Sunteți pe pagina 1din 4

CURS 4 MOLECULE PREZENTATOARE ALE ANTIGENULUI -conditia oricarei celule pentru a functiona ca si APC este ca aceasta sa exprime pe membranele

e ei doua categorii importante de receptori: receptori de captare si molecule de prezentare -receptori de captare: CR (receptori pentu complement) Fc-gamma-R (receptori pentru Fc a IgG) prin care aceste celule pot capta antigenele corpusculate opsonizate (fie prin C sau prin IgG) -molecule de prezentare: !"C # moleculele complexului ma$or de %istocompatibilitate ("&A ' %uman leucoc(te antigen)) prin care APC prezinta epitopi rezultati din prelucrarea sau procesarea antigenului corpuscular nati*+ acesti epitopi sunt prezentati intr-o prima etapa limfocitelor ,%) ulterior rezultand fie un RIC fie un RI-initial) cat timp APC se afla intratisular) celula exprima pe suprafata sa in special receptori de captare) pentru ca aici isi indeplinesc functia de captare a antigenele prezente la acest ni*el -dupa un anumit inter*al de timp) cand a$ung in organele limfoide secundare (ggl. limfatici si splina)) APC exprima pe suprafata lor molecule de prezentare a antigenului) pentru a le arata Ag limfocitelor Moleculele MHC ("&A) -genele care codifica !"C sunt situate pe cromozomul / -dinspre capatul 01 catre 1 exista mai multe grupuri de gene: -inspre 01 exista un grup de gene denumite grupul genelor !"C II+ din recombinarea acestor gene rezulta elaborarea unor molecule care sunt exprimate pe suprafata acestor celule (molecule !"C II) -la mi$loc exista grupul genelor !"C III) unele gene codificand pentru moleculele !"C) iar altele codificand alte elemente care participa la RI #2 exista gene care codifica pentru factori ai complementului) pentru interleu3ine (,4F ' tumor necrosis factor)) pentru "sp (%eat s%oc3 proteins)+ genele care codifica pentru !"C formeaza molecule !"C III) cu rol minor in prezentarea antigenului -inspre capatul 1 exista grupul genelor !"C I) care elaboreaza prin recombinare genica *ariabila) molecule !"C I -moleculelor !"C li se mai spune %uman leucoc(te antigen pentru ca pot fi usor recunoscute de Ac specifici Moleculele MHC I -elemente: distributie) structura) functie Distributie -sunt distribuite ubi5uitar #2 prezente pe membranele tuturor celulelor somatice din organism) inclusi* pe cele sang*ine+ exceptie fac eritrocitele si trombocitele Structura -molecule %eterodimerice (sunt constituite din doua lanturi diferite intre ele si asociate) -in constitutia lor intra un lant mai greu si mai lung (lantul alfa) si unul mai scurt (lantul beta) ' lantul alfa este transmembranar si este orientat cu capetele 4-terminale in afara celulei si cu capetele C-terminale intracelular -lantul beta: lant mai mic) situat doar extramembranar+ -cele doua lanturi sunt organizate in bucle (sau domenii) ce cuprind 667 AA+ aceste domenii sunt datorate prezentei unor punti disulfurice

