Sunteți pe pagina 1din 32

Anemia la pacientul cu insuficien cardiac acut/cronic

CUPRINS I.Introducere...................................................................................................... II.PARTEA GENERALA Capitolul 1 Noiuni de anatomie i fiziologie ale aparatului cadiovascular........................ I.1Anemia definie............................................................................................ 2Insuficiena cardiac........................................................................................... 3Anemia ca factor de risc n insuficiena cardiac acut................................... Incidena.......................................................................................................... Prevalena........................................................................................................ Fiziopatologie.................................................................................................... Etiologie.......................................................................................................... Capitolul 2 Anemia ca factor de risc n insuficiena cardiac cronic................................. Incidena........................................................................................................... Prevalena......................................................................................................... Fiziopatologie................................................................................................... Etiologie........................................................................................................... Capitolul 3

Anemia ca int terapeutic n insuficiena cardiac acut/cronic.............................. Nu e stabilit ca o terapie de rutin n insuficiena cardiac............................... Transfuzia de snge......................................................................................... Utilizarea agenilor stimulatori de eritropoetin................................................. Preparate de fier...............................................................................................
III. PARTEA PERSONALA

Noiuni de anatomie i fiziologie ale aparatului cardiovascular

Din punct de vedere anatomic, inima este un organ situat n mediastin, orientat cu vrful la stnga, n jos i nainte, i cu baza n sus, la dreapta i napoi.Se deosebesc dou tipuri de inimi(cord) : stng i dreapt. Inima stng este alctuit din atriul i ventriculul stng, separate prin orificiul atrioventricular.Atriul stng primete snge arterial care vine din plmn prin cele patru vene pulmonare.Orificiul atrio-ventricular stng sau mitral este prevzut cu dou valve care l nchid n timpul sistolei i l las deschis n timpul diastolei.Ventriculul stng primete n diastol sngele care vine din atriul stng, iar n sistol l evacueaz n artera aort prin orificiu l aortic prevzut cu trei valve de aspect semilunar (valvula sigmoid aortic). Inima dreapt este alctuit din atriul i ventriculul drept separate prin orificiul atrioventricular drept.Atriul drept primete snge venos din marea circulaie prin orificiile venei cave superioare i ale venei cave inferioare.Orificiul atrio-ventricular drept sau orificiul tricuspid este prevzut cu trei valve care nchid orificiul n sistol i l deschid n diastol.Ventriculul drept primete sngele din atriul drept n timpul diastolei i l evacueaz n timpul sistolei n artera pulmonar, prin oricifiul pulmonar prevzut ca i orificiul aortic cu trei valve de aspect semilunar.Inima dreapt este motorul micii circulaii.Exist ,deci, o mare circulaie sau circulaie sistemic i o mic circulaie sau circulaie pulmonar. Pereii atriilor i ai ventriculilor se contract ritmic: mai nti cele dou atrii apoi cei doi ventriculi, sincron, expulznd aceeai cantitate de snge pe care o primesc.Atriul drept primete sngele venos din ntreg organismul prin venele cave i l mpinge n ventriculul drept i de aici prin artera aort este distribuit n toate esuturile i organele. Inima este alctuit din trei tunici: Endocardul sau tunica intern ce cptuete interiorul inimii, iar pliurile sale formeaz aparatele valvulare; Miocardul sau muchiul cardiac este tunica mijlocie, fiind alctuit din miocardul propriu-zis (miocardul contracii) i din esutul specific (sistemul excitoconductor); miocardul are o grosime diferit n cei doi ventriculi.Astfel, ventriculul stng, cu rolul de a propulsa sngele n tot organismul, are un perete mult mai gros dect cel drept, care mpinge sngele numai spre cei doi

plmni.Atriile au un perete mult mai subire dect al ventriculilor.Sistemul excitoconductor este format din: Nodulul sino-atrial situat n peretele atriului drept aproape de orificiul de vrsare al venei cave superioare; Sistemul de conducere atrio-ventricular, alctuit din nodulul atrio-ventricular Aschoff-Tawara situat n partea posteroinferioar a septului interatrial si fasciculul Hiss care ia natere din nodulul Aschoff-Tawara, coboar n peretele interventricular i se mparte n dou ramuri (dreapt i stng) care se termin prin reeaua anastomotic Purkinje n miocardul ventricular. Pericardul este tunica extern a inimii o seroas care cuprinde dou foi: una visceral ce acoper muchiul i alta parietal ce vine n contact cu organele din vecintate; ntre cele dou foi se afl cavitatea pericardic.

Fig. 1 www.

Vascularizaia inimii este realizat prin cele dou artere coronare.Venele coronare urmeaz traiectul arterelor i se vars n sinusul coronar care se deschide n atriul drept. Inervaia inimii se face prin fibrele nervoase primite de la sistemul simpatic i parasimpatic. Trecerea sngelui din atrii n ventriculi i apoi n arborele vascular mpreun cu fenomenele care determin i nsoesc aceast deplasare de snge poart numele de revoluie cardiac.Aceasta dureaz 0,8 secunde i cuprinde contracia atriilor (sistola atrial) ce dureaz 0,1 secunde, contracia ventriculilor (sistola ventricular) ce dureaz 0,3 secunde i relaxarea ntregii inimi (diastola general) ce dureaz aprozimativ 0,4 secunde. Inima este o pomp aspiratoare-respingtoare, circulaia sngelui fiind posibil datorit contraciilor ei ritmice. Revoluia cardiac ncepe cu umplerea atriilor n timpul diastolei atriale, sngele venos din venele cave ptrunznd n atriul drept, iar sngele din venele pulmonare, n cel stng. Ptrunderea sngelui destinde pereii relaxai ai atriilor, pn la o anumit limit, cnd ncepe contracia atrial, deci sistola atrial, care evacueaz tot sngele atrial n ventriculi. Acumularea sngelui n ventriculi duce la creterea presiunii intraventriculare i nceperea sistolei ventriculare (contracia ventriculilor). n timpul sistolei ventriculare, datorit presiunii ridicate din ventriculi, care depete presiunea din artera pulmonar i aort, se nchid valvulele atrioventriculare i se deschid valvulele sigmoide. Dup expulzarea sngelui din ventriculi, pereii acestora se relaxeaz i ncepe diastola ventricular, cnd, datorit presiunii sczute din ventriculi, se nchid valvulele sigmoide i se deschid cele atrio-ventriculare. La nceputul diastolei ventriculare, sngele este aspirat din atrii de ctre ventriculi. La sfritul diastolei ventriculare, contracia atriala (sistola atrial) contribuie la vrsarea n ventriculi a restului de snge din atrii. Rezult c, n timpul revoluiei cardiace, atriile i ventriculii prezint sistole (contracii) i diastole (relaxri) succesive, care se efectueaz n acelai timp n cavitile drepte si cele stngi. Diastola general, adic relaxarea ntregii inimi, se suprapune pe diastola ventricular, dar dureaz mai puin dect aceasta, din cauza sistolei atriale care ncepe n ultima perioad a diastolei ventriculare.

La individul normal au loc 70 - 80 de revoluii cardiace/min, care reprezint de fapt btile inimii. Contraciile cardiace sunt sub dependena a dou mecanisme reglatoare unul intracardiac, altul extracardiac.Mecanismul intracardiac este datorat sistemului excitoconductor. Proprietile miocardului sunt: automatismul, adic posibilitatea de a-i crea singur stimuli excitatori; excitabilitatea, care este, de altfel, o proprietate general a materiei vii; conductibilitatea, proprietatea de a conduce stimulul; contractilitatea, proprietatea de a raspunde la excitaie prin contracie. Automatismul i conductibilitatea se datoresc esutului specific i explic activitatea ritmic, regulat, a inimii. Frecvena btilor cardiace (70 - 80/min) este realizat de nodulul Keith i Flack, denumit i nodul sinusal, care emite stimuli cu aceast frecven. De aceea, ritmul cardiac normal se mai numete i ritm sinusal. Mecanismul extracardiac este datorat sistemului nervos simpatic i parasimpatic. Simpaticul (adrenalina, efedrina i toate substanele simpatomimetice) accelereaz ritmul cardiac, iar parasimpaticul l rrete. Fiziologia vaselor: sistemul vascular este alctuit dintr-un segment arterial, unul venos i un altul limfatic. Arterele au rolul de a conduce sngele de la inim spre periferie. Pereii arterelor sunt mai groi dect ai venelor i sunt formai dintr-o tunic intern (intima), alctuit din celule endoteliale, o tunic medie, format din fibre musculoelastice dispuse circular i o tunic extern, alctuit din fibre conjunctive i elastice. Datorit structurii lor elastice, aorta i vasele mari nmagazineaz o parte din energia dezvoltat de cord n sistol i o restituie n diastol, transformnd undele de snge trimise de cord intermitent ntr-o curgere continu. Sngele circul n vase n virtutea legilor hidrodinamicii. Pentru a asigura circulaia, pompa cardiac trebuie s nving rezistena vascular, deci s funcioneze ca o pomp cu presiune. Aadar, pentru circulaie, presiunea este factorul principal. Ea este rezultatul unui factor central - fora de contracie a cordului - i a unui factor periferic - rezistena vascular. Circulaia n vene are loc ca o consecin a circulaiei sngelui n artere i capilare. Aciunea de pomp a inimii este suficient pentru a asigura ntoarcerea sngelui.

