Sunteți pe pagina 1din 19

CANCEROGENEZA CHIMICA

Definitii: modificare chimica la nivelul genomului celular sau la nivel epigenetic, avand drept consecinta multiplicarea celulara permanenta si anarhica a celulelor. Definitia morfologica: neoplazie, tumora maligna, cancer

Cancerul: dezvoltare multietapa, plurifactoriala, care apare in urma unei expuneri indelungate de 5-30 ani la factori cancerigeni. Dezvoltarea multietapa: initierea, promovarea, progresia. Initierea are la baza o leziune primara la nivelul ADN si ireversibila prin care celula normala capata caracteristici neoplazice ca urmare a alterarilor la nivelul ADN Este o boala genetica a celulei somatice. factorii de initiere actioneaza direct cu ADN si se numesc aductori de ADN. Celulele initiate sunt greu de deosebit de cele normale, la fel si modificarile metabolice induse. Celula initiata poate exista pana la sfarsitul vietii, fara sa se exprime, in absenta factorilor de promovare.

Promovarea: este rezultatul unei expuneri repetate si de lunga durata la un agent promotor non mutagenic Este o faza reversibila si susceptibila la modularea produsa de factorii alimentari, procesul de imbatranire, incarcatura hormonala. celula initiata se exprima fenotipic datorita interventiei unor factori cancerigeni de promovare, dupa o latenta de cativa ani, dand nastere unei tumori capabile sa creasca si sa invadeze tesuturile vecine. Aceste fenomene se produc datorita scaparii de sub control genetic a multiplicarii celulare.

Factorii de promovare: intensifica replicarea celulara, inhiba moartea celulelor preneoplazice (apoptoza), ca urmare celula initiata se transforma intr-o celula maligna cu alte caracteristici fenotipice si cu autonomie in multiplicare. Exemple de agenti de promovare: Zaharina -agent de promovare in cancerul de vezica urinara, Fenobarbitalul - agent de promovare in hepatocarcinom, Dioxina -agent de promovare in cancerul pulmonar, hepatic si de piele.

Progresia: Induce o instabilitate cariotipica, ce include inhibitia repararii ADN, rata de crestere mare, invazie, metastaze, raspuns hormonal anormal. Este o faza ireversibila.

Criterii de clasificare ale substantelor cancerigene la om dupa International Agentcy for Researche of Cancer ( I.A.R.C. ):

Grupa 1. substante sigur carcinogene (sunt suficiente date experimentale si epidemiologice, privind efectul la om). Ex. Arsen, aflatoxine, benzen, estrogeni, clorura de vinil s.a Grupa 2.A. Substante probabil carcinogene (date suficiente experimentale, dar limitate la om), Ex. Benz-antracen, dietil-nitrozamine, bifenil-policlorati (PCB). Grupa 2.B. Compusi posibil carcinogeni (date limitate atat experimentale, cat si privind efectul la om) Ex. Dioxina (T.C.D.D.), uretan. Grupa 3. Substante care nu sunt clasificabile la carcinogeni in momentul de fata. Grupa 4. Substante care probabil nu sunt carcinogene.

Dupa mecanismul de actiune: . Genotoxici (mutageni), care actioneza la nivelul AND si produc mutatii, incluzand cancerigenii directi, As, Be, Cr . Epigenetici ( nu s-a dovedit interactiunea cu AND), - actioneaza la nivelul sistemului de control al diviziunii celulare prin activarea genelor supresoare: Ex. aldrin, benzen, azbest, hormoni. Se estimeaza ca: 60-80% din cancerele umane presupun o expunere la factorii ambientali, foarte putini dintre acestia sunt cancerigeni directi, majoritatea fiind activati metabolic. In acest caz localizarile sunt la nivelul epiteliului mucoaselor cailor de patrundere sau de eliminare.

Procancerigenii sunt activati enzimatic rezultand carcinogeni primari, apoi finali, care sunt foarte reactivi prin caracterul lor electrofil (deficit electronic) formand cu gruparile nucleofile din AND, ARN, proteine (bogate in electroni), leg. covalente

Mutatiile pot aparea: prin afectarea unei singure baze( punctiforme), sau sunt mai extinse Rupturi ale catenelor dublului helix
Fata de aceste mutatii, care de altfel se pot produce si in mod spontan, dar in numar foarte mic, intervin mecanismele reparatorii

Conditii de producere ale cancerogenezei: Sunt necesare cel putin doua mutatii la nivelul AND. Ineficienta mecanismelor reparatoare la nivelul ADN.

Mutatia trebuie sa activeze o gena oncogena (care se afla ca protooncogena la nivel celular) si scapa de sub controlul genei supresoare.
In cancerogeneza se produce o dereglare a exprimarii oncogenelor si a reglajului asigurat de genele supresoare tumorale, rezultand o multiplicare celulara permanenta si anarhica.

