Sunteți pe pagina 1din 63

Insuficienta hepatica (II)

Insuficienta hepatica
II. Tulburrile endocrine 1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului 2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului 3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali 4. Excesul de glucagon si insulin III. Sindromul hemoragic IV. Deficitul functiei de detoxifiere 2. Decompensarea vasculara

Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului


HTP prin blocaj prehepatic HTP prin blocaj intrahepatic HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic)

- Consecinte fiziopatologice ale HTP


- Ascita 3. Alte tulburri fiziopatologice - Tulburri cardiovasculare
- Tulburri renale (sindromul hepato-renal)

- Tulburri respiratorii
- Tulburri digestive - Tulburri hematologice - Tulburri ale SNC encefalopatia hepatica

II. Tulburrile endocrine

La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic se caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.

1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin: - scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar; - activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit scderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroz hepatic si hipertensiune portal.

II. Tulburrile endocrine


-

hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scderea debitului cardiac.

edemele, ascita determin scderea VSCE.


debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferic si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale. centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal. Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme sistemice si ascit), cresterea eliminrii renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescut de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic.

II. Tulburrile endocrine


2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora. Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive (insuficient corticosuprarenal).

II. Tulburrile endocrine


3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiol la nivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei. Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin acumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a estrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficienta hepatic). Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urin sub form de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati n estriol si estron si apoi conjugati cu acid glucuronic sau sulfat.

II. Tulburrile endocrine


La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si a testosteronului determina: - aparitia de stelute vasculare; - pierderea pilozittii axilare si pubiene; - eritemul palmo-plantar; - scderea libidoului; - hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie reflex, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin existenta sunturilor porto-cave);
La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale ciclului menstrual, iar la brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular. La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor substante n estradiol si estron.

n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric.

II. Tulburrile endocrine


4. Excesul de glucagon si insulin

stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a tendintei de scdere a VSCE) a celulelor -pancreatice determin aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice). Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei, urmata de downregulation pe Rins si rezistent tisular crescut la actiunea insulinei.

III. Sindromul hemoragic


Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei * Scderea capacittii de sintez proteic la nivelul ficatului determin scderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina Kdependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V, XII). * Deficitul de vitamina K * Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale. * Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderii capacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina, 2-antiplasmina, 2-macroglobulina).

III. Sindromul hemoragic


Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina, cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare. * Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (CID) hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiunii endotoxinelor bacteriene intestinale n exces (datorit sunturilor porto-cave si scderii functiei antitoxice a ficatului).

III. Sindromul hemoragic

Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S). Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (explicat si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP). Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), n conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliz). n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat sau dup un efort fizic. - hemoragia digestiv superioar se poate complica prin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.

IV. Deficitul functiei de detoxifiere

Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celule Kupffer.

La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot apare tulburri n functia de detoxifiere, explicate prin: - reducerea numrului de hepatocite functionale; - scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante; - aparitia sunturilor portocave functionale; - hipoalbuminemie - permite medicamentelor (legate n mod normal de albumine) s fie prezente n concentratii crescute, sub form nelegat, n plasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii farmacologice a acestora; - hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) - duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.

IV. Deficitul functiei de detoxifiere

Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, n special prin reactii de oxidare si glucuronoconjugare. n insuficienta hepatic sunt afectate ambele procese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni.

sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de ctre endotoxine si bacterii gram-negative absorbite la nivelul intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulatia general si determin endotoxinemie sau bacteriemie.

IV. Deficitul functiei de detoxifiere


Alterarea metabolizrii medicamentelor n insuficienta hepatic
Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de: - fluxul sanguin hepatic; - capacitatea de legare de proteine; - capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentul respectiv.
Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a hormonilor endogeni depinde de: - sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice ale acestor produsi; - efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.

IV. Deficitul functiei de detoxifiere


La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii. * Reactiile fazei I procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare ale grupelor reactive din compozitia substantelor sisteme enzimatice hepatocitare: - oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450 (microzomal); - glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).

IV. Deficitul functiei de detoxifiere


Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care implic functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi: * induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida; * inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol. Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim microzomal poate determina potentarea sau scderea eficacittii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele. Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat: - inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produsi; - activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul); - prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul) - imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agent antidepresiv);

- transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic


- izoniazida; - acetaminofenul;

IV. Deficitul functiei de detoxifiere


* Reactiile fazei a II-a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente. transformarea substantelor lipofile n derivati hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizat de UDP (uridin-difosfat) glucuroniltransferazele de la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin. substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere farmacologic.