Anemia

Anemia reprezint diminuarea cantitii de hemoglobin funcional circulant total. n practic nu se ine seama de variaiile eventuale ale volumului plasmatic, astfel c anemia este definit ca o scdere a concentraiei de hemoglobin din sngele periferic sub 12 grame/dl la femeie sau sub 13 grame/dl la brbat. O alt definiie este dat de Fundaia Naional de Nefrologie n care valoarea hemoglobinei este sub 12 grame/dl la brbai i la femeile n perioada de post-menopauz, iar la femeile nainte de menopauz sub 11 grame/dl. Anemia reprezint un factor declanator sau agravant al insuficienei cardiace indiferent de tipul acesteia.

Insuficiena cardiac
Dezechilibrul care apare ntre nevoile de snge oxigenat ale organelor i esuturilor i eficiena cordului de a-l furniza, precum i imposibilitatea cordului de a face fa, hemodinamic, volumului de snge venos care se ntoarce la inim poart denumirea de insuficien cardiac.Rezerva funcional a cordului este foarte mare; degradarea progresiv a inimii face s apar nti la eforturi mai mari i apoi la eforturi din ce n ce mai mici dezechilibrul ntre nevoile metabolice legate de efort i eficiena hemodinamic a cordului.n insuficienele cardiace severe inima nu mai poate face fa acestor nevoi nici cnd organismul este n repaus. Insuficiena cardiac se poate clasifica astfel: acut i cronic; congestiv reprezint, de fapt, insuficiena cardiac cronic ntalnit de medici; stang, dreapt sau global; sistolic i diastolic. Insuficiena cardiac acut reprezint instalarea rapid a semnelor i simptomelor de insuficien cardiac ce necesit tratament de urgen.Simptomele cele mai frecvente sunt oboseala sau scderea capacitii de efort, dispneea uneori nsoit de ortopnee, tusea (seac) n special la efort sau noaptea i edemele (retenia de lichide).Insuficiena cardiac acut prezint

mai multe forme clinice printre care se numr astmul cardiac, edemul pulmonar acut i ocul cardiogen. Astmul cardiac este o form paroxistic de dispnee.Clinic, se manisfest ca astmul bronic (raluri sibilante, expiraie prelungit), pacientul este tahipneic cu raluri subcrepitante la baza plamnului, uneori cu submatitate la percuie.Alteori, bolnavul prezint doar respiraie uiertoare (wheezing). Edemul pulmonar este nsoit de dispnee sever, cu raluri subcrepitante, tahipnee i ortopnee, cu saturaia oxigenului sub 90% naintea tratamentului cu oxigen. ocul cardiogen se caracterizeaz printr-un aport insuficient de oxigen ctre esuturi.n majoritatea cazurilor este nsoit de hipotensiune arterial (sub 90 mmHg) refractar la administrarea de amine vasopresoare, debit cardiac sczut cu presiunea de umplere cardiac normal sau crescut i semne de hipoperfuzie tisular: confuzie, oligurie i vasoconstricie periferic.

Anemia ca factor de risc n insuficiena cardiac acut


Anemia provoac efecte importante fiziologice asupra sistemului cardiovascular (1,2). Efectele hormonale i metabolice induse de anemie pot duce la toxicitate miocardic direct, hipertrofie miocardic i retenie de sare i ap (3,4) care ar putea fi duntor pentru pacienii cu insuficien cardiac. Avnd n vedere numrul mare de pacieni cu insuficien cardiac (5) i prevalena anemiei (6), morbiditatea i mortalitatea considerabil la aceti pacieni ar putea fi atribuit acestei condiii.n orice caz, nici prevalena nici importana prognostic a anemiei n-a fost bine definit la aceti pacieni cu excepia celor dializai(7-10). ntr-o analiz neadaptat, valorile sczute ale hematocritului au fost asociate cu o mortalitate mai mare.n modelele ajustate, hematocritul a rmas un predictor independent al mortalitii n decurs de 1 an, cu o rat de mortalitate mai mare cu 2% pentru fiecare scdere a hematocritului cu 1%. Pacienii cu hematocritul mai mic aveau, de asemenea, un risc crescut de reinternare pe parcursul unui an, cu un risc de 2% mai mare de respitalizare pentru fiecare scdere a hematocritului cu 1%.Pacienii din toate categoriile cu hematocritul sczut aveau o probabillitate mai mare s fie reinternai dect cei cu o valoare maxim a hematocritului.

Un studiu demonstreaz c anemia este un predictor independent de mortalitate ntr-un grup reprezentativ de pacieni vrstnici internai cu insuficien cardiac.Importana acestui efect a fost asemntoare cu ali predictori de rezultate negative la aceti pacieni cum ar fi fracia de ejecie a ventriculului stng. Anemia a fost, de asemenea, un predictor semnificativ de respitalizare n decurs de 1 an. Studiile anterioare au identificat ali factori de prognostic negativ n rndul pacienilor cu insuficien cardiac ce a inclus fracia de ejecie sczuta, disfuncia renal, hiponatremia i o clasa NYHA mai mare(20-26).Studiul sugereaz c nivelul hematocritului ar trebui s fie adugat la acest grup de variabile clinice i poate completa informaiile furnizate de ctre noii factori de risc cum ar fi peptidul natriuretic cerebral (27,28). Mai multe studii anterioare au sugerat faptul c anemia poate avea un rol important n prognosticul pacienilor selectai cu insuficien cardiac(33,34).Anemia la pacienii dializai este asociat cu dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stngi (i cu o cretere de opt ori a mortalitii), insuficienei cardiace de novo i agravarea insuficienei cardiace preexistente(710,35,36). Pacienii cu insuficien cardiac i anemie au rezultate chirurgicale mai slabe indiferent de funcia lor renal(37).ntr-o analiz retrospectiv recent(34) s-a artat o legtur clar ntre hematocrit i mortalitate la pacienii cu insuficien ventricular stng; amploarea efectului a fost similar cu cel gsit n studiul de referinta(). Observaiile fiziologice sugereaz c anemia poate fi responsabil pentru unele efecte adverse(13). La pacienii fr boal cardiac important, anemia sever provoac vasodilataie periferic ca rspuns la extragerea crescut a oxigenului de catre esuturi, ducnd la scderea rezistenei vasculare sistemice, scderea tensiunii arteriale i reducerea perfuziei renale(1-3).Scderea perfuziei renale lanseaz o cascad de modificri neurohormonale precum activarea sistemului renin-angiotensin i o cretere a nivelului catecolaminelor(3). Activarea sistemului renin-angiotensin crete nivelul de aldosteron, sporind retenia de sare i ap, n timp ce angiotensina II induce remodelare miocardic ce predispune pacientul la leziuni ischemice(4).Noradrenalina are un efect toxic direct asupra celulelor miocardice promovnd apoptoza i fibroza miocardic(4).Att angiotensina II ct i noradrenalina determin hipertrofie ventricular stng care este asociat cu o mortalitate crescut (4,35,36,38,39).

Exist unele dovezi c ameliorarea hematocritului poate mbunti starea cardiovascular a pacienilor anemici(40-43).De exemplu, un studiu recent a constatat c tratamentul anemiei cu eritropoetin i fier a mbuntit fracia de ejecie a ventriculului stng i starea funcional i a sczut reinternarile la pacienii cu insuficien cardiac refractar(44,45).Astfel, recunoaterea anemiei ca factor de risc pentru rezultatele slabe pot avea implicaii pentru tratamentul pacienilor cu insuficien cardiac.(KOSIBOROD)

Incidena anemiei n insuficiena cardiac acut


n rndul pacienilor cu insuficien cardiac frecvena anemiei este mare i crete de-a lungul timpului.n prezent, anemia exist la mai mult de jumtate din pacienii cu insuficien cardiac fiind considerat mai rspndit la cei cu fracia de ejecie pstrat.(DUNLAY) n seriile publicate, procentul de pacieni la care insuficiena cardiac este nsoit de anemie difer mult(6,7), variind ntre 9,9% (8) i peste 50%.(9)Aceast variabilitate depinde, parial, de diferenele dintre populaiile analizate (comorbiditi, clasa NYHA), dar mai ales de parametrii clinici folosii pentru a defini anemia.(CARAMELO)