Activarea hidrocarburilor policiclice aromatice (HPA) HPA - o gama mare de compusi chimici, cu cea mai mare frecventa in aerul poluat al oraselor mari, cu trafic intens intalnindu-se benzo(a) pirenul. Acesta este un precancerigen, care in organism poate fi activat enzimatic: Benzo (a) pirenul (inactiv) se hidroxileaza in prezenta monooxigenazelor (peste 200, majoritatea fiind tipuri de citocrom P450),

Monooxigenazele sunt activate genetic de CYP1A1 i se transforma in dihidrodiol, care poate fi detoxificat prin conjugare si eliminat pe cale renala sau intestinala. Aceasta este calea metabolica lipsita de reactivitate chimica si fara risc cancerigen. Dihidrodiolul poate fi matabolizat in diolepoxid, care este un compus reactiv, deci un cancerigen final

In metabolizarea HPA poate interveni si AHH (hidroxilaza hidrocarbon aromatic) care este citocromul P448 transformand HPA intr-un metabolit reactiv la nivelul arborelui respirator. exista diferente individuale in ceea ce priveste susceptibilitatea organismului fata de cancerigeni. Aceasta poate fi mostenita sau dobandita, de exemplu: activitatea crescuta AHH poate fi mostenita datorita expunerii mamei in perioada de graviditate, la HPA din fumul de tutun sau prin alimente. la bolnavii cu cancer pulmonar activitatea enzimatica a AHH este crescuta.

Glutation-S-transferaza asigura metabolizarea benzo (a) piren diol epoxid intr-un compus mai putin reactiv, de aceea la persoanele care prezinta o activitate enzimatica scazuta creste riscul cancerului pulmonar, daca sunt fumatori.
Epoxizii ca si cancerigeni finali sunt reactivi si actioneaza la nivelul ADN, ARN si proteine. Cea mai puternica actiune cancerigena din randul H.P.A. o prezinta AAF (acetil-amino-fluorene).

Stilul de viata si carcinogeneza


Incidenta cancerului a crescut odata cu evolutia civilizatiei umane datorita numarului crescut al substantelor chimice provenite din mediul de viata, cum ar fi: Aflatoxina B 1 din mucegaiuri (Aspergillus flavus) care se dezvolta in cereale si fructe depozitate in conditii de temperatura si umiditate crescute, care este hepatocarcinogen. Nitrozaminele din alimente in special, dar si endogen sintetizate pe baza aportului crescut de nitrati si a aminelor heterociclice, sunt responsabile de producerea cancerului cu localizare intestinala si hepatica. S-a demonstrat experimental o crestere a incidentei cancerului de colon si prostata prin aportul crescut de carbohidrati si lipide in conditiile supraalimentatiei.

Consumul crescut in grasimi este asociat cu cancerul de san prin stimularea sintezei de hormoni estrogenici si hipofizari, in special prolactina. Consumul de alcool si cancerul de esofag, ficat, laringe, reprezinta de asemenea obiectul multor studii epidemiologice. Etanolul este metabolizat la acetaldehida, fiind cunoscut efectul mutagenic. In alimente pot fi si factori care inhiba carcinogeneza: vitamina A, antioxidanti (vitamina E si seleniu).

Fumatul este de asemenea, un factor de risc in cancerul pulmonar, vezical si gastro-intestinal

Excesul de hormoni este legat de cresterea riscului cancerului de san la femei care au nascut primul copil la peste 40 de ani, sau la care menarha s-a instalat prea devreme, iar menopauza prea tarziu

Carcinogeneza ca rezultat al terapiei si diagnosticului medical

Folosirea estrogenilor sintetici (dietil stilbestrol) pentru evitarea avortului spontan este incriminata in aparitia cancerului genital dupa pubertate la fetele ale caror mame au facut tratamentul mentionat. Terapia cu estrogeni in simptome de menopauza creste riscul de cancer de endometru (asocierea estrogeni si progesteron protejeaza fata de acest risc). Folosirea contraceptivelor orale pe baza de steroizi estrogenici sintetici reprezinta un factor de risc in adenomul hepatic, iar prelungirea folosirii lor creste riscul cancerului de san in premenopauza.

Folosirea tamoxifenului ca antiestrogenic este incriminat in producerea cancerului de endometru, iar folosirea agentilor alchilanti (ciclofosfamida, melfalan) in tratamentul unor forme de cancer poate dezvolta cancer cu localizari secundare, la fel si dupa chimio si radio terapie. Imunosupresia postterapeutica (folosita in transplant) sau existenta in SIDA se asociaza cu diferite forme de cancer.