La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelor microzomale, duce la scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi:

- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital); - antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.); - tranchilizante; - substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol); - antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim etc.).

IV. Deficitul functiei de detoxifiere


Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor - necesitatea reducerii dozelor - reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice. - cresterea sensibilittii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative.

Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea de agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central.

IV. Deficitul functiei de detoxifiere

Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect hepatotoxic pot implica utilizarea unor ci metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normal a medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicittii acetaminofenului. Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu functie mixt. Unul dintre produsii intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-acetilimidochinon) care poate inactiva numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale acestora.

n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n prezenta glutationului redus. n prezenta unor cantitti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar. n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupri sulfhidril, sub form de N-acetilcistein, poate preveni lezarea hepatic.

V. Sindromul de colestaz

tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea n circulatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinic principala - icterul. mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt: - insuficienta hepatocelular; - obstructia cilor biliare intrahepatice; - defectele de captare a bilirubinei neconjugate; - defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte; - defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze); - hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte

V. Sindromul de colestaz
Consecintele colestazei:
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree; - deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K); - infectii biliare - favorizate de staza biliar; - modificri de culoare ale urinei si materiilor fecale; - prurit; - sindromul icteric la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl. Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubin conjugat) n snge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntre canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului de remaniere fibroas hepatic.

2. Decompensarea vasculara

secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificri cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic.

Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoas si decompensarea vascular: - decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular si ambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic; - decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensarea parenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensarea vascular;

2. Decompensarea vasculara

HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30 cm solutie salin (presiunea normal n vena port este 10-15 cm solutie salin; rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) sau cresterea gradientului presional porto-cav peste 10 mmHg (n conditii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n sistemul port si de rezistenta vascular n sistemul port. HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port (splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor n acest teritoriu venos. HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sngelui portal. O rezistent la orice nivel ntre cordul drept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a unei presiuni sanguine crescute.

2. Decompensarea vasculara
* Obstructia la nivel venos presinusoidala: - extrahepatica (tromboza venei porte); - intrahepatica. * Obstructia postsinusoidal: - extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei cave inferioare. - intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice. - rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezent la mai multe niveluri n acelasi timp.

2. Decompensarea vasculara
* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului a. HTP prin blocaj prehepatic, n care RVP este crescut n sectorul

presinusoidal (vena port, vena splenic), poate avea drept cauze afectiuni care tulbur fluxul portal prin procese intravasculare sau prin compresiuni de vecintate: - obstructia congenital a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal); - compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori; - tromboza venei porte sau a venei splenice n procese inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.
n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n vena port si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal si postsinusoidal sunt normale, iar functia hepatic este normal (dac blocajul prehepatic nu este secundar unei hepatopatii).

2. Decompensarea vasculara
b. HTP prin blocaj intrahepatic HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal. 1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, n functie de etiologia HTP presinusoidale. Cauzele obstructiilor sunt: - schistosomiaza; - anevrismele arteriovenoase hepatice; - granulomatoza hepatic (sarcoidoz); - boala Wilson; - steatoza hepatic; - amiloidoza hepatic; - scleroza hepatoportal (HTP idiopatic) etc.

2. Decompensarea vasculara
2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui portal n sectorul sinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic - frecvent n ciroza hepatic.

Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) - modificri ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerare hepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice: - comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale; - modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determin distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular; - formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii de snge la nivelul hepatocitelor.

Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin si n sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.

2. Decompensarea vasculara
3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:
-

fibroza congenital hepatic (HTP este consecinta scderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal, n conditiile fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale);

endoflebita hepatic (apare n conditii patologice diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele suprahepatice); boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).

2. Decompensarea vasculara
c. HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic)
-

sindromul Budd-Chiari - obliterarea total sau partial a venelor suprahepatice: boli hematologice, boli inflamatorii (angiocolite, stri septice), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene), stri postiradiere, stri postchirurgicale, administrare de contraceptive orale.

-staza venoas sistemic din insuficienta cardiac dreapt si pericardita constrictiv, cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port, fara varice esofagiene;

- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecintate.

2. Decompensarea vasculara
Consecinte fiziopatologice ale HTP Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente

Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF, TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri si membrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului.
capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directe ntre circulatia port si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice), cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, si anastomoze arterio-portale care determin cresterea suplimentar a presiunii n sistemul port. Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare lichidian ce afecteaz structura hepatocitar si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatic.

