Sunteți pe pagina 1din 10

16. FARMACOGENETICA 16.1.

NOIUNI INTRODUCTIVE Farmacogenetica i are originile ei cele mai timpurii n anii 50 ai secolului trecut, cnd au nceput s fie studiate variaiile inter-individuale n ceea ce privete diferenele de concentraii plasmatice i efecte terapeutice ale unor medicamente, cum ar fi: isoniazida, sparteina, de riso!uinona i succinil-colina" #nc de atunci s-a o servat c meta olizarea acestora are variaii importante de la un individ la altul" #ns azele genetice ale acestor o servaii au putut fi demonstrate odat cu dezvoltarea te$nicilor de genetic molecular" %in acest motiv, farmacogenetica modern este o ramur nou a geneticii, perfectat continuu odat cu proiectul genomul uman" %e fapt, farmacogenetica este un domeniu n continu evoluie, astzi, n epoca studiilor de tip &'enome (ide association), a resecvenrii paralele masive a genomului uman i a progreselor fcute n ceea ce privete epigenomul" *ermenul &farmacogenetic) tinde s fie nlocuit de termenul &farmacogenomic)+ acesta din urm se refer la o viziune comple, asupra relaiei medicament-genom i ine cont de toate interaciunile dintre factorii genetici individuali i o anumit su stan activ -medicament. i meta oliii acesteia, spre deose ire de &farmacogenetic), termen care ofer o viziune mai simplist, innd cont de regul de unul sau civa factori genetici individuali n relaie cu un anumit medicament" #ns foarte frecvent cei / termeni sunt folosii alternativ" %in acest motiv, n cele ce urmeaz, vom folosi termenul &consacrat) de &farmacogenetic)" 0copul principal al farmacogeneticii este medicina individualizat, oglindire de fapt a mai vec$iului dicton: &nu e,ist oli, ci numai olnavi)" 1ceasta nseamn tratamentul potrivit -cu tot ceea ce presupune aceasta 2 su stana activ, posologie, doza, forma farmaceutic., adaptat fiecrui pacient, n conformitate cu profilul genetic individual" 1ceasta nseamn mai puine reacii adverse, mai multe nsntoiri sau cel puin ameliorri i n general, o reducere su stanial a costurilor pentru sistemele de sntate, legate de apariia reaciilor adverse i lipsa efectului terapeutic scontat" 3edicamentul parcurge un traseu destul de comple,, odat introdus n organism" 4l tre uie a sor it, transportat, meta olizat i eliminat" 1ceste 4 faze sunt reunite su termenul de farmacocinetic, sau cu alte cuvinte, ceea ce face organismul cu medicamentul respectiv" %ar nainte de a fi eliminat, orice medicament, pentru a-i valida efectul, tre uie s acioneze asupra unei5unor structuri din organism" 6u alte cuvinte, orice medicament are o int n organsim, de o icei o protein" 1ceasta este farmacodinamia unui medicament, sau cu alte cuvinte ceea ce

face medicamentul respectiv cu organismul"

