Balneo-Research Journal

Vol.2, Nr.4, 2011

Compuii estrogenici perturbatori endocrini

Constantin Munteanu, Mihai Hoteteu Institutul Naional de Recuperare, Medicina Fizica i Balneoclimatologie Perturbatorii endocrini (de ex. policlorura de difenil, dichlorodiphenyltricloretanul [DDT], dioxina si unele pesticide) sunt substante chimice estrogen-like si antiandrogenice din mediul nconjurator. Aceste substante mimeaza hormonii naturali, pot inhiba actiunea hormonilor, sau modifica functia reglatoare normala a sistemului endocrin, avand efecte potential periculoase pe axa de reproducere masculina, cauzand infertilitate. Desi cancerul testicular si de prostata, dezvoltarea sexuala anormala, testicul necoborat, inflamatie cronica, dezvoltarea enormala a celulelor Sertoli, hipospadias, modificarea functiei glandei pituitare si a glandei tiroide sunt observate, datele disponibile sunt insuficiente pentru a extinde concluziile la nivel general. [1] Dezvoltarea tehnicii de injectare intracytoplasmica de sperma (ICSI) este fara ndoiala cea mai importanta descoperire recenta n tratarea infertilitatii masculine, dar nu neaparat trateaza cauza si din eroare poate genera efecte genetice negative. Multe studii clinice bine controlate si descoperiri stiintifice de baza n fiziologie, biochimie si biologie moleculara si celulara privind sistemul reproducator masculin au ajutat la identificarea unui numar mai mare de oameni cu probleme ale factorului masculin. [1] Instrumente noi pentru detectarea deletiilor cromosomului Y au consolidat n continuare ipoteza ca scaderea sanatatii si fertilitatii masculine pot fi legate de prezenta anumitor substante chimice toxice n mediul nconjurator. Astfel etiologia, diagnosticarea si tratarea infertilitatii legate de factorul sexual masculin ramne o adevarata provocare. Clinicienii ntotdeauna trebuie sa ncerce sa identifice etiologia printr-o posibila toxicitate testiculara, evaluarea gradului de risc pentru pacient fiind corelat pentru infertilitate, si de a initia un plan pentru controlul si prevenirea expunerii la alti factori de risc, dupa ce a fost stabilita o asociere ntre substanta toxica si infertilitate. [1] Perturbatorii endocrini sunt substante chimice care interfereaza cu sistemul endocrin (sau hormonal) la animale, inclusiv la oameni. Aceste perturbari pot provoca tumori canceroase, malformatii congenitale, precum si alte tulburari de dezvoltare. n mod specific, acestea sunt cunoscute pentru a provoca incapacitate de nvatare, tulburare severa cu deficit de atentie, probleme cognitive si de dezvoltare a creierului, deformari ale corpului (inclusiv membrelor); probleme de dezvoltare sexuala, feminizarea masculilor sau masculinizarea femelelor, etc. Orice sistem al organismului controlat de hormoni poate fi deraiat de perturbatori endocrini. Perioada critica de dezvoltare pentru cele mai multe organisme este ntre tranzitia de la oul fertilizat la copilul pe deplin format. Celulele ncep sa creasca si sa se diferentieze, fiind critice nivelurile hormonale si schimbarile de proteine care trebuie sa apara. Prin urmare, o doza mica de substante chimice cu potential perturbator poate face pagube importante la fatul n curs de dezvoltare, desi aceeasi doza nu afecteaza semnificativ mamele adulte. Perturbatorii endocrini sunt substante care interfera cu sinteza, secretia, transportul, legarea, actiunea sau eliminarea hormonilor naturali n organism, responsabili pentru dezvoltare, comportament, fertilitate si ntretinere a homeostaziei (metabolismul celular normal)."[2] Acestiea sunt denumiti uneori ca agenti farmacologic activi, produse chimice perturbatori endocrini [3], [4] sau endocrin disrupting compounds (EDCs). [5] Studii EDC au aratat ca perturbatorii endocrini pot provoca efecte adverse biologice la animale, iar expunerile la doze scazute, de asemenea, provoca efecte similare fiintelor umane.[6] Termenul perturbator endocrin este adesea folosit ca sinonim pentru xeno-hormon desi mai trziu poate nsemna orice produs natural sau artificial care prezinta proprietati de combinare hormon-like (de obicei de legare la anumiti receptori hormonali).

