NEFROPATII TUBULO-INTERSTITIALE

NTI
Boli caracterizate prin afectare interstitiala renala:
Inflamatie Edem Fibroza

Afectarea tubilor este secundara Etiologie variata

Cauza majora de INSUFICIENTA RENALA.

N T I etiologie
Primare - Inflamatie limitata la tubi (minim glomeruli/vase)
NTI acute
Debut / declin rapid Edem interstitial

NTI cronice
Debut insidios Declin lent al functiei renale Fibroza interstitiala

Secundare
Afectare primara glomerulara / vasculara Inflamatie interstitiala secundara

 Medicamentoase Infectii: Inflamatie tubulointerstitiala + prezenta germeni Reactive Imun mediate : - cu Ac anti MBT - cu depozite de complexe imune Tulburari metabolice (hiperuricemia,hipercalcemia)

NTI secundare

Idiopatice - etiologie necunoscuta

Neoplazii / mielom multiplu) Asociat glomerulonefritelor

Obstructiv: cu infectie: pielonefrita / pionefroza fara infectie : hidronefroza

Non-obstructiv : reflux vezicoureteral

Mecanisme patogenice
Imunologic:
Ac mediate =Ac anti-membrana bazala tubulara Ac IgG anti MBT primari =
Localizare lineaza in MO cu fluorescenta Edem+ mononucleare in interstitiu Glomeruli / vase - nemodifcate

Ac IgG anti MBT secundari

GN Nefropatie de transplant

Boala mediata prin complexe imune

CI primare (rar) aspect granular in MBT la imunoflurescenta Secundare asociata de obicei cu GN (LES, mezangioproliferative, membranoasa, etc)

T-cell mediata
Limfocite T activate CD4+ T si monocite / macrofage Limfocite T citotoxice CD4+ / CD8+ Citokine

inflamatie
fibroza

Non-imunologic = asociate cu infectii

Reactiva Infectioasa locala

NTI MEDICAMENTOASE

Rinichiul si medicamentele
Este afectat rinichiul de medicamente? De ce este rinichiul afectat de medicamente? Factori de risc pentru afectarea renala Localizarea leziunilor renale Mecanisme patogenice Consecinte fiziopatologice (sindroame) Prevenirea afectarii renale Tratament ??

INCIDENTA IRA DE CAUZA MEDICAMENTOASA

1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Vulnerabilitatea rinichiului la toxice

Flux sanguin crescut - 20-35% din debitul cardiac eliberarea substantelor toxice in cortexul renal. Activitatea metabolica crescuta a celulelor tubulare renale =vulnerabilitate la inhibitorii metabolici. Liganzii radicalilor SH potential de blocare a numeroase enzime renale

Vulnerabilitatea rinichiului la toxice

Mecanismele de concentrare in cotracurent, cresc concentratia locala a medicamentelor la nivelul medularei, la nivelul cel mai inalt din organism - epiteliul tubular este expus la cele mai crescute concentratii toxice. Mecanismele renale de transport intracelular ionic, faciliteaza patrunderea intracelulara a medicamentelor/ metabolitilor toxici

Schimbarile pH-ului urinar, afecteaza solubilitatea unor medicamente excretate

Precipitare intratubulara
Afectare tubulara

Vulnerabilitatea rinichiului la toxice

Rinichiul are cea mai mare arie endoteliala pe gram tisular
Suprafata epiteliului tubular foarte mare Numeroase site-uri de legare / preluare a toxinelor

1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala

dependenti de pacient depdendenti de medicament

Factori de risc ce tin de bolnav

Varsta > 60 ani
Modificarea de varsta a functiei renale: Scaderea FG Scaderea fluxului sanguin renal
Cresterea rezistentei vasculare

Sexul (feminin) IC congestiva

Factori de farmacocinetica Cresterea concentratiei libere a medicamentelor (hipoalbuminemie, retentie de metaboliti) Scaderea cantitatii totale de apa Scaderea metabolismului hepatic cu alungirea timpului de injumatatire Varsta tanara -Rezistenta la toxicitatea la paracetamol, digoxin, teofilina -Sensibilitate la antihistaminice,Pb, salicilati

Boli renale preexistente Boli hepatice preexistente Alergii preexistente la medicamente Polimorfismul P450