2. Decompensarea vasculara

Scderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatic, indus si de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice.

Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, duce la scderea sintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea functiei de detoxifiere.
Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice si modificrilor de distributie a sngelui circulant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a functiei hepatocitare.

2. Decompensarea vasculara
Deschiderea sunturilor portosistemice - prin ramuri ale sistemului port - venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar; - vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar; - prin canale embrionare portosistemice neobliterate - vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial, capul de meduz); - anastomoze splenorenale; - anastomoze portopulmonare. Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje. Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care sngele portal ocoleste barajul vascular. Dezavantaje: - cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar; - aparitia modificrilor cardiohemodinamice; - favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.

2. Decompensarea vasculara
Ascita

acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul care declanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat.

Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei. a. Teoria umplerii deficitare - sechestrarea crescut de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit HTP, cu scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE). b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n absenta hipovolemiei. c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut

HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberrii de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.

2. Decompensarea vasculara
Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei

Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii coloidosmotice plasmatice Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale datorita stazei prelungite Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.

Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular apare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scderea VSCE (hipovolemie relativ).

2. Decompensarea vasculara
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice intrarenale:
- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung si capacitate mare de reabsorbtie a apei; - stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-angiotensinaldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de ap.

Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de :


- reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii hepatocitare; - scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilittii renale la actiunea acestuia;

- cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron si scderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial.

2. Decompensarea vasculara
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin: - cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic; - hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic). Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE. Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii unor noi cantitti de lichid n interstitii, VSCE poate creste peste normal. Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a VSCE si ntretinerea activittii crescute a sistemului renin-angiotensinaldosteron (instalarea unui cerc vicios).

2. Decompensarea vasculara
Reducerea mobilizrii lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datoreaz si cresterii presiunii hidrostatice n sistemul limfatic hepatic prin: - remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteaz vasele sinusoidale si vasele limfatice); - cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.

Cresterea presiunii n sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarea limfei prin capsula hepatic. Acumularea limfei ntraperitoneal determin cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit si favorizeaz retentia acestuia Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuu

3. Alte tulburri fiziopatologice


Tulburri cardiovasculare * Modificri ale circulatiei periferice: - hipervolemia; - scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei de falsi neurotransmittori (octopamina, -metildopa); - modificarea distributiei volumului sanguin total ntre sectorul arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scderea VSCE) - sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui (efect al scderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni).

3. Alte tulburri fiziopatologice


* Modificri ale activittii cardiace

Activitatea ventriculului stng n limite normale presarcina crescuta datorit sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut.

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt: - disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile miocardice; - hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar); - deficitul de vitamine din grupul B cofactori in glicoliza oxidativa. n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic (sindrom Hegglin), caracterizat prin: - cresterea duratei sistolei electrice; - scderea duratei sistolei mecanice; - scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic).

3. Alte tulburri fiziopatologice


Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin: - cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline; - cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).

3. Alte tulburri fiziopatologice


Tulburri renale (sindromul hepato-renal) Sindromul hepato-renal - crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurie progresiv si hiponatremie. IR este initial functional, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni IR organic. * Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la care VSCE este foarte sczut, n mai multe etape: - remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic; - trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea accentuat a VSCE (hipovolemie arterial); - scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal: - aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre cortical spre medular; - vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) si retentie de produsi azotati; - mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.

3. Alte tulburri fiziopatologice


* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoas sever cu rezistenta vascular periferic sczut.

Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alaninhidroxilaz (enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin) cu transformarea fenilalaninei n tiramin (precursor al falsilor neurotransmittori simpatici). Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care explic scderea sever a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si cutanat). Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (n conditiile persistentei ischemiei renale) IR organic

3. Alte tulburri fiziopatologice


Tulburri respiratorii disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a compliantei pulmonare, explicat prin: - distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de ascit cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilor diafragmatice n timpul respiratiei;

- reducerea compliantei pulmonare datorit HT pulmonare si a cresterii rigidittii pulmonare n conditiile stazei pulmonare;
- revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali - HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintre venele
periesofagiene si venele pulmonare; - cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare; - scderea drenajului limfatic n mica circulatie.

3. Alte tulburri fiziopatologice

Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (n special la efort) la pacienti cu HTP si ascit.

Disfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea presiunii partiale a oxigenului n sngele arterial (insuficient pulmonar).
Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresterii presiunii din circulatia pulmonar - parte din sngele neoxigenat provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.