16.2. IMPLICAII ALE GENETICII N FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR 16.2.1. Implicaii ! a"#$%"ia &i '%a!#p$%'(l m)*icam)!')l$% 1 sor ia i transportul medicamentelor sunt etapele iniiale ale farmacocineticii" 4,ist numeroase proteine implicate n aceste procese, n special n a sor ie" 1 sor ia medicamentelor este controlat n special de dou clase ma7ore de proteine: proteinele &solute-carrier) -086., care transport medicamentele intra-celular, i proteinele &196) -1*:inding cassette., care sunt pompe de eflu, celular, transportnd aadar medicamentele din interiorul celulelor nafara lor" #n mod normal, cele dou clase de proteine conlucreaz pentru reglarea concentraiei intracelulare a medicamentelor, i implicit regleaz disponi ilul de medicament pentru enzimele intracelulare care le vor meta oliza" #n special proteinele 196 au fost studiate n relaie cu variaia rspunsului terapeutic" 1ceste proteine sunt e,primate a undent la nivelul enterocitelor, celulelor epiteliale renale i al celulelor epiteliului canaliculelor iliare" %e asemenea, sunt prezente i la nivelul celulelor care fac parte din ariera $emato-encefalic, ariera snge-testicol sau la nivelul placentei" :rin funcia i localizarea pe care o au, proteinele 196 previn ptrunderea i acumularea ,eno ioticelor n organism, dar, din pcate, din acelai motiv, cteodata pot duce la eec terapeutic" *rei familii de proteine 196 sunt implicate n special n meta olismul medicamentelor: 1969, care cuprinde proteinele 3%; -3ultiple drug resistance., 1966, care cuprinde proteinele 3;: -3ultiple drug resistance associated proteins., i 196'" Familia 1969 este cea mai important n meta olismul medicamentelor, n special reprezentantul 1969< -glicoproteina-:, sau 3%;< - 3ultiple drug resistance <., intens studiat n ultimii <0-<5 ani" +MDR1 ,M(l'ipl) *%(- %)#i#'a!c) 1.. =umeroase medicamente sunt su strat pentru 3%;<, cum ar fi: digo,ina, fenitoina, tacrolimus, ciclosporina 1, fe,ofenadina i numeroase citostatice" 'ena care codific 3%;< este foarte polimorfic, fiind descrise peste <00 de variante ale acesteia" %intre acestea, polimorfismul >?>5 6@* a fost cel mai studiat, pentru c este asociat cu rezistena parial la tratamentul cu medicamente-su strat pentru 3%;<" %e asemenea, amplificarea genei care codific 3%;< a fost o servat n unele cancere, ceea ce duce la eecul tratamentului cu citostatice"

16.2.2. Implicaii ! m)'a"$li/a%)a m)*icam)!')l$% 3eta olizarea medicamentelor este un proces deose it de comple," 0ediul ma7or al acestui proces este ficatul" 3eta olizarea, etap a farmacocineticii unui medicament, este o etap-c$eie n transformarea acestuia n organism" #n funcie de activitatea enzimelor implicate n activarea sau inactivarea unui medicament, se descriu mai muli termeni, a cror semnificaie este util de clarificat i reinut" *ermenul &e,tensive meta olizer), nsemnnd meta olizator rapid -normal., se refer la un individ $omozigot normal, care are am ele alele de tip &(ild-tApe), codificnd o izoform enzimatic cu activitate normal" *ermenul &intermediate meta olizer), nsemnnd meta olizator intermediar, se refer la un individ $eterozigot, avnd aadar o alel de tip &(ildtApe), care codific o variant5populaie enzimatic cu activitate normal, i o alel mutant, care codific o vatiant5populaie enzimatic cu activitate sczut sau a sent" *ermenul &poor meta olizer), nsemnnd meta olizator lent, se refer la un individ care are am ele alele mutante -$omozigot mutant sau $eterozigot compus., codificnd o izoform enzimatic cu activitate sczut sau a sent" *ermenul &ultra-e,tensive meta olizer), nsemnnd meta olizator ultra-rapid, se refer de o icei la un individ care are mai mult de dou alele normale, funcionale, pentru un locus -duplicaie genic.+ acest termen se refer mai rar la un individ care are dou alele mutante, consecina mutaiei fiind n acest caz creterea cantitii de enzim codificat" 1ceti termeni se refer n special la reaciile de faz B, fiind folosii de regul n relaie cu izoformele citocromului :?50, principalul sistem enzimatic implicat n meta olizarea medicamentelor" 3eta olizarea medicamentelor cuprinde reacii de faz B, cum ar fi $idroliza, o,idarea i reducerea" 1ceste reacii au rolul fie de a inactiva unele medicamente, fie de a le activa pe altele -prodroguri." ;eaciile de faz BB sunt reacii de con7ugare n special -glicuronil-, metil-, acetil-, sulfonil-, gluation-con7ugare., pregtind medicamentele sau meta oliii acestora pentru eliminare" 16.2.2.1. Implicaii ! 0a/a I *) m)'a"$li/a%) a m)*icam)!')l$%. %ei faza B de meta olizare poate cuprinde numeroase reacii catalizate de o mulime de enzime diferite -alcool i alde$id de$idrogenaze, epo,id $idro,ilaze, esteraze, monoamino,idaze, pero,idaze, monoo,igenaze flavin-dependente, di$idropirimidin de$idrogenaza i altele., de