Modificari farmacogenetice ale transportorilor tubulari

Factori de risc ce tin de bolnav

Factori aditionali de risc la dializati Dializabilitatea - Medicamentele si timp de injumatatire
Relatie inversa cu
Gradul legarii de proteinele sanguine Volumul de distributie al medicamentului

scurt se administreaza normal Medicamentele cu timp de injumatatire lung dozare postdializa/suplimentarea dozelor

Functia renala poate fi variabila eliminare variabila medicamentoasa - risc crescut de supradozaj/afectare renala
IRA / rata FG instabila (<10ml/min in oligurie) Dializa Masa musculara anormala (casexie, distrofii musculare, traumatisme, rabdomioliza)

Monitorizarea contentratiei plasmatice medicamentoase/evolutiei clinice

Factori de risc ce tin de medicament

Modul de interactiune cu componentele renale : Reactivitate directa cu macromoleculele celulare sau componente ale mebranei celulare ( aminoglicozide, amfotericina B) Metabolizarea in celulele tubulare genereaza metaboliti toxici (cisplatinum, cefalosporine, acetaminofen)
AINS

Cantitatea administrata. Calea de administrare Combinatii de nefrotoxice Solubilitatea in urina

IEC Aminoglicozide Cisplatinium Contrast

Durata de administrare pana la aparitia efectului toxic renal <24h- cefaloridina, metoxifluran, Zile - aminoglicozide , cisplatinum, Saptamani/luni- mitramicina Ani - analgezice, litium.

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa

Scaderea mecanismelor naturale de eliminare a drogurilor (afectare hepatica si renala)

Reducerea detoxifierii sau citoprotectiei Scaderea siturilor de legare pe proteinele plasmatice (ex warfarina se leaga 90% de albumina) Reducerea mecanismelor de reparare celulara macromoleculara Cresterea mecanismelor de bioactivare (P450) cu cresterea concenrtratiei intermediarilor toxici)

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa

Sistemul de matabolizare a medicamentelor P450 N-acetiltransferaza

Toxicitatea receptor mediata

posibilitatile scazute de metabolizare augmentarea efectului nefrotoxic

acumulare de toxic

Toxicitatea mediata prin produsi intermediari

nivelul de activitate crescut al P450/N-act cresterea productiei de intermediari cresterea efectului nefrotoxic

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa

Nutritia.

Prezenta alimentelor in stomac, poate descreste absorbtia unor medicamente (b-blocante, diazepam) sau creste pe a altora (penilicilina, izoniazida).

Malnutritia reduce absorbtia (tetraciclina, rifampicina)

Metabolismul hepatic al medicamentelor este influentat de starea de nutritie

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa

Factori potential modificabili
Doza, frecventa durata administrarii Calea de administrare Deshidratare/depletie volemica Terapie diuretica Administrarea concomitenta a mai multor nefrotoxice Solubilitatea in urina/pH-ul urinar Hipokalemia Hipomagnezemia Acidoza metabolica Sepsis Diabet

Expunere la toxice

Durata expunerii la toxice

manifestari toxice diferite

Expunerea acuta (<24 ore) Expunere subacuta (<1 luni) Expunere subcronica (1-3 luni)

Expunere cronica (>3 luni)

1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Localizarea leziunilor renale

Glomerulara Tubulara Interstitiala Cai urinare

1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Mecanisme patogenice
Afectare vasculara glomerulara Alterarea hemodinamicii intraglomerulare Toxicitate tubulara

Inflamatie interstitiala
Nefropatie cu cristale nefropatia obstructiva medicamentoasa Rabdomioliza Afectarea autoreglarii presiunii glomerulare cu scaderea FG prin actiune antiPG (AINS) sau antiangiotensina II (inhibitorii de AG II, blocanti de receptori de angiotensina)

Afectarea vasculara
Lezarea endoteliala primara trombotica Mecanism mediat imunologic plachetara lezare vasculara renala. Microangiopatie
Agregare

Medicamente implicate: Imunosupresive -ciclosporin,tacrolimus toxicitate legata de doza

Antiagregante plachetare - ticlopidina, clopidogrelmecanism imun mediat

Antivirale- interferon , aciclovir mecanism imun :IFN stimularea expresiei HLA-DR la nivelul celulelor epidteliale glomerulare si endoteliale tubulare facilitarea atacului limfocitelor activate productie de autoanticorpi (ex antifosfolipidici)

