temporar: nu da A69. Admin. medic. antib. nu da A691. Admin. altor med. nu da A692. Interven. chirurg.: nu da A693. Alte: nu da A7. Durata pn la 1 consult. < 1 lun 6 luni > 6 luni A8. Durata pn la conf. diagn.: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A9. Diagnoza la debut:

22

1,96

36

29,51 0,000 < 0,001

101 4

96,04 3,96 92,93

50 14

78,13 21,87

41,46

171 13

7,07

112 10

91,80 8,20

0,14

0,713

179 5

97,28 2,72

119 3

97,54 2,46

0,02

0,890*

175 9

95,11 4,89

120 2

98,36 1,64

2,24

0,135*

169 15

91,85 8,15

113 9

92,62 7,38

0,06

0,805

173 11

94,02 5,98

121 1

99,18 0,82

5,18

0,023* < 0,05

177 7

96,20 3,80

116 6

95,08 4,92

0,22

0,636

90 63 31

48,91 34,24 16,85

63 33 26

51,64 27,05 21,31

2,10

0,349

44 83 57

23,91 45,11 30,98

7 55 60

5,74 45,08 49,18

20,90

0,000 < 0,001

45,18

0,000

234

CU infecie intestinal hemoroizi alte pancreatit) A10. Localizare la debut: distal extensiv inform. lipsete A11. Complicaii la debut: nu da Inclisiv: A111. Hemoragie nu da A112. Infecie secundar: nu da A113. Afectri anale: nu da A12.Afectri extraintestin. (numrul pacienilor): nu da Inclisiv: A121. n cav. bucal: nu da A122. Oculare: nu da (SII,

52 19 53 60

28,26 10,33 28,80 32,61

10 48 36 28

8,20 39,34 29,51 22,95

< 0,001

74 10 100

40,22 5,43 54,35

26 6 90

21,31 4,92 73,77

12,52

0,002 < 0,01

160 24

86,96 13,04

66 56

54,10 45,90

41,09

0,000 < 0,001

175 9

95,11 4,89

102 20

83,61 16,39

11,31

0,001 < 0,001

167 17

90,76 9,24

72 50

59,02 40,98

43,22

0,000 < 0,001

180 4

97,83 2,17

111 11

90,98 9,02

7,37

0,007 < 0,01

177 7

96,20 3,80

84 38

68,85 31,15

43,72

0,000 < 0,001

181 3

98,37 1,63

113 9

92,62 7,38

6,43

0,011* < 0,01

183 1

99,46 0,54

118 4

96,72 3,28

1,92

0,165

235

A123. Cutanate: nu da A124. Articulare: nu da A125. Hepatice: nu da A126. Alte: nu da A13. Durata < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A14. Tratament la debut. adecvat neadecvat A15. Durata < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A16. Durata tratamentului de meninere 0 1 lun 3 luni 6 luni 1 an permanent 117 22 15 21 4 5 63,59 11,96 8,15 11,41 2,17 2,72 101 5 8 5 1 2 82,79 4,10 6,56 4,10 0,82 1,64 14,99 pn la 50 134 27,17 72,83 9 113 7,38 92,62 18,47 pn la 182 2 98,91 1,09 104 18 85,25 14,75 22,43 183 1 99,46 0,54 118 4 96,72 3,28 1,92 179 5 97,28 2,72 102 20 83,61 16,39 18,29 183 1 99,46 0,54 114 8 93,44 6,56 7,31

0,007 < 0,05

0,000 < 0,001

0,165

0,000 < 0,001

tratament adecvat: 41 80 63 22,28 43,48 34,24 6 49 67 4,92 4,16 54,92 21,98

0,000 < 0,001

0,000 < 0,001

remisiune: 57 108 19 30,98 58,70 10,33 14 44 64 11,48 36,07 52,46 67,60

0,000 < 0,001

0,01* < 0,01

236

A16. Durata tratamentului de meninere < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A17. Durata 6 luni > 6 luni i 12 luni > 12 luni A18. Sezonul acutizrii: A181. Iarna: nu da A182. Primvara: nu da A183. Vara: nu da A184. Toamna: nu da A21. Boli concomitente: nu da Inclusiv: A211. BRGE: nu da A212. Gastroduodenit: nu da 92 92 50,00 50,00 66 56 54,10 45,90 0,49 0,482 178 6 96,74 3,26 109 13 89,34 10,66 6,89 0,009 < 0,01 36 148 19,57 80,43 24 98 19,67 80,33 0,01 0,982 85 99 46,20 53,80 36 86 29,51 70,49 8,54 121 63 65,76 34,24 57 65 46,72 53,28 10,93 78 106 42,39 57,61 33 89 27,05 72,95 7,47 122 62 66,30 33,70 56 66 45,90 54,10 0,006 < 0,01 12,55 0,000 < 0,001 pn la 0,000 < 0,001 139 36 9 75,5 19,6 4,9 106 13 3 86,9 10,7 2,5 5,92 0,052

acutizare: 40 64 80 21,74 34,78 43,48 92 25 5 75,41 20,49 4,10 95,09

0,001 < 0,001

0,003 < 0,01

237

A213. Ulcer: nu da A214. Patologie biliar: nu da A215. Litiaz biliar: nu da A216. Pancreatit cr.: nu da A217. Steatoz hepatic: nu da A218. Hepatit: nu da A219. Ciroz hepatic: nu da A2191. arterial: nu da A2192. Diabet zaharat: nu da 181 3 98,37 1,63 120 2 98,36 1,64 0,00 0,995* 166 18 90,22 9,78 114 8 93,44 6,56 Hipertensiune 0,98 0,322 179 5 97,28 2,72 120 2 98,36 1,64 0,38 0,537* 155 29 84,24 15,76 99 23 81,15 18,85 0,49 0,481 165 19 89,67 10,33 106 16 86,89 13,11 0,56 0,453 123 61 66,85 33,15 92 30 75,41 24,59 2,57 0,109 177 7 96,20 3,80 118 4 96,72 3,28 0,06 0,809* 133 51 72,28 27,72 87 35 71,31 28,69 0,03 0,853 166 18 90,22 9,78 111 11 90,98 9,02 0,05 0,823

A2193. Alergia: nu da A2194. Alte:

179 5

97,28 2,72

119 3

97,54 2,46

0,02

0,890*

0,02

0,895

238

nu da I. Evoluie timp de 1 an I1. Evoluie timp de 1an: remisiune o acutizare 2 acutizri I2. Factori declanatori: nu da Inclusiv: I21. Efort fizic: nu da I22. Alcool: nu da I23. Intoxicaie alim.: nu da I26. Stress: nu da I3. Severitate acutirii: remisiune, uoar medie sever I4. Localizarea: distal extensiv inform. lipsete I5. Complicaii evolutive:

122 62

66,30 33,70

80 42

65,57 34,43

45 99 40

24,46 53,80 21,74

3 23 96

2,46 18,85 78,69

98,64

0,000 < 0,001

156 28

84,78 15,22

92 30

75,41 24,59

4,20

0,041 < 0,05

177 7

96,20 3,80

114 8

93,44 6,56

1,19

0,275

176 8

95,65 4,35

116 6

95,08 4,92

0,06

0,815

176 8

95,65 4,35

109 13

89,34 10,66

4,57

0,033 < 0,05

178 6

96,74 3,26

110 12

90,16 9,84

5,73

0,017 < 0,05

116 63 5

63,04 34,24 2,72

22 82 18

18,03 67,21 14,75

63,93

0,000 < 0,001

139 29 16

75,54 15,76 8,70

35 68 19

28,69 55,74 15,57

68,34

0,000 < 0,001

35,56

0,000

239

nu da Inclusiv: I51. Hormonodepend.: nu da I52. Colectomie: nu da I53. Rezecie: nu da I56. Altele: nu da I6. Afectri extraintestin. (numrul pacienilor): nu da Inclisiv: I61. n cavitate bucal: nu da I62. Oculare: nu da I63. Eritem nodular: nu da I65. Artropatii centrale: nu da I66. Oligoartrop. perif.:

180 4

97,83 2,17

93 29

76,23 23,77

< 0,001

182 2

98,91 1,09

114 8

93,44 6,56

6,94

0,008* < 0,01

184 0

100,0 0,0

121 1

99,18 0,82

0,04

0,836

184 0

100,0 0,0

121 1

99,18 0,82

0,04

0,836

182 2

98,91 1,09

100 22

81,97 18,03

29,15

0,000 < 0,001

177 7

96,20 3,80

77 45

63,11 36,89

56,91

0,000 < 0,001

183 1

99,46 0,54

116 6

95,08 4,92

4,47

0,031 < 0,05

184 0

100,0 0,0

120 2

98,36 1,64

1,04

0,309

184 0

100,0 0,0

120 2

98,36 1,64

1,04

0,309

184 0

100,0 0,0

111 11

90,98 9,02

14,71

0,000 < 0,001 0,000

20,16

240

nu da I67. Poliartrop. perif.: nu da I68. Hepatopatii: nu da I69. Alte: nu da I7.Tratament medicamentos: nu da Inclusiv: I71. Sulfasalazin: nu da I72. Mesalazin past.: nu da I73. Mesalazin supozit.: nu da I74. Mesalazin, clister: nu da I75. Prednisolon past.: nu da I76.Prednisolon parenteral: nu

180 4

97,83 2,17

101 21

82,79 17,21

< 0,001

184 0

100,0 0,0

120 2

98,36 1,64

1,04

0,309

180 4

100,0 0,0

109 13

89,34 10,66

0,51

0,004 < 0,05

183 1

99,46 0,54

103 19

84,43 15,57

19,63

0,000 < 0,001

61 123

33,15 66,85

33 89

27,05 72,95

1,28

0,257

113 71

61,41 38,59

63 59

51,64 48,36

2,87

0,090

135 49

73,37 26,63

94 28

77,05 22,95

0,53

0,468

168 16

91,30 8,70

119 3

97,54 2,46

4,90

0,027 < 0,05

164 20 154 30

89,13 10,87 83,70 16,30

116 6 79 43

95,08 4,92 64,75 35,25

3,34

0,068

14,49

0,000 < 0,001 0,000 < 0,001

14,88

241

da

173 11

94,02 5,98

97 25

79,51 20,49

I77. Hidrocortizon local: nu da I78. Antibacteriale: nu da I79. Probiotice: nu da I791. Citostatice: nu da I8. Tratament acutizrii: neadecvat adecvat I9 . Tratament de 70 114 38,04 61,96 61 61 50,00 50,00 4,28 0,038 < 0,05 meninere: nu da Inclisiv: I91. Mes/sulf. adecvat: nu da I92. Mes/sulf. neadecvat: nu da I93. Prednis. adecvat: nu da I94. Predis. neadecvat: nu 176 95,65 100 81,97 173 11 94,02 5,98 113 9 92,62 7,38 15,54 0,000 < 0,001 0,23 0,628 117 67 63,59 36,41 74 48 60,66 39,34 0,26 0,604 137 47 74,46 25,54 110 12 90,16 9,84 11,63 0,001 < 0,001 69 115 37,50 62,50 62 60 50,82 49,18 5,32 183 1 99,46 0,54 121 1 99,18 0,82 0,021 < 0,05 0,19 0,667 169 15 91,85 8,15 111 11 90,98 9,02 0,07 0,791 163 21 88,59 11,41 95 27 77,87 22,13 6,37 175 9 95,11 4,89 116 6 95,08 4,92 0,012 < 0,05 0,00 0,992

242

da I96. Citostatice: nu da K. Evoluie timp de 5 ani K3. Severitate acutizrii: uoar medie sever K4. Localizare: distal extensiv K5. Complicaii: nu da Inclusiv: K51. Hormonodepend.: nu da K52. Colectomie: nu da K53. Rezecie: nu da K54. Tub inert: nu da K55. Stenozare: nu da K56. Pseudopolipoz: nu

4,35

22

18,03

183 1

99,46 0,54

121 1

99,18 0,82

0,19

0,667

93 87 4

50,54 47,28 2,17

8 85 29

6,56 69,67 23,77

81,27

0,000 < 0,001

139 45

75,54 24,46

16 106

13,11 86,89

114,3 8

0,000 < 0,001

172 12

93,48 6,52

55 67

45,08 54,92

89,71

0,000 < 0,001

180 4

97,83 2,17

81 41

66,39 33,61

57,78

0,000 < 0,001

184 0

100,0 0,0

112 10

91,80 9,2

13,11

0,000 < 0,001

184 0

100,0 0,0

120 2

98,36 1,67

1,04

0,309

184 0

100,0 0,0

118 4

96,72 3,28

3,84

0,05 < 0,05

184 0

100,0 0,0

117 5

95,90 4,10

5,33

0,021 < 0,05 0,000 < 0,001

177

96,20

103

84,43

11,60

243

da K58. Altele: nu da K6. Afectri extraintestin. (numrul pacienilor): nu da Inclusiv: K61. n cav. bucal: nu da K62. Oculare: nu da K63. Eritem nodos: nu da K64. Piodermie: nu da K65. Artropatii centrale: nu da K66. Oligoartrop. perif.: nu da

3,80

19

15,57 0,000 < 0,001

179 5

97,28 2,72

108 24

88,52 11,48

20,24

177 7

96,20 3,80

75 47

61,48 38,52

60,86

0,000 < 0,001

184 0

100,0 0,0

116 6

95,08 4,92

6,85

0,009 < 0,01

184 0

100,0 0,0

118 4

96,72 3,28

3,84

0,05 < 0,05

184 0

100,0 0,0

120 2

98,36 1,64

1,04

0,309

184 0

100,0 0,0

120 2

98,36 1,64

1,04

0,309

184 0

100,0 0,0

108 14

88,52 11,48

4,25

0,039

180 4

97,83 2,17

90 32

73,77 26,23

38,61

0,000 < 0,001

K67. Poliartrop. perif.: nu da K68. Hepatopatii: nu

184 0

100,0 0,0

115 7

94,26 5,74

1,76

0,165

182

98,91

113

92,62

6,66

0,010 < 0,01

244

da K69. Alte: nu da K7. Tratament medicam.: nu da Inclusiv: K71. Sulfasalazin: nu da K72. Mesalazin past.: nu da K73. Mesalazin supozit.: nu da K74. Mesalazin clistere: nu da K75. Prednisolon past.: nu da K76.Prednisolon parenteral: nu da