Prevalena anemiei n insuficiena cardiac acut


Studiile anterioare au demonstrat o prevalen estimat a anemiei la pacienii cu insuficien cardiac de la 23% la 48% [3,4].ntr-o populaie general de vrstnici cu distribuia vrstei i a sexului, similare cu cele din studiul la care facem referire, prevalena anemiei a fost de 10,6% la cei cu vrsta de 65 de ani sau mai mult (vrsta medie 74.9 ani, 56,6% au fost de sex feminin).24 Avnd n vedere criteriile OMS din ultimii ani, un studiu extinde rapoartele anterioare demonstrnd faptul c anemia la pacienii cu insuficien cardiac este greu de suportat la mai mult de jumtate din cei anemici. Prevalena anemiei a crescut semnificativ n timp, iar aceast cretere constant nu poate fi uor explicat prin schimbri ale vrstei i a funciei renale. Aa cum s-a observat i n concordan cu studiile anterioare,(4,10,11) prevalena anemiei crete odat cu vrsta.Totui, nici o schimbare temporal n vrsta medie la momentul diagnosticului insuficienei cardiace

nu a fost detectat. n plus, n ciuda corelaiei cunoscute dintre anemie i boala renal cronic n insuficiena cardiac, (25)la populaia studiat media clearance-ului creatininei a crescut n timp. Un factor posibil care contribuie ar putea fi creterea numrului de pacieni cu insuficien cardiac cu fracia de ejecie pstrat. Datele anterioare au fost n conflict dac prevalena anemiei difer cu fracia de ejecie, cu studii demonstrnd c prevalena este mai mare, (3) mai mic, (13) i identic(26) la pacienii cu fracia de ejecie pstrat fa de cea redus. Datele culese din perioada 2003 2006, efectuate la o populaie neselectat cu insuficien cardiac i cu stabilirea fraciei de ejecie complet a demonstrat c prevalena anemiei este mai mare la cei cu fracia de ejecie pstrat fa de cea redus. Owan i colegii lui(15) au raportat c proporia de pacieni cu insuficien cardiac cu fracia de ejecie pstrat este n cretere n timp. Deoarece patogeneza anemiei n insuficiena cardiac nu a fost pe deplin elucidat, (27,28) sunt necesare eforturi suplimentare pentru a defini mecanismele anemiei n insuficiena cardiac. ( DUNLAY) Potrivit unui comentariu cu privire la prevalena anemiei n insuficiena cardiac,( 6)cel mai utilizat parametru paraclinic este hemoglobina <12 g/dl. Acest lucru nu este un detaliu banal, deoarece o modificare cu 1 g/dl a hemoglobinei sau cu 1% a hematocritului produce o schimbare substanial a prevalenei.(9) De exemplu, n studiul Euro-Insuficiena Cardiac,(16) estimarea prevalenei anemiei a crescut cu 33% cu hemoglobina de 12 g/dl. n cele din urm, Organizaia Mondial a Sntii utilizeaz limitele hemoglobinei <12 g/dl la femeile cu menstruaie i <13 g / dl la brbai i la femeile aflate n perioada de postmenopauz. De-a lungul acestor linii de interpretare, o idee central este faptul c, n contextul unei boli cardiovasculare, anemia asimptomatic nu exist. Asta nseamn c sortarea unei persoane ca fiind anemic i, prin urmare, cu nevoie de tratament are implicaii neprevzute n condiiile administrrii posibile de medicamente costisitoare. (CARAMELO)

Fiziopatologia anemiei in ICA


Insuficiena cardiac este practic inexistent n afara speciei umane. Mecanismele de adaptare sunt reprezentate de modificri n rspunsurile fiziologice iniial dezvoltate pentru alte scopuri. n natur, anemia depinde aproape exclusiv de hemoragie ceea ce induce activarea unor mecanisme pentru a menine perfuzia i furnizarea de oxigen la esuturi pentru a pstra volumul. Concentrndu-se pe hemoragie, organismul pune n micare un rspuns integrat cu aciuni n diferite regiuni ce includ vasoconstricie i tromboz, retenie de lichide, stimularea eritropoiezei i refacerii vasculare. Sistemul cel mai competent n inducerea vasoconstriciei susinute, sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRAA), este esenial ntr-un mecanism capabil de a activa multe dintre funciile menionate anterior inclusiv formarea de cicatrici fibroase vasculare. Anemia poate provoca hipoxie tisular fiind nsoit de acidemie lactic, vasodilataie i un status circulator hiperdinamic. La persoanele cu insuficien cardiac clasa III-IV factorul determinant al hipoxemiei este debitul cardiac sczut, n care hipoxia tisular apare chiar i n absena unei anemii semnificative.(17) n insuficiena cardiac vasodilataia asociat cu anemie nu este prezent deoarece predomin rspunsul vasoconstrictor peste debitul sczut. Hipoxia renal ar fi un stimulent eficient pentru secreia de eritropoetin (EPO). Cu toate acestea, semnalele ce mediaz statusul hiperdinamic nu sunt pe deplin nelese i acelai lucru poate fi spus despre distribuia hipoxiei din anemie in toate esuturile. O linie solid de interpretare relateaz c vasodilataia din anemie i scderea efectului inhibitor al oxidului nitric sunt determinate de hemoglobin.(18) Cu toate acestea, nu exist date disponibile cu privire la acest mecanism la animale sau la pacienii cu insuficien cardiac. La rndul su, scderea tensiunii arteriale activeaz sistemul nervos simpatic ceea ce determin vasoconstricie sistemic i renal ce pune n funciune SRAA. Acest sistem actioneaz sinergic cu sistemul nervos simpatic cauznd vasoconstricie periferic i retenie renal de sodiu (angiotensina II n tubii proximali, aldosteron la nivelul tubilor distali), crescnd secreia de vasopresin care, la rndul su, provoac retenie de lichide. n cazurile cele mai grave exist o scdere a fluxului renal i a ratei de filtrare glomerulare. n prezena anemiei, inima trece prin mai multe modificri, contribuind la acest fenomen att sistemul nervos simpatic ct i SRAA. n acest sens, innd seama de rolul trofic al eritropoetinei n prevenirea apoptozei celulelor miocardice,( 21) precum i n revascularizarea miocardic, o deficien a EPO poate duce la defecte importante n timpul modificrilor cardiace. Cu alte cuvinte, eritropoetina este necesar n meninerea viabilitii miocardice n prezena anemiei, dar i n alte circumstane. Insuficiena miocardic nsi poate agrava anemia prin secreia de citokine, cum ar fi factorul alfa de necroz tumoral, completnd cercul vicios cu rezultate extrem de negative.(22) (CARAMELO)

Etiologie
Dintre cteva ncercri de a stabili clasificarea patogen a anemiei n IC, cele mai multe au corespuns modelului descris pentru anemie asociat cu boala cronic [23](58%)i mai puin frecvent cu deficiena de fier (21%),deficiene nutriionale (8%), precum i alte cauze, inclusiv sngerarea cronic la pacienii aflai sub terapia antiplachetar sau anticoagulant(13).[10] Cu toate acestea, n studii recente, un rol mai important este acordat deficienei de fier, fiind raportat a fi o cauz major a anemiei la aproape 80% din cazuri.(24) n orice caz, anemia este considerat a fi multifactorial i ntotdeauna necesit un studiu extrem de individualizat i tratament. (CARAMELO) ntr-un studiu() ce a inclus pacieni cu insuficien cardiac clasele III i IV i fracia de ejecie sub 40% s-au gsit valori ale hemoglobinei ce a confirmat anemia ca etiologie a IC. Printre acestea se numrau: afeciuni ale arterelor coronare, valvulopatii, hipertensiune arterial, hipertiroidie, boal pulmonar obstructiv cronic i diabetul zaharat.(LAICU)

Anemia ca factor de risc n insuficiena cardiac cronic

Se pare c anemia exacerbeaz ICC cauznd un cerc vicios n care disfuncia renal, neurohormonal i activarea citokinelor proinflamatorii particip la dezvoltarea anemiei. Pe de alt parte, anemia crete volumul de munc miocardic agravnd disfuncia cardiac. Deci, este important s se depisteze orice cauz posibil a anemiei. Ar fi, de asemenea, benefic s fie tratate dac este posibil.{ALEXANDRAKIS} Urmtorii factori trebuie s fie luai n considerare: 1.Ar putea exista o absorbie intestinal de fier redus asociat cu o caexie cardiac i malabsorbie. 2.Factorul alfa de necroz tumoral care este crescut la pacienii cu ICC poate duce la depresia mduvei osoase i s interfere cu aciunea i utilizarea fierului i a eritropoetinei.

