BAZELE FARMACOTOXICOLOGICE ALE FARMACOTERAPIEI

Farmacotoxicologia:
Farmacotoxicologia reprezinta o parte a farmacologiei care studiaza reactiile adverse si efectele nedorite a le medicamentelor. Reactiile adverse sunt efectuate cu caracter nociv pentru sanatate, care apar la dozele obisnuite folosite in terapeutica. Ele trebuiesc deosebite: - atat de efecte nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare sanatatii, de exemplu: uscaciunea gurii care provoaca atropine. - fenomenele de intoxicatie acuta, care sunt manifestari nocive care apar la doze foarte mari, ce depasesc pe cele utilizate in terapeutitca. Intoxicatiile cu substante chimice nu intra in studiul farmacologiei ci al toxicologiei. Acestea pot surveni in mod accidental (intoxicatia cu nicotina accidente de munca) in scop criminal, sau in cazuri de suicid (de exemplu coma barbiturica) Majoritatea reactiilor adverse, la medicamente sunt putin importante si sunt reversibile. Exista si reactii adverse grave, unele care pot duce la infirmitati iar altele chiar la moarte astfel incat astazi se vorbeste de o intreaga patologie generala de medicamente numita patologie iatrogena.

TIPURI DE REACTII ADVERSE: Efecte secundare. Efecte toxice. Intoleranta congenitala (idiosincrazie). Intoleranta dobandita. Toleranta obisnuita. Farmacodepedenta. Efecte asupra reproducerii. Efecte cancerigene. Efecte mutagene. 1) EFECTELE SECUNDARE: -sunt consencinta directa sau indirecta a actiunii farmacodinamice secundare ale medicamentelor Exemple: -uscaciunea gurii si constipatia de atropine (medicament antispastic Parasimpatolitic) Sunt consencinta actiunii secundare a atropinei hiposalivatir, scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal. -convulsii ce pot ajunge pana la coma provocate de anestezice locale administrative intravenos datorita actiunii excitante asupra SNC.

-somnolenta dupa trezirea din somn produc hipnoco recitivele de lunga durata exemplu: (fenobarbitalul). -sindrome depresive induse de simpatolitice (exemplu: alfametil dopa-Dopegyt = antihipertensiv) si betaadrelonitice de tip Atenolol, Metroprolol, Betaxolol, Bisoprolol, Nebivolol. -sindrom neurologic extrapiramidal cu manifestare clinica de tip sindrom Parkinson produs de neuroleptice clasice (antipsihotice): Emiteral (proclorperazina) Haloperidol. -convulsii ce pot ajunge pana la coma provocate de anestezice locale administrate intravenos datorita actiunii excitante asupra SNC. -sindrom astmatic prin bronhoconstrictie care poate fi declansat sau agravat de catre beta-adrenolitice neselective de tip Propranolol sau acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare. -ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de AINS si steroidiene datorita blocarii biosentezei de prostaglandina E2 (EGE2) cu functie hipersecretoare gastrica. -hipovitaminoza in cursul tratamentelor cu antibiotice cu spectrul larg (Tetraciclina) este consencinta inhibitiei florei microbiene saprofite intestinale. 2) EFECTE TOXICE: Efectele toxice = tulburari functionale sau morfologice diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati In conditii similare. Efectele toxice pot fi: -usoare -grave -fatale(uneori) Efectele toxice se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor. Efectele toxice la nivelul sistemului nervos central. Apar tulburari psihice si neurologice favorizate si de terenul neuropsihic predispus si anume: -efecte psihicepsihoze de tip schizofrenie provocate de supradozarea glucocorticoizilor (dexamethasona, prednisone, hidrocortizon, hemisuccinat) -pshioze si halucinatii produse de AINS de tip indomentacin, ibuprofen, meningita aseptica caracterizata prin cefalee, febra, letargie observata la femei tinere tratate cu AINS de tip ibuprofen. -stare confunzionala produsa de barbiturice la batrani. -tulburari de memorie, dezorientare si halucinatie produse de anticolinergice la varstnici datorita reducerii numarului de neuroni colinergici centrali (atropine, tropicamida Midrum). ECTE TOXICE LA NIVELUL SANGUIN