departe cea mai mare pondere n aceast faz o are superfamilia citocromului :?50" +16.2.2.1.a. 1(p)%0amilia ci'$c%$m(l(i P423. 0uperfamilia de gene 6C: codific zecile de isoforme diferite ale sistemului enzimatic citocrom :?50" 1cesta este cel mai comple, i cel mai important sistem enzimatic implicat n meta olizarea medicamentelor" :este D0E din reaciile de faza B se desfoar via izoformelor 6C:, n special la nivelul microsomilor $epatici" 4,ist cel puin <D familii de isoforme 6C:, ns n meta olismul medicamentelor utilizate n practic sunt importante doar primele >, notate 6C:<, 6C:/, i respectiv 6C:>" +a.1. Familia C4P1. 6ei mai importani reprezentani ai familiei 6C:< sunt isoformele 6C:<1<, 6C:<1/ i 6C:<9<" 1ceste isoforme nu sunt implicate n meta olizarea unui numr semnificativ de medicamente i ca atare, variaia genelor corespunztoare, dei este semnificativ, nu are corelaii practice" 6a un detaliu interesant, merit a fi menionat faptul c mutaiile CYP1B1, n stare $omozigot sau $eterozigot compus, determin glaucom congenital" +a.2. Familia C4P2. Familia 6C:/ este foarte $eterogen, avnd mai multe su familii, notate cu ma7uscule -1, 9, 6, %, 4., fiecare su familie avnd la rndul ei mai multe isoforme, notate din nou cu cifre ara e" ;eprezentanii familiei 6C:/ meta olizeaz numeroase medicamente, apro,imativ 50E din toate medicamentele prescrise n lume" %e asemenea, genele care codific reprezentanii familiei 6C:/ sunt polimorfice, variaia acestora avnd consecine importante asupra meta olizrii i deci asupra efectelor terapeutice ale medicamentelor respective" 6ei mai importani pentru practica medical sunt urmtorii reprezentani ai familiei 6C:/: 6C:/6F, 6C:/6<F, i 6C:/%G" +C4P2C5. Bsoforma 6C:/6F meta olizeaz apro,imativ <0E din medicamentele prescrise uzual, printre care: anticoagulante orale -(arfarina, acenocumarol i fenprocumona., antidia etice orale -tol utamida i glipizida., unele antiepileptice -fenitoina., precum i ma7oritatea antiinflamatoarelor non-steroidiene -de e,emplu diclofenac, i uprofen i piro,icam." 'ena care codific 6C:/6F este polimorfic, fiind descrise cel puin /0 de alele diferite" 3a7oritatea acestor alele duc la scderea activitii enzimatice a lui 6C:/6F" 1adar, n special $omozigoii pentru aceste alele vor fi meta olizatori leni pentru medicamentele-su strat pentru 6C:/6F" 6ele mai importante polimorfisme CYP2C9 sunt: alelele CYP2C9*2 i CYP2C9*3, am ele prezente n stare $eterozigot -meta olizator intermediar. la <0-<5E din indivizi, i n stare $omozigot sau $eterozigot compus -meta olizator lent. la apro,imativ 5E din indivizi" 1lelele CYP2C9*2 i CYP2C9*3 modific foarte mult rspunsul la anticoagulante orale, dup