1,09

7,38 0,021 < 0,05

182 2

98,91 1,09

114 8

93,44 6,56

5,32

39 145

21,20 78,80

9 113

7,38 92,62

10,59

0,001 < 0,001

95 89

51,63 48,37

55 67

45,08 54,92

1,26

0,262

127 57

69,02 30,98

75 47

61,48 38,52

1,86

0,172

164 20

89,13 10,87

116 6

95,08 4,92

3,34

0,068

163 2

88,59 11,41

106 16

86,89 13,11

0,20

0,655

157 27

85,33 14,67

55 67

45,08 54,92

55,83

0,000 < 0,001

173 11

94,02 5,98

83 39

68,03 31,97

36,25

0,000 < 0,001

K77. Hidrocortizon local: nu da K78. Antibioterapia: nu

178 6

96,74 3,26

110 12

90,16 9,84

5,73

0,017 < 0,05

175

95,11

91

74,59

27,18

0,000 < 0,001

245

da K79. Probiotice: nu da K791. Citostatice: nu da K8. Tratamentul acutizrii: neadecvat adecvat K9.Tratament meninere: nu da Inclusiv: K91.Mesal./sulfasal. adecvat: nu da K92.Mesal./sulfasal. neadecv: nu da K93. Prednisolon adecv.: nu da K94.Prednisolon neadecvat: nu da de

4,89

31

25,41

174 10

94,57 5,43

108 14

88,52 11,48

3,70

0,054

183 1

99,46 0,54

117 5

95,90 4,10

3,15

0,076

54 130

29,35 70,65

31 91

25,41 74,59

0,57

0,451

47 137

25,54 74,46

27 95

22,13 77,87

0,47

0,495

0,61 150 34 81,52 18,48 95 27 77,87 22,13

0,434

82 102

44,57 55,43

53 69

43,44 56,56

0,04

0,846

175 9

95,11 4,89

97 25

79,51 20,49

18,08

0,000 < 0,001

174 10

94,57 5,43

89 33

72,95 27,05

8,38

0,000 < 0,001

* - 2 poate fi statistic nesemnificativ, deoarece > 25% de indicatori au numrul estimat < 5.

246

Tabelul A4.2. Factori asociai cu localizare distal sau extensiv peste 5 ani de evoluie Localizare distal n=155 Parametri Nr. 0. Date demografice i anamnestice 02. Regiune: nord centru sud 03. Zon: rural urban 04. Sex: f m 06. Profesie: slujba lucr. sec. industrial lucr. sec. agricult. alii 08. IMC: normoponderal subponderal supraponderal 09. Fumator: nu da a lepdat 010. Alcool: nu da 105 50 67,74 32,26 120 31 79,47 20,53 5,40 126 22 7 81,29 14,19 4,52 136 9 6 90,07 5,96 3,97 0,02 < 0,05 5,85 0,053 104 21 30 67,10 13,55 19,35 88 43 20 58,28 28,48 13,25 10,84 0,004 < 0,005 63 35 10 47 40,65 22,58 6,45 30,32 48 33 11 59 31,79 21,85 7,28 39,07 3,44 0,329 88 67 56,77 43,23 81 70 53,64 46,36 0,30 0,582 80 75 51,61 48,39 60 91 39,74 60,26 4,34 38 80 37 24,52 51,61 23,87 37 84 30 24,50 55,63 19,87 0,037 < 0,05 0,79 0,674 % Localizare extensiv n=151 Nr. % 2 p

247

A. Caracteristica debutului CU A2.Vrsta la debut: 30 31 49 50 A4. Severitatea debutului: uoar medie sever A5. Caracterul debutului: acut subacut treptat A6. Factori declanatori: nu da Inclisiv: A61. Efort fizic: nu da A62. Alcool: nu da A63. Intox. alimentar: nu da A65. Natere (dintre femei): nu da A66. Stress: nu 146 94,19 137 90,73 84 4 95,45 4,55 67 14 82,71 17,29 1,32 0,250 132 23 85,16 14,84 116 35 76,82 23,18 3,46 0,063 146 9 94,19 5,81 142 9 94,04 5,96 0,01 0,954 149 6 96,13 3,87 143 8 94,70 5,30 0,35 0,550 87 68 56,13 43,87 61 90 40,40 59,60 7.58 3 27 125 1,94 17,42 80,65 23 52 76 15,23 34,44 50,33 0,006 < 0,05 35,19 0,000 < 0,001 109 44 2 70,32 28,39 1,29 48 82 21 31,79 54,30 13,91 50,81 0,000 < 0,001 21 89 45 13,55 57,42 29,03 70 63 18 46,36 41,72 11,92 42,38 0,000 < 0,001

5.91

0,015 < 0,05

248

da A68. Migraie temporar: nu da A69. Admin. medic. antib. nu da A691. Admin. altor med. nu da A692. Interven. chirurg.: nu da A693. Alte: nu da A7. Durata < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A8. Durata pn la conf. diagn.: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A9. Diagnoza la debut: CU infecie intestinal hemoroizi alte (SII, pancreatit) A10. Localizare la debut: distal pn la 1

5,81

14

9,27

152 3

98,06 1,94

146 5

96,69 3,31

0,56

0,451*

147 8

94,84 5,16

148 3

98,01 1,99

2,22

0,136

144 11

92,90 7,10

138 13

91,39 8,61

0,24

0,623

145 10

93,55 6,45

149 2

98,68 1,32

5,33

0,021 < 0,05

148 7

95,48 4,52

145 6

96,03 3,97

0,05

0,814

consult.

69 57 29

44,52 36,77 18,71

84 39 28

55,63 25,83 18,54 4,81 0,090

37 72 46

23,87 46,45 29,68

14 66 71

9,27 43,71 47,02

15,96

0,000 < 0,001

47 14 52 42

30,32 9,03 33,55 27,10

15 53 37 46

9,93 35,10 24,50 30,46 21,94 41,88

0,000 < 0,001

0,000 < 0,001

69

44,52

31

20,53

249

extensiv inform. lipsete A11. Complicaii la debut: nu da Inclisiv: A111. Hemoragie nu da A112. Infecie secundar: nu da A113. Afectri anale: nu da A12. Afectri extraintestin. (numrul pacienilor) nu da Inclisiv: A121. n cav. bucal: nu da A122. Oculare: nu da A123. Cutanate: nu da A124. Articulare: nu da A125. Hepatice:

4 82

2,58 52,90

12 108

7,95 71,52 0,000 < 0,001

137 18

88,39 11,61

89 62

58,94 41,06

34,34

148 7

95,48 4,52

129 22

85,43 14,57

9,01

0,003 < 0,01

143 12

92,26 7,74

96 55

63,58 36,42

36,79

0,000 < 0,001

152 3

98,06 1,94

139 12

92,05 7,95

5,92

0,015 < 0,05

151 4

97,42 2,58

110 41

72,85 27,15

36,81

0,000 < 0,001

153 2

98,71 1,29

141 10

93,38 6,62

5,77

0,016 < 0,05

154 1

99,35 0,65

147 4

97,35 2,65

0,87

0,352

154 1

99,35 0,65

143 8

94,70 5,3

4,29

0,038 < 0,05

152 3

98,06 1,94

129 22

85,43 14,57

16,27

0,000 < 0,001 0,982

0,01

250

nu da A126. Alte: nu da A13.Durata < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A14. Tratament la debut. adecvat neadecvat A15. Durata < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A16. Durata tratamentului de meninere 0 1 lun 3 luni 6 luni 1 an permanent A16. Durata tratamentului de meninere < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A17.Durata acutizare: pn la pn la pn la