Se poate produce aplazie medulara si anemie optastica ce poate apare la saptamani dupa antreruperea tratamentului cu cloramfenicol Aplazie = rarefrierea maduvei osoase tradusa prin scaderea numarul de globule rosii si albe sdi plachete sanguine. Anemia oplastica =producerea deficitara de cellule sanguine : globule rosi, albe si trombocite (plachete sanguine). -leugopenie (numarul mic de globule albe) pana la agranulatoza (scaderea masiva pana la disparitia totala a globulelor albe) si trombopenie produsa de citostatice. -hipercogulabilitatea pana la tromboze produse de contraceptivele orale. Hemoloiza cu anemie produsa de medicamentele oxidante: -unele antihistaminice -sulfamide -peniciline in exces -aspirina EFECTE TOXICE LA NIVELUL INIMII Pot aparea. -efecte functionale=aritmii-medicamente de tuse si raceala care contin cafeina. -efecte morfologice doxorubicin (antihiotic citotonic utilizat in neoplasm). EFECTE TOXICE LA NIVELUL FICATULUI. Apar numeroase efecte adverse ,unele foarte grave: -citoliza hepatica-produsa de medicamente cum sunt: -rifampicina -paracetamol -isoniazida -antimalarice -colestaza intrahepatica (distrugerea canalelor biliare) produsa de contraceptive orale. Hepatita acuta /subacuta prin leziuni necrotice produsa de : - paracetamol -AINS -sulfamide -ciroza xepatica prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul administrat in doze mari in timp indelungat. -tromboza suprahepatica produsa de contraceptivele orale. -Contraceptivele orale au un potential toxic hepatic ridicat. EFECTE TOXICE LA NIVELUL RINICHIILOR Nefropati produse de Aminoglicozide nefrotoxice (streptomicina, gentamincina, kanamicina,

amicacina, peniciline, aspirina). -cristaluri (nisip) cu iritatia tubilor renali pot produce metabolite acetilati ai sulfamidelor antimicrobiene greu solubile la pH-ul acid al urinei. -insuficenta renala produsa de saruri de calciu si vitamina D in exces. EFECTE TOXICE LA NIVELUL APARATULUI RESPIRATOR Se inregistreaza astmbronsic, alveolita si fibroza pulmonara cu tuse, dispnee, prognostic, sever produse de citostatice: Ciclofosfamida. EFECTE TOXICE LA NIVELUL URECHII Factorii care cresc riscul de toxicitate la nivelul urechii sunt: -dozele mari de tratament indelungat. -asocierea de medicamente oto-toxice. -insuficenta renala -otoxicitatea se manifesta ca: -toxicitatea cohleara (tulburarea auzului pana la surditate). -data de aminoglicozide, mai ales kanamicina si amikacina, diuretice (furosemid) salicilati in cantitate mai mare de 6 g/zi. -toxicitatea vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij, ameteli) data de aminoglicozide mai ales streptomicina si gentamicina. Dintre aminoglicozide neomicina are toxicitatea auditica cea mai mare si fregvent ireversibila de aceea este exclusa administrarea sistematica a neomicinei. EFECTE TOXICE LA NIVELUL OCHIILOR Unele medicamente utilizate in doze mari timp indelungat se depoziteaza si depigmenteaza irisul, corneea si retina formand depozite galben brume cu atrofia ireversibila a retinei si tulburari de vedere cum produc antimalaricele (colorichina si hidroxiclorochina) administrarea in doze mari si timp indelungat aproximativ 3 ani tratamentul poliartriteireumatoide si lupusului. Alte efecte adverse: -retinita pigmentata fara afectarea vederii pot produce neurilepticele fenotiazinice gen tioridazina. -glaucom cu unghi deschis prin cresterea presiunii intraoculare produse de gulucocorticosteroizi aplicati topic la nivelul ochiului. EFECTE TOXICE LA NIVELUL MUSCHIILOR SI TESUTULUI CONJUCTIIV -miopatii si neuropatii (inflamatii ale muschiilor/nerviilor) insotite sau nu de

mialgii (durere). -corticoizi -betablocante -ciclosporine -acid nalidixic -antimalarice -distructii musculuare -anestezice generale de tip halotom -anestezice (paracetamol, salicilati) -antibiotice (peniciline) -antidepresive -betablocante -diuretice (furosemid) -hormoni (insulina) -AINS - ibuprofren In general aceste efecte sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului. Sindromul miastenic de origine medicamentoasa este in general manifestarea unor efecete secundare ca de exemplu: efectul secundar, miorelaxant produs de meprobamat, diazepam etc EFECTE TOXICE LA NIVELUL PIELII Efectele toxice adverse la nivelul pielii sunt de la cele mai usoare (eruptii cutanate ) la cele mai grave letale. Medicamentelecontraceptive orale provoaca un numar insemnat de tipuri de efecte toxice cutanate. -prurit -acnee alopecie (caderea parului) -tulburari pigmentare. Pruritul poate fi produs de ; -barbiturice -opiacee -antidepresive -contraceptive orale. ACNEEA: -haloton -contraceptive orale -steroizi -vitamina B 12 -barbiturice -penicilina

