Sunteți pe pagina 1din 111

Prof. univ. dr.

Daniela Adriana Ion Disciplina Fiziopatologie II

Hemostaza fiziologica Hemostaza primara


1. modificrile hemodinamice locale 2. aderarea plachetar la colagen subendotelial expus 3. agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate

Tulburri ale hemostazei primare


- 1. Vasculopatii - dobndite - Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein) - Purpura senil - Purpura hormonal - ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) - 2. Trombopatii - ereditare - Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzman - dobndite -Trombopatiile din insuficiena renal cronic - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase - 3. Trombocitopenii - cauz centrala - ereditar - boala Fanconi aplazia medular congenital - dobndit intoxicaii - cauze periferice PTI - CID
2

Hemostaza fiziologica Mecanism de aprare local, declanat de apariia unei leziuni vasculare, cu rol n oprirea sngerrii la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil (tromb). Fibrinoliza fiziologica Proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare.
3

HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA

Un proces patologic aparut la nivelul uneia dintre componentele echilibrului poate induce stri de hipo/hiper-coagulabilitate, cu hemoragie/tromboz.
4

Hemostaza fiziologica

1. Timpul vasculo-plachetar (hemostaza primar)


2. Timpul plasmatic sau cascada coagulrii (hemostaza secundar) Hemostaza primara 1. modificrile hemodinamice locale 2. aderarea plachetar la colagen subendotelial expus 3. agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate
5

Hemostaza primar Modificrile hemodinamice locale


Vasoconstricia activ a vasului lezat este declanat de factorul mecanic si meninut de mediatorii eliberai din trombocitele activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin etc.). Vasodilataia vaselor colaterale.

Aderarea plachetar
Aderarea este un proces pasiv de ataare a trombocitelor la fibrele de colagen din structura peretelui vascular. Aderarea se realizeaz prin formarea de puni ntre membrana plachetar (la nivelul receptorilor specifici, gp Ia/IIa i gp VI) i fibrele de colagen. Aceste puni sunt stabilizate de legturile dintre FvW. Acesta se leaga pasiv de colagen i receptorii trombocitari (gp Ib-IX).
7

Hemostaza primara - aderarea si agregarea

Harrison Principles of Internal Medicine 16th edition

Activarea trombocitar
Fixarea FvW la gp-Ib/IX determin modificri conformaionale ale receptorului trombocitar ce stimuleaz proteine semnal intracitoplasmatice. Acestea activeaz enzimele plachetare (fosfolipaza A2 PLA2 i fosfolipaza C - PLC). PLA2 activat mediaz sinteza de acid arahidonic, din fosfolipidele membranei trombocitare, din care, pe

calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea tromboxansintetazei, se formeaz tromboxan A2 (TxA2).


9

Activarea trombocitar
TxA2 mobilizeaz calciul din depozitele intraplachetare i activeaz proteinkinaza C (PKC). PLC activeaz cascada fosfatidilinozitolilor, cu formarea de inozitol-trifosfat (IP3) i diacil-glicerol

(DAG).
IP3 determin mobilizarea Ca din granulele dense

intracitoplasmatice.
DAG activeaz PKC
10

ahdc.vet.cornell.edu

11

12 ahdc.vet.cornell.edu

13

Consecintele activrii trombocitare


Creterea concentraiei Ca intracitoplasmatic activeaz trombostenina (protein contractil), cu efecte:

a) eliberarea unor mediatori cu rol n hemostaza primar i secundar (factor plachetar - FP 3); b) emiterea de pseudopode.
Activarea PKC determin activarea receptorilor trombocitari specifici (GPIIb/IIIa) implicai n agregare.
14

Agregarea plachetar a trombocitelor aderate


Stabilirea de legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine care au aderat la fibrele de

colagen
Legturile

sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate i activate) i a moleculelor de fibrinogen. provine din activarea
15

Proces activ (energia trombocitelor aderate)

Receptorii specifici agregrii plachetare


GPIIb/IIIa sunt receptori exprimai pe membrana

plachetar sub form de heterodimeri.


gpIIb, fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de

ctre PKC, sufer modificri conformaionale ce se transmit gpIIIa.