cum va fi prezentat pe larg" +C4P2C15. 1cesta este un alt reprezentant important al familiei 6C:/6" Bsoforma 6C:/6<F meta olizeaz apro,imativ <0E din medicamentele prescrise curent, cum ar fi de e,emplu: in$i itori de pomp de protoni -omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol., unele antidepresive din grupa in$i itorilor recaptrii serotoninei -de e,emplu fluo,etina., unele antiepileptice, unii in$i itori de proteaz HBI -de e,emplu efavirenz., unele antimicotice -de e,emplu voriconazol., i antiagregantul plac$etar clopidogrel" 'ena CYP2C19 este foarte polimorfic, fiind descrise cel puin /5 de alele care duc la scderea activitii enzimatice a lui 6C:/6<F, precum i o alel care duce la creterea activitii enzimatice a lui 6C:/6<F+ n populaia caucazian, cea mai frecvent alel defectiv este CYP2C19*2, prezent n stare $eterozigot la <5-/0E din indivizi -meta olizatori intermediari. i n stare $omozigot la apro,imativ 5E din indivizi -meta olizatori leni." 1lela CYP2C19*17, prezent n stare $omozigot la apro,imativ 5E din indivizi, duce la un fenotip &meta olizator ultra-rapid)" *estarea genetic pentru alelele CYP2C19 i-a gsit utilitatea practic n *$(6 direcii: n tratamentul pentru eradicarea Helicobacter pylori, pentru care succesul terapeutic este ma,im la indivizii meta olizatori leni i minim la meta olizatorii ultra-rapizi, i n tratamentul cu clopidogrel, pentru care meta olizatorii intermediari, dar mai ales cei leni, nu eneficiaz de o antiagregare eficient, ceea ce se traduce prin evenimente cardio-vasculare, c$iar su tratament cu clopidogrel" *ocmai de aceea, F%1 -Food and drug administration. recomand testarea genetic pentru alela CYP2C19*2, nainte de iniierea tratamentului cu clopidogrel+ n cazul $eterozigoilor, dar mai ales al $omozigoilor, nu se recomand clopidogrelul, ci un antiagregant plac$etar alternativ" +C4P2D6. 6C:/%G este un reprezentant foarte important al familiei 6C:/, el meta oliznd apro,imativ >0E din medicamentele prescrise, cum ar fi: numeroase antidepresive, unele statine, ma7oritatea analgezicelor opioide, -inclusiv codeina., unele anti$ipertensive, antiestrogenicul tamo,ifen i numeroase alte medicamente" 'ena CYP2D6 este foarte polimorfic, pro a il cea mai polimorfic din superfamilia 6C:" 4,ist numeroase alele ale acestei gene, unele cu scderea activitii enzimatice+ acestea conduc la un fenotip meta olizator lent -la $omozigoi. sau meta olizator intermediar -la $eterozigoi." 4,ist de asemenea i duplicaii ale acestei gene, care duc la un fenotip meta olizator ultra-rapid" 1lela cea mai important n populaia caucazian este CYP2D6*4, asociat cu un fenotip meta olizator lent la $omozigoi, adic la 5-<0E din populaie" *estarea pentru variantele genetice ale CYP2D6 -n special alela *4, cea mai frecvent n

populaia caucazian. i-a gsit importana practic n special n relaie cu tamo,ifenul, un antagonist potent al receptorului de estrogeni -la nivelul esutului epitelial mamar., folosit pe scar larg n profila,ia i tratamentul cancerului de sn pozitiv pentru acest receptor" 3eta olizatorii leni pentru 6C:/%G nu rspund la tratamentul cu tamo,ifen" Iariaia CYP2D6 este important i n relaie cu analgezicele opioide 2 meta olizatorii leni nu rspund la tratamentul cu aceste medicamente, n vreme ce meta olizatorii ultra-rapizi pot dezvolta fenomene de to,icitate" +a.7. Familia C4P7. Familia 6C:> are un reprezentant ma7or, i anume 6C:>1?, care meta olizeaz un numr impresionant de medicamente -apro,imativ 50E din cele prescrise uzual." %ei aceast isoform meta olizeaz cele mai multe medicamente, variaia genei sale se pare c nu prezint importan ma7or n meta olismul acestora" 16.2.2.1.". DP4D ,*i8i*%$pi%imi*i! *)8i*%$-)!a/a. &i 0a%mac$-)!)'ica '%a'am)!'(l(i c( 29+Fl($%$(%acil. 5-Flurouracilul i derivatul su, capecita ina, sunt analogi pirimidinici folosii n tratamentul unor forme de cancere derivate din esuturi epiteliale -colon, sn, ovar etc." #n organism, di$idropirimidin de$idrogenaza -%:C%. este enzima de az n cata olismul pirimidinelor" 5-Flurouracilul i capecita ina, fiind analogi pirimidinici, vor suferi o meta olizare prin aceeai enzim, respectiv %:C%" :ersoanele cu un deficit de %:C% sunt suscepti ile s dezvolte manifestri to,ice severe, posi il letale, la administrarea 5Fluorouracilului sau a capecita inei: agranulocitoz, diaree sever i mucozite" %eficitul de %:C% este genetic+ apro,imativ >E din persoane au un deficit moderat de %:C% -$eterozigoii pentru mutaii ale genei DPYD., n vreme ce apro,imativ 0"<E din populaie are un deficit complet de %:C% -$omozigoii i $eterozigoii compui pentru mutaiile DPYD.+ aceste persoane n special vor dezvolta cele mai severe fenomene to,ice la administrarea 5Fluorouracilului i a capecita inei" %atorit faptului c deficitul de %:C% este relativ frecvent n populaia general, cel puin n stare $eterozigot, este o ligatorie genotiparea tuturor pacienilor cu cancer la care 5-Fluorouracilul sau capecita ina reprezint o opiune terapeutic, cel puin pentru mutaia BI0 <?J<'@1 -alela *2A., care este cea mai frecvent i important mutaie DPYD" 16.2.2.2. Implicaii ! 0a/a a II+a *) m)'a"$li/a%) a m)*icam)!')l$% 16.2.2.2.a. UGT ,UDP+-l(c(%$!il+'%a!#0)%a/)l).. 1cestea aparin unei superfamilii de enzime de faz a BB-a, implicate n glucuronidarea multor su stane endo iotice -de e,emplu iliru ina i unii $ormoni. i ,eno iotice -medicamente i su stane carcinogene." 6ele mai multe