-sulfamide 3)INTOLERANTA Intoleranta se manifesta printr-un raspuns anormal cantitativ sau calitativ la o substanta. Se cunoaste o intoleranta congenitala (Idiosincrazie ) si o intoleranta dobandita. INTOLERANTA CONGENITALA ( IDIOSINCRAZIE ) Intoleranta Congenitala poate fi observata la toti pacentii sau numai la uni si in cazul din urma se poate vorbi de idiosincrazie Aceasta este operatia unui raspuns neobisnuit calitativ anormali dupa administrarea unor substante care consta in efecte diferite de actiunea farmacodinamica. Aceasta se poate manifesta de la prima doza de medicament, sau la scurt timp de la inceputul tratamentului. Ea se datoreaza unor particularitati genetice innascute. Cauza = particularitati genetice innascute. O gena poate fi absenta sau poate prezenta anomalii cea ce face ca enzima corespunzatoare acestei gene sa fie absenta sau anormala. Acestea anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii. Enzimopatii frecvent implicate sunt: -deficenta de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza eritrocitara G 6 PD. -hemoglobinopatii. -methemoglobin reductoza eritrocitara. Deficienta de G 6 PD efectueaza in special: -rasas neagra -populatia Meditereaneana -Asia de Sud-Est Acestea sunt mai frecvente la barbati Se pare ca prezinta o aparare de agentul malariei de G 6 PD. Aceasta enzima mentine concentratia normala de glutation redus in eritrocite. Cand este in deficit scade concentratia de glutation redus si se micsoreaza rezistenta eritrocitelor fata de substantele oxidante care vor produce hemoliza. Exemple de medicamente ce produc hemoliza in deficit G 6 PD: -antimalarice -sulfonamide antimicrobiene -sulfonil, uree hipoglicemiante tolbutamida. - nitroderivati, nitrofurantoina

Hemoloia poate fi redusa fara manifestari clinice si semnificativa clinic, manifestari cu anemie iar in cazuri grave moartea. Manifestari clinice: -anemia acuta -anemia cronica -icter grav la nou nascut.

4) INTOLERANTA DOBANDITA = hipersensibilitate - reprezint de fapt o alergie

la medicament. Intolerana dobndit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la urmtorul contact se produce sensibilizarea/alergia. Exist antigenii complei, care sunt macromolecule proteice/polizaharidice i substane cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapa-bile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina. Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu apli-caie local i mai mic pentru calea oral. Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impu-riti sau substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii). (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu Ag i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri. Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice: 1) reacii alergice de tip anafilactic (tip I): fac parte din categoria reaciilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice. ocul anafilactic es-te o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip I. Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n organism pe cale in-jectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin bronhospasm i edem laringean, urmat de hTA pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i a-cid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat sc i nu iv (crete brutal TA) sau HHC (i.v.). 2) reacii alergice tip II: se datoreaz formrii de anticorpi tip IgE i IgM direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinan-te i determin liza celular. (astfel se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, chinin/chinidin) 3) reacii alergice prin complexe imune (tip III) - se datoreaz formrii de complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (IgG i IgM). Complexele imune

solubile, care se formeaz i se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale, declannd fenome-ne inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie = ganglioni mrii), unele forme de pneumonii. (Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantoina) 4) reacii alergice mediate celular (tip IV): fac parte din categoria reaciilor ntrziate, se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine provo-cnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin) Principalii factori ai intolerantei dobandite exemplu: -medicament potentialul antigenic al medicamentului si frecventa contactului cu organismul. -organism - reactivitatea individuala care e mai mare la femei, ereditatea calea de administrare. S-a constatat aparitia mai frecventa la aplicarea locala pe piele sau mucoase. Exista 4 tipuri de reactii adverse alergice: -anafilactic -citotoxic -mediat prin complexe imune -mediat celular MEDICAMENTE CE POT DECLANSA REACTII DE TIP ANAFILACTIC -penicilina G -ampicilina -substante iodate de contrast -anestezice IV -aspirina -reactii de tip anafilactic -soc anafilactic -astm bronsic algeric -edem Quincke -rinita algerica -urticarie MEDICAMENTE CE DECLANSEAZA REACTII ADVERSE MEDIATE PRIN COMPLEXE IMUNE -peniciline forme retard (moldamin) -sulfonamide -saruri de aur Acestea pot duce la: -nefrita interstitiala acuta -glomerulonefrita MEDICAMENTE CE DECLANSEAZA REACTII ADVERSE ALERGICE MEDIATE

CELULAR -neomicina -gentamicina -sulfonamida -barbiturice -peniciline -aspirine Toate acestea pot da: -dermatite de contact -eruptii SOCUL ALERGIC MEDICAMENTOS = cea mai grava forma de reactie adversa Poate aparea la intervale foarte diferite de la o administrare de la o anumita anterioara a medicamentului (zile-ani) Debutul poate aparea in cateva minute sau secunde Evolutia este scurta Sfarsitul poate fi: -cu moarte -cu restabilire completa Metode de investigare a sensibilizarii la medicamente -anamneza minutioasa cea mai buna metoda si lipsita de riscuri -teste -cutanate -in vitro EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea capacitatii de imunitare de aparare. In terapeutica se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar: -imunostimulatoarea (ex: Levamisol (decaris)) -imunodepresive (inhiba sistemului imunitar) (ex: Corticosteroizi, citostatice etc.) Un numar mare de medicamente utilizate in terapeutica au actiune imunodepresive manifestata insa ca efecte nedorite advers. Chiar si levamisolul (cunoscut si utilizat ca imunostimulator) poate produce agranulocitoza ce poate fi fatala atunci cand este administrata pe termen lung. TIPURI DE EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE In functie de perioada de latenta clinica se disting doua tipuri de efecte adverse imunosupresive: 1. Agranulocitoza = manifestare clinica acuta cu evolutie dramatica