Balneo-Research Journal Termenul perturbator endocrin a fost inventat la centrul de conferinte Wingspread din Wisconsin, n 1991. Una dintre primele lucrari privind acest fenomen a fost prezentata de Theo Colborn n 1993.[7] n aceasta lucrare, ea a declarat ca produse chimice ecologice perturba dezvoltarea sistemului endocrin, si ca efectele expunerii n timpul dezvoltarii sunt adesea permanente. Desi perturbarea endocrina a fost contestata de unii, sesiuni de lucru [8] din 1992 pna n 1999 au generat consensul declaratiilor oamenilor de stiinta privind gradul de risc de perturbare endocrina, n special la fauna salbatica, si, de asemenea, la om.[9] Societatea de Endocrinologie a lansat o motivare stiintifica privind mecanismele si efectele perturbatorilor endocrini asupra sistemului de reproducere masculin sau feminin, dezvoltarea cancerului de san, a cancerului de prostata, sistemului neuroendocrin, asupra tiroidei, metabolismului si obezitatii, si endocrinologiei cardiovasculare, aratand cum experimentale si studiile epidemiologice converg spre observatiile clinice ce implica EDC ca o preocupare semnificativa pentru sanatatea publica. Declaratia remarca faptul ca este dificil sa se demonstreze ca perturbatorii endocrini pot provoca boli la om, si a recomandat respectarea principiului precautiei. O declaratie concomitenta se refera la politica fata de acest subiect.[10] Compui perturbatori ai sistemului endocrin cuprind o varietate de clase chimice, inclusiv medicamente, pesticide, compui utilizate n industria maselor plastice i n produsele de consum, produse industriale i de poluani, i chiar unele substane chimice produse in mod natural botanic. Unele sunt omniprezente i dispersate n mediu i s-ar putea bio-acumula. Unele dintre acestea sunt poluani organici persisteni (POP), i pot fi transportate pe distane lungi dincolo de frontierele naionale i au fost gsite n aproape toate regiunile din lume, i pot s se concentreze chiar lng Polul Nord, din cauza vremii i a condiiilor de frig. [11] Altele sunt rapid degradate n mediu sau de organismul uman sau pot fi prezente doar pentru perioade scurte de timp. [12] Efectele asupra sntii atribuite perturbatorilor sistemului endocrin includ o serie de probleme de reproducere (fertilitate

Vol.2, Nr.4, 2011 redus la brbai i femei, anomalii ale tractului de reproducere, i raporturi denaturate masculin / sex feminin, de pierderea fatului, probleme menstruale[13]; modificri n nivelurile hormonale, pubertatea precoce, probleme psihice i de comportament; afectarea functiilor sistemului imunitar, precum i diferite tipuri de cancer.[14] O obiecie major la teoria perturbatoare a sistemului endocrin este efectul dozei. Exist un decalaj mare ntre expunerile mari observate la un experiment de laborator fa de nivelurile relativ sczute gsite n mediul nconjurtor.
[16][17]

Criticii susin c datele privind relaia dozrspuns sugereaz c nivelurile efective de substante chimice in mediu sunt prea mici pentru a provoca un efect. O declaraie prin consens de nvare i dezvoltare Iniiativa handicap rebuts aceast critic argumentnd "foarte doze mici efectele perturbatoare ale sistemului endocrin nu poate fi anticipat de la doze mari de studii, ceea ce contrazice standard" doza face otrav "regula de toxicologie. Doz netraditionale curbele de rspuns sunt denumite n continuare curbe nemonoton raspuns doza."[15] n plus, efectele perturbare a sistemului endocrin au fost observate la animalele expuse la niveluri de mediu relevante ale unor produse chimice. De exemplu, cercetatorii au descoperit ca un material ignifug comun, DEPB-47, afecteaz sistemul reproductiv i a glandei tiroide ale femelelor de obolan n doze de ordinul a celor la care oamenii sunt expui, [18] Obieciile privind doza ar putea fi, de asemenea, depite dac concentraii sczute de diferiti perturbatori ai sistemului endocrin au efecte sinergice, fapt afirmat ntr-un articol Arnold. [19] Aceast lucrare a fost publicata in Science n iunie 1996, i a fost unul dintre motivele pentru trecerea Calitii Alimentelor Legea privind protecia din 1996.[20] Rezultatele nu au putut fi confirmate cu metodologiile i aceleai alternative, [21] i n documentul de original a fost retras, [22], cu Arnold sa constatat c au comis abateri tiinifice de Oficiul pentru Statele Unite ale Integritate de cercetare. [23] Lucrri ulterioare de ctre ali autori au demonstrat c concentraii sczute de perturbatoare ale sistemului endocrin poate avea efecte sinergice n amfibieni, dar nu este clar c acesta este un