isoforme K'* se gsesc la nivelul microsomilor $epatici" Kna dintre cele mai importante isoforme ale superfamiliei K'* este K'*<1<, crucial n meta olismul iliru inei" 3utaiile genei UGT1A1 produc diverse sindroame genetice caracterizate prin $iper iliru inemie, mai mult sau mai puin important -sindromul 'il ert, sindroamele 6riegler-=a7ar tipurile B i BB." %e asemenea, aceste mutaii pot duce la modificarea ratei glucuronidrii i deci eliminrii unor ,eno iotice, inclusiv a unor medicamente" #n practic, genotiparea pentru mutaiile UGT1A1 i-a gsit importana n relaie cu irinotecanul, un citostatic folosit n c$imioterapia multor forme de cancer" Bndivizii $omozigoi pentru alela UGT1A1*28 -o inserie la nivelul casetei &*1*1) din promoterul genei UGT1A1, care scade rata transcripiei acestei gene., adic apro,imativ 5-<0E din populaie, sunt predispui la neutropenie i diaree sever, la doze o inuite de irinotecan" 16.2.2.2.". NAT ,N+ac)'il '%a!#0)%a/)l).. 4,ist / isoforme de =-acetil transferaze, notate =1*< i =1*/" #n special variaia genei AT2 este important mai ales n relaie cu dou medicamente: $idralazina, folosit ca vasodilatator i isoniazidul, folosit de regul n sc$ema terapeutic pentru eradicarea infeciei cu !ycobacteri"# t"berc"lo$i$" %ei e,ist peste >0 de variante ale genei AT2, trei dintre acestea, respectiv alelele *%, *6& i *7 e,plic cea mai mare parte din varia ilitatea inter-individual a activitii enzimei =1*/" 1cetilatorii rapizi au o e,punere mai redus la $idralazin i deci un efect terapeutic mai sla al acestui medicament" 1cetilatorii leni -apro,imativ 50E din populaie. au o e,punere prelungit la isoniazid, ceea ce poteneaz efectele to,ice ale acestui medicament, n special neuropatia periferic" 16.2.2.2.c. TPMT ,'i$p(%i! m)'il '%a!#0)%a/a. &i 0a%mac$-)!)'ica '%a'am)!'(l(i c( 'i$p(%i!). *iopurinele sunt folosite fie drept imunomodulatoare -azatioprina., n diverse oli auto-imune, fie drept citostatice -G-mercaptopurina. n leucemiile acute" 1m ele medicamente sunt pro-droguri, ceea ce nseamn c pentru a-i ndeplini efectul terapeutic, ele tre uie meta olizate nspre compusul final activ iologic, i anume tioguaninele" *iopurin metil transferaza -*:3*. este enzima cea mai important n aceast cale meta olic" :ersoanele care au un deficit de *:3*, vor prezenta niveluri foarte ridicate de tioguanine, ceea ce poate conduce la apariia fenomenelor de to,icitate asociat tratamentului cu tiopurine" #n special dou reacii adverse sunt deose it de periculoase: mielosupresia sever -aplazie medular. i $epatoto,icitatea" %eficitul de *:3* este genetic i este legat n ma7oritatea populaiilor de patru mutaii ale genei TP!T, respectiv alelele *2, *3A, *3B, i *3C" 1u fost descrise i alte mutaii ale genei TP!T, ns acestea sunt foarte rare -L<0E din cazurile de deficit de *:3*."