imediata spre exitus 2. Deficienta imunitara latenta = evolutie mascata cu manifestare clinica tradiava, rezultand infectii deosebite de grave sau tumori maligne dezvoltate pe fondul de imunodepresie. 1. AGRANULOCITOZA = diminuarea numarului sau disparitia unor globule (granulocite) din sange. Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase medicamente din care diferite grupe farmacodinamice: -analgezice / antipiretice -derivati de pirazolona -noraminofenazona (metamizol = agocalmin) -fenazona -propifenazona -derivati de anilina -fenacetina -paracetamol -antiinflamatoare -fenilbutazona -antireumatice -saruri de aur -sulfonamide antimicrobiene -sulfafurazolul (neoxazol) -sulfamide + trimetoprim 5/1 (biseptrim) -sulfamide diuretice -acetazolamida (edern) -hidroclorotiazida (nefrix) -furosemid -indapamid -sulfamide antidiabetice (hipoglicemiante) -glibenclamid (maninil) -glipizid (glucotrol) -gliclazid (diaprel) -alte grupe antibiotice si chmioterapice -cloramfenicol -anestezice generale -inhalatorii -barbiturice administrative IV -anticonvulsivante -carbamazepina -fenitoina

-neuroleptice fenotiazine -antitiroidiene -antimalarice -antihistaminice H1, H2 -antiritmice -propranolol -chinidina -antihipertensive -alfametildopa Viteza de instalare a agranulocitozei este in functie de mecanismul de producere implicat fiind mare in cazul mecanismului imunoalregic. Exemple: -agranulocitoza se instaleaza in 6-10 ore mecanismul este imunologic la un subiect sensibilizat. -agranulocitoza se instaleaza in 7-10 zile daca subiectul este la prima expunere Tratamentul agranulocitozei Tratamentul trebuie facut corect si de urgenta: -prirea imediata a administratorii medicamentului -spitalizarea si izolarea in camera sterila -tratamentul de urgenta cu asocieri de antibiotice la doze mari -transfuzie de granulocite -in cazuri foarte grave se face transplat medular 2. DEFICIENTA DE IMUNITARA LATENATA Factorii cauzali incriminati sunt: -toxici -virotici -medicamentosi Factorul medicamentos e reprezentat de abuzul de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat. Evolutia este spre infectii foarte grave si / sau tumori maligne. Medicamente incriminate -cloramfenicol -sulfonamide -fenotiazide -anticonvulsivante -alcool in administrare cronica -anestezice generale -tetraciclina -rifampicina -eritromicina

-streptomicina -AINS -glucocorticozizi -citostatice -anestezice locale Profilaxia efectelor adverse imunosupresive -cunoasterea medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut -limitarea utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut -antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de: -scadere a capacitatii de aparare imunitara -crestere a rezistentei bacteriene -esec al antibioterapiei -limitarea rationala a terapiei cu antibiotice in copilarie atunci cand sistemul imunitar este in dezvoltare -contraindicarea antibioterapiei empirice la diabetici -monitorizarea imunitara a bolnavilor cu risc.

5) TOLERANTA OBISNUITA
Const ntr-o sensibilitate redus/absena sensibilitii la unele aciuni ale unui medicament. Tipuri de toleranta

TOLERANTA INNASCUTA (congenitala), care poate fi:

Apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. -de specie (ex: iepurele prezinta toleranta innascuta la atropina deoarece dispune o enzima care metabolizarea rapid atropina) -de grup (ex: unii indivizi prezinta resitenta la anticoagulante si necesita doze mai mari din aceste medicamente) TOLERANTA DOBANDITA poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/farmacodina-mic cu desensibilizarea receptorilor. Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Toleranta dobandita poate fi: -acuta (tahifilaxie) -cronica (obisnuita) -incrucisata

Se cunosc cteva aspecte ale toleranei: -obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil. -MITRIDATISMUL - reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr-o sub-stan, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) -TOLERANTA INCRUCISATA - Se poate produce ntre 2 sau mai multe medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale). Acest termen desemneaza starea la care ajunge consumatorul la un anumit moment, cnd corpul sau si pierde sensibilitatea la un drog sau la o grupa de droguri, n sensul ca reactia sa descreste odata cu absorbtia repetata a drogului. Cu alte cuvinte, pentru a obtine un efect de aceeasi intensitate, consumatorul trebuie sa mareasca doza drogului respectiv. Dupa o "pauza" de administrare a drogului, toleranta corpului incepe sa scada (revine la normal), aici se intalnesc cele mai multe cazuri de supradoza, din cauza faptului ca, de multe ori, se administreaza aceasi cantitate de drog cu care corpul era obisnuit inainte de inrerupere (cand tolereanta a scazut). Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se drogheaz). Farmacoepidemiologia investigheaz impactul medicamentelor asupra evoluiei bolilor n populaie.