gpIIIa de la nivelul unui pseudopod devine apt s

fixeze un capt al unei molecule de fibrinogen circulant. Se formeaz, astfel, puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.
16

www.integrilin.com pharmacologycorner.com

17

Aderarea i agregarea plachetar


Sursa: The Lancet vol 335 Aprile 29, 2000

18

Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate


Inductorul acestui proces este trombina.
Trombina se formeaz pe:

calea extrinsec a coagulrii activat de ctre tromboplastina tisular (eliberat din celulele endoteliale lezate);
calea intrinsec a coagulrii declanat prin activarea factorului plasmatic XI la contactul cu gpIX.
19

Efectele trombinei

Trombina se fixeaz pe receptori trombocitari

specifici (gpV) i exercit urmtoarele efecte: transform fibrinogenul n fibrin, cu apariia unor puni insolubile ntre trombocitele agregate; 2. crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na efect osmotic hiperhidratare celular prin care se desfiineaz spaiile goale dintre pseudopode dopul plachetar devine mai hemostatic.
1.
20

Efectele trombinei
Dopul plachetar rezultat n urma evenimentelor hemostazei primare oprete sngerarea doar ct timp dureaz fenomenul de vasoconstricie.
Ancorarea dopului plachetar este consolidat odat cu apariia reelei de fibrin rezultat din procesul de coagulare (hemostaza secundar).

21

RETEAUA DE FIBRINA

22

23

Tulburri ale hemostazei primare


Afeciuni congenitale sau dobndite ale esutului vascular - vasculopatii

Afeciuni congenitale sau dobndite ale numrului de trombocite (trombocitopenii)


Afeciuni congenitale sau dobndite ale funciei trombocitare (trombopatii) Afeciuni ale factorilor coagulrii implicai n

hemostaza primar (boala von Willebrand)


24

Tulburri ale hemostazei primare


Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei, pacientul poate prezenta tendin la hemoragii prelungite dup traumatisme i hemoragii spontane mucoase i

cutanate (peteii, purpur, echimoze, gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, mucoas urogenital hematurie, metroragie, mucoas gastrointestinal hematemez, melen).
25

Vasculopatii
Vasculopatii dobndite
- Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein)

- Purpura senil - Purpura hormonal etc.


Vasculopatii ereditare

- Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) etc.


26

PURPURA ANAFILACTIC
Apare mai frecvent la copii sau tineri, n contextul unor infecii cu streptococ beta-hemolitic (angin, reumatism articular acut)
Clinic, se manifest prin febr, purpur, dureri articulare, dureri abdominale, insuficiene de organ Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante - CIC (hipersensibilitate tip III)
27

PURPURA ANAFILACTIC
CIC sunt formate din Ag streptococic i Anticorpi tip IgG, n condiiile unui exces de antigen. CIC au dimensiuni mici si pot extravaza prin jonciunile inter-endoteliale de la nivelul peretelui capilar n care exist condiii hemodinamice particulare vase cu bifurcaii sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (renal) etc.

28

29

PURPURA ANAFILACTIC
Depozitarea CIC n spaiul perivascular activeaz

cascada complementului cu aparitia unei reacii inflamatorii.


Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determin:

- degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamin - crete permeabilitatea vascular, produce vasodilataie favorizeaz apariia edemului;
30

PURPURA ANAFILACTIC
Anafilatoxinele stimuleaz chemotactismului, atragerea n focar a celulelor proinflamatorii.

cu

Celule proinflamatorii activate elibereaz enzime proteolitice i radicali liberi de oxigen cu efect distructiv att asupra endoteliilor, cu apariia leziunilor hemoragice (purpur), ct i asupra celulelor parenchimatoase (pot aprea necroze care s explice instalarea insuficienelor de organ).
31

PURPURA ANAFILACTIC
n

caz de evoluie sever, o inflamaie important la nivel glomerular poate determina insuficien renal acut.
Pot aprea microtrombi plachetari, n condiiile unor leziuni endoteliale ntinse. Microtrombii realizeaz obstrucii, pn la apariia de micronecroze ce pot explica instalarea insuficienei de organ.
32

PURPURA SENIL
Procesele degnerative cu caracter generalizat

afecteaz i structura colagenic a peretelui vascular, cu posibilitatea apariiei sindromului purpuric.