Balneo-Research Journal efect mediat prin intermediul sistemului endocrin. [24] Relaia convenionale (o expunere mai mare este egal cu risc mai mare) a fost contestat de ctre unii perturbatoare ale sistemului endocrin studiaz. De exemplu, sa afirmat c Tamoxifen, iar unele au ftalati fundamental diferite (i nociv), efectele asupra organismului, la doze mici dect la doze mari
[25]

Vol.2, Nr.4, 2011

Bibliografie 1. Sikka SC, Wang R. - Endocrine disruptors and estrogenic effects on male reproductive axis. Asian J Androl. 2008 Jan;10(1):134-45. 2. Brake A, Krause W. Decreasing quality of semen. BMJ 1992; 305: 1498. 3. Lewis SE, Aitken RJ. DNA damage to spermatozoa has impacts on fertilization and pregnancy. Cell Tissue Res 2005; 322: 3341. 4. Olsen GW, Bodner KM, Ramlow JM, Ross CE, Lipshultz LI. Have sperm counts been reduced 50 percent in 50 years? A statistical model revisited.Fertil Steril 1995; 63: 88793. 5. Fisch H, Goluboff ET, Olson JH, Feldshuh J, Broder SJ, Barad DH. Semen analyses in 1 283 men from the United States over a 25-year period: No decline in quality. Fertil Steril 1996; 65: 1009 14. | PubMed | ChemPort | 6. Parvinen M, Lahdetie J, Parvinen LM. Toxic and mutagenic influences on spermatogenesis. Arch Toxicol Suppl 1984; 7: 12839. 7. Niederberger C. Exposure to persistent organochlorine pollutants associates with human sperm Y:X chromosome ratio. Hum Reprod 2005; 20: 19039. 8. Guillette LJ Jr, Gross TS, Masson GR, Matter JM, Percival HF, Woodward AR. Developmental abnormalities of the gonad and abnormal sex hormone concentrations in juvenile alligators from contaminated and control lakes in Florida. Environ Health Perspect 1994; 102: 680 8. | PubMed | ISI | ChemPort | 9. Kavlock RJ, Perreault SD. Multiple chemical exposure and risks of adverse reproductive function and outcome. In: Toxicological of Chemical Mixtures: From Real Life Examples to Mechanisms of Toxicology Interactions. Yang RS, editor. Academic Press: Orlando. 1994; p 24597. 10. Sokol RZ. Hormonal effects of lead acetate in the male rat: mechanism of action. Biol Reprod 1987; 37: 11358. 11. Sikka SC. Gonadotoxicity. In: Male Infertility and Sexual Dysfunction. Hellstrom WJ, editor. Springer-Veerlag, New York. 1997; p 292306. 12. Cheek AO, McLachlan JA. Environmental hormones and the male reproductive system. J Androl 1998; 19: 510. | ChemPort | 13. McLachlan JA, Arnold SF. Environmental estrogens. Amer Sci 1996; 84: 45261.

Hrana este un mecanism important prin care oamenii sunt expui la poluani. Dieta este gandit pentru a cont de pn la 90% din PCB unei persoane i sarcina corpul DDT.[26] ntr-un studiu de 32 de produse diferite produse alimentare comun de la magazine alimentare trei n Dallas, pete i alte produse de origine animal s-au dovedit a fi contaminate cu DEPB.[27] Din moment ce aceti compui sunt liposolubile, este foarte probabil c se acumuleaz de la mediul n esutul adipos de animale care le mancam. Unele consumul de pete suspect este o surs major de mai multe contamineaz de mediu. ntr-adevr, att somonul slbatic i de cresctorie din toat lumea s-au dovedit a conine o varietate de om compui organici. [28] Odat cu creterea n produse de uz casnic care conin poluani i scderea n calitate de ventilaie cldirii, aerului din interior a devenit o surs important de expunere poluant. [29] Rezidenii care locuiesc n case cu podele din lemn tratat n anii 1960, cu finisaj de lemn pe baz de PCB au o sarcin organism mult mai mare dect populaia general. [30] Un studiu de praf de casa de interior i usctor de scame din 16 case de gasit un nivel ridicat al celor 22 de congeneri DEPB diferite testate n toate eantioanele.[31] Studii recente sugereaza ca praful de cas, nu contaminate, alimente, poate fi sursa majora de DEPB n noastre organisme [32] Un studiu a estimat. c ingestia de conturi de praf de casa de pn la 82% din povara corpului nostru DEPB. [33] Cercetrile efectuate de ctre Environmental Working Group a constatat c 19 din 20 de copii testai au avut niveluri de DEPB in sange de 3,5 ori mai mare dect valoarea n mamelor lor de snge.[34] Acesta poate fi c bebeluii i copiii mici ingera housedust mai contaminate dect adulii care triesc cu, i, prin urmare, au niveluri mult mai ridicate de poluani n sistemele lor.