Afectarea vasculara
Anticoagulantele ( warfarina , heparina) Tromboliticele (streptokinaza,activatorul tisular al plasminogenului

Deplasarea placilor de colesterol arteriale

.inhibitia remodelarii cheagului de fibrina

.hemoragii spontane in zona cheagului

Ocluzia lumenului vascular (a arcuate, a interlobulare, arteriolele terminale, capilare glomerulare)

Poate sa apara in ore/zile/saptamani Tratament- suportiv renal IR este ireversibila

Ischemie renala Necroza, infarcte

Afectarea hemodinamicii intraglomerulare

Inhibitorii enzimei de conversie Blocanti de receptori angiotensina AINS Ciclosporina Tacrolimus

Mecanisme: Vasoconstrictia inhibitorii calcineurinei, subst contrast, amfotericina Aterarea complexa a hemodiamicii glomerulare IEC, AINS Masuri: Utilizarea AINS cu activitate antiprostaglandinica mica(paracetamol, aspirina,sulindac)

Monitorizarea functiei renale la inceputul tratamentului sau inaintea cresterii dozelor

Afectarea tubulara
Afectare tubulara directa / indirecta (aminoglicozide, chemoterapice, bisfosfonati, imunosupresive, radiocontrast) Mecanisme:
Toxic afectarea ATP-azei K/Na
Afectare mitocondriala Interferarea transportului tubular Cresterea stresului oxidativ Formare de radicali liberi

Ischemie tubulara prin vasoconstrictie acuta - imunosupresive, agenti de contrast, amfotericina B Inhibitia calcineurinei (ciclosporina, tacrolimus)- stimularea vasoconstrictiei a aferente/eferente ANATOMO PATOLOGIC Inflamator mecanism citokin-mediat Atrofie, vacuolizare, Obstructiv
microcalcificari, infiltrat inflamator interstitial tubular proximal

Afectarea tubulara
Consecinte: Afectarea transportorilor tubulari (Na/K ATP-aza): Modificarea homeostaziei ionice celulare tubulare Moarte celulara (necroza tubulara) Sedimentul urinar:diferit in functie de locul si mecanismul afectarii -

Hematurie
Leucociturie Proteinurie redusa GM mica Cristalurie

Natriureza kaliureza scaderea excretiei renale de amoniu glicozurie proteinurie bicarbonaturie fosfaturie

Toxicitatea interstitiala
Mecanism : reactie imuna indusa de depunere in interstitiu / Ac antimembrana bazala tubulara (meticilina); non-doza dependenta Anatomo-patologic:
Infiltrat interstitial cu limfocite, monocite, eozinofile plasmocite,edem Ocazional granuloame Tubulita ruperea MB tubulare

Clinic -febra/rash/artralgii/simptome tip hipersensibilizare (1/3) Biologic -eozinofilie

Sediment urinar
Piurie Cilindrii leucocitari Eozinofile Hematii Proteinurie mica/moderata

Toxicitatea interstitiala
Medicamente:
Peniciline cefalosporine Aur Fenitoin tiazide Bismut Furosemid cimetidina Propranolol Ranitidina rifampicina Captopril Alopurinol interferon Indapamid AINS Claritromicina Fenobarbital Telitromicina COX-2 inhibitori (rofecoxib) Inhibitori de pompa de proptoni (omeprazol, pantoprazol)

Tratament
Intreruperea administrarii tratamentului Monitorizare volemica/reechilibrare Steroizi (?)

Rabdomioliza
Efect direct secundar pe miocit = distructie Mecanismul afectarii tubulare- acumulare de mioglobina in tubi
Fact de risc: Afectare hepatica Diabet zaharat Hipotiroidie

Medicamente -statine ,antipsihotice, fibrati, anestezice (150 medicamente)

Simptome la 12-24 h de la administrarea medicamentului dureri musculare, astenie, greata, varsaturi, anurie

Obstructie postrenala - calculoasa

Medicamente implicate:aciclovir, ganciclovir, indinavir Factori favorizanti
Diureza scazuta Anomalii de pH urinar Hipercalciurie HIpocitraturie Doze mari de medicamente cu excretie urinara crescuta si solubilitate redusa

Patogenie: precipitare cu formare de calculi Clinic:

Colica renala,disurie

Tratament:
Preventiv diureza, reducerea dozelor, modificarea pH-ului urinar Curativ - al litiazei

Obstructie postrenala necalculoasa

Obstructie ureterala extrinseca prin fibroza retroperitoneala Medicament metisergid, hidralazins, metildopa, pindolol, atenolol, ergotamins , dihidroergotamina

Dg: evidentierea hidronefrozei

1.De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Sindroame renale induse de medicamente

Hipertensiune arteriala GN SN Nefrita cu pierdere de sare Hiper K IRA IRC Piurie sterila Sdr Fanconi Acidoza tubulara renala Uropatie obstructiva Diabet nefrogen Azotemie prerenala

1.De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Prevenirea toxicitati renale medicamentoase

Cresterea intervalului dintre doze Reducerea dozelor cu pastrarea frecventei de adminsitrare Combinatia celor doua

Modificarea factorilor potential modificabili

Doza, frecventa durata administrarii Calea de administrare Deshidratare/depletie volemica Terapie diuretica Administrarea concomitenta a mai multor nefrotoxice Solubilitatea in urina/pH-ul urinar Hipokalemia Hipomagnesemia Acidoza metabolica Sepsis. Diabet

Tratamentul IRA medicamentoase

Identificarea si corectarea factorilor de risc asociati (TA, depletie volemica) Corectarea anomaliilor metabolice -acidoza, hipercalcemia, hiperuricemia. Recunoasterea precoce a toxicitatii si IRA: cresterea creatininemiei cu 50% fata de start sau cu 0.5 mg/dl, la creatinenmie <2mg/dl sau Cu 1mg/dl la creatininemie >2mg/dl Monitorizarea functiilor vitale Monitorizarea functiei renale Intreruperea administrarii medicamentului

Corectare volemica (hidratare)

Tipuri de afectare renala medicamentoasa

Acuta Cronica

NTI ACUTE

NTI ACUTE
70% - MEDICAMENTOASE
30% Antibiotice

15% Infectii -Strepto, Legionella, CMV, altele 8% Idiopatice 6% Autoimune Dz Sarcoidoza, etc

Caracteristici anatomopatologice
Nefromegalie bilaterala simetrica Edem tisular (PBR Eco) Celule inflamatorii in interstitiu Modificati tubulare
Tubulita Ruperea MBT Necroza celulelor tubulare epiteliale

Anatomie patologica
Macroscopic
Rinichi de dimensiuni normale/crescute

Microscopie optica standard

-infiltrat inflamator interstitial si in peretele tubilor- PMN: NTIA infectioase - eozinofile: NTIA medicamentoase - macrofage - limfocite - plasmocite Dispozitie: - difuza IRA oligurica - focala: granuloame necazeoase - fibroza interstitiala - leziunile glomerulare si vasculare

Lipsesc:

Anatomie patologica
Microscopie speciala IF: depozite lineare de IgG, IgM, C3 ME: - leziuni de epiteliu tubular - distrugerea MBT - depozite electronodense in MBT - dezorganizarea interstitiului peritubular

PATOGENIE

Ischemie / Toxine

Agresiune tubulara Vasoconstrictie intrarenala Endotelina NO

Obstructie tubulara Scaderea fluxului plasmatic glomerular Reducerea aportului de O2 la nivel medular

Distructie

? Efect glomerular direct

Presiunea intratubulara

Scaderea ratei de filtrare glomerulara Retentie azotata

Oligurie

IRA

NTI acute -clinic

Febra / astenie / anorexie / greata/ varsaturi / astralgii Dureri abdominale Scadere ponderala

Rash cutanat
Livedo reticularis Nefromegalie IRA cu debut brusc olugirie HTA

Debut la saptamani dupa expunere la toxic, sau 3-5 zile dupa reexpunere (pt rifampicina o zi)

Diagnostic paraclinic
Hemograma eozinofilie Retentie azotata, transaminaze crescute, anemie Acidoza metabolice hipercloremicaCO2 total < 24-23 mEq/L) Fractia de excretie a Cl >1% Hiper IgE Hiperpotasemie / hipopotasemie

Ex urina
proteinuria, hematuria, Leucociturie Bacteriurie prezenta / absenta Cilindrurie Cristalurie