33

TELEANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC boala Rendu-Osler


Defect de angiogenez a vaselor mici, cu caracter generalizat (mai ales a venulelor), cu transmitere

autozomal dominant.
Vasele mici prezint leziuni segmentare. Absena fibrelor de colagen, a tunicii musculare i conjunctive la nivelul anumitor zone din peretele vascular.

34

TELEANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC boala Rendu-Osler


Pereii vasculari sunt subiri, formai aproape exclusiv din endoteliu i prezint mici ectazii

(dilataii) care se rup uor, la cele mai mici eforturi (tuse).


Hemostaza primar este afectat prin: 1. Defect de aderare trombocitar explicat prin lipsa colagenului vascular 2. Lipsa vasoconstriciei reflexe explicat prin lipsa

fibrelor musculare netede


35

SINDROMUL Ehlers Danlos


Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de

colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ.


Din punct de vedere clinic se caracterizeaz prin:
-hipermobilitate articular datorat unei hiperlaxiti ligamentare; -hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari;

- manifestri hemoragice de o gravitate deosebit datorate anomaliilor

structurale ale vaselor, uneori ale vaselor de calibru mare.

36

SINDROMUL Ehlers Danlos

www.geneticpeople.com

37

SINDROMUL Ehlers Danlos


Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 i tipul 6 evolueaz cu vasculopatie. Tipul 4 - deficit major n sinteza colagenului de tip III care intr n structura peretelui arcului aortic i a

peretelui intestinal.
Clinic:
- anevrisme aortice - pot determina hemoragii de o gravitate extrem; - rupturi intestinale, cu apariia hemoragiilor intestinale i a 38 peritonitelor.

SINDROMUL Ehlers Danlos


Tipul 6 - absena congenital a lizilhidroxilazei, enzim cu rol n formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru FvW. La aceti pacieni apare un defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen. Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin hemoragii musculare.

39

TROMBOPATII
Trombocite sunt alterate din punct de vedere

funcional;
Numrul de trombocite din sngele periferic este

variabil (normal, sczut sau crescut);

40

TROMBOPATII

Trombopatii ereditare

- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzman


Trombopatii dobndite

-Trombopatiile din insuficiena renal cronic - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase
41

SINDROMUL BERNARD - SOULIER


Afeciune cu transmitere autozomal recesiv.

Deficit de gp Ib, gp IX, trombostenin, gp V.


Trombocitele au dimensiuni mai mari (aspect limfocitoid) i granulaii (dense i clare) foarte

bine dezvoltate, situate central n celul.


Clinic, gravitatea bolii difer: - forma homozigot - hemoragii severe; - forma heterozigot - hemoragii moderate sau lipsa manifestrilor clinice.
42

Frotiu sanguin - plachete gigant la pacient cu

sindrom Bernard Soullier


Sursa: Lancet vol 335, Aprilie 29, 2000 (Hofbrand AV, Pettit JE Sandoz slide atlas of clinical haemathology, London, Gower Medical Publishers 1990

43

SINDROMUL BERNARD SOULIER


Deficitul de GP-Ib determin defectul major de aderare plachetar. Deficitul de GP-IX determin tulburarea procesului de coagulare.
Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific pentru trombin) determin alterarea metamorfozei vscoase.
44

SINDROMUL BERNARD SOULIER


Deficitul de trombostenin (factorul plachetar 7) determin defectul de agregare plachetar explicat prin:

- deficitul reaciei de eliberare a mediatorilor trombocitari;


- deficitul fenomenului pseudopodelor. de emitere a

45

TROMBASTENIA GLANZMANN
Afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care exist anomalii funcionale trombocitare deficit de gpIIb/IIIa; deficit de trombostenin; deficit enzime implicate n glicoliza trombocitar.

Deficitul de sintez a gpIIb/IIIa duce la apariia deficitului de agregare plachetar.