3. ICC activeaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron i vasopresina care determin retenie de sodiu i ap ducnd la anemie prin hemodiluie. 4. ICC poate duce la disfuncie renal din cauza vasoconstriciei renale i a ischemiei rezultnd o cretere a eritropoetinei. De obicei anemia de cauza renal se dezvolt n disfuncia renal cronic cu nivelul creatininei serice peste 3,5 mg/dl sau a clearance-ului creatininei sub 30 ml/min. 5. Diabetul zaharat precum i hipertensiunea arterial pot contribui la insuficiena cardiac i frecvent sunt boli concomitente; ambele pot provoca disfuncie renal n continuare. 6. Doze mari de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei pot afecta rspunsul la tratamentul cu eritropoetin la pacienii hemodializai. {6} 7. Anemia cronic contribuie la ICC deoarece este necesar un debit cardiac crescut pentru a furniza oxigen la esuturi. Acest lucru duce la o cretere a cererilor miocardice de oxigen i favorizeaz hipertrofia VS prin hipervolemie.{7} 8. Tratamentul bolilor de baz ce au dus la ICC, n principal ale arterelor coronare, cu medicamente cum ar fi aspirina i warfarina pot contribui la hemoragii i anemie din cauza sngerrilor gastro-intestinale. 9. O schimbare la dreapta a curbei de disociere a oxihemoglobinei n timpul efortului a fost demonstrat la pacienii cu ICC{8}. Tratamentul cu eritropoetin poate crete n continuare nivelul de DPG cu 2,3, cu o cretere suplimentar n extracia oxigenului.[9,10] 10. Insuficiena renal, hipervolemia induse de unturile terapeutice arterio-venoase i de anemie, hipertensiunea arterial, precum i hipertrofia ventricular stng interacioneaz n moduri diferite contribuind, astfel, la insuficiena cardiac i vice-versa la insuficien renal. Lund n considerare toi factorii de mai sus, anemia favorizeaz progresia insuficienei cardiace. n concluzie, anemia moderat i sever de orice origine poate exacerba insuficiena cardiac cronic.Pacienii cu insuficien cardiac pot beneficia de terapie pentru anemie. Influene favorabile pe termen lung sunt posibile, dar pn n prezent nedovedite. {PARSIL}

Incidena
Rapoartele privind incidena anemiei la populaia cu insuficien cardiac variaz. O meta-analiz a 34 de studii a constatat c prevalena medie este de 37% (5). ntr-o cercetare, investigatorii [Nanas et al. (7)] au gsit anemie de boal cronic la 73% dintre pacienii cu insuficien cardiac examinai ce aveau rezervele epuizate din mduva osoas, n ciuda fierului, feritinei i a valorilor de eritropoietin normale. Un alt studiu ce a inclus 157 de pacieni cu insuficien cronic sistolic (fracia de ejecie a ventriculului stng<45%), att ischemici i non-ischemici, investigatorii au descoperit c 39% aveau anemie.(2) Indiferent dac sunt sau nu anemici, deficitul de fier (feritina normal sau ridicat) a fost gsit la 43% dintre pacieni i a fost corelat cu valori sczute ale hemoglobinei i clase NYHA mai avansate. De asemenea, 30% dintre pacienii nonanemici cu insuficien cardiac au avut un deficit de fier, probabil identificat nainte de dezvoltarea anemiei. Pintre pacienii cu anemie, anemia din bolile cronice a fost gsita la 26%, prin deficit de fier a fost prezent la 16% i 17% au avut ambele concomitent. Anchetatorii au descoperit c. deficitul de fier a fost corelat independent cu severitatea insuficienei cardiace ( chiar dac anemia a fost prezent sau nu), intolerana la efort i un risc mai mare de deces. (OBrien)

Prevalena anemiei n insuficiena cardiac cronic

Prevalena anemiei la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC) variaz ntre 4% i 61% (n medie 18%)[7]. Aceast variaie larg are 2 explicaii principale.n primul rnd, anemia la pacienii cu insuficien cardiac cronic nu a fost n mod constant definit. Organizaia Mondial a Sntii (OMS) definete anemia ca o concentraie de hemoglobin<13 g/dl la brbai i<12 g/dl la femeile aflate n post-menopauz.Pe de alt parte, Fundaia Naional de Nefrologie definete anemia ca o concentraie de hemoglobin<12 g/dl att la brbai ct i la femeile aflate la menopauz. Aceste 2 definiii, precum i alte definiii specifice din studii, au fost utilizate n diverse publicaii explicnd parial diferenele n prevalena raportat a anemiei. Acest lucru este ilustrat n analiza datelor din Studiile de Disfuncie Ventricular Stng (SDVS) de ctre Al-Ahmad i colegii lui[3].Cnd anemia a fost definit ca un hematocrit <39% (aproximativ 13 g/dl concentraia de hemoglobin), prevalena raportat a fost de 22%; cu toate

acestea, atunci cnd este definit ca un hematocrit<35% (aproximativ 12 g/dl concentraia de hemoglobin) prevalena a fost de numai 4%[8].Aceast diferen evideniaz nevoia critic de a dezvolta o definiie unic de anemie semnificativ clinic n populaia cu insuficien cardiac. n al doilea rnd, variaiile mari n prevalena raportat a anemiei la pacienii care sufer de ICC poate fi atribuit caracteristicilor clinice diverse ale populaiilor de pacieni studiai. Pacienii din clasa funcional NYHA IV refractari la tratamentul medical sunt mult mai susceptibili s fie anemici. Prevalena anemiei la acest grup de pacieni se apropie de 80% [9]. Pe de alt parte, prevalena raportat la pacienii din clasa funcional NYHA I sau II a fost<10% [3,9].Mai mult dect att, severitatea anemiei crete consecutiv cu cea a insuficienei cardiace cronice. ntr-un studiu realizat de Silverberg i colegii lui[9], hemoglobina medie a sczut progresiv de la 13,6 g/dl n clasa funcional NYHA I la 10,9 g/dl n clasa funcional NYHA IV. n mod similar, ntr-un studiu de Anand i colegii lui, severitatea insuficienei cardiace cronice evaluat prin clasificarea NYHA a fost corelat semnificativ cu valori mai mici ale hemoglobinei, hemoglobina medie scznd progresiv de la 14,1 g/dl la pacienii cu insuficien cardiac clasa funcional II la 13,6 g/dl la pacienii aflai n clasa NYHA IV[10].Pe lng gravitatea insuficienei cardiace cronice, factorii care au fost asociai cu o prevalen ridicat a anemiei includ boala de rinichi simultan, vrsta avansat, sexul feminin i etnia afroamerican.[3, 8] n cele din urm, este de remarcat faptul c la pacienii care se prezint cu insuficien cardiac, disfuncie diastolic i fracia de ejecie ventricular stng normal (FEVS) prevalena anemiei este, de asemenea, crescut[4].Felker i colegii lui au studiat retrospectiv 4951 pacieni care prezentau simptome de insuficien cardiac cronic care au fost menionate de diagnosticul cateterismului cardiac[4].Din ntreaga populaie, 3093 au avut o fracie de ejecie normal, iar 1858 au fost diagnosticai cu insuficien cardiac i funcie sistolic anormal. Prevalena anemiei, aa cum e definit de OMS, a fost de 38% la pacienii cu disfuncie diastolic i de 41% la pacienii cu disfuncie sistolic.(DRAKOS)

Fiziopatologia anemiei in ICC

Anemia cronic sever (hematocritul ntre 9% i 16%) poate provoca insuficien cardiac n absena unei afeciuni cardiace subiacente.(17)Hipoxia tisulara provoac vasodilataie prin scderea concentraiei hemoglobinei. Ca urmare, tensiunea arterial scade, iar sistemul nervos simpatic este activat, provocnd tahicardie i vasoconstricie renal.Aceasta din urm determin o scdere a fluxului sanguin renal i a ratei de filtrare glomerular, activnd sistemul reninangiotensin-aldosteron. Scderea ratei de filtrare glomerular i activarea sistemului reninangiotensin-aldosteron determin retenie de lichide, manifestat ca edem central i periferic i dilataie cardiac. Dilatarea prelungit a camerelor cardiace asociat cu hiperactivitatea sistemelor nervos simpatic i renin-angiotensin-aldosteron cauzeaz, progresiv, remodelarea defectuoas a inimii ducnd la insuficien cardiac cronic. La pacienii cu insuficien cardiac cronic preexistent, o uoar anemie poate provoca deteriorarea n continuare prin activarea mecanismelor neurohormonale.(27) Efectul anemiei asupra remodelrii cardiace a fost studiat experimental. La oareci, anemia induce hipertrofie excentric nsoit de proliferare capilar crescut i o cretere cu 50% a masei cardiace.(28) Relaia dintre anemie i remodelarea cardiac a fost studiat n mod extensiv la pacienii cu boal renal. La pacienii cu boal renal precoce, cercettorii au observat o scdere a concentraiei hemoglobinei asociat cu o cretere a indicelui de mas a ventriculului stng.(29)La pacienii cu insuficien renal n stadiu terminal,(30)s-a constatat c fiecare scdere cu 1g/ dl a concentraiei de hemoglobin medie a fost asociat cu dilatarea ventriculului stng i cu dezvoltarea insuficienei cardiace cronice de novo i cu cea recurent.Cu toate acestea, la unii pacieni cu boal renal cronic tratai cu medicamente eritropoetice nu s-a gsit nici o asociere ntre creterea concentraiei hemoglobinei i scderea hipertrofiei ventriculului stng.3 (DRAKOS) Afectarea funciei renale Un factor major care contribuie la anemia din ICC il reprezint disfuncia renal fiind asociat cu tulburri cardiace. Leziunile renale n insuficiena cardiac cronic sunt n principal hipoxice ca urmare a reducerii fluxului renal determinat de debitul cardiac redus[14,24]. Hipoxia induce producia de eritropoetin (EPO) prin fibroblatii peritubulari, dei fluxul sangvin renal n ICC este relativ