Diagnostic paraclinic
Ecografic
Nefromegalie (prin edem) Ecogenitate crescuta

CT
nefromegalie microcalcificari papilare in nefropatia la analgezice

UIV nu este necesar Scintigrafie cu galium poate fi utila PBR

nu este absolut necesara poate fi utila in cazurile non-responsive la tratament

PBR in suspiciunea de NTIA

Indicatii
IRA Cauza medicamentoasa Simptome tipice rash, febra, artralgii Date paraclinice sugestive Lipsa ameliorarii dupa intreruperea agentului etiologic Acceptul pacientului

Contraindicatii
Diateza hemoragica Rinichi unic Lipsa de cooperare Boala renala in stadiul uremic cu rinichi mici HTA severa necontrolata Refuzul pacientului Sepsis Infectii renale parenchimatoase

NTI ACUTE MEDICAMENTOASE

AGENTI ANTIMICROBIENI Acyclovir AMPICILINA Amoxicilina Aztreonam Carbenicilina Cefaclor Cefamandol Cefazolin Cefalexin Cefaloridin Cefalotin Cefapirina Cefadrina Cefixitin Cefotetan Cefotaxim CIPROFLOXACINA Cloxacilina Colistin Cotrimoxazol Eritromicina Etambutol Foscarnet Gentamicina Indinavir Interferon Izoniazida Lincomicina METICILINA Mezlocilin Minociclin

Nitrofurantoin Norfloxacin Oxaciclina PENICILINA G Piperacilin Acid piromidic Polimixina Chinina RIFAMPICINA SULFAMIDE Teicoplanin Tetraciclina Vancomicina AINS INCLUSIV SALICILATI Alclofenac Azapropazona ASPIRINA Benoxaprofen Diclofenac Fenclofenac FENOPROFEN Flurbiprofen IBUPROFEN INDOMETACIN Ketoprofen Acid mefenamic Meloxicam Mesalazina NAPROXEN Acid niflumic Fenazona FENILBUTAZONA

PIROXICAM Pirprofen Sulfasalazina Sulindac Suprofen TOLEMATIN ZOMEPIRAC ANALGETICE Aminopirine Antipirine Antrafenin Clometacin Floctafenin Glafenin Metamizol Noramidopirin ANTICONVULSIVANTE Carbamazepina Diazepam Fenobarbital FENITOINA Valproat de sodiu DIURETICE Clortalidona Acid etacrinic FUROSEMID Hdroclorotiazid Indapamid Acid tielinic Triamteren

ALTE MEDICAMENTE ALLOPURINOL Alfa metildopa Azatiprin Betanidin Saruri de bismut Captopril Carbimazol Clorpropramid Ciclosporina CIMETIDINA Clorfibrati Clorfibrati Clozapina Ciametazina D penicilamina Fenofibrati Saruri de aur Griseofulvin Interferon Interleukin-2 OMEPRAZOL FENINDION Fenotiazin Fenilpropranolamin Probenecid Propranolol Propiltiouracil Ranitidina Streptokinaza Sulfinpirazona

Medicamente frecvent implicate

Antibiotice Peniciline Cefalosporine Sulfamide Chinolone
AINS Diuretice (tiazide, furosemid) Alopurinol Fenitoina Rifampicina

Interferon alfa
Inhibitori de pompa de protoni

Caracteristici clinice generale

Debut brusc (zile de la expunerea la medicamente / luni la AINS) IRA (15% din IRA) Simptome similare (cu exceptia rifampicinei si AINS)
Febra (27%) Rash maculopapular (15%)

Caracteristici biologice generale

Proteinurie absenta / moderata (AINS proteinurie
Hematuria poate fi microscopica

SN

Eozinofilia (23%) Eozinofilurie Hiper IgE Aminoacidurie, glicozurie, acidoza tubulara renala

Poate fi prezenta piurie sterila Biopsia renala poate fi facuta pt precizarea dg 1% din PBR Oprirea medicamentului poate duce la vindecare completa

Prognostic
La majoritatea pacientilor functia renala revine la normal in cateva saptamani dupa inlaturararea cauzei Pacientii la care s-a oprit medicatia in doua saptamani de la debutul NTI au sansa de revenire la normal mai mare decat cei la care s-a continuat medicatia mai mult de trei saptamani. Factori histologici de prognostic nefavorabil
Afectare difuza renala Neutrofile numeroase Prezenta fibrozei si severitatea ei - PBR)