Farmacovigilena

reprezint un sistem de monitorizare continu a

reaciilor adverse ale produselor medicamentoase. Toleranta ncrucisata. Atunci cnd doua sau mai multe droguri utilizeaza acelasi sistem enzimatic, corpul nu poate face distinctie ntre ele. Se produce atunci o toleranta, chiar daca drogurile par diferite. Aceasta este toleranta ncrucisata. Astfel, se poate spune ca heroina si codeina provoaca toleranta ncrucisata. TAHIFILAXIA (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a intensitii efectu-lui unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp. Prin ntreruperea administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex: efedrina, nafazolina) TAHIFILAXIA apare la administrarea repetata, la intervale scurte, a unor medicamente si se manifesta prin scaderea progresiva a efectului farmacodinamic, pana la disparitia acestui efect. De exemplu, efedrina,

care este un adrenomimetic mixt si care actioneaza, in principal, prin eliberarea de noradrenalina din depozite; sub administrarea de efedrina valorile presiunii arteriale cresc. in urma administrarii repetate, la intervale regulate, valorile presiunii arteriale vor scadea progresiv, in paralel cu depletia depozitelor de noradrenalina. Alte medicamente care pot produce tahifilaxie: amfetamina si tiramina - din aceeasi clasa a adrenomimeticelor, angiotensina, serotonina. Tahifilaxia este un fenomen de importanta clinica mai redusa. CARACTERISTICILE TAHIFILAXIEI

-se instaleaza repede -poate merge pana la disparitia efectului -este reversibila -este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului Exemple: -antiasmatice -efedrina -pulberea de hipofiza posterioara Obisnuinta = consta in diminuarea treptata a unor efecte ale mdeicamentului in urma administratorii repetare. Se obtine acelasi efect cu doze marita. Caracteristici: -se instaleaza lent si niciodata nu e completa -dispare la intreruperea dupa um interval Exemple: -hipnotice barbiturice -antidepresive triclice la doze mari -nitroglicerina Atitudinea corecta consta in inlocuirea medicamentului.
6) FARMACODENPEDENTA
Farmacodependenta este

SAU

TOXICOMANIA

stare psihic i uneori fizic ce apare n urma

interaciunii dintre organism i un medicament. -Instalarea dependentei este conditionata de actiunea trei factori si anume: -particularitatile si antecedentele subiectului. -caracteristicile farmacodinamice ale substantei incriminate -frecventa pe caiile administrari Starea de dependenta poate fi insotita sau nu de toleranta. Aceasi persoana poate fi dependenta de mai multe medicamente. Sunt doua tipuri de dependenta:

-fizica -psihica Clasificare Se pot deosebi :

Dependena psihic, adic necesitatea de ordin psihologic de a folosi un anumit medicament sau toxic Tolerana, adic diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii, respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat Dependena fizic, adic necesitatea de a continua folosirea toxicului sau medicamentului pentru a evita tulburri uneori grave, care apar la ntreruperea administrrii-sindromul de abstinen. Psihotoxicitatea

De obicei substanele capabile s provoace dependen au si aciuni farmacologice (excepie heroina)-morfina, heroin, amfetaminele, cocaina , LSD, canabioidele, tranchilizantele, i n mai mic msur nicotina i cafeina. DEPENDENTA PSIHICA

Dependena psihic este determinat de interaciunea unui complex de factori farmacologic, psihologic si social. Aceasta apare deseori pe fondul efectului plcut, direct sau indirect (ca urmare a calmrii unor simptome neplcute - anxietatea, durerea), ndemnnd la repetarea administrrii, ceea ce duce in final la dependen. La instalarea dependenei poate duce i o reactivitate individual particular, care creeaz un rspuns mai intens al medicamentului, crend o stare de satisfacie.. Ali factori care influeneaz dependena

napoierea cultural reclama exagerat la medicamente etc.

Tendinta la dependen psihic este

foarte mare pentru: morfina i analogi, alcool, barbiturice, tranchilizante, cocaina, amfetamina relativ slab :lisergida, marijuana i alte halucinogene, cafeina, nicotina

Administrarea repetat a unor medicamente sau toxice psihotrope, dezvolt tolerana i dependena fizic, fenomene care evolueaz concomitent (tolerana poate aprea ns i n afara dependenei) procesul este favorizat de prezena continu a unor concentraii mari de substan activ la nivelul esuturilor. De obicei tolerana i dependena fizic ncep s se dezvolte nc de la primele doze i cresc progresiv n funcie de cantitatea de medicament i de frecvena administrrii. Fenomenul prezint specificitate de grup chimic dar mai ales farmacodinamica. TOLERANTA SI DEPENDENTA FIZICA