46

TROMBASTENIA GLANZMANN
Deficitul enzimelor implicate n glicoliza trombocitar determin un deficit al glicolizei

(scderea produciei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente (reacia de eliberare, emiterea de pseudopode, retracia cheagului).
Deficitul de trombostenin determin tulburarea reaciei de eliberare i a procesului de emitere a pseudopodelor.
47

TROMBOPATIA DIN IRC


Insuficiena renal cronic se caracterizeaz prin

prezena n circulaia sanguin a unor cantiti anormal crescute de produi de metabolism, datorit reducerii filtratului glomerular.
Acumularea de acid guanidino-succinic i uree care, n

condiii normale, sunt eliminai prin urin, afecteaz funcia trombocitar (ex. agregarea).

48

TROMBOCITEMIILE
Creterea numrului de trombocite n sngele periferic, n sindroame mieloproliferative.

Nr. de trombocite din sngele periferic poate ajunge la peste 1 milion/mm3. Aceste trombocite sunt anormale din punct de vedere funcional.

49

TROMBOPATIILE DIN BOLI AUTOIMUNE

afeciuni cu patogenie autoimun (LES, dermatomiozit, sclerodermie etc.) apar n circulaie diverse tipuri de autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari i pot afecta funcia acestora (trombopatie).

50

TROMBOPATIILE MEDICAMENTOASE
Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.
Administrarea aspirinei determin scderea produciei de prostaglandine i tromboxan A2. Aspirina inhib eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2). Aspirina afecteaz agregarea plachetar.

51

52 www. pharmacologycorner.com

TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic, sub limita inferioar a normalului N: 150 000 450 000/mm3. Manifestrile hemoragice apar n condiiile trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3).
n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a

evenimentelor hemostazei primare n raport cu durata vasoconstriciei.


53

TIPURI DE TROMBOCITOPENII
1. Trombocitemii de cauz central ( producia medular de trombocite)
Ereditar - boala Fanconi aplazia medular

congenital
Dobndit:

intoxicaii cu alcool, benzen, medicamente; radiaii ionizante, citostatice; nlocuire esut medular hematopoietic cu alte tipuri de tesuuri- fibroze, esut gras, leucemii; imunologic - auto Ac anti celule stem pluripotente.
54

TIPURI DE TROMBOCITOPENII
2. Trombocitopenii de cauze periferice

Distrugere prin mecanisme imunologice - PTI sechestrare intrasplenica (HTP, splenomegalie limfoproliferativ, mieloproliferativ) Consum exagerat de trombocite n sngele periferic

(CID)

55

APLAZIA MEDULAR CONGENITAL boala Fanconi


Defect genetic al celulei stem pluripotente la nivelul mduvei hematoformatoare Afectare

a hematopoiezei pe toate liniile pancitopenie + malformatii grave (cardiace, renale, scheletice)

Pacientii au durata de viata scurta Clinic: anemie, sangerri i complicaii infecioase


56

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC


Trombocite < 50.000/mm3 cu numr normal/crescut de megacariocite n mduva osoas. Patogenie - auto Ac antitrombocitari circulani care determin distrugerea prematur a trombocitelor. Auto Ac se leaga la nivelul GP membranare (GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V)
57

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC


Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), fete/biei: 1/1 - puseu de trombocitopenie sever (sub 20.000/mm3) n perioada de convalescen a unei viroze
Remisiune spontan n 2 luni

Mecanism patogen: asemnare ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare, cu generare de Autoanticorpi ce opsonizeaz Tb
58

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC


Tb opsonizate sunt distruse prematur prin activarea

complementului si fagocitoz intrasplenic - durata de via a trombocitelor este mult sczut (ore).
Clinic i paraclinic: Tb-penie sever, nivel crescut de

IgG plasmatic, anemie, limfocitoz, eosinofilie; purpur, peteii, sngerri mucoase, splenomegalie.
Complicaia cea mai sever - hemoragie intracranian,

cu risc fatal
59

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC


Forma cronic - boala Werlhof - la adult (20-50ani) -

femei/barbati: 3/1
Debut gradat, manifestri clinice n general mai putin

severe dar cu tendin la remisiune spontan sczut


Inciden de 30% la pacienii cu SIDA

mai

Modificri ale receptorilor trombocitari (mecanism

incomplet cunoscut) generare Autoanticorpi.