Tratament
Oprirea medicatiei toxice- indepartarea factorului cauzal este urmata de revenirea la normal a functiei renale in 2-4 saptamani Masuri de sustinere
Echilibrul hidric si electrolitic Echilibrul volemic (hipo / hiperhidratare) Tratamentul simptomatic al febrei si simptomelor sistemice Evitarea medicatiei nefrotoxice Evitarea medicatiei care afecteaza fluxul sanguin renal

Corticoterapie - prednison 1 mg /kg /zi oral 3-4 saptamani

NTI acuta la AINS -IRA

Incidenta:
2% dintre consumatori 5% dintre consumatorii cu afectare hepatica 53% dintre pacientii cu insuficienta hepatica fulminanta

Functia renala revine spontan la normal in 1-4 saptamani

Diagnostic Varstnici > tineri , femei 5x>barbati Istoric de dureri cronice / utilizare de AINS/ dureri epigastrice
debut: modalitati variabile
- in medie la 10 zile - diureza, oligo / anurie

NTI acuta la AINS

proteinurie:
- sub 1 g/zi - peste 3,5 g/zi (70%)

hematurie microscopica (Nu macroscopica) Anemie Piurie sterila IRAc / IRCr cu agravare rapida

NTI acuta la AINS

Tratament
oprirea AINS monitorizarea: diureza, ionograma, creatinina tratament suportiv /corectiv al dezordinilor hidroelectrolitice si acido-bazice tratament farmacologic

NTI acuta la AINS

Tratament farmacologic
PROBLEME absenta studiilor controverse privind momentul instituirii CONTROVERSE privind corticosteroizii si imunosupresivele
NECESITATEA PBR
-beneficiaza leziunile inflamatorii acute - nu beneficiaza leziunile cronice fibroase !!!

NTI acuta la AINS

Tratament farmacologic
Corticosteroizii
- raportari ocazionale - doza initiala 0.75 mg/kg/zi - durata medie 10 - 14 zile (7 - 28 zile) - beneficii: - rata normalizarii creatininei
- rata normalizarii diurezei

Ciclofosfamida
- raportari ocazionlale - doza initiala 1 - 2 mg/kg/zi - durata medie 14 - 28 zile - rezultate: - impredictibile
- rata reluarii diurezei

NTI acuta la AINS

Tratament farmacologic
Ciclosporina A
- raportari ocazionale (rar) - indicatie:
- cazuri non-responsive la CS /ACTH

- rezultate:
- nu pot fi trase concluzii (cazuri putine)

NTI acuta la AINS

Tratament non-farmacologic
Tratamentul epurativ
- plasmafereza
- terapie complementara - indicatii:
- cazuri non-responsive farmacologic

- protocol:
- 3 - 4 l / zi - 5 zile consecutiv

- rezultate:
- succese ocazionale

- hemodializa / hemodiafiltrare

Nefropatia indusa de rifampicina

Tablou clinic
debut brusc dupa reluarea tratamentului febra, mialgii, artralgii greata, varsaturi oligo-anurie

Asocieri:

. hepatita acuta forma colestatica anemie hemolitica trombocitopenie autoimuna

Tratament
intreruperea RMP corticoterapia fenomene autoimune hematologice substitutia functiei renale

NTI CRONICE MEDICAMENTOASE

Mecanismele aparitiei IR in NTcr medicamentoase

Mecanism
Vascular general

Medicament
diuretice, blocante, vasodilatoare

local
Afectare tubulara directa Proximal

ACE inhibitori, ciclosporina A

aminoglicozide, amfotericina B, cisplatin, radiocontrast, immuno-globuline, manitol

Distal

AINS, ACE inhibitori, ciclosporina A, litiu, ciclofosfamida amfotericina B

sulfonamide, aciclovir, polietilenglicol lactamine, vancomicina, rifampicina, sulfonamide, ciprofloxacina, NSAIDs ranitidina, cimetidina, frusemid, tiazide, fenitoin penicilamina