154 1

99,35 0,65

149 2

98,68 1,32 0,000 < 0,001

155 0

100,0 0,0

131 20

86,75 13,25

21,96

tratament adecvat: 34 67 54 21,94 43,23 34,84 13 62 76 8,61 41,06 50,33 13,25

0,001 < 0,05

43 112

27,74 72,26

16 135

10,60 89,40

14,44

0,000 < 0,001

remisiune: 59 83 13 38,06 53,55 8,39 12 69 70 7,95 45,70 46,36 71,50

0,000 < 0,001

100 21 11 14 4 5

64,52 13,55 7,10 9,03 2,58 3,23

118 6 12 12 1 2

78,15 3,97 7,95 7,95 0,66 1,32 13,05 0,023* < 0,05

121 25 9

78,06 16,13 5,81

124 24 3

82,12 15,89 1,99

3,00

0,223

67,61

0,000 < 0,001

251

6 luni >6 luni i 12 luni > 12 luni A18. Sezonul acutizrii: A181. Iarna: nu da A182. Primvara: nu da A183. Vara: nu da A184. Toamna: nu da A19. Agravare familial: nu da A20. Apendectomie: nu da A21. Boli concomitente: nu da Inclusiv: A211. BRGE: nu da A212. Gastroduodenit: nu da A213. Ulcer:

33 54 68

21,29 34,84 43,87

99 35 17

65,56 23,18 11,26

102 53

65,81 34,19

76 75

50,33 49,67

7,52

0,006 < 0,05

65 90

41,94 58,06

46 105

30,46 69,54

4,35

0,037 < 0,05

102 53

65,81 34,19

76 75

50,33 49,67

7,52

0,006 < 0,05

73 82

47,10 52,90

48 103

31,79 68,21

7,49

0,006 < 0,05

155 0

100,0 0,0

148 3

98,01 1,99

1,40

0,237

149 6

96,13 3,87

149 2

98,68 1,32

1,94

0,163*

27 128

17,42 82,58

33 118

21,85 78,15

0,95

0,329

150 5

96,77 3,23

137 14

90,73 9,27

4,80

0,028 < 0,05

72 83

46,45 53,55

86 65

56,95 43,05

3,37

0,066

1,67

0,196

252

nu da A214. Patologie biliar: nu da A215. Litiaz biliar: nu da A216. Pancreatit cr.: nu da A217. Steatiz hepatic: nu da A218. Hepatit: nu da A219. Ciroz hepatic: nu da A2191.Hipertensiune arterial: nu da A2192. Diabet zaharat: nu da A2193. Alergia: nu da A2194. Alte: nu da

137 18

88,39 11,61

140 11

92,72 7,28

104 51

67,10 32,90

116 35

76,82 23,18

3,58

0,058

148 8

94,84 5,16

148 3

98,01 1,99

2,22

0,136

95 60

61,29 38,71

120 31

79,47 20,53

12,09

0,001 < 0,05

134 21

86,45 13,55

137 14

90,73 9,27

1,38

0,240

130 25

83,87 16,13

124 27

82,12 17,88

0,16

0,683

152 3

98,06 1,94

147 4

97,35 2,65

0,17

0,676*

136 19

87,74 12,26

144 7

95,36 4,64

5,71

0,017

152 3

98,06 1,94

149 2

98,68 1,32

0,17

0,673*

150 5

96,77 3,23

148 3

98,01 1,99

0,46

0,497*

107 48

69,03 30,97

95 56

62,91 37,09

1,27

0,259

253

I. Evoluie timp de 1 an I1. Evoluie timp de 1an: remisiune o acutizare 2 acutizri I2. Factori declanatori: nu da Inclusiv: I21. Efort fizic: nu da I22. Alcool: nu da I23. Intoxicaie alim.: nu da I26. Stress: nu da I3. Severitate acutizrii: uoar medie sever I4. Localizarea: distal extensiv inform. lipsete I5. Complicaii evolutive: nu da Inclusiv: 155 0 100,0 0,0 118 33 78,15 21,85 10,61 37,96 134 10 11 86,45 6,45 7,10 40 87 24 26,49 57,62 15,89 0,000 < 0,001 0,001* 116,7 0,000 < 0,001 102 52 1 65,81 33,55 0,65 36 93 22 23,84 61,59 14,57 62,29 0,000 < 0,001 153 2 9871 1,29 135 16 89,40 10,60 11,96 147 8 94,84 5,16 138 13 91,39 8,61 0,001 < 0,05 1,42 0,233 149 6 96,13 3,87 143 8 94,70 5,30 0,35 0,550 149 6 96,13 3,87 142 9 94,04 5,96 0,71 0,397 133 22 85,81 14,19 115 36 76,16 23,84 4,63 37 88 30 23,87 56,77 19,35 11 34 106 7,28 22,52 70,20 0,031 < 0,05 80,47 0,000 < 0,001

254

I51. Hormonodepend.: nu da I52. Colectomie: nu da I53. Rezecie: nu da I56. Altele: nu da I6. Afectri extraintestin. (numrul pacienilor): nu da Inclisiv: I61. n cavitate bucal: nu da I62. Oculare: nu da I63. Eritem nodular: nu da I65. Artropatii centrale: nu da I66. Oligoartrop. perif.: nu da I67. Poliartrop. perif.: 151 4 97,42 2,58 130 21 86,09 13,91 0,53 11,61 154 1 99,35 0,65 141 10 93,38 6,62 6,26 155 0 100,00,00 149 2 98,68 1,32 0,53 155 0 100,0 0,00 149 2 98,68 1,32 0,53 154 1 99,35 0,65 145 6 96,03 3,97 2,45 150 5 96,77 3,23 104 47 68,87 31,13 42,20 9 155 0 100,0 0,0 127 24 84,11 15,89 155 0 100,0 0,0 150 1 99,34 0,66 26,73 2 0,00 155 0 100,0 0,0 150 1 99,34 0,66 0,00 155 0 100,0 0,0 141 10 93,38 6,62

< 0,05

0,990

0,990

0,000 < 0,001

0,000 < 0,001

0,118

0,467

0,467

0,012 < 0,05

0,000 < 0,001 0,467

255

nu da I68. Hepatopatii: nu da I69. Alte: nu da I7.Tratament medicamentos: nu da Inclusiv: I71. Sulfasalazin: nu da I72. Mesalazin past.: nu da I73. Mesalazin supozit.: nu da I74. Mesalazin, clister: nu da I75. Prednisolon past.: nu da I76. Prednisolon parenteral: nu da I77. Hidrocortizon local: nu da

155 0

100,0 0,00

149 2

98,68 1,32 0,002 < 0,01

153 2

98,71 1,29

136 15

90,07 9,93

9,31

155 0

100,0 0,00

131 20

86,75 13,25

19,65

0,000 < 0,001

50 105

32,26 67,74

44 107

29,14 70,86

0,350

0,554

90 63

58,06 41,94

86 65

56,95 43,05

0,039

0,844

116 39

74,84 25,16

113 38

74,83 25,17

0,000

0,999

142 13

91,61 8,39

145 6

96,03 3,97

2,55

0,110

142 13

91,61 8,39

138 13

91,39 8,61

0,01

0,944

130 25

83,87 16,13

103 48

68,21 31,79

10,32

0,001 < 0,05

148 7

95,48 4,52

122 29

80,79 19,21

15,89

0,000 < 0,001

149 6

96,13 3,87

142 9

94,04 5,96

0,71

0,397

256

I78. Antibacteriale: nu da I79. Probiotice: nu da I791. Citostatice: nu da I8. Tratament acutizrii: neadecvat adecvat I9 . Tratament de meninere: nu da Inclisiv: I91. Mes/sulf. adecvat: nu da I92. Mes/sulf. neadecvat: nu da I93. Prednis. adecvat: nu da I94. Predis. neadecvat: nu da I95. Probiotice: nu da I96. Citostatice: nu 155 100,0 149 98,68 153 2 98,71 1,29 149 2 98,68 1,32 0,530 0,288 149 6 96,13 3,87 127 24 84,11 15,89 12,50 146 9 94,19 5,81 140 11 92,72 7,28 0,27 93 62 60,00 40,00 98 53 64,90 35,10 0,78 119 36 76,77 23,23 128 23 84,77 15,23 3,14 57 98 36,77 63,23 74 77 49,01 50,99 4,67 55 100 35,48 64,52 76 75 50,33 49,67 6,88 155 0 100,0 0,0 149 2 98,68 1,32 0,53 144 11 92,90 7,10 136 15 90,07 9,93 0,79 144 11 92,90 7,10 114 37 75,50 24,50 17,52