:ersoanele $omozigote pentru mutaiile TP!T -apro,imativ 0"5E din populaie. au un deficit complet de *:3* i sunt cel mai e,puse to,icitii tiopurinelor, la doze uzuale" :ersoanele $eterozigote pentru mutaiile TP!T -5-<0E din populaie., de asemenea sunt e,puse to,icitii tiopurinelor, ns riscul poate fi sczut mult cu o a7ustare corespunztoare a dozelor, lucru care nu este vala il i pentru $omozigoi" %atorit faptului c fenomenele to,ice pot fi fatale i c mutaiile TP!T sunt relativ frecvente n populaie, genotiparea TP!T nainte de iniierea tratamentului cu tiopurine tre uie efectuat o ligatoriu la toi pacienii" 16.2.7. Implicaii ! 0a%mac$*i!amia m)*icam)!')l$% %up cum punctam n noiunile introductive, farmacodinamia se refer la locul din organism unde acioneaza un medicament sau meta olit al acestuia" 6u alte cuvinte, ceea ce face medicamentul organismului" 6el mai frecvent, inta unui medicament este sau un receptor, sau o enzim" :roteinele acestea pot fi codificate de gene polimorfice+ aceasta variaie genetic poate influena modul n care medicamentul interacioneaz cu inta sa i deci efectul su terapeutic" Kn e,emplu clasic de7a este cel al simpatomimeticelor anti-astmatice+ acestea sunt agoniti ai receptorilor eta-/ adrenergici" :olimorfismul 'lA<G1rg al genei AD'B2 este asociat cu o rezisten parial la tratamentul cu anti-astmatice, alela 'lA<G fiind cea detrimental" Farmacogenetica are aplicaii din ce n ce mai largi n domeniul oncologiei" #n ultima vreme, companiile farmaceutice dezvolt din ce n ce mai multe medicamente iologice, n tratamentul diverselor tipuri de cancer" Kn medicament iologic acioneaz intit, foarte specific, asupra unei proteine normale sau modificate -receptor de o icei., prezente ori e,clusiv ori n cantiti mari doar la nivelul celulelor canceroase" :rimul medicament iologic a fost imatini mesAlate-ul -'livec., un in$i itor de tirozin-Minaze, care acioneaz asupra tirozin-Minazei $i ride 96;198, rezultat al translocaiei -F+//., evenimentul genetic specific leucemiei mieloide cronice" %in anul /000 de cnd a fost introdus, acesta a devenit tratamentul standard al acestei afeciuni maligne+ ns pe parcurs, s-a o servat ca unii pacieni nu rspund la tratament" 0unt pacienii care prezint mutaii care afecteaz reziduurile de fi,are a imatini ului pe molecula $i rid 96;-198" 1adar o rezisten primar, genetic, a celulei canceroase la tratament" 1ceast rezisten primar poate fi depit prin utilizarea unor in$i itori de tirozin-Minaze de generaie secund, ca dasatini -ul sau nilotini -ul, ns totui e,ist o mutaie, *><5B, care asociaz rezisten la toi in$i itorii de tirozin-Minaze" ;ecent, a fost introdus vemurafeni -ul ca tratament n melanomul metastatic" Iemurafeni -ul