&antul alfa -pe lantul alfa exista domenii situate extramembranar) primele doua fiind apropiate si situate inspre capatul 4-terminal) al treilea fiind situat langa membrana (alfa 6) 8) 'alfa fiind cel situat langa membrana) -domeniile alfa 6 si alfa 8 sunt constituite din sec*ente de AA *ariabile sau %iper*ariabile de la molecula la molecula) sau de la celula la celula #2 se numesc domenii polimorfe+ acestea sunt pozitionate simetric) fata in fata si se asociaza intre ele) din asocierea lor rezultand formarea unei ca*itati mici denumita situsul prezentator pentru Ag) in care se incla*eaza un epitop (in *ederea prezentarii sale) -domeniul alfa este format dintr-o sec*enta constanta (aceeasi de la molecula la molecula) respecti* de la celula la celula) #2 se gaseste pe suprafata tuturor celulelor din organism (fara eritrocite si trombocite)+ acest domeniu este diferit la fiecare persoana in parte #2 antigen self+ se numeste domeniu monomorf al !"C I &antul beta -este comun tuturor organismelor apartinand aceleiasi specii -prezinta un singur domeniu situat simetric fata de domeniul alfa -datorita celor 9 domenii situate simetric unele fata de celelalte) se considera ca au o conformatie Ig-li3e Functie -indeplinesc functie mai importante 6. sunt molecule specializate in prezentarea antigenelor endogene 8. sunt responsabile de declansarea reactiilor de respingere a grefelor de tesuturi si organe . rol in cooperarea dintre APC si limfocitele ,c (sau ,s)) mai ales in RIC -in timpul acestei cooperari) epitopul situat pe !"C I este aratat ,CR) acesta din urma anga$and legaturi pe de-o parte cu epitopul si pe de alta parte cu domeniile polimorfe ale !"C I) realizandu-se astfel o recunoastere antigenica asociati*a -la aceasta cooperare celulara participa si C:; de pe limfocit) care anga$eaza legaturi cu domeniul alfa ) controland daca celula cu care *ine in contact este singenica (daca este celula self) Moleculele MHC II -sunt prezente doar pe celulele implicate in RI (APC) &,) &<) #2 nu sunt exprimate pe nicio celula somatica Structura -sunt molecule %eterodimerice #2 formate din doua lanturi diferite care se asociaza) fiind unite prin legaturi disulfurice situate foarte aproape de membrana celulara -ambele sale lanturi sunt transmembranare si se noteaza cu alfa si beta -ambele au capatul 4-terminal extracelular si capatul C-terminal intracelular -lantul alfa este mai greu decat cel beta -lanturile nu sunt liniare) fiind organizate) de asemenea) in domenii+ ambele lanturi au cate doua domenii dispuse simetric #2 unul spre capatul 4-terminal si celalalt spre membrana :omeniile amino-terminale -sunt alfa 6 si beta 6 -sunt formate din sec*ente de aminoacizi *ariabile sau %iper*ariabile #2 domenii polimorfe

-aceste domenii se asociaza) formand o ca*itate de dimensiuni reduse denumita situsul prezentator al antigenului) in care este incla*at epitopul (in *ederea prezentarii sale) :omeniile dinspre membrana -sunt alfa 8 si beta 8 -sunt formate din sec*ente de aminoacizi constante sau aproape constante) fiind aceleasi la toate celulele din organism #2 domenii monomorfe -cel mai monomorf este alfa 8 -asezarea simetrica a domeniilor determina conformatia lor Ig-li3e Functiile -sunt ) in oglinda cu cele ale !"C I 6. specializate in prezentarea unor epitopi pro*eniti din prelucrarea sau procesarea antigenelor exogene 8. au o contributie minora in reactia de respingere a grefei . $oaca un rol important in cooperarea necesara pentru initierea ambelor tipuri de raspunsuri imune) intre APC si &,% (care sunt primele care raspund in cazul prezentei unui Ag timodependent) -in timpul acestei cooperari) moleculele !"C II sunt recunoscute de catre &," prin ,CR) care anga$eaza legaturi si cu epitopul (pentru recunoastere antigenica)) cat si cu domeniile polimorfe ale !"C II si prin C:9 (caracteristic &,%)) care anga$eaza legaturi cu domeniul monomorf al moleculei !"C II Mecanismele pre en!arii selec!i"e a an!i#enelor $e ca!re moleculele MHC -desi ambele tipuri de molecule !"C sunt elaborate in acelasi subcompartiment celular (R=R)) acestea prezinta diferentiat antigenele pentru ca se cupleaza cu acestea in compartimente total diferite Moleculele MHC I -moleculele !"C I prezinta epitopi din antigenele endogene (cel mai frec*ent proteine endocitoplasmatice)) care pot a*ea doua origini: endogena propriu-zisa si exogena Antigenul propriu-zis -reprezinta di*erse proteine cu defecte moleculare sau mai ales de conformatie spatiala+ la ni*elul ribozomilor este sintetizat lantul proteic propriu-zis) lant care in mod obisnuit este excesi* de lung si este trecut de pe fata externa a R=R in lumen (in acest moment se numesc proteine nati*e)+ proteinele nati*e sunt nefoldate si sunt supuse actiunii saperoninelor ("sp)) iar daca efectul este fa*orabil) proteina se transforma din proteina nati*a in proteina matura) care adopta o anumita conformatie spatiala+ proteina matura este trimisa in di*erse locuri (in citoplasma #2 prot. structurala > la membrana #2 receptor > export #2 I&)+ exista si situatii cand in urma actiunii "sp) foldarea nu are loc #2 acestea raman proteine nati*e) care de*in niste rebuturi proteice (:RIP? # defecti*e ribozomal proteins)+ in mod normal) aproximati* 80 ' 7@ din totalul proteinelor elaborate sunt :RIP? -indepartarea :RIP?: proteinele trec din lumenul R=R in citoplasma (sub actiunea unui canalicul de la acest ni*el denumit ?=C-/6 'canalicul secretor de /63:a)) de unde urmeaza sa fie indepartate+ daca au structura primara normala) acestea sunt niste :RIP? obisnuite) dar daca au structura primara defectuasa) pot actiona ca niste autoantigene sau ca mar3eri tumorali+ :RIP? sunt distruse la ni*elul proteazomilor (ec%ipamente celulare intracitoplasmale non-lizozomoale)