0,000 < 0,001

0,374

0,467

0,009 < 0,05

0,031 < 0,05

0,076

0,376

0,601

0,000 < 0,001

0,633

0,467

257

da K. Evoluie timp de 5 ani K1. Frecvena acutizrii remisiune 1/an 2 /an K3. Severitate acutizrii: uoar medie sever K5. Complicaii: nu da Inclusiv: K51. Hormonodepend.: nu da K52. Colectomie: nu da K53. Rezecie: nu da K54. Tub inert: nu da K55. Stenozare: nu da K56. Polipe: nu da K58. Altele:

0,00

1,32

33 102 20

21,29 65,81 12,90

1 49 101

0,66 32,45 66,89

102,9 0

0,000 < 0,001

88 64 3

56,77 41,29 1,94

13 108 30

8,61 71,52 19,87

89,03

0,000 < 0,001

143 12

92,26 7,74

84 67

55,63 44,37

53,58

0,000 < 0,001

150 5

96,77 3,23

111 40

73,51 26,49

33,03

0,000 < 0,001

155 0

100,0 0,00

141 10

93,38 6,62

8,620

0,003 <0,01

155 0

100,0 0,00

149 2

98,68 1,32

0,530

0,467

155 0

100,0 0,00

146 5

96,69 3,31

3,361

0,067

155 0

100,0 0,00

146 5

96,69 3,31

3,361

0,067

151 4

97,42 2,58

129 22

85,43 14,57

12,64

0,000 < 0,001 0,000

12,87

258

nu da K6. Afectri extraintestin. (numrul pacienilor): nu da Inclusiv: K61. n cav. bucal: nu da K62. Oculare: nu da K63. Eritem nodos: nu da K64. Piodermie: nu da K65. Artropatii centrale: nu da K66. Oligoartrop. perif.: nu da K67. Poliartrop. perif.: nu da K68. Hepatopatii: nu da K69. Alte: nu

150 5

96,77 3,23

127 24

84,11 15,89

< 0,001

150 5

96,77 3,23

102 49

67,55 32,45

44.95

0,000 < 0,001

154 1

99,35 0,65

146 5

96,69 3,31

1,61

0,204

155 0

100,0 0,00

147 4

97,35 2,65

2,36

0,124

155 0

100,0 0,00

149 2

98,68 1,32

0,53

0,467

155 0

100,0 0,00

150 1

99,34 0,66

0,01

0,990

154 1

99,35 0,65

138 13

91,39 8,61

9,36

0,002 < 0,01

153 2

98,71 1,29

117 34

77,48 22,52

31,17

0,000 < 0,001

155 0

100,0 0,00

144 7

95,36 4,64

5,43

0,020 < 0,05

153 2

98,71 1,29

142 9

94,04 5,96

2,56

0,059

154

99,35

142

94,04

5,26

0,022 < 0,05

259

da K7. Tratament medicam.: nu da Inclusiv: K71. Sulfasalazin: nu da K72. Mesalazin past.: nu da K73. Mesalazin supozit.: nu da K74. Mesalazin clistere: nu da K75. Prednisolon past.: nu da K76.Prednisolon parenteral: nu da K77. Hidrocortizon local: nu da K78. Antibioterapia: nu da K79. Probiotice: nu da K791. Citostatice:

0,65

5,96 0,000 < 0,001

37 118

23,87 76,13

11 140

7,28 92,72

15,91

83 72

53,55 46,45

67 84

44,37 55,63

2,578

0,108

108 47

69,68 30.32

94 57

62,25 37,75

1,880

0,170

136 19

87,74 12,26

144 7

95,36 4,64

5,716

0,017

140 15

90,32 9,68

129 22

85,43 14,57

1,722

0,189

135 20

87,10 12,90

77 74

50,99 49,01

46.84

0,000 < 0,001

145 10

93,55 6,45

111 40

73,51 26,49

22,46

0,000 < 0,001

151 4

97,42 2,58

137 14

90,73 9,27

6,185

0,013 <0,05

146 9

94,19 5,81

120 31

79,47 20,53

14.59

0,000 < 0,001

147 8

94,84 5,16

135 16

89,40 10,60

3,126

0,077

4,385

0,036*

260

nu da K8. Tratamentul acutizrii: neadecvat adecvat K9.Tratament de meninere: nu da Inclusiv: K91.Mesal./sulfasal. adecvat: nu da K92.Mesal./sulfasal. neadecv: nu da K93. Prednisolon adecv.: nu da K94.Prednisolon neadecvat: nu da

155 0

100,0 0,00

145 6

96,03 3,97

<0,05

44 111

28,39 71,61

41 110

27,15 72,85

0,05

0,809

43 112

27,74 72,26

31 120

20,53 79,47

2,17

0.141

0,29 126 29 81,29 18,71 119 32 78,81 21,19

0,587

72 83

46,45 53,55

63 88

41,72 58,28

0,69

0,405

148 7

95,48 4,52

124 27

82,12 17,88

13,83

0,000 < 0,001

149 6

96,13 3,87

114 37

75,50 24,50

26,95

0,000 < 0,001

* - 2 poate fi statistic nesemnificativ, deoarece > 25% de indicatori au numrul estimat < 5.

261

Tabelul A4.3. Factori asociai cu apariia complicaiilor peste 5 ani de evoluie Fr complicaii Parametri Nr. 0. Date demografice i anamnestice 02. Regiune: nord centru sud 03. Zon: rural urban 04. Sex: f m 06. Profesie: slujba lucr. sec. industrial lucr. sec. agricult. alii 08. IMC: normoponderal subponderal supraponderal 09. Fumator: nu da a lepdat 010. Alcool: nu da 163 64 71,81 28,19 62 17 78,48 21,52 1,341 0,247 188 28 11 82,82 12,33 4,85 74 3 2 93,67 3,80 2,53 5,761 0,056 147 38 42 64,76 16,74 18,50 45 26 8 56,96 32,91 10,13 10,41 1 0,005 <0,005 89 55 17 66 39,21 24,23 7,49 29,07 22 13 4 40 27,85 16,46 5,06 50,63 12,04 3 0,007 <0,05 130 97 57,27 42,73 39 40 49,37 50,63 1,480 0,224 111 116 48,90 51,10 29 50 36,71 63,29 3,509 0,061 57 119 51 25,11 52,42 22,47 18 45 16 22,78 56,96 20,25 0,486 0,784 evolutive n=227 % Nr. Cu complicaii evolutive n=79 % 2 p