Balneo-Research Journal
14. Colborn T, vomSaal FS, Soto AM. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans. Env Health Prospect 1993;1101: 37884. Sikka SC, Nigun G. Reproductive Toxicity of Organophosphate and Carbamate Pesticides. In: Toxicology of Organophosphate and Carbamate Compounds. Gupta RC, editor. Elsevier Academic Press: New York. 2005; Chapter 32, p 44762. Kelce WR, Monosson E, Gamcsik MP, Laws SC, Gray LE Jr. Environmental hormone disruptors: evidence that vinclozolin developmental toxicity is mediated by antiandrogenic metabolites. Toxicol Appl Pharm 1994; 126: 27685. Friberg L, Piscator M, Nordberg GF. Cadmium in the environment, 2nd edition. Cleveland: CRC Press Inc., 1974; p 3753. Rosselli M, Dubey RK, Imthurn B, Macase E, Keller PJ. Effects of nitric oxide on human spermatozoa: evidence that nitric oxide decreases sperm motility and induces sperm toxicity. Hum Reprod 1995; 10: 1786 90. | PubMed | ChemPort | Oats RD, Lipshultz LI. Fertility and testicular function in patients after chemotherapy and radiotherapy. In: Advances in Urology, vol 2. Lytton B, editor. Chicago: Mosby Year Book. 1989; p 5583. Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effects of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat Res 1974; 59: 66578. Ogilvy-Stuart AL, Shalet SM. Effect of radiation on the Human reproductive system. Environ Health Perspect 1993; 101 Suppl 2: 10916. Knuth UA, Maniera H, Nieschlag E. Anabolic steroids and semen parameters in bodybuilders. Fertil Steril 1989; 52: 10417. Jarow JP, Lipshultz LI. Anabolic steroidinduced hypogonadotropic hypogonadism. Am J Sports Med 1990; 18: 429 31. | Article | PubMed | ChemPort | Ericsson RJ, Baker VF. Binding of tetracycline to mammalian spermatozoa.Nature 1967; 214: 403 4. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | 25.

Vol.2, Nr.4, 2011

Schlegel PN, Chang TS, Maeshall FF. Antibiotics: potential hazards to male fertility. Fertil Steril 1991; 55: 235 42. | PubMed | ChemPort | Shalet SM. Effects of cancer chemotherapy on testicular function of patients. Cancer Treat Rev 1980; 7: 41152. Spitz S. The histological effects of nitrogen mustards on human tumors and tissues. Cancer 1948; 1: 3838. Meistrich ML. Quantitative correlation between testicular stem cell survival, sperm production, and fertility in mouse after treatment with different cytotoxic agents. J Androl 1982; 3: 5868. Qiu J, Hales BF, Robaire B. Adverse effects of cyclophosphamide on progeny outcome can be mediated through posttesticular mechanisms in the rat. Biol Reprod 1992; 46: 92631. Trasler JM, Hales BF, Robaire B. A time course study of chronic paternal cyclophosphamide treatment of rats: effects on pregnancy outcome and the male reproductive and hematologic systems. Biol Reprod 1987; 37: 31726. Sherins RJ, DeVita VT Jr. Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity. Ann Intern Med 1973; 79: 21620. Parvinen M, Lahdetie J, Parvinen LM. Toxic and mutagenic influences on spermatogenesis. Arch Toxicol Suppl 1984; 7: 12839. Manavathi B, Kumar R. Steering estrogen signals from the plasma membrane to the nucleus: two sides of the coin. J Cell Physiol 2006; 207: 594 604. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Wilson CA, Leigh AJ, Chapman AJ. Gonadotrophin glycosylation and function. J Endocrinol 1990; 125: 314. Cooper RL, Goldman JM, Rehnberg GL, McElroy WK, Hein JF. Effects of metal cations on pituitary hormone secretion in vitro. J Biochem Toxicol 1987; 2: 2419.

15.

26. 27. 28.

16.

29.

17. 18.

30.

19.

31. 32.

20.

33.

21.

22. 23.

34. 35.

24.

10