-proteazomii sunt alcatuit din doua unitati identice (la exterior doua unitati alfa > la interior doua unitati beta)+ unitatea beta este unitatea enzimatica (cu rol in distrugerea proteinelor)+ aceste unitati se dispun sub forma unor colaci) alcatuind in interior un canalicul intern prin care patrund :RIP?-urile) care patrund ca si polipeptid depliat si ies ca si fragmente peptidice mici care se numesc epitopi -epitopii a$ung in R=R si sunt incarcati de moleculele !"C I+ trecerea acestor epitopi in R=R se face printr-un sistem transportor denumit ,AP -acest transport este facilizat prin formarea unor punti de legatura intre proteazom si ,AP) punti alcatuite din 8 molecule denumite &!P-8 respecti* &!P-A (loB mass proteins) Antigenele exogene -pro*enite din proteine citoplasmatice ale bacteriilor intracelulare sau ale *irusurilor -aceste proteine sunt trecute in R=R si se ataseaza !"C I -primul lant al !"C care este elaborat este lantul alfa) care initial este imatur+ acesta este adus la conformatia necesara prin actiunea unei saperonine (calnexina)) care in*eleste in totalitate molecula si o forteaza sa adopte conformatia spatiala necesara -odata stabilita conformatia) lantul alfa capata afinitate pentru lantul beta #2 cele doua se asociaza) constituind molecula !"C I -initial) lanturile se asociaza instabil) astfel ca asupra lor actioneaza o a doua saperonina (calreticulina)) care solidarizeaza legatura dintre cele doua lanturi -intre lantul beta si ,AP se realizeaza o legatura mediata de tapasina (care creste afinitatea lantului fata de ,AP si fa*orizeaza incarcarea moleculelor !"C I) -lantul alfa are afinitate pentru o enzima denumita =RAP (aminopeptidaza reticulului endoplasmatic)) care cli*eaza epitopii atasati 'daca au peste 68 AA-) -in final !"C I impreuna cu epitopii sunt adusi la suprafata si *or fi ulterior recunoscuti de catre limfocitele ,c (si e*entual supresoare) Moleculele MHC II -cele doua lanturi ale !"C se formeaza aproape simultan -la acestea se asociaza initial un al treilea lant denumit lantul 8I (8 de la !"C II si I de la in%ibitor) -lantul 8I in%iba) prin capatul sau 4-terminal) obtureaza situsul moleculelor !"C II -aceste molecule sunt trecute din R=R in endozomi) unde sufera modificari succesi*e care se concretizeaza in indepartarea ma$oritatii lantului 8I de catre catepsina)+ totusi) la ni*elul situsului ramane portiunea 4-terminala a lantului in%ibitor (denumit C&IP ' portiunea de cli*are a lantului in%ibitor) -odata cu eliminarea C&IP) situsurile de*in libere pentru a incarca di*ersi epitopi) care pro*in din Ag corpusculare care au fost endocitate -in endozomi respecti*ele Ag sunt scindate si in final se incarca pe moleculele !"C II -in acest moment tot complexul este adus la suprafata si epitopul astfel exteriorizat este recunoscut de limfocitele ,% -in R=R are loc cuplarea !"C I cu antigenele endogene -dintre cele doua categorii de molecule !"C) singurele care au situsul prezentator liber sunt !"C I -in endozomi are loc cuplarea Ag corpusculare cu moleculele !"C II pentru ca aceste Ag se formeaza in endozom) iar pe de alta parte moleculele !"C II sunt singurele care tranziteaza endozomii