A. Caracteristica debutului CU

262

A2.Vrsta la debut: 30 31 49 50 A4. Severitatea debutului: uoar medie sever A5. Caracterul debutului: acut subacut treptat A6. Factori declanatori: nu da Inclisiv: A61. Efort fizic: nu da A62. Alcool: nu da A63. Intox, alimentar: nu da A65. Natere (dintre femei): nu da A66. Stress: nu da A68. Migraie temporar: 212 15 93,39 6,61 71 8 89,87 10,13 0,585 0,444* 1,044 0,307 126 4 96,92 3,08 32 7 82,05 17,95 197 30 86,78 13,22 51 28 64,56 35,44 214 13 94,27 5,73 74 5 93,67 6,33 18,84 8 0,000 <0,001 0,038 0,845* 217 10 95,59 4,41 75 4 94,94 5,06 0,058 0,809* 122 105 53,74 46,26 26 53 32,91 67,09 11 46 170 4,85 20,26 74,89 15 33 31 18,99 41,77 39,24 10,18 5 0,001 <0,001 35,63 3 0,000 <0,001 139 80 8 61,23 35,24 3,52 18 46 15 22,78 58,23 18,99 43,04 8 0,000 <0,001 53 117 57 23,35 51,54 25,11 38 35 6 48,10 44,30 7,59 21,42 5 0,000 <0,001

8,597

0,003 <0,005

263

nu da A69. Admin. medic. antib. nu da A691. Admin. altor med. nu da A692. Interven. chirurg.: nu da A693. Alte: nu da A7. Durata < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A8. Durata pn la conf. diagn.: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A9. Diagnoza la debut: CU infecie intestinal hemoroizi alte (SII, pancreatit) A10. Localizare la debut: distal extensiv inform, lipsete pn la 1

222 5

97,80 2,20

76 3

96,20 3,80 0,046* <0,05

216 11

95,15 4,85

79 0

100,00 0,00

3,971

207 20

91,19 8,81

75 4

94,94 5,06

1,139

0,286

216 11

95,15 4,85

78 1

98,73 1,27

1,993

0,158*

216 11

95,15 4,85

77 2

97,47 2,53

0,772

0,380*

consult.

110 77 40

48,46 33,92 17,62

43 19 17

54,43 24,05 21,52 2,716 0,257

46 100 81

20,26 44,05 35,68

5 38 36

6,33 48,10 45,57

8,539

0,014 <0,05

57 31 68 71

25,11 13,66 29,96 31,28

5 36 21 17

6,33 45,57 26,58 21,52

39,63 2

0,000 <0,001

81 9 137

35,68 3,96 60,35

19 7 53

24,05 8,86 67,09

5,541

0,063

264

A11. Complicaii la debut: nu da Inclisiv: A111. Hemoragie nu da A112. Infecie secundar: nu da A113. Afectri anale: nu da A12. Afectri extraintestin, (numrul pacienilor): nu da Inclisiv: A121. n cav. bucal: nu da A122. Oculare: nu da A123. Cutanate: nu da A124. Articulare: nu da A125. Hepatice: nu da 225 2 99,12 0,88 78 1 98,73 1,27 220 7 96,92 3,08 61 18 77,22 22,78 225 2 99,12 0,88 72 7 91,14 8,86 226 1 99,56 0,44 75 4 94,94 5,06 222 5 97,80 2,20 72 7 91,14 8,86 213 14 93,83 6,17 48 31 60,76 39,24 223 4 98,24 1,76 68 11 86,08 13,92 195 32 85,90 14,10 44 35 55,70 44,30 214 13 94,27 5,73 63 16 79,75 20,25 188 39 82,82 17,18 38 41 48,10 51,90

36,58 4

0,000 <0,001

14,41 5

0,000 <0,001

31,26 9

0,000 <0,001

18,59 5

0,000* <0,001

51,10 6

0,000 <0,001

6,895

0,009* <0,05

5,181

0,023* <0,05

10,42 6

0,001 <0.001

30,31 9

0,000 <0,001

0,132

0,716

265

A126. Alte: nu da A13.Durata < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A14. Tratament la debut, adecvat neadecvat A15.Durata remisiune: < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A16. Durata tratamentului de meninere 0 1 lun 3 luni 6 luni 1 an permanent A16. Durata tratamentului de meninere < 1 lun 1 i 6 luni > 6 luni A17.Durata acutizare: 6 luni 71 31,28 61 77,22 pn la 175 43 9 77,09 18,94 3,96 70 6 3 88,61 7,59 3,80 151 24 18 25 4 5 66,52 10,57 7,93 11,01 1,76 2,20 67 3 5 1 1 2 84,81 3,80 6,33 1,27 1,27 2,53 67 126 34 29,52 55,51 14,98 4 26 49 5,06 32,91 62,03 pn la 54 173 23,79 76,21 5 74 6,33 93,67 pn la 222 5 97,80 2,20 64 15 81,01 18,99

27,02 7

0,000 <0,001

tratament adecvat: 43 96 88 18,94 42,29 38,77 4 33 42 5,06 41,77 53,16

10,21 4

0,006 <0,05

11,47 9

0,001 <0,001

68,94 9

0,000 <0,001

12,67 0

0,027* <0,05

5,688

0,058

51,35 5

0,000 <0,001

266

>6 luni i 12 luni > 12 luni A18. Sezonul acutizrii: A181. Iarna: nu da A182. Primvara: nu da A183. Vara: nu da A184. Toamna: nu da A19. Agravare familial: nu da A20. Apendectomie: nu da A21. Boli concomitente: nu da Inclusiv: A211. BRGE: nu da A212. Gastroduodenit: nu da A213. Ulcer: nu

77 79

33,92 34,80

12 6

15,19 7,59

142 85

62,56 37,44

36 43

45,57 54,43

6,949

0,008 <0,01

88 139

38,77 61,23

23 56

29,11 70,89

2,362

0,124

133 94

58,59 41,41

45 34

56,96 43,04

0,064

0,801

98 129

43,17 56,83

23 56

29,11 70,89

4,845

0,028 <0,05

227 0

100,0 0,00

76 3

96,20 3,80

5,233

0,022* <0,05

220 7

96,92 3,08

78 1

98,73 1,27

0,761

0,383*

40 187

17,62 82,38

20 59

25,32 74,68

2,202

0,138

213 14

93,83 6,17

74 5

93,67 6,33

0,003

0,959*

113 114

49,78 50,22

45 34

56,96 43,04

1,211

0,271

203

89,43

74

93,67

1,230

0,267

267

da A214. Patologie biliar: nu da A215. Litiaz biliar: nu da A216. Pancreatit cr.: nu da A217. Steatoz hepatic: nu da A218. Hepatit: nu da A219. Ciroz hepatic: nu da A2191. arterial: nu da A2192. Diabet zaharat: nu da A2193. Alergia: nu da A2194. Alte: nu da I. Evoluie timp de 1 an Hipertensiune