Tolerana i dependena fizic snt ncruciate pentru morfin, heroin, petidin, care la dependeni pot fi nlocuite una cu alta; alcoolul, barbituricele, unele hipnotice pot dezvolta toleran si dependen ncruciat dar numai n parte. n cazul morfinei i celorlalte opioide, tolerana cuprinde i efectele sedative, euforizante si analgezice. Din punct de vedere farmacodinamic, tolerana poate fi explicat prin scderea reactivitii neuronilor interesai n aciune ca urmare a interveniei unor mecanisme de adaptare care se opun interveniei medicamentoase; drept consecin, aceleai concentraii de medicament, produc progresiv rspunsuri mai slabe. Una dintre manifestrile dependenei fizice este sindromul de abstinen (apare la morfinomani, care ajung la un moment dat s nu mai ia drogul din cauza dependenei psihice, ci pentru a evita manifestrile acestui sindrom de abstinen). Sindromul de abstinen este caracteristic pentru fiecare grup de medicament n parte ns manifestrile sale au cea mai mare amploare n cazul morfinei, opioidelor, alcoolismului. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse dect cele provocate de substana dependent convulsii n cazul abstinenei la alcool (care ridic pragul la convulsii) sau sedare si hiperfagie n cazul amfetaminei substana psihomotorie i anorexigen. n cazul morfinei i heroinei, sindromul de abstinen este acut i grav, pe cnd n cazul metadonei, analog al morfinei cu aciune mai slab, i mai durabil, acest sindrom este comparativ benign( metadona poate fi folosit n cursul dezintoxicrii morfinomanilor. La persoanele dependente de morfin i analogi, nalorfina si naloxona antagoniti competitivi ai morfinei declaneaz n mod specific fenomene brutale i grave de abstinen, deoarece deplaseaz repede morfina de pe receptorii celulari specifici. Mecanismul dependenei fizice este probabil asemntor cu cel al toleranei. Se presupune c intervin fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii fa de aciunea medicamentului care se dezvolt adaptativ n timpul folosirii acestuia. Sindromul de abstinen s-ar datora acestor fenomene, care, n

absena medicamentului sau toxicului, i pierde caracterul compensator dnd natere simptomelor caracteristice. Printre mecanismele presupuse:

intrarea n funcie a unor sisteme fiziologice compensatorii n creier, sensibilizarea chimic a unor structuri vegetative periferice modificarea echilibrului fiziologic a unor mediatori chimici sau modulatori ai transmisiei sinaptice (serotonina, catecolamine, endorfine) modificarea funciei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor mecanisme chimice de control. PSIHOTOXICITATEA

Psihotoxicitatea se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu aspect psihotic care apar n cazul folosirii ndelungate a doze mari de substan care dezvolt dependena: barbiturice alcoolul, cocaina, amfetamine, lisergida. Tratamentul Tratamentul dependenei este foarte dificil, datorit prezenei concomitente a 3 factori patogenici-medicament psihotrop, teren psihic i condiii sociale favorizante. n plus intervin i elemente de condiionare a efectului plcut i a sindromului de abstinen (self conditioning), greu de combtut. Tratamentul curativ

metadona pentru intoxicaiile cu morfin si heroina naloxona sau ali antagoniti ai morfinei dup terminarea curei de dezintoxicare la morfinomani disulfiramul n etilism cronic

trebuie nsoit ntotdeauna de un tratament psihologic. 7)EFECTE ASUPRA REPRODUCERII

Medicamentele care difuzeaza prin placenta sunt foarte numeroase pentru

ca placenta fiind membrana lipidica cu pori si sisteme membranare de transport activ permite difuziunea de la mama la fat a substantelor liposolubile cu greutatea moleculara M < 1000 si a celor hidrosolubile polare si disociate din grupele: -aminoacizi -tranchilizantele Aminoaicizi exemplu: Tranchilizante exemplu: -vitamine -neuroleptice -hormoni -antiepileptice -antibiotice -analgezice antipiretice -chimioterapice -morfinomimetice -narcotice -citostatice -hipnotice -altele
Efectele asupra reproducerii: cnd este folosit pe parcursul ciclului menstrual mpreun cu progesteronul, estrogenii suprim aciunea hormonilor de reproducere(hormonul luteinizant- LH i hormonul foliculo-stimulant- FSH) prevenind astfel ovulaia. Estrogenii au efect i asupra endometrului (mucoasa care cptuete uterul) mpiedicnd implanarea ovulului fertilizat. Incidenta cea mai mare a efectelor adverse este in primele trei luni cand predomina riscul de malformatii (EFECTE TERATOGENE). Medicamente contra indicate la gravide datorita potentialului teratogen. Antineoplazice gen Methotrexat, Fluorouracil (malformatii cranio-faciale). Hormoni Antiepileptice: Fenitoin, acid valproic (malformatii cranio-faciale, degete, unghii) Antidepresive Malformatii cardiace ale membrelor Cele pe baza Li -triciclice: Anafril, Amitriptilina, Doxepina