3. Alte tulburri fiziopatologice


Tulburri digestive Cavitatea bucal: - modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii); - paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic; - aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de hiperestrogenism.

Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din submucoas), precum si varice esofagiene.
Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine care determin scderea productiei de mucus. Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la staz sanguin si edem al mucoasei; deficitul de sruri biliare explic tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale.

3. Alte tulburri fiziopatologice


Tulburri hematologice Anemia apare prin: - sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si hipersplenismului; - scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic, proteine), n conditiile scderii absorbtiei intestinale; - pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice). Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismului sau reducerii productiei (efect toxic alcool, metaboliti).

3. Alte tulburri fiziopatologice


Encefalopatia hepatic (EH)

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic (modificri ale strii de constient, ale comportamentului si personalittii) si semne neurologice (asterixis sau flapping tremor, modificri ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice)

Factori patogeni implicati n aparitia EH: - insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si detoxifiere hepatic); - sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia portal si cea sistemic (substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat si produc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).

3. Alte tulburri fiziopatologice


EH poate fi : - EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepatic acut (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelular); - EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice). Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH: - teoria intoxicatiei amoniacale; - teoria toxicittii amino-acizilor; - teoria falsilor neurotransmittori sinaptici; - teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.

3. Alte tulburri fiziopatologice


Teoria intoxicatiei amoniacale

cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii capacittii mecanismelor de detoxifiere hepatic in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree

Surse de NH3: - NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor); - NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub actiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml snge). - NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite instalarea EH. - NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori.

3. Alte tulburri fiziopatologice


Detoxifierea NH3 se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice. a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde intramitocondrial: - NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformat n glutamat si NH3 care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl); - NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului, aspartatul se transform n uree n ciclul ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port la ficat.
NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat; carbamilfosfat + ornitin = citrulin; citrulin + aspartat = arginin; arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formare de uree.

Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20% intestinal.

Ciclul de sinteza a ureei

3. Alte tulburri fiziopatologice


La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC ea este inconstant.

IHA n conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus datorit hepatocitolizei, cu scderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitatea hepatocitolizei.
IHC n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi mentinut n limite normale sau este moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.

3. Alte tulburri fiziopatologice


Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac:

- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poate forma NH3; - aparitia sindromului hepato-renal; - alcaloza metabolic sever; - HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism este important si n conditiile n care productia intestinal de NH3 este normal).

3. Alte tulburri fiziopatologice


Efectele patogene ale NH3

NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelul SNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant. Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul -cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest mecanism se realizeaz o depletie de acid glutamic si ATP.

Ciclul acizilor tricarboxilici

3. Alte tulburri fiziopatologice


Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la deprimarea activittii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecinte: - scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizei anaerobe n celula nervoas; - acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat integral n acid lactic, cu scderea pH-ului intracelular; acidoza favorizeaz intrarea NH3 n celula nervoas;

Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie) determin tulburri functionale la nivel cerebral. Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea de acid -aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei. NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucoz la nivelul membranei neuronale.

Teoria toxicittii amino-acizilor

Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE) n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan, metionin si fenilalanin. n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan. Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.

Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoarea normal a raportului este aproximativ 3). Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd efecte toxice: * Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat n indoli si scatoli cu efecte neurotoxice inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati n indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen. * Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)

Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din AAA care contin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia general prin anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) a pacientilor cu IH.

Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici

n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc.
n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt nlocuiti de substante cu actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta falsilor neurotransmittori (octopamina). Falsii neurotransmittori se formeaz: - la nivel intestinal; - la nivel cerebral.

* La nivel intestinal

IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformat n octopamin care nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).

* La nivel cerebral BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz n neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin.

Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilor dopaminergice si noradrenergice. * Afectarea cilor dopaminergice - interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor extrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian); - afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale ale axei hipotalamus-hipofiz;

3. Alte tulburri fiziopatologice


* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel. - modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la agresiuni diverse, - tulburri neurologice; - diminuarea strii de constient. GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA: - sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul -cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, n prezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA); - sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorit sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).

3. Alte tulburri fiziopatologice


RGABA reprezint un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor: - receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA); - receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie si mangan; - receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).

Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii de inhibitie.

Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formeaz n colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor - scad activitatea ATP-azei Na/K, cu cresterea nivelului Na intracelular. EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi neurotransmittori sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii BHE pentru anumite substante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeaz diversele forme de insuficient hepatic.