60

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Tb nedistruse sunt hipofuncionale (receptorii implicai n

aderare i agregare sunt blocai de Ac)


Clinic

- purpur, splenomegalie;

peteii

difuze,

epistaxis,

rar

Complicaia cea mai sever hemoragie intracranian

61

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC


Paraclinic: Tb-penie marcat (sub 30.000/mm3) megatrombocite - semn indirect al creterii produciei medulare de megacariocite, secundar distrugerii periferice crescute numr crescut sau sczut de megacariocite (Reactivitatea de tip incrucisat a Ac antiTb cu megacariocitele) anemie feripriv i, mai rar, anemie hemolitic autoimun (sindrom Evans).

62

TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTAL (HTP)


Ciroza hepatic decompensat - HTP- modificri la nivelul splinei:
1. p hidrostatic n venele intrasplenice, cu scderea

efluxului de Tb din splin i staz sanguin hipoxie intrasplenic tulburari funcionale splenice;
2. Dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii scade rata de transformare a megatrombocitelor n trombocite.
63

TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI


Infiltrarea splinei sechestrare crescut a Tb 1. Neoplazii ale esutului limfoid (limfoame) 2. Boli infecioase (malarie, TBC) - hiperplazia reactiv a esutului limfoid 3. Tezaurismoze (boala Gaucher)
Tb-penii prin creterea sechestrrii intrasplenice durata de via a Tb e normal. Tb-penii prin mecanism imun - durata de viaa a Tb i timpul de tranzit intracirculator sunt sczute.
64

65

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE


FACTORII DE COAGULARE
REACTIILE DE COAGULARE CASCADA COAGULARII FUNCTIILE TROMBINEI INHIBITORII PROCESULUI DE COAGULARE FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA FIBRINOLIZA PATOLOGICA COAGULOPATIILE
COAGULOPATII EREDITARE - HEMOFILIA - BOALA VON WILLEBRAND - AFIBRINOGENEMIA - DEFICIT DE FACTOR XIII COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE DOBNDITE

66

HEMOSTAZA SECUNDAR

proces care se desfoar simultan cu hemostaza primar

la suprafaa trombocitelor agregate i care presupune coagularea, sinereza i retracia cheagului


Coagularea se desfasoar pe principiul cascadei Rezultatul final: transformarea fibrinogenului in fibrina 2 cai de activare a mecanismului coagulrii: extrinsec si

intrinsec

67

Factorii coagularii
Factorul coagularii Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VII Factor VIII Sinonim Fibrinogen Protrombina Factor tisular, tromboplastina tisulara Calciu Proaccelerina, Ac-globulina Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina Factor antihemofilic A

Factor IX
Factor X Factor XI Factor XII

Factor antihemofilic B, Factor Christmas


Factor Stuart, Factor Stuart-Prower Factor antihemofilic C Factor Hageman

Factor XIII
Prekailikreina Kininogen cu greutate moleculara mare

Factor stabilizator al fibrinei


Factor Fletcher Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)
681997 Guyton 5th edition, WB Saunders

Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE
Factori vitamina K-dependenti

FACTORII DE COAGULARE
II VII IX X V VIII XI XII Prekalicreina Kininogen Fibrinogen XIII

Cofactori Activatori ai sistemului de contact

Fibrino-formatorilor

69

Reactiile coagularii
Activarea sistemului de contact cale intrinseca calea extrinseca calea factorului tisular

Colagen subendotelial

Membrana celualra

70

Cascada coagularii

71

Echilibrul coagulare - fibrinoliza


Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+


Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide


(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen


(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina


(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa


(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA
72

Functiile trombinei

1.

Cliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului, iar lantul gamma restant se polimerizeaza si formeaza fibrina solubila

2. Activeaza FI, FV, FXIII

3. Stimuleaza agregarea si secretia plachetara


4. Initiaza fenomenul de metamorfoza vascoasa

73

Inhibitorii procesului de coagulare


V,VIII

Antitrombina formeaz complexe cu toi factorii

coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescut sub efectul heparinei i al moleculelor cu aciune heparin-like de pe suprafaa celulelor endoteliale.
Proteina C este transformat n enzim activ de

Proteina C activata

ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul unei proteine endoteliale (trombomodulin). Proteina C activat inactiveaz consecutiv cofactorii plasmatici V i VIII (prin proteoliz limitat). Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S.

74

Fibrinoliza fiziologica
Definitie: proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.