Obstructie tubulara Nefrita ac interstitiala

GNA

Nefropatia cr la analgezice
F>M, 5:1, varsta 40-50 ani, progresie lenta, 1-3% din IRC Analgezice implicate - acetaminofen, aspirina, (23 g/zi) fenacetina, AINS - mixturi cu cafeina/codeina Anatomo-patologic
Afectarea este predominant medulara Scleroza vasa recta (incipient) Necroza papilara renala (leziune primara) Fibroza interstitiului medularei, atrofia ansei Henle Nefrita interstitiala (leziune secundara) infiltrat mononuclear

Calcificari renale papilare

Sdr analgezic:
Renal poliurie/hematurie macroscopica (necroza papilara) Altele:anemie, ulcer gastric/duodenal, infectii de tract urinar, ateroscleroza

Nefropatia cr la analgezice
Mecanism:
Inhibitia PG vasodilatatoare ischemie medulara
Metabolitii se concentreaza in medulara- maximum la nivel papilar; Peroxidare lipidica printr-un intermediar toxic Nacetilimidoquinona generat de P450, asociat cu depletia glutationului Medicamentele ce cresc activitatea P450 (fenobarbital, fenitoin, rifampicina,carbamazepina) cresc nefrotoxicitatea acetaminofenului

Nefropatia cr la analgezice
Nefrotoxicitatea este dependenta de doza Fenacetina = 1kg scade FG, 2-3kg = nefropatie 6 ani /6tb zilnic

IRC

Aspirina asociata potenteaza efectul nefrotoxic prin depletia glutationului

Alcoolicii au risc nefrotoxic la doze mici

Nefropatia cr la analgezice
Dovezi epidemiologice
Prevalenta NTI coreleaza cu consumul analgezice
sex: F > B (6/1) varsta geografie: zone cu consum ridicat
- Elvetia: 10 - 35% - Belgia: 18% - Scotia si Scandinavia: 33 - 41% - Brisbane, Australia: 49%

Necroza papilara corealeaza cu consumul analgezice

Riscul relativ = 17 cantitatea medie de analg necesara: 25,3 kg

Nefropatia cr la analgezice
Tablou clinic
- Consum zilnic de mixturi analgezice (fenacetina, codeina, cofeina)

- Sex feminin - Cefalee

- Tulburari gastrointestinale - Infectii tract urinar - Necroza papilara - Calcificari papilare - Neoplazii de uroteliu

80% 80% 40% 30-50% 20% 65% 9%

Nefropatia cr la analgezice
Tablou biologic
Anemie
IRC + Leucociturie: 50 100% Hematurie: 30 60% Proteinurie: 60 80%

Scaderea capacitatatii de concentrare renala

Nefropatia cr la analgezice
Explorari imagistice

Eco si / sau CT
volumul renal (95%) contur nodular calcificari papilare (97%) volum redus + contur neregulat (90%)

Nefropatia cr la analgezice
Diagnostic Criteriu
Scaderea dimensiunilor renale Contururi boselate Calcificari papilare
Sensibilitate Specificitate % %

95 50 87

10 90 97

Nefropatia cr la analgezice

Tratament
1. Intreruperea administrarii medicamentului 2. Corectare volemica (hidratare) hidratare 100ml/h sf

3. Corectarea anomaliilor metabolice acidoza,hipercalcemia, hiperuricemia

3. N acetilcisteina 600mgx2/zi 4 doze

4. Identificarea si corectarea factorilor de risc asociati

Nefropatie cu cristale
Mecanism: precipitarea medicamentului/metabolitilor in tubi Medicamente implicate: antibiotice, antivirale - aciclovir, cidofivir,indinavir, metotrexate, sulfonamide, triamterene. Prevenire:
Intreruperea tratamentului Reducerea dozelor Cresterea intervalului dintre doze Hidratare Administrare orala

Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor
Incidenta depinde de durata tratamentului (10% - 40% dupa 7 14 zile respectiv)
Manifestari ; IRA non-oligurica Mg++, K+, glicozurie Mecanism: Necroza tubulara proximala prin lezare lizozomala/alterarea fosfolipazei Factori de risc:
Doza/durata > 10 zile Depletie de volum/ RFG (boala renala anterioara, varsta) Alte nefrotoxice/ischemie concomitenta Hepatopatii/hipoalbuminemie

Preventie
Estimarea functiei renale anterior tratamentului apoi de 2/3ori/saptamana Inlaturarea factorilor de risc Dozarea medicamentelor <1 g/mL