24

10,57

6,33

158 69

69,60 30,40

62 17

78,48 21,52

2,286

0,131

218 9

96,04 3,96

77 2

97,47 2,53

0,347

0,556*

148 79

65,20 34,80

67 12

84,81 15,19

10,78 8

0,001 <0,001

203 24

89,43 10,57

68 11

86,08 13,92

0,650

0,420

186 41

81,94 18,06

68 11

86,08 13,92

0,711

0,399

221 6

97,36 2,64

78 1

98,73 1,27

0,497

0,481*

207 20

91,19 8,81

73 6

92,41 7,59

0,111

0,739

222 5

97,80 2,20

79 0

100,00 0,00

1,769

0,184*

221 6

97,36 2,64

77 2

97,47 2,53

0,003

0,957*

148 79

65,20 34,80

54 25

68,35 31,65

0,260

0,610

268

I1. Evoluie timp de 1an: remisiune o acutizare 2 acutizri I2. Factori declanatori: nu da Inclusiv: I21. Efort fizic: nu da I22. Alcool: nu da I23. Intoxicaie alim.: nu da I26. Stress: nu da I3. Severitate acutizrii: uoar medie sever I4. Localizarea: distal extensiv inform, lipsete I5. Complicaii evolutive: nu da Inclusiv: I51. Hormonodepend.: 221 6 97,36 2,64 52 27 65,82 34,18 149 53 25 65,64 23,35 11,01 25 44 10 31,65 55,70 12,66 60,57 0 15,84 7 0,000 <0,001 0,000* <0,001 31,39 4 0,000 <0,001 124 98 5 54,63 43,17 2,20 14 47 18 17,72 59,49 22,78 54,02 3 0,000 <0,001 220 7 96,92 3,08 68 11 86,08 13,92 215 12 94,71 5,29 70 9 88,61 11,39 12,43 9 0,000* <0,001 3,418 0,064 217 10 95,59 4,41 75 4 94,94 5,06 0,058 0,809* 219 8 96,48 3,52 72 7 91,14 8,86 3,580 0,058* 192 35 84,58 15,42 56 23 70,89 29,11 7,156 44 114 69 19,38 50,22 30,40 4 8 67 5,06 10,13 84,81 0,007 <0,01 70,33 2 0,000 <0,001

269

nu da I52. Colectomie: nu da I53. Rezecie: nu da I56. Altele: nu da I6. Afectri extraintestin. (numrul pacienilor): nu da Inclisiv: I61. n cavitate bucal: nu da I62. Oculare: nu da I63. Eritem nodular: nu da I65. Artropatii centrale: nu da I66. Oligoartrop. perif.: nu da I67. Poliartrop. perif.: nu

225 2

99,12 0,88

71 8

89,87 10,13

227 0

100,0 0,00

78 1

98,73 1,27

0,306

0,580

227 0

100,0 0,00

78 1

98,73 1,27

0,306

0,580

222 5

97,80 2,20

60 19

75,95 24,05

38,70 2

0,000 <0,001

67,23 212 15 93,39 6,61 42 37 53,16 46,84 3

0,000 <0,001

225 2

99,12 0,88

74 5

93,67 6,33

5,535

0,019* <0,05

227 0

100,0 0,00

77 2

97,47 2,53

2,542

0,111

225 2

99,12 0,88

79 0

100,0 0,00

0,001

0,979

226 1

99,56 0,44

69 10

87,34 12,66

21,84

0,000 <0,001

220 7

96,92 3,08

61 18

77,22 22,78

27,75 0

0,000 <0,001

226

99,56

78

98,73

0,001

0,979

270

da I68. Hepatopatii: nu da I69. Alte: nu da I7.Tratament medicamentos: nu da Inclusiv: I71. Sulfasalazin: nu da I72. Mesalazin past.: nu da I73. Mesalazin supozit.: nu da I74. Mesalazin clister: nu da I75. Prednisolon past.: nu da I76. Prednisolon parenteral: nu da I77. Hidrocortizon local: nu da I78. Antibacteriale:

0,44

1,27

218 9

96,03 3,97

71 8

89,87 10,13

3,148

0,076

223 4

98,24 1,76

63 16

79,75 20,25

29,84 5

0,000 <0,001

75 152

33,04 66,96

19 60

24,05 75,95

2,225

0,136

133 94

58,59 41,41

43 36

54,43 45,57

0,415

0,519

173 54

76,21 23,79

56 23

70,89 29,11

0,883

0,347

211 16

92,95 7,05

76 3

96,20 3,80

1,064

0,302*

208 19

91,63 8,37

72 7

91,14 8,86

0,018

0,893

193 34

85,02 14,98

40 39

50,63 49,37

38,15 4

0,000 <0,001

215 12

94,71 5,29

55 24

69,62 30,38

35,54 9

0,000 <0,001

217 10

95,59 4,41

74 5

93,67 6,33

0,465

0,495*

11,91

0,001

271

nu da I79. Probiotice: nu da I791. Citostatice: nu da I8. Tratament acutizrii: neadecvat adecvat I9. Tratament de meninere: nu da Inclisiv: I91. Mes/sulf. adecvat: nu da I92. Mes/sulf. neadecvat: nu da I93. Prednis. adecvat: nu da I94. Prednis. neadecvat: nu da I95. Probiotice: nu da I96. Citostatice: nu da

201 26

88,55 11,45

57 22

72,15 27,85

<0,001

210 17

92,51 7,49

70 9

88,61 11,39

1,149

0,284

225 2

99,12 0,88

79 0

100,0 0,00

2,634

0,105

90 137

39,65 60,35

41 38

51,90 48,10

3,593

0,058

95 132

41,85 58,15

36 43

45,57 54,43

0,331

0,565

177 50

77,97 22,03

70 9

88,61 11,39

4,258

0,039 <0,05

145 82

63,88 36,12

46 33

58,23 41,77

0,797

0,372

214 13

94,27 5,73

72 7

91,14 8,86

0,942

0,332

219 8

96,48 3,52

57 22

72,15 27,85

39,21 1

0,000 <0,001

223 4

98,24 1,76

79 0

100,0 0,00

0,375

0,540

225 2

99,12 0,88

79 0

100,0 0,00

0,001

0,979

272

K. Evoluie timp de 5 ani K1. Frecvena acutizrii 0 (remisiune) 1/an 2 /an K3. Severitate acutizrii: uoar medie sever K4. Localizare: distal extensiv K6. Afectri extraintestin, (numrul pacienilor): nu da Inclusiv: K61. n cav. bucal: nu da K62. Oculare: nu da K63. Eritem nodos: nu da K64. Piodermie: nu da K65. Artropatii centrale: nu da K66. Oligoartrop. perif.: 226 1 99,56 0,44 66 13 83,54 16,46 227 0 100,0 0,00 78 1 98,73 1,27 30,65 9 67,11 0,000 <0,001 0,000 0,306 0,508 227 0 100,0 0,00 77 2 97,47 2,53 2,543 0,111 227 0 100,0 0,00 75 4 94,94 5,06 8,052 227 0 100,0 0,00 73 6 92,41 7,59 0,005* <0,01 13,85 6 0,000* <0,001 217 10 95,59 4,41 35 44 44,30 55,70 106,0 87 0,000 <0,001 143 84 63,00 37,00 12 67 15,19 84,81 99 124 4 43,61 54,63 1,76 2 48 29 2,53 60,76 36,71 51,68 7 0,000 <0,001 96,72 4 0,000 <0,001 34 139 54 14,98 61,23 23,79 0 12 67 0,00 15,19 84,81 92,19 0,000 <0,001

273

nu da K67. Poliartrop. perif.: nu da K68. Hepatopatii: nu da K69. Alte: nu da K7. Tratament medicam.: nu da Inclusiv:K71. Sulfasalazin: nu da K72. Mesalazin past.: nu da K73. Mesalazin supozit.: nu da K74. Mesalazin clistere: nu da K75. Prednisolon past.: nu da