75

Fibrinoliza patologica
Este declanat n condiiile:

nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie. Plasmina 1.degradeaza polimerul de fibrina in fragmente cu GM mica (PDF) care sunt indepartati din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic 2.Inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX.

76

Echilibrul coagulare - fibrinoliza


Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+


Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide


(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen


(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina


(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa


(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA
77

Fibrinoliza

78

COAGULOPATIILE

79

Definirea coagulopatiilor
Manifestri hemoragice care apar spontan, sau n urma lezrii

peretelui vascular, sunt mai abundente i dureaz mai mult dect n condiii normale.
Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sngerrilor n doi

timpi: - prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal); - a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.

80

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR

1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii:


anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A i B); anomalii autosomale.

2. coagulopatii prin defecte dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii.


hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).

81

COAGULOPATII

82

Relatia factor VIII - factor von Willebrand


Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup

fiind codificat de o gena care aparine cz X. Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite fiind codificat de o gena care aparine cz 12. Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (-) supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci FvW (+) indirect sinteza FVIII. Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze: 1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A); 2. anomaliile cz 12 ce determin scderea sintezei factorului von Willebrand i secundar a FVIII (boala von Willebrand).

83

HEMOFILIA A
Este o boala genetica rara deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normal.

Este afectat doar procesul de coag. (hemostaza sec)


Manifestrile clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale

FVIII sub 20% din val N. Exist o toleran destul de mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor ce nu particip direct la reaciile enzimatice, pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).

84

HEMOFILIA A (2)

Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX, deci la o

activare redus a acestui factor, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti insuficiente

de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).

85

HEMOFILIA A (3)
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se manifest la

brbai. La femei, gena de pe cz X este de obicei normala, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar).
Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate

reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere.
Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c%

plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.

86

HEMOFILIA - Clinic
Hemartroze repetateankiloza (artropatia hemofilica) Hematoamele subcutanate Hemoragiile intramusculare Hemoragiile orofaringiene Hemoragiile de la nivelul SNC

87

ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII


HEMOFILIA B (Boala Christmas)

-Deficitul factorului plasmatic IX


HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII - Boal genetic transmis autosomal,

manifestri hemoragice - Deficitul de F-XII poate predispune la apariia de tromboze (FXII activeaz plasminogenul, astfel nct, deficitul acestuia duce la inhibarea fibrinolizei)

foarte rar, fr

88

PARAHEMOFILII

Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)

Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)


Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)

89

BOALA VON WILLEBRAND (1)


Afectiune genetic datorat unor anomalii ale cromozomului 12 care

determin scderea sintezei FvW i, uneori, n mod secundar, a factorului FVIIIc.


FvW se sintetizeaz n celulele endoteliale i megakariocitare sub

form de monomeri care se asambleaz i formeaz multimeri care reprezint forma activ a FvW, cu rol n aderarea plachetar.
La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile

apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane)
La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane

90

BOALA VON WILLEBRAND (2)

Paraclinic, testele de laborator pot arta:


timpul de sngerare prelungit; scderea concentraiei plasmatice a FvW; lipsa agregrii plachetare la ristocetin; scderea activitii factorului VIII.

91

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (3)


Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecvent). Celulele sintetizeaz FVIII dar exist un deficit de eliberare n mediul extracelular a acestuia, astfel nct, scade c% plasmatic att a FvW, ct i a FVIII.
c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea

plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I); c% plasmatice a FVIIIc determin incapacitatea formrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei II). clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).

92

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)


Tipul 2 = nivel plasmatic aprox normal al unui FvW disfuncional

(anormal dpdv conformaional) cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib) care tulbur secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit, astfel nct, nu se mai poate lega cu cellalt capt de colagen)

Agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare

93

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)


Tipul 3 este deficitul global de sintez a FVIII si vWF (forma sever a

bolii Vw) apare un deficit absolut de sintez a FvW, datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz 12 care comand sinteza acestui factor. care comand sinteza FVIIIc (situate pe cz X) si apare deficitul global de sintez a FVIII cu urmatoarele consecinte:

Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor

1. c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera

la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I) 2. c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare hemostaza II)

Clinic: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare)
94

AFIBRINOGENEMIA
Boal genetic transmis AR, lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce determin hemoragii

explicate (afectarea hemostaza I) (plachetele ader dar nu agreg) i hemostaza II (nu se formeaz reeaua de fibrin).
Clinic: hemoragii care pot aprea nc de la natere (la secionarea

cordonului ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze.