-tranchilizante benzodiazepine (malformatii cranio-faciale) cranio-faciale)

-derivati de vitamina A: Izotretinoid (malformatii cardiace SNC) Medicamente contraindicate la gravide datorita potentialului feto-toxic

-morfina poate produce deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la nou-nascut. -barbiturice sedare, asfixie, sindrom de abstinenta la nou nascut -neuroleptice fentiazine (levomepromazina) sedare, deprimare -tranchilizante benzodiazepine de tip bromazepam, diazepam, Iorazepam, midazolam sedare, hipotermie -salicilati, aspirina hemoragii la dozemari -anestezice locale de tip lidocaina, xilina bradicardie, deprimare respiratorie, convulsii -anti-tirodiene (ioduri, thyrozol) gusa, hipotiroidism -anticoagulante cumarinice hemoragii -Beta adrenolitice deprimare respiratorie, bradicardie -cloramfenicol colaps -tetraciclina dentitie anormala, colorata in galben -aminoglicozide (streptomicina, kanamicina) oto-toxicitate 8) EFECTE CANCERIGENE

Efectele adverse cancerigene constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. Reactiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latenta adesea 20-30 de ani. Substantele incriminate sunt:

hidrocarburi policiclice din gudronul de carbune, fumul de tigara - amine aromatice - substante alchilante (citostatice alchilante) - unele toxine produse de mucegaiuri

9) EFECTE

MUTAGENE mutatie in

Mutagenul reprezinta oricare element capabil sa provoace o cadrul unei specii.

Principalele elemente mutagene sunt radiatiile si produse chimice. Generate de catre substante mutagene, mutatiile pot conduce la boli ereditare sau la cancere. Sunt unele substante mutagene a caror actiune nu a putut fi stabilita. Inprezent suntem inarmati cu metodologie adecvata pentru testarea prealabila a efectului posibil mutagen al oricarui produs nou sintetizat in industria chimica. Aparitia mutatiilor genetice la om poate fi influentate de varsta parintiilor. Cu cat parintii sunt mai in varsta cu atat riscul de a acumula mutatii si ale transmite copiilor este mare. Efecte mutagene: unele medicamente pot produce mutari ale genotipului. Actiunea mutagena nu se manifesta evident asupra orfanismului, ea putand apare dupa mai multe generatii (genotipic). Mutaiile genice pot fi spontane sau induse. Primul tip, mutaiile spontane este determinat defactori necunoscui, imposibil de definit sau obiectivat de observator . Al doilea tip, mutaiileinduse sunt produse prin aciunea unor factori cunoscui cum ar fi, fizici, chimici, biologici.Mutaiile spontane- ar putea fi determinate de radioactivitatea naturala ca, razele cosmice,radioactivitatea terestr permanent, iradierea intern. Dup Frezel, 1971 mutaiile spontanear reprezenta 1,5% din totalul mutaiilor nregistrate la om.Exist evident variaii regionale- geografice determinate de soluri cu radioactivitate sporit saude altitudine nalt, deci cantitate mai mare de raze cosmice. Logic ar fi ca frecvena unor afeciuni ereditare s difere de la o localitate la alta, n corelaie cu valoarea

iradierii locale.Pn n prezent, aceast deducie n-a fost verificat prin cercetrile efectuate, dar bunul sim nearat c efectul iradierii naturale trebuie s fie minim, cci altfel n cursul istoriei unele regiunicu iradiere crescut ar fi devenit celebre, prin abundena patologiei congenitale i genetice. O problem n studiu rmne creterea radioactivitii ambiante, determinat eventual deactiviti umane ca cele din centralele nucleare, extracie de minereu radioactiv, exploziinucleare. Aceast problema se face cu doze mici care genereaz o cretere slab dar real afrecvenei bolilor dominante (Dutrillaux, 1975).Mutaiile induse sunt determinate de factori- ageni mutageni care au capacitatea de a producemutaii cu o frecven superioar mutaiilor spontane. Factorii mutageni la om sunt fizici cumar fi radiaii ionizante, chimici cum ar fi agenii alchilani, biologici probabil virusuri.Efectul mutagen al iradierii experimentale a fost demonstrat n 1927 de H.J.Muller ce a luat premiul Nobel n 1946 la Drosophila. El a studiat si a stabilit urmatoarele concluzii: numarul de mutaii induse este direct proporional cu doza de iradiere aplicat; radiaiile ionizante produc mutaii chiar n doze mici, cci nu exist un prag la aciunealor mutagen; efectul radiaiilor este cumulativ, indiferent de distribuia lor n timp, ceea ce conteaz este doza total primit, totui s-a observat c iradierea cronic are efect de 2- 3 ori maimic ca iradierea acut.Omul este expus iradierii artificiale n aciunile de radiodiagnostic, n industria nuclear sau nurma diferitelor accidente. Orice procedur radiodiagnostic sau ter apeitic este teoretic mutagen. Practic, lucrul este valabil pentru iradierile importante.In evaluarea riscului genetic la diferite radiaii trebuie s se in cont de ,doza de dublare, adic valoarea de iradiere dincolo de care proporia mutaiilor spontane se dubleaz. Este obligatorius asigurm o protecie perfect a individului i mediului fa de radiaii i s evitm oriceiradiere excesiv.Efectul mutagen al substanelor chimice a fost descoperit n timpul celui de-al doilea rzboimondial, de o echip de geneticieni englezi care au demonstrat aciunea mutagen a iperitei.(substan toxic cu aspect de lichid uleios, folosit ca arm chimica n primul rzboi mondial n oraul Ypres). De atunci numrul cercetrilor ca i al substanelor chimice cunoscute a crescut enorm. Infiecare an se sintetizeaz 30 000 de substane noi, din care cel puin 15 sunt sigur mutagene.C.Maximilian n 1975 spunea c ,omul este expus n prezent la aciunea a circa jumtate demilion de substane chimice si trin ntr-un mediu mutagen. Din fericire, la om nu s-au putut demonstra efecte certe mutagene dect pentru un numr mic de substane.Substanele chimice mutagene pot fi grupate n dou categorii:

substane ce interfereaz sinteza ADN; substane ce altereaz structura ADN. S u n t u n e l e s u b s t a n e m u t a g e n e a c r o r a c t i u n e n u a p u t u t f i s t a b i l i t . I n p r e z e n t s n t e m ,narmai, cu o metodologie adecvat pentru testarea prealabil a efectului posibil mutagen al oricrui produs nou sintetizat de industria chimic.Apariia mutaiilor genice la om poate fi influenat de vrsta prinilor. Cu ct prinii sunt mai n vrst cu att riscul de a acumula mutaii i a le transmite copiilor este mare. 10) REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI La intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata pot sa fie declansate reactii adverse, unele cu manifestari clinice grave. Reactiile adverse declansate la intreruperea brusca a farmacoterapiei prelungite sunt de 3 tipuri: I. II. III. efect de ricoseu sau rebound sindrom de retragere insuficienta functionala

I. Efectul rebound = declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu blocante ale receptorilor (anatgonisti farmacologici). Exemple: antihistaminice H2 (antiulceroase) o cimetidina o ranitidina o famotidina adrenolitice de tip Propranolol anticolinergice centrale o atropina o trihexifenidil

Efectl rebound sau de revenire se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate exacerbata (agravata) dupa intreruperea brusca a tratamentului indelungat.

Exemple: la intreruperea brusca a antiulceroaselor antihistaminice H2 agravarea ulcerului gastro-duodenal poate merge pana la perforare oprirea brusca a antianginoaselor 1 adrenolitice (metoprolol, atenolo, betaxolo, bisoprolol, nebivolo) poate declansa crizele de angina pectorala.

Mecanism: medicamentul antagonist blocheaza receptorii si impiedica stimularea acestora de catre mediatorul chimic fiziologic (agonist fiziologic) un timp prea indelungat in compensatie sistemul receptor se adapteaza prin cresterea numarului de receptori disponibili pentru activare si externalizarea lor la suprafata membranei la intreruperea brusca a terapiei cu un medicament anatogonist prelungita pana la externalizarea receptorilor agonistul fiziologic va reactiona asupra receptorilor sensibilizati declansand efecte exagerate

II. Sindromul de retragere = declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor (agonisti farmacologici) Exemple: - opiacee si morfinomimetice - barbiturice si benzodiazepine Sindromul de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si somatice, opuse sau asemanatoare actiunii farmacodinamice ale medicamentului a carui administrare este oprita. Difera ca simptomatologie, intensitate, durata in functie de grupa farmacodinamica si clinica de medicamente. Exemple: oprirea administrarii morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sindrom asemanator ca simptomatologie sindromului de abstinenta la morfinomani intreruperea unei terapii indelungate cu fenobarbital poate declansa o criza convulsiva

III. Insuficienta functionala Insuficienta functionala a unor glande endocrine periferice poate fi declansata la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormonii naturali sau de sinteza ai glandei respective administrati la doze farmacologice. Exemplu: glucocorticosteroizii administrati in doze farmacologice ca medicatie: - antiinflamatoare - antiasmatica - imunosupresiva Medicamentele incriminate in reactii adverse la intreruperea farmacoterapiei se impart in 3 grupe dupa gravitatea efectelor clinice: medicamente ce declanseaza tulburari la oprirea brusca a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor) o antiepileptice o antiparkinsoniene o antihipertensive de tip clonidina, -metildopa o antiasmatice o antianginoase -blocante o antihistaminice H2 o morfinomimetice o corticosteroizi medicamente ce pot provoca ocazional tulburari la oprirea brusca a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor) o neuroleptice o tranchilizante de tip meprobamat o hipnotice o sedative o decongestive nazale medicamente presupuse a produce tulburari la oprirea brusca o anticoagulante orale o anorexigne