221 6

97,36 2,64

49 30

62,03 37,97

<0,001

226 1

99,56 0,44

73 6

92,41 7,59

2,613

0,106

224 3

98,68 1,32

71 8

89,87 10,13

10,69 1

0,001 <0,001

225 2

99,12 0,88

71 8

89,87 10,13

13,05 7

0,000 <0,001

45 182

19,82 80,18

3 76

3,80 96,20

11,38 1

0,001 <0,001

112 115

49,34 50,66

38 41

48,10 51,90

0,036

0,850

159 68

70,04 29,96

43 36

54,43 45,57

6,368

0,012 <0,05

206 21

90,75 9,25

74 5

93,67 6,33

0,644

0,422

203 24

89,43 10,57

66 13

83,54 16,46

1,908

0,167

186 41

81,94 18,06

26 53

32,91 67,09

66,18 8

0,000 <0,001

K76.Prednisolon parenteral: nu da 215 12 94,71 5,29 41 38 51,90 48,10

78,58 8

0,000 <0,001

274

K77. Hidrocortizon local: nu da K78. Antibioterapia: nu da K79. Probiotice: nu da K791. Citostatice: nu da K8. Tratamentul acutizrii: neadecvat adecvat K9.Tratament de meninere: nu da Inclusiv:K91.Mesal./sulfasal . adecvat: nu da K92.Mesal./sulfasal. neadecv: nu da K93. Prednisolon adecv.: nu da K94.Prednisolon neadecvat: nu da 214 13 94,27 5,73 49 30 62,03 37,97 210 17 92,51 7,49 62 17 78,48 21,52 107 120 47,14 52,86 28 51 35,44 64,56 11,68 0 0,001 <0,001 3,250 0,071 182 45 80,18 19,82 63 16 79,75 20,25 0,007 0,934 61 166 26,87 73,13 13 66 16,46 83,54 3,468 0,063 67 160 29,52 70,48 18 61 22,78 77,22 1,323 0,250 225 2 99,12 0,88 75 4 94,94 5,06 3,379 0,066 216 11 95,15 4,85 66 13 83,54 16,46 213 14 93,83 6,17 53 26 67,09 32,91 217 10 95,59 4,41 71 8 89,87 10,13 36,88 8 0,000 <0,001 3,465 0,063*

10,92 9

0,001 <0,001

50,46 0

0,000 <0,001

* - 2 poate fi statistic nesemnificativ, deoarece > 25% de indicatori au numrul estimat < 5. 275

Anexa 5. Brevete de invenie i inovaii

Fig. A5.1. Brevet de invenie MD 451Z. Metod de diagnosticare a remisiunii complete a colitei ulceroase. urcan S., Dumbrava V.-T., Tofan-Scutaru L., Peltec A (MD). BOPI nr. 12/2011

276

Fig. A5.2. Certificate de inovator nr.4840 i nr. 4838

277

Fig. A5.3. Certificate de inovator nr. 4969 i nr. 4670

278

Fig. A5.4. Certificate de inovator nr. 5184 i nr. 5192

279

Fig. A5.5. Acte de implementare

280

DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII

Subsemnata, declar pe rspundere personal c materialele prezentate in teza de doctorat sunt rezultatul propriilor cercetri i realizri tiinifice. Contientizez c, in caz contrar, urmeaz s suport consecinele in conformitate cu legislaia in vigoare.

Numele de familie, prenumele

urcan Svetlana

Data

281

CURRICULUM VITAE AL AUTORULUI Nume i prenume: urcan Svetlana Locul naterii: Kiev, Ucraina Data naterii: 29.11.1964 Studii: 1982-1988 Institutul de Stat de Medicin din Chiinu, facultatea medicin general; 1988-1990 Secundariatul clinic, specialitatea Boli interne, Institutul de Stat de Medicin din Chiinu; 2009-2011 Postdoctoratul, disciplina Boli interne, gastroenterologie, USMF Nilolae Testemianu Perfecionri, stagieri: 1990 1991 1995 2003 2007 2009 2011 Specializarea Imunologie clinic, Institutul de Stat de Medicin din Chiinu; Specializarea Terapia cu laser, Centrul tiinific de Reabilitare Medical i Kinetoterapie, Moscova; Postgraduate course in hepatology, Hepatobiliary School, Ljiubljana, Slovenia; Perfecionare didactico-metodic i clinic, USMF Nilolae Testemianu Training in Elaboration of BBC Curriculum, USAID Project, Chiinu; Perfecionarea Medicina intern, USMF Nilolae Testemianu; FP7 Proposal Writing Workshop, Chiinu;

2000 2012 Sesiunile anuale a coalei Naionale de Gastroenrerologie i Hepatologie din Rusia, Moscova; Din 2000 pn n prezent cursurile precongrese, seminare, workshop-uri: > 550 de Ore de Educaie Medical Continu n Republica Moldova; > 150 de credite de Educaie Medical Continu ale Colegiul Medical din Romnia; > 150 European CME credits of European Accreditation Council for Continuing Medical Education. Domeniile de activitate tiinific: gastroenterologie i hepatologie Activitatea profesional 1991 1995 1996 2000 colaborator tiinific inferior, laboratorul de gastroenterologie, USMF N.Testemianu; colaborator tiinific, laboratorul de gastroenterologie, USMF N. Testemianu; gradul tiinific de doctor n medicin; colaborator tiinific superior; 282

2003 2003 2005 2010

titlul tiinific cercettor tiinific superior (confereniar cercettor); categoria superiar de calificare ca medic internist; cercettor tiinific coordonator; categoria superiar de calificare ca medic gastroenterolog.

Participri in proiecte tiinifice naionale i internaionale: conductorul 1 proiect i participant la 2 proiecte naionale n cadrul Programului de Stat, la 4 proiecte instituionale, 2 proiecte internaionale. Participri la foruri tiinifice naionale i internaionale: United European Gastroenterology Week (2012, 2011, 2010), Conferine Gastroenterologice Internaionale (San-Diego, US, 2012; Basel, Switzerland, 2012, 1999; Brussels, Belgium, 2011, 1998; Copenhagen, Denmark, 2010; Praha, Czech Republic, 2010; Brno, Czech Republic, 2010; Istanbul, Turkey, 2007; Freiburg, Germany, 2002; Warsaw, Poland, 1999), Congrese Naionale de Gastroenterologie i Hepatologie, Romnia (2012, 2011, 2005, 2004, 2003, 1999), Russion Gastroenterological Weeks (2012, 2011, 2010, 2009, 2008, 2006, 2000), Conferine Naionale de Gastroenterologie i Hepatologie, Chiinu (2011, 2010, 2009, 2008, 2003, ), Conferine tiinifice ale colaboratorilor USMF Nicolae Tesemianu (2010, 2009, 2006, 2004, 1998), Congresul II de Medicin Intern cu participare internaional, Chiinu (2007) i alte foruri tiinifice naionale (>20). Lucrri tiinifice publicate: 128 de lucrri n total, inclusiv: 3 monografii (1 monoautor), 76 articole n reviste naionale i internaionale, 4 capitole n manuale, 5 elaborri metodice, 5 protocoale clinice naionale, 2 brevete de invenii. Premii i meniuni: diplome i medalii la foruri tiinifice i expoziii. Apartenena la societi tiinifice naionale, internaionale: Din 1995 Din 1998 Din 2000 Din 2003 Din 2010 Din 2011 membu al Societii Romne de Gastroenterologie i Hepatologie; membru al Asociaiei medicale de Gastroenterologie i Hepatologie din Republica Moldova Hepateg; memru al Asociaiei Rus de Gastroenterologie; membru al Consiliului de Administrare al Asociaiei Hepateg; regular member of European Crohns and Colitis Organisation (ECCO); member of the Epidemiological Committee of ECCO.

Date de contact: Adresa serviciu: Chiinu, str. tefan cel Mare, 165, USMF N.Testemianu, e-mail: veisa@mail.ru

283