!!!!De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.

95

DEFICIT DE FACTOR XIII

Deficitul de FXIII - boal ereditar f. Rar F XIII stabilizeaz dopul de fibrin- formarea legturilor ntre

lanurile alfa i gamma adiacente.


Clinic: hemoragii

nc din perioada neonatal i alte tulburri: vindecare ntrziat a plgilor, infertilitate la brbai, avorturi spontane etc.

medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situsurilor de

cuplare a FXIII cu fibrina i care pot mima, astfel, un deficit de factor XIII prin blocarea activitii lui enzimatice.

96

COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE DOBNDITE

Coagulopatiile prin defecte asociate dobndite pot aprea n situaii patologice diverse, cum ar fi:
hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).

97

VITAMINA K
Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz Sursele de vitamin K sunt: - aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1
- aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon),

ca surs de vitamina K2

Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore. Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la

nivelul tegumentului (echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor.

98

CIRCUITUL VITAMINEI K (2)

Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire, n prezena srurilor biliare (depinde de integritatea morfologic i funcional a intestinului ), precum i in prezena lipazelor pancreatice Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.

99

Legatura vitamina K factori de coagulare

100

UTILIZAREA VITAMINEI K

Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformat astfel la nivelul microsomilor hepatocitari Forma naftochinonic inactiva) epoxidul de vitamina K (forma (forma activ),

sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.


O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.

101

ROLUL VITAMINEI K
Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a

factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependeni).


Acesti factori necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a

cpta activitate biologic. Ei conin spre captul aminoterminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenele de activare).
In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se

transforma in resturi Gla (acid gamma-carboxiglutamic)

102

HIPOVITAMINOZA K
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport a) tulburrile de aport de vitamina K la copilul mic b) tulburrile de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie) Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sdr. Malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze) Hipovitaminoza K prin tulburri de transport Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare a) afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, n special ciroza biliar primitiv); b) formele supra-acute de hepatit viral acut.
103

INSUFICIENTA HEPATICA
Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de

hepatocite active (citoliz hepatic), ultrastructurale n hepatocitele restante.

precum

leziuni

Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din ciroza

hepatic se datoreaz modificarilor 1. hemostazei primare (tulburri trombocitare), 2. hemostazei secundare (coagulopatii) 3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliz primar).

104

INSUFICIENTA HEPATICA (2)

Cauzele afectrii echilibrului fluidocoagulant 1.Trombocitopenia (splenomegaliei i hipersplenismului) 2.Deficitul de vitamina K (deficit de activare i depozitare/ absorbiecolestaz) 3.Anomalii ale gamma-carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep de vit K; 4. sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen); 5.Producia hepatic de inhibitori ai coagulrii (AT III) ce poate induce stri de hipercoagulabilitate 6.Sinteza hepatic de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc.

105

INSUFICIENTA HEPATICA (3)

Manifestarile hemoragice din ciroza hepatic: 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice: - varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP - gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

106

INSUFICIENTA HEPATICA (4)


Coagulopatia din insuficiena hepatic ce se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor ei evolutive, poate fi explicat prin: 1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

3. activarea fibrinolizei patologice.

107

INSUFICIENTA HEPATICA (5)


n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de njumtire (T1/2) al acestora. a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functionala a ficatului este redusa)

b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functionala a ficatului este mai mare)
n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.

108

1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare


n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut). Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick. In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit , in forme severe se alungeste si mai mult.

109

2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare


Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH

datorit decompensrii vasculare ce caracterizeaz ciroza hepatic


Decompensarea vascular hipertensiunie portala care determin

urmtoarele tulburri fiziopatologice: 1. scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului 2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea.

110

3. Activarea fibrinolizei patologice


Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin; scderea metabolizrii hepatice a activatorilor fibrinolizei si scderea sintezei de antitrombin III cu rol inhibitor asupra trombinei b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei.
scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantitile

crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia. Plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII.
Plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor

asupra trombinei.
111