meninut pn la stadiile avansate ale sindromului, n special atunci cnd se administreaza inhibitorii enzimei de conversie (IECA).Totui, producia de EPO nu pare s se coreleze cu fluxul renal eficient;se coreleaz puin doar cu rata de filtrare glomerular. Acest lucru sugereaz faptul c disfuncia renal joac un rol important n producia lent de EPO la pacienii cu anemie i ICC[28], ducnd la niveluri crescute ale eritropoetinei, dar nu aa cum era de ateptat pentru gradul anemiei, ceea ce indica faptul c n ICC exist att o producie lent de EPO ct i rezisten la aceasta.[28]. n plus, coexistena insuficienei cardiace cronice cu BRC este asociat cu scderea secreiei de eritropoetin de ctre rinichi [20], dar i cu pierderi urinare de eritropoetina serica i transferina[29,30], agravand si mai mult anemia. (ALEXANDRAKIS) Este esenial s se in seama de faptul c BRC la pacienii de acest tip este de obicei silentioasa clinic.Exista date care indic faptul c doar 1 din 4 subiecti, cu o rata de filtrare glomerular intre 15 si 59 ml/min este contient de faptul c el sau ea are boala renala cronica.(25) n plus, BRC poate rmne ascuns deoarece filtrarea glomerular nu a fost evaluata.S-a demonstrat c 30% pn la 50% din pacienii cu IC au clearance-ul creatininei <60 ml/min,(27) chiar cu o valoare a creatininei plasmatice <2 mg/dl, ce ascunde adevrata deteriorare a functiei renale.(26,28) (CARAMELO) Activarea sistemelor neurohormonale Sistemul renin-angiotensin pare s fie implicat si n controlul eritropoiezei.Angiotensina II reduce fluxul sangvin renal, creste cerintele de oxigen i, astfel, stimuleaza producia de eritropoetina[24]. De asemenea, stimuleaza in mod direct proliferarea celulelor progenitoare eritroide normale dinmaduva osoasa [31]. Att inhibarea suprimareeste atribuit enzimei de conversie cat i blocarea receptorilor angiotensineiscad uoar a secretieide amino eritropoetina, aenzimei eritropoieza, cauzand o reducere usoara a hemoglobinei pn la 0,3 g/dl [14, 32]. Aceasta cu o scadere prevenindcolapsulinhibitorului hematopoiezeiN-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin.Acest inhibitor este n mod normal degradat de terminatia catalitic de conversie.Inhibareaenzimei ar trebui sdetermine o reducere uoar a eritropoezei, dei diverse modele de soareci morti care implic componente diferite ale enzimei nu accept aceast teorie [33]. Rolul angiotensinei II n insuficienta cardiaca, debitul renal sczut stimuleaza secretia de renina i aceasta, la rndul su, cea a angiotensinei II. Nivelurile ridicate ale angiotensinei II cresc reabsorbtia de sodiu, ridicand consumul de oxigen i adenozina trifosfat, secundar funciei tubulare reabsorptive crescute. La subiecii sntoi, concentraiile eritropoetinei sunt corelate cu rata de reabsorbie a sodiului de la nivelul tubilor

proximali.(67) Diureticele care actioneaza pe ansa Henle, tubul distal i ductul colector (furosemid, hidroclorotiazida, i respectiv,amilorid) nu afecteaz formarea eritropoetinei. n schimb, acetazolamida ce actioneaza pe tubul proximal scade semnificativ secretia de eritropoetina ca rspuns la hipoxie i anemia funcional.(67) O ntrebare relevant este dac modificrile observate n angiotensina II se datoreaz unei stimulari directa a fibroblastilor peritubulari care sintetizeaza eritropoetina sau a efectelor hemodinamice induse de angiotensina II. In vitro, n celulele tumorale HepG2, care exprim receptorii angiotensinei I, angiotensinei II i antagonistii AT I, losartan, nu au efecte negative asupra secretiei de eritropoetina.O circumstan susine ideea c n vivo, efectele angiotensinei II sunt n principal ca urmare a modificrilor hemodinamice.(69)Cu toate acestea, exist date care indic faptul c angiotensina II este capabila de activarea factorului inductiv de hipoxie (FIH-1) la valori chiar mai mari dect cele generate de hipoxie.(70) De asemenea, administrarea exogen de angiotensina II crete concentraiile de eritropoetina intr-un mod dependent de doz.(71) Rezistena la eritropoetina n studiile in care valorile crescute ale eritropoetinei se asociaza cu un prognostic mai grav n insuficienta cardiaca (severitate i mortalitate), pacienii cu niveluri crescute de eritropoetin sunt, de obicei, mult mai anemici. n absena unei hemoragii, acest lucru sugereaz rezistena periferic la aciunea eritropoetinei endogene.(68) Concentraiile de eritropoetina circulante, precum i severitatea anemiei, cresc n paralel cu class funcional NYHA(38) i, prin urmare, trebuie cautate elemente patogene suplimentare pentru a explica anemia. Disfunctia maduvei osoase si citokinele sunt ali factori ce au fost implicati n patogeneza rezistenei la eritropoetina n insuficienta cardiaca (11, 44)Aceasta disfunctie a fost acceptata pe baza scderii numrului de leucocite/ limfocite la pacientii cu IC i anemie, importana sa fiind marginal.(mica) Cauzele pentru rezisten la eritropoetina n IC ar trebui s fie studiate n conformitate cu rezulatetele unor cercetari asociate cu alte boli. (ALEXANDRAKIS) Afectarea functiei miocardice Metabolismul fierului este esenial pentru producia de energie n organism, mai ales pentru celulele cu solicitare mare de energie cum ar fi celulele miocardice[34]. Fierul joac un rol esenial n transportul oxigenului (ca o componenta a hemoglobinei), in stocarea oxigenului (ca o componenta a mioglobinei), in metabolismul oxidativ (ca o componenta a enzimelor oxidative si a reactiilor in lan ale aparatului respirator), precum i n metabolismul lipidelor, carbohidrailor, acizilor nucleici, colagenului, tirozinei i a catecolaminelor[41, 42]. n insuficienta cardiaca cronica, in situaii

consumatoare de energie s-au observat mai multe tulburri ale metabolismului fierului. Deficitul de fier, absolut sau funcional, poate afecta metabolismul oxidativ, mecanismele celulare energetice si cele imune. La cordul soarecilor deficienta fierului determina anomalii mitocondriale ultrastructurale, organizarea neregulata a sarcomerelor i eliberarea citocromului C[43].n plus, animalele experimentale cu deficienta sever de fier au perturbri majore n producia energiei provocnd leziuni cardiace cu disfuncie diastolic i insuficien cardiac nsoit de scaderea eritropoetinei i valori serice crescute ale factorului de necroza tumorala. Aceste defecte participa la tranziia de la hipertrofia cardiaca de adaptare la afectarea cardiac permanent n deficitul de fier cronic[44]. Un alt factor care contribuie la anemie la cei cu ICC este oxidul nitric(NO). Disfuncia endoteliala asociat cu insuficien cardiac poate modifica activitatea de sinteza a NO, agravand astfel i mai mult disfunctia miocardica datorita cresterii stresului oxidativ[54]. Paralel cu aceste aciuni cardiodepresive, oxidul nitric are un efect inhibitor asupra activitatii maduvei hematopoietice[55, 56].Mai mult, acesta inhib formarea de celule sanguine la murine non-ischemic ICC, in timp ce citokinele inflamatorii cum ar fi FNT- afecteaza hematopoieza in ICC dup deteriorarea miocardica[57]. (ALEXANDRAKIS)

Etiologia anemiei in ICC


Etiologia anemiei n insuficienta cardiaca cronica este multifactoriala. Hemodilutia(21),

absorbtia scazuta a fierului, alimentatia saraca, utilizarea acidului acetilsalicilic i a anticoagulantelor orale, malabsorbia i caexia cardiaca,(22) blocarea fierului n sistemul reticuloendotelial, blocarea absorbiei duodenale i impiedicarea eliberarii fierului din depozitele organismului,(23-26) insuficiena renal cronica,(27-29) retentia de ap, (30,31) inhibitorii enzimei de conversie i blocantii receptorilor angiotensinei(32- 34) contribuie la dezvoltarea anemiei la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica. (KALDARA) Hemodilutia Anemia poate apare ca urmare a volumului plasmatic crescut (hemodilutie), datorit reteniei de ap i sare n IC cronica. Androne i colegii lui(19) au constatat ca aproape jumatate din pacientii cu euvolemie, din punct de vedere clinic, inscrisi pentru transplant cardiac aveau hemodilutie ce a indus o pseudoanemie. Cu toate acestea, alii au descoperit ca pacientii euvolemici din punct de vedere clinic aveau un volum de plasm normal( 47). (ANAND)