este un medicament iologic care acioneaz e,clusiv asupra celulei maligne care poart o protein 9;1F anormal, rezultat al mutaiei B'A( IG004+ apro,imativ G0E din pacienii cu melanom metastatic au aceast mutaie+ doar aceti pacieni vor rspunde la tratamentul cu vemurafeni " 6ancerul colo-rectal metastatic eneficiaz recent de doi anticorpi monoclonali ndreptai mpotriva 4'F; -4pidermal 'ro(t$ Factor ;eceptor., i anume cetu,ima i pamitumuma " Frecvent ns celulele canceroase ale acestor pacieni poart mutaii somatice ale genei )'A*, n special la nivelul codonilor </ i <> ai acesteia" 1ceste mutaii induc o rezisten primar la cetu,ima i pamitumuma + de aceea aceste mutaii tre uie o ligatoriu testate nainte de nceperea tratamentului" 6ancerul pulmonar rmne unul din procesele maligne cu cel mai prost prognostic" 1rsenalul c$imioterapeutic al acestui tip de cancer s-a m ogit recent cu dou molecule anti-4'F;, i anume erlotini i geftini " 1ceste medicamente sunt eficiente n toate formele de cancer pulmonar, cu e,cepia celui cu celule mici" 1ceste medicamente au efecte enefice ns doar la pacienii ale cror celule canceroase au mutaii activatoare ale genei +G(' -deleiile e,onului <F i mutaia 8D5D; din e,onul /<., adic doar la apro,imativ <0E din pacienii europeni" 1adar aceste mutaii tre uie testate o ligatoriu la pacienii la care erlotini ul sau geftini ul sunt considerate o opiune" 3ai mult de att, e,ist i o rezisten primar la molecule anti-4'F;, legat n special de mutaia somatic *NF03, care apare spontan n celulele canceroase ale unor pacieni" 1mplificrile genice sunt evenimente relativ frecvente, cel puin n unele forme de cancer" 1a este amplificarea genei H+'2 -Human 4pidermal 'ro(t$ Factor ;eceptor /., ntlnit n apro,imativ /0->0E din cazurile de cancer mamar" 4ste important de testat amplificarea H+'2, deoarece doar pacientele la care s-a produs acest eveniment genetic vor rspunde la tratamentul cu transtuzuma , un anticorp monoclonal diri7at mpotriva proteinei Her/"

16.7. FARMACOGENETICA TRATAMENTULUI ANTICOAGU+LANTELOR ORALE 1nticoagulantele orale -(arfarina i acenocumarolul. sunt printre cele mai prescrise medicamente n toat lumea" 4le sunt folosite pentru tratamentul i profila,ia evenimentelor trom o-em olice" ;spunsul la anticoagulante orale, oglindit prin variaia B=;-ului -Bnternational =ormalized ;atio., depinde de o serie de parametri, cum ar fi se,ul, vrsta, greutatea pacientului, ns cei mai importani sunt factorii genetici" 1cetia sunt responsa ili de cel puin G0E din

varia ilitatea inter-individual privind rspunsul la anticoagulantele orale" 4senial este variaia a dou gene: una implicat n faza B de meta olizare a anticoagulantelor orale, i anume CYP2C9, iar alta codific c$iar inta farmacodinamic a acestora -vitamin-O epo,id-reductaza., i anume ,)-'C1" Iariaia acestor / gene e,plic peste 50E din varia ilitatea inter-individual privind rspunsul la anticoagulante orale" 1lelele ma7ore ale genei CYP2C9, respectiv *2 i *3, prezente n stare $eterozigot -meta olizator intermediar. la <0-<5E din indivizi i n stare $omozigot sau $eterozigot compus -meta olizator lent. la apro,imativ 5E din indivizi, prezic o sensi ilitate la anticoagulante orale" %e asemenea, polimorfismul <<N> 6@* al genei ,)-'C1, prezent n stare $eterozigot la peste ?0E din persoane i n stare $omozigot la apro,imativ <5E din persoane, este puternic asociat cu sensi ilitatea la anticoagulante orale" :ersoanele care poarta cel puin una din aceste variante genetice -adic peste 55E din populatie. sunt suscepti ile la supra-anticoagulare, care n forma e,trem se poate traduce prin $emoragii, uneori grave, n special n primele sptmni de tratament, la doze uzuale de anticoagulante orale" %e aceea, n mod ideal, pacienii care urmeaz s primeasc tratament cu anticoagulante orale, ar tre ui genotipai pentru variantele CYP2C9 i ,)-'C1, i doza lor a7ustat corespunztor genotipurilor individuale" %e altfel, aceasta este i recomandarea F%1-ului" ;ecent a fost demonstrat rolul altor dou polimorfisme genetice, respectiv CYP4(2 rs/<0DG// i GCC. rs<<GNG>D/, care contri uie suplimentar cu apro,imativ <0E la varia ilitatea interindividual privind rspunsul la anticoagulante orale" 4,ist mult mai rar i o rezisten genetic la anticoagulante orale, unele mutaii ale genei ,)-'C1 asociind acest fenotip"