Hemodilutia este frecventa la cei cu IC si leziuni cardiace severe ceea ce sugereaza faprtul ca volumul in exces reflecta activarea celui mai important sistem adrenergic, in special cand pacientii dezvolta si anemie, contribuind la o calitate scazuta a vietii.(COLLIN-RAMIREZ) Insuficienta renala Insuficiena renal cronic este un factor important ce contribuie la anemie la pacienii cu ICC. n absena insuficientei cardiace, afectarea renala moderata spre severa (definit ca o rat de filtrare glomerular <60 ml/minut) este asociata cu scaderea secretiei de eritropoetina si cu o reducere progresiv a hemoglobinei, aceasta avand o legatura lineara cu scderea ratei de filtrare glomerulara(15).S-a estimat ca 25% -50% din populatia cu insuficienta cardiaca cronica are o rata de filtrare glomerulara <60 ml/minut.(16)Silverberg i colegii lui(17) au propus termenul de'' sindromul anemic cardio-renal'', n care IC cronic provoac insuficien renal, ambele determinand anemie.n cele din urm, anemia la pacienii cu IC cronica a fost independent asociata cu scderea perfuziei si a funciei renale.(18) (DRAKOS) Malnutritie Deficientele hematice reprezinta unele din cele mai importante cauze ale anemiei in insuficienta cardiaca cronica(6,11), acestea fiind asociate cu scaderea absorbtiei fierului, acidului folic si a vitaminei B12 precum si cu nutritia deficitara, malabsorbtia si casexia cardiaca. Intr-un studiu anxietatea si/sau depresia a fost diagnosticata la 9 pacienti din 214 prin teste psihiatrice, ceea ce sugereaza faptul ca aceasta este o comorbiditate agravanta atat pentru anemie cat si pentru insuficienta cardiaca. Valorile scazute ale vitaminei B12 si a acidului folic sunt prezente la doar o minoritate din pacientii cu anemie si insuficienta cardiaca. Inflamatia cronica Concentraiile reduse de hemoglobin sunt frecvent observate n tulburrile inflamatorii. La pacienii cu ICC, concentraiile crescute de citokine proinflamatorii sau a altor markeri de inflamatie sunt invers proporionale cu hemoglobina.(20) Printre citokine se numara interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), factorul de necroz tumoral (FNT-) si mai puin frecventa interleukina-18 (IL-18) precum si proteina C reactiva.(ALEXANDRAKIS). Citokinele proinflamatorii serice contribuie la dezvoltarea anemiei prin mai multe mecanisme.Factorul de necroz tumoral-, interleukina1 si interleukina-6 perturba mecanismele de eritropoieza prin scderea secreiei renale a

eritropoetinei, suprimand activitatea acesteia n mduva osoas, precum i prin scderea biodisponibilitii depozitelor de fier pentru sinteza hemoglobinei .(21, 22) (DRAKOS) Hepcidin joac un rol important n majoritatea anemiilor din insuficienta cardiaca. Descoperirea de hepcidin a adugat o nou dimensiune funcionala metabolismului fierului. Hepcidin, un mic peptid care este sintetizat n ficat, eliberat n plasm i excretat n urin, joaca un rol cheie in metabolismul fierului i legturile dintre acest metabolism, inflamaie i imunitatea nnscut. (34, 35) n prezent, hepcidin este considerat a fi un mediator al fierlui n absorbia sa intestinal, in reutilizarea acestuia de ctre macrofage i mobilizarea sa de la depozitele hepatice. Transcriptia sa este indusa mai ales n procesele inflamatorii, n special de citokine precum interleukina-6, n care aceasta coincide cu proteina C reactiva i proteina amiloid.(34, 35) Mecanismul principal al hepcidin il reprezinta inhibarea efluxului de fier la nivel celular, blocand transportul feroportinei; n aceste condiii, macrofagele, hepatocitele i enterocitele retin fierul probabil ca o aprare mpotriva microorganismelor. Daca fierul nu este eliberat n circulaie, disponibilitatea spre precursorii eritroizi este redusa.(34, 35)Valori mari ale hepcidin-ului determina suprancrcarea cu fier a celulelor, aa cum se intampla n hemocromatoza, contribuind la structura tipica de anemie cronica. (CARAMELO) Disfunctia maduvei osoase Experimentele pe soareci cu IC au artat c numrul de celule progenitoare din mduva osoasa i capacitatea lor proliferativ a fost redusa cu 40% -50%, efecte ce au fost corelate cu o cretere a factorului de necroz tumoral-. (23)( DRAKOS) Inhibarea feroportinei indusa de hepcidin determina scaderea absorbtiei intestinale a fierului si blocheaza eliberarea acestuia din depozite (hepatocite si macrofage) in circulatia

sanguina.Aceasta presupune furnizarea inadecvata a fierului catre eritroblastii din maduva osoasa in pofida depozitelor corespunzatoare, determinand o deficienta functionala de fier.Mai mult, hepcidin exercita un efect inhibitor asupra proliferarii si supravietuirii eritroblastilor.(40) (ALEXANDRAKIS) Deficitul de fier Deficienta de fier este frecvent la pacienii cu ICC mai ales atunci cnd este nsoita de boala renala cronica[34], n timp ce deficiena vitaminei B12 i a acidului folic sau excesul de fier nu sunt atat de frecvente. Incidena deficientei de fier crete odata cu severitatea insuficienei cardiace[35]. n jumtate din cazuri deficienta de fier este absoluta (cu saturaia transferinei i feritinei serice scazute, de obicei asociate cu scaderea depozitelor de fier si rezerve reduse din mduva osoas). n cealalt jumtate din cazuri

deficienta de fier este funcionala- relativa- (cu saturaia transferinei sczuta i feritina serica normala sau crescuta, de obicei asociate cu depozite normale sau crescute, dar si cu fierul inmagazinat n mduva osoas) [36].S-a constatat c la 17% dintre pacieni anemici cu ICC deficienta de fier este att absolut cat i funcionala[35]. Exist mai multe cauze ale deficitului de fier absolut asociat cu insuficienta cardiaca cronica, mai ales cand coexista cu boala renala cronica. Acestea includ: (1) aportul sczut de fier (din cauza dietelor cu proteine putine i anorexie), (2) hemoragiile gastro-intestinale (din cauza disfunciei trombocitelor sau a coagulopatiilor; cauzate de antiplachetare, anticoagulante sau uremie) (3) malabsorbia fierului (fie datorit ICC sau edemului intestinal dat de uremie, determinand disfuncia celulelor intestinale, fie datorita inhibitorilor de pomp de protoni sau de fosfati care leag fierul), (4) recoltarea sangelui pentru teste. Un efect al deficientei de fier la pacienii cu insuficienta cardiaca cronica il reprezinta trombocitoza indelungata.Insuficienta cardiaca cronica este o stare de hipercoagulabilitate[47] n care coexistenta trombocitozei cu deficitul de fier[48] crete riscul de tromboz i rata mortalitii[49].De altfel, s-a demonstrat c administrarea concomitent a fierului intravenos si a eritropoetinei (ce poate cauza deficit de fier) la pacienii hemodializai reduce n mod semnificativ numrul de trombocite, comparativ cu pacientii ce primeau doar eritropoetina[50].De asemenea, s-a demonstrat c utilizarea agentilor stimulatori de eritropoetina la pacientii cu deficienta de fier crete riscul de tromboz i trombocitoz[51]. Pe de alt parte, fierul are efecte anti-inflamatorii.S-a aratat faptul c la pacienii hemodializai crora li s-a administrat eritropoetina cu suplimente de fier intravenos au avut markeri de inflamaie scazuti (valori mici ale FNT- proinflamatorii i a radicalilor liberi, precum si valori mai ridicate de interleukina-4 anti-inflamatorie), comparativ cu pacientii care au primit doar eritropoetina[45].De asemenea, anemia prin deficit de fier creste stresul oxidativ al eritrocitelor [46]fiind asociata cu consum mai mic de oxigen maxim i rate mai mari de ventilaie pentru producia de dioxid de carbon [35]. Intr-un studiu recent, tulburarile in homeostaziea fierului au fost identificate ca fiind un factor independent de risc pentru deces [35]. (ALEXANDRAKIS) Terapia medicamentoasa Patogenia anemiei n insuficienta cardiaca implic grupuri diferite de medicamente. Printre cele mai importante sunt inhibitorii enzimei de conversie (IECA) i antagonitii receptorilor angiotensinei II. O serie de studii au sugerat ca inhibitorii enzimei de conversie induc sau agraveaza anemia. n studiile de

disfunctie ventriculara stanga (SDVS) s-a observat c, dei tratamentul cu enalapril a avut un efect protector n ceea ce privete mortalitatea global, a fost asociat cu o scdere a hematocritului i o cretere a riscului de a face anemie. Surprinzator, in acest studiu, rata mortalitatii globale a fost de 108% ori mai mare la pacienii care au dezvoltat anemie. Ali autori au raportat o scdere a eritropoetinei circulante la pacienii tratai cu inhibitorii enzimei de conversie.(38-40) Inhibarea farmacologica a SRAA produce o scdere a hematocritului, neglijabila la pacienii cu funcie renal normal,(41) dar mai marcat la persoanele cu boala renala cronica.(42)Cu toate ca, antagonistii angiotensinei I (AT1)(17) produc efecte similare cu cele ale inhibitorilor enzimei de conversie(43), nu exista studii oficiale care fac comparatie intre IECA cu blocantii receptorilor angiotensinei in anemia din insuficienta cardiaca. Scaderea hematocritului ca o consecinta a utilizarii IECA atinge valoarea minima in primele 3 luni de tratament, dar nivelul tinde sa fie stabil pe termen lung.Intreruperea tratamentului cu aceste medicamente duce la normalizarea hematocritului in termen de 3 pana la 4 luni. Prostaglandinele au un efect stimulator asupra eritropoiezei.Prin urmare, administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene anticipa anemia prin alte evenimente dect pierderea cronic de snge cauzate de aceste medicamente. (CARAMELO)

Anemia ca int terapeutic n ICA/ICC


n ciuda progreselor obinute n diagnosticul i tratamentul insuficienei cardiace, prognosticul pacienilor rmne adesea rezervat. Identificarea i corectarea factorilor agravani ai insuficienei cardiace poate ameliora prognosticul bolnavilor i dezvolta noi strategii terapeutice. Anemia cronic este o comorbitate frecvent, rolul ei atrgnd atenia n ultimul timp. Nivelul sczut al hemoglobinei la pacienii cu insuficien cardiac este ntlnit destul de des i poate fi considerat rspunztor de nrutirea statusului funcional i de creterea mortalitii bolnavilor cu insuficien cardiac de diverse etiologii. S-au publicat studii care dovedesc c anemia este un factor de predicie independent n insuficiena cardiac. Anemia influeneaz negativ insuficiena cardiac prin mai multe mecanisme, cele mai importante fiind hemodiluia, activarea fenomenelor inflamatorii, insuficiena renal i

malnutriia. Exist date preliminare n literatur care sugereaz c tratamentul anemiei amelioreaz semnificativ simptomatologia insuficienei cardiace, dar i informatii privind riscul de hipertensiune i tromboz la tratamentul agresiv al anemiei. In concluzie, anemia a devenit o noua tinta terapeutica in insuficienta cardiaca, tratarea acesteia fiind aproape obligatorie la acesti pacienti, datorita cresterii calitatii vietii pe termen lung.

Nu e stabilita ca o terapie de rutina in IC


n prezent, problema poate fi rezumat prin a spune c datele pariale multiple indic faptul c ameliorarea anemiei asigura beneficii evidente n evolutia i simptomele de insuficien cardiac.Pentru aceasta este necesar s se stabileasca limitele acestor beneficii i de a dezvolta modele suficient de complexe pentru aplicarea metodelor de diagnostic i tratament. Materialul extensiv disponibil justific initiativa eforturilor terapeutice pentru corectarea anemiei n insuficienta cardiaca. Cu toate acestea, gradul de incertitudine n aspectele fundamentale, att patogene cat i in ceea ce priveste obiectivele terapeutice, este nc semnificativ. Este clar, asa cum au afirmat alti autori, ca un aspect relevant al anemiei n insuficienta cardiaca il reprezinta conditia sa ca un marker de severitate. In timp ce studiile preliminare indic faptul c tratamentul anemiei cu agenti stimulatori de eritropoetina are posibile efecte benefice, informaiile disponibile nu sunt suficiente pentru formularea unor concluzii definitive. Datele rezultate din studii privind anemia din BRC(91, 92;)nu ncurajeaz imbunatatirea nivelului de hemoglobina (13 g/dl), dar indic faptul c, n pofida ameliorrii clasei funcional, ar putea exista un numr mai mare de complicaii cardiovasculare la pacienii la care corectarea anemiei este mai complet. Alte rapoarte au demonstrat c tendina spre dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stangi nu este invers proportionala cu modificarea valorilor hemoglobinei peste 12 g/dl. (CARAMELO) Bazat pe ipoteza c deficienta de fier (fie absolut sau relativ) este frecventa la pacienii cu ICC, suplimentele de fier ar fi o opiune atractiv. n boala renala cronica, chiar i atunci cnd nu este clar care dintre condiiile menionate mai sus predomin, sunt recomandate administrarea a 8 pana la 10 doze pe sptmn de fier intravenos.(59)Dac nu exist nici un rspuns eritropoetic,

un blocaj de tip inflamator al fierului disponibil este cel mai probabil mecanism al deficitului de fier, i, n acest caz, poate fi ncercata administrarea concomitent de agenti stimulatori de eritropoetina. Administrarea parenterala de fier aplicata n toate studiile cu populaiile ce sufera de insuficienta cardiaca s-a dovedit a fi sigura, intrucat nu au fost raportate efecte adverse grave. Cu toate acestea, tratamentul cu fier parenteral poate fi asociat cu reactii de hipersensibilitate i efecte sistemice adverse.S-a constatat ca fierul favorizeaza formarea de reacii oxidative, scade imunitatea organismului i ajuta la inmultirea celulelor tumorale, fiind un nutrient esential pentru acestea.(60) Un numr de studii au documentat eecul suplimentelor de fier pe cale orala pentru a menine depozite corespunztoare la pacienii hemodializai tratai cu eritropoetina,(61) sugernd faptul c acestea nu ar putea stabili un echilibru de fier, dei s-a raportat ca un mic procent de pacieni hemodializai au rspuns favorabil la administrarea(59) preparatelor orale. Cu toate acestea, pacienii cu insuficienta cardiaca pot fi diferiti fata de cei cu boala renala cronica, astfel, opiunea cu suplimente orale de fier ar trebui s fie n continuare investigata. (KALDARA) Mai multe studii au demonstrat efectele protectoare ale fierului intravenos la pacientii cu boala renala cronica tratati cu eritropoetina prin reducerea numrului de trombocite(64),avand in vedere ca scaderea fierului n acest context a fost asociat cu o cretere a mortalitatii.(65) Avand in vedere rezultatele studiilor de mai sus, s-ar putea lua n considerare o abordare terapeutica pentru anemia din insuficienta cardiaca n care doar administrarea fierului reprezinta tratamentul de prima linie.Asocierea cu agenti stimulatori de eritropoetina este rezervat pentru cazurile cu rspuns inadecvat sau atunci cnd este necesar cresterea ratei eritropoetice, asa cum se intampla n coexistenta insuficienei renale.(KALDARA) Totodata, aceste studii constituie un apel pentru a preveni supraevaluarea rolului pozitiv al tratamentelor pentru anemie sau, mai exact, susin necesitatea de a mbunti precizia diagnosticului i alegerea corect a mijloacelor terapeutice. In concluzie, corectarea valorilor orientative de anemie sever (hemoglobina sub 10 g/dl) este benefic, dar c realizarea de valori care depesc acest nivel nu poate oferi avantaje suplimentare.(CARAMELO).

Transfuzia de snge
S-a constatat c o mic reducere a hemoglobinei poate agrava rezultatele i simptomele ICC, n timp ce corectarea anemiei poate imbunatati clasificarea NYHA, fractia de ejectie a VS, hipertrofia VS i rspunsul diuretic[60-63]. Tratamentul a fost axat pe administrarea agentilor stimulatori de eritropoetina (ASE) i suplimente de fier parenteral, dar cele mai multe studii nu sunt corect realizate, deci, cu valabilitate limitat. Pe de alt parte, singura modalitate de a provoca o cretere rapid a hematocritului este transfuzia de sange. Cu toate acestea, recomandrile referitoare la anemia din ICC sugereaza tratarea oricarei cauze corectabile ce determina anemie, n cazul n care aceasta este evitabil, cum ar fi deficiena de fier, acid folic sau vitamina B12[64].De asemenea, scopul coreciei hemoglobinei nu este bine definit. Transfuzia de mas eritrocitar la valori ale hemoglobinei mai mici de 9 g/dl sau hematocritul mai puin de 30% poate fi propus, dar n cazul sindroamelor coronariene acute acest lucru a fost asociat cu o mortalitate mai mare [65]. (ALEXANDRAKIS) Transfuzia de sange nu este insa lipsita de riscuri.Acestea sunt: infectie; efecte imunosupresive; reactii hemolitice; exces de fier; hipervolemie. (MEHER)

Folosirea agenilor stimulatori de eritropoetin

Eritropoetina (EPO) este produs de rinichi ca rspuns la hipoxie. Aceasta stimuleaz mduva osoas, promoveaz supravieuirea i proliferarea eritroblastilor i inhib apoptoza acestora, crescand astfel producia de eritrocite. n plus, EPO are un rol cardioprotector, independent de actiunea sa

eritropoietica.(36,37) Eritropoetina este considerata tratamentul de alegere pentru anemia din bolile cronice.(25) Prin urmare, este un medicament promitator pentru tratamentul anemiei in IC. n studiile mici, corectarea anemiei cu agenti stimulatori de eritropoetina a avut rezultate n mbuntirea clasei NYHA, creterea semnificativa a fractiei de ejectie, scderea marcanta a dozelor de diuretice orale i intravenoase, reducerea semnificativ a ratei de spitalizare, mbuntirea calitii vieii, creterea consumului de oxigen maxim, corectarea peptidului natriuretic de tip B n plasm(BNP) i a functiei renale.(38-42) Cu toate acestea, au fost raportate rezultate mai puin favorabile.A fost observata doar o tendin in imbunatatirea simptomelor i mai puine spitalizri ntr-un studiu cu pacieni ce aveau anemie i ICC tratai cu darberitropoetin.(43) Tratamentul cu darberitropoetina- nu a imbunatati in mod semnificativ durata de efort, clasa NYHA sau calitatea vietii in comparatie cu placebo. (KALDARA) O analiza a tuturor studiilor publicate referitor la insuficienta cardiaca a artat o mbuntire remarcabil a statusului clinic i a funciei VS atunci cnd s-au utilizat agentii stimulatori de eritropoetina pentru tratarea anemiei.Acestia sunt, n general, bine tolerati la pacienii cu IC, fara o crestere semnificativa a complicatiilor cardiovasculare sau de alt natur raportate la cei cu boala renala cronica i populaia cu cancer (73). (ANAND) Exista trei tipuri de eritropoetina disponibile: 1. Eritropoetina-; 2. Eritropoetina-, cu timpul de injumatatire 6-8 h ( din 1985) 3. Daberitropoetina-: analog cu timp de injumatatire 48 h ( din anul 2001) ce se poate administra saptamanal, bilunar sau chiar o data pe luna; eficienta sa a fost testata la pacientii cu insuficienta cardiaca.[80] (CHOI, CARAMELO) Acestia sunt utilizati n mod obinuit cu administrarea simultan a fierului intravenos, dand rezultate promitoare n ameliorarea simptomelor si imbunatatirea functiei cardiace, dar numai cu dovezi foarte limitate[77,78].Mai mult dect att, receptorul eritropoetinei este prezent n multe esuturi noneritropoietice cum ar fi miocardul, endoteliul, musculatura neteda vasculara i neuroni, n care EPO sia demonstrat proprietile de protecie tisulara, datorita aciunii sale antiapoptotice[78]. Eritropoetina exercita un efect inotrop pozitiv direct i lusitropic n celulele miocardice, afectand eliberarea de calciu si funcia miofilamentului[79].Asadar, exista un rol suplimentar al eritropoetinei n ameliorarea simptomelor pe langa mbuntirea valorilor hemoglobinei. (ALEXANDRAKIS) Efectele non-eritropoetice ale agentilor stimulatori de eritropoetina (ASE)

Mai multe studii au confirmat faptul c ASE reduc dimensiunea infarctului, leziunile hipoxice, previn apoptoza celulelor miocardice i mobilizeaza celulele endoteliale progenitoare, independent de cresterea hemoglobinei(87 - 89).In consecinta, este posibil ca efectele benefice ale ASE sa fie legate de efectele lor non-hematopoietice i nu de o cretere a hemoglobinei. Avantajele terapiei cu eritropoetina: 1. Creste nivelul hemoglobinei 2. Creste consumul de oxigen maxim 3. Imbunatateste clasa functionala 4. Scade remodelarea ventriculara 5. Imbunatateste functia cardiaca si renala 6. Reduce doza de diuretice 7. Reduce spitalizarile 8. Reduce rata de mortalitate (studiu mic) Dezavantajele terapiei cu eritropoetina: 1. Agraveaza hipertensiunea arteriala 2. Creste riscul de tromboza 3. Creste activarea endotelina 4. Este scumpa Efectele pleiotropice ale eritropoetinei: 1. Reduce stresul oxidativ 2. Promoveaza supravietuirea neuronala dupa ischemie 3. Protejeaza impotriva leziunilor vasculare ischemice 4. Creste numarul de celulele stem circulante 5. Angiogeneza 6. Efect mitogen asupra celulelor cardiace {CHOI}

Preparate de fier

Deficienta de fier relativa sau absoluta este frecvent intalnita la pacientii cu anemie si insuficienta cardiaca. Fierul este esential nu numai pentru eritropoiez, ci si pentru mai multe procese bioenergetice n muchii scheletici i n ciclul Krebs (95). Deficienta cronica de fier poate, prin ea nsi, sa reduca capacitatea de efort(96) i sa determine modificri ultrastructurale in celulele cardiace(97).De aceea, terapia cu fier intravenos poate fi benefic la pacienii cu deficit de fier si insuficienta cardiaca, anemici sau non-anemici. Trei studii au testat aceasta ipoteza la pacienii cu deficienta de fier, definita de saturaia transferinei i nivelurile feritinei. Intr-un studiu, terapia cu fier a crescut feritina serica i a mbuntit clasa funcional NYHA, dar valoarea hemoglobinei nu a crescut.Volumul maxim de oxigen a crescut semnificativ la persoanele cu anemie, dar nu i n grupul non-anemic. Trebuie subliniat faptul c tratamentul cu fier nu este lipsit de riscuri i a fost asociat cu riscul de a dezvolta bacteriemie(102). Mai mult dect att, tratamentul cu fier n circumstantele activarii sistemului imunitar poate accelera formarea de radicali hidroxil extrem de toxici ce determina leziuni tisulare i disfuncii endoteliale, crescand riscul efectelor adverse cardiovasculare(103). {ANAND} Exist numeroase date care susin ca deficienta de fier contribuie la creterea mortalitii la pacienii cu ICC.De asemenea s-a demonstrat c ameliorarea deficitului de fier ar putea imbunatati simptomele i statusul de sindrom.Totusi, acest lucru nu a fost confirmat n mod corespunztor [34]. Exist cateva studii in care terapia cu fier intravenos a ameliorat urmatoarele semne si simptome din ICC: unda S, rata maxima de presiune sistolica, clasa NYHA, distanta de mers pe jos timp de 6 minute, chiar fr mbuntirea fractiei de ejectie sau creterea nivelului hemoglobinei si fr efecte adverse majore[66-70]. S-a demonstrat faptul c ameliorarea deficienei de fier poate imbunatati durata si toleranta la efort, precum i calitatea vieii la pacienii cu insuficienta cardiaca cronica stabil si boala renala precoce[59]. Exist studii in care s-a aratat c administrarea fierului per os nu a ameliorat nici un parametru in insuficienta cardiaca cronica[75, 76]. Acest lucru este logic deoarece n ICC exista o crestere a hepcidinei ce blocheaza utilizarea de fier, chiar dac acesta este absorbit.In general, este de preferat administrarea

intravenoasa a fierului n locul preparatelor orale, chiar dac aceasta poate cauza stres oxidativ. Cnd se folosesc preparatele intravenoase, majoritatea dozelor este depozitata in rezervele pe termen lung. Exist o mic parte din acest fier care este rapid legat de transferina si disponibil pentru transportul la maduva osoasa, ocolind restriciile privind eliberarea de fier impuse de hepcidin. Utilizarea unor cantiti mari de fier, administrate in cateva minute sau ore ca terapie de soc, duce la folosirea necorespunztoare a acestui fier cu depozite tisulare, formarea de radicali liberi i la cresterea riscului de infecie, datorita scderii imunitii celulare i stimularea dezvoltarii bacteriilor[69]. Avand in vedere administrarea fierului, exista un risc crescut de afectiuni coronariene, dar acest lucru nu a fost confirmat.(34) {ALEXANDRAKIS} Unii autori susin c este practic obligatoriu de a aduga fierul intravenos la tratamentul cu eritropoetina(9, 29) pentru a preveni deficienta de fier secundara creterii hematopoiezei. Efect aditiv al asocierii fierului cu eritropoetina nu poate fi obtinut cu preparate orale de fier. (85,86) Preparatele de fier intravenoase existente, fier gluconat i fier zaharoz nu au, practic, efecte colaterale dac sunt utilizate n doze rezonabile, de exemplu 1 fiola pe sptmn, n cicluri a cate 6 sau 9 fiole, n funcie de nivelurile feritinei. Aceste doze sunt mai conservatoare dect altele care au fost folosite, dar iau n considerare posibilitatea de inducere a efectelor oxidative determinate de administrarea unor cantiti mari de fier pe cale intravenoas. Ca punct de referinta pentru dozare, o transfuzie de sange furnizeaza aproximativ 250 mg de fier elementar, care n cele din urm devine parte a fierului din organism ca urmare a distrugerii treptate a hematiilor transfuzate. Pe de alt parte, anumite date recente indic faptul c, cel puin la unii pacieni, deficitul de fier este factorul patogenic major n anemie. n aceste cazuri, tratamentul adjuvant cu eritropoetina nu ar fi necesar, ceea ce demonstreaz ca ameliorarea anemiei se face doar cu preparate de fier,(87).Posibila deficienta de fier, absoluta sau relativa, poate deveni mult mai pronuntata din cauza altor factori suplimentari, cum ar fi pierderile secundare in terapia antiplachetar/anticoagulanta i in gastrita indusa de aspirin(.7,10,20).n plus, insuficienta cardiaca pura favorizaeaza absorbia deficitar sau deficienele nutriionale care implic elemente necesare pentru maturarea celulelor eritroide, cum ar fi vitamina B12, acidul folic si fierul.(11) Nu exista studii recente privind prevalena deficientei de vitamine la persoanele cu insuficienta cardiaca, dar evaluarea actuala indica faptul c aceste elemente patogene ale anemiei au o importan limitata n acest context.{CARAMELO} Tratamentul cu fier intravenos amelioreaza rezultatele subiective i obiective la pacienii cu insuficien cardiac. Studiile raportate au nrolat pacieni care au avut o deficienta de fier sau anemie de inflamatie cronica. Cei mai multi pacienti nu au fost anemici sau au avut numai o usoara anemie. Dup tratament, concentraia de hemoglobin a crescut uor. Acest lucru sugereaz faptul

c efectul fierului a fost mediat prin alte mecanisme dect corectarea anemiei.Dovezile experimentale pun in evidenta faptul ca fierul reprezinta un cofactor pentru functia musculara. {CARSON}