FARMACOLOGIE

Curs an. II - DSDU BKFT i Nutriie Dr. M. Coroam

Bibliografie

Farmacologie ediia aV-a Valentin Stroescu, colecia ALL MEDICAL, 2012; Farmacologie, Ion Fulga, editura medical, 2006

CE ESTE FARMACOLOGIA?

studiul medicamentelor i a efectelor lor asupra proceselor vitale.

Este o tiin fundamental cu rol major n medicina modern unde i-a demonstrat succesul n tratarea bolilor i salvarea vieilor. Este, de asemenea o disciplin care direcioneaz industria farmaceutic internaional spre profituri imporante.

Farmacologia denumire ce provine din grcescul pharmakon (medicament, substan biologic activ), legein/logos (a vorbi/tiin) este tiina care se ocup cu

Istoric
Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism.

Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal, substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada experimental.

Istoric

A fost emis pentru prima dat de Paracelsius (sec. XV-XVI d. Hristos).

Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sintetizndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medicament s-au pus ntr-o nou conjunctur.

Istoric

O deosebit dezvoltare n domeniul medical i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX cnd au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia farmacoepidemiologia etc., ct i o nou disciplin de grani ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie numit Biofarmacia (1961).

Reprezentani de marc ai Farmacologiei romneti:

Prof. Dumitru Dobrescu

Prof. Ion Fulga

Prof. Dobrescu;

- Prof. Socrat Lalu - Prof. Petre Niculescu - Prof. Ion Nitescu - Prof. Alfred Teitel

- Prof. Stroescu; - Prof.Fulga; - Prof.Monea; - Prof. Feszt.

Noiuni introductive 1. FARMACOLOGIE GENERAL

DEFINIIA I OBIECTUL FARMACOLOGIEI

Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor din toate punctele de vedere. Despre substane se poate spune c au efect farmacologic n msura n care ele exercit o anumit aciune asupra organismului. Aceast aciune este posibil datorit afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane.

Definiii

Substana medicamentoas este o

structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic. Medicamentele pot fi definite ca substante chimic pure sau preparate compuse care, prin proprietatile biologice, pot fi utilizate la tratamentul, vindecarea, prevenirea sau diagnosticarea bolilor.

Definiii

Forma farmaceutic este modul de

prezentare a unei substane medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic. Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit posologie.

Medicamentul
Medicamentul este orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral), semisintetic sau sintetic care, administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaz sau vindec o boal, sau unele simptome ale ei, sau o diagnosticheaz.

Farmacologia
Datorit efectelor pozitive sau negative pe care le poate avea un medicament asupra sistemelor biologice, studiile pot fi fcute sau nu direct asupra omului. Acest aspect mparte farmacologia n:

farmacologie preclinic; farmacologie clinic.

Farmacologia preclinic
specialitate a farmacologiei care studiaz aciunea medicamentelor asupra animalelor de laborator (oareci, obolani, iepuri, etc) sau asupra sistemelor biologice izolate (culturi de celule, organe, etc). Pe baza rezultatelor acestor cercetri experimentale se elaboreaz teorii preliminarii asupra posibilelor aciuni pe care substanele le au la nivelul organismului uman.

Farmacologia preclinic este o

Farmacologia clinic
medical care studiaz aciunea medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor clinice. Acestea pot confirma sau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice.

Farmacologia clinic este o specialitate

Interaciuni ntre medicament i organism

ntre medicament i organism au loc interaciuni complexe. Succesiunea fenomenelor care urmeaz administrrii unui medicament poate fi cuprins n trei faze:

faza farmaceutic faza farmacocinetic faza farmacodinamic

Faza farmaceutic

Include dezintegrarea formei farmaceutice i dizolvarea substanei active, procese care fac medicamentul disponibil pentru absorbie. Ea detrmin aa numita biodisponibilitate farmaceutic a crui profil este definit prin relaia timp-concentraie la locul de absorbie.

Faza farmacocinetic
Cuprinde absorbia, distribuirea, metabolizarea i eliminarea medicamentului determinnd disponibilitatea biologic a acestuia. Relaiile timp-concentraie n plasma i n esuturile int (la locul de aciune) definesc profilul disponibilitii biologice.

Faza farmacodinamic

Const n interaciunea medicamentului cu material vie, cu esutul int avnd drept urmare efectul farmacologic caracteristic.

MEDICAMENT DISPONIBIL PENTRU ABSORBIE (DISPONIBILITATE FARMACEUTIC)

dezintegrarea formei farmaceutice. dizolvarea substanei active FORMA FARMACEUTIC

MEDICAMENT DISPONIBIL PENTRU ACIUNE (DISPONIBILITATE BIOLOGIC*

ABSORBIE, DISTRIBUIE, METABOLISM, ELIMINARE

EFECT

INTERACIUNE MEDICAMENT - RECEPTOR N ESUTUL INT

BIODISPONIBILITATEA

NOIUNI DE BIOFARMACIE

Important

BIOFARMACIA

obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime. obinerea de forme care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu vitez rapid.

Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul 1961, tiin numit Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G. Wagner.

Biofarmacia studiaz:

- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte; - ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.

Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus n literatura de specialitate o noiune nou, i anume biodisponibilitatea.

Biodisponibilitatea.

Biodisponibilitatea este o noiune mai nou care st la baza biofarmaciei i care se refer la modul de eliberare a substanei din forma medicamentoas, element ce condiioneaz absorbia i difuziunea substanei n organism. Biofarmacia se ocup cu studiul relaiilor dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase, forma de condiionare i administrare, parametrii si farmacocinetici i efectele biofarmacologice obinute.

Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilitatea n urmtoarele moduri:

Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ care este absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.

Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medicamentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, ajunge la locul de aciune i exercit efectul farmacodinamic.

Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar).

Biodisponibilitatea

reprezint concentraia de substan medicamentoas nemodificat existent prin formarea curbei plasmatice ca urmare a corelaiei ntre nivelul substanei n snge i aciunea terapeutic.

Reprezentarea grafic a curbei concentratiei plasmatice n functie de timp

Biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea este un concept, care se refer la o caracteristic biologic a medicamentului: mrimea i viteza

absorbiei substanelor medicamentoase din preparatul farmaceutic n circulaia general.

Determinarea ei se leag de obiectul realizrii unor produse medicamentoase cu o biodisponibilitate reproductibil.

Biodisponibilitatea
n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.

Echivalena medicamentelor
Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen:

A. Echivalena

farmacologic

e v o l u t i v

Exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic. Dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase. Dou forme identice cu aceleai doze de substan activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai.
Dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp.

B. Echivalena

chimic

farmaceutic
D. Echivalena

C. Echivalena

biologic

(bioechivalena)

Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu:
latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc.,

consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase.

n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume:

ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru, cnd administrarea se face n doze repetate la substane administrate n boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.) apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc.

Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii:

Prin criteriul farmacocinetic se determin

concentraia substanei medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp.

criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care

variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de njumtire.

Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile:

cantitate de substan medicamentoas absorbit; i viteza de absorbie.

Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume:

biodisponibilitate absolut; biodisponibilitate relativ; biodisponibilitate optim.

Biodisponibilitatea absolut - Este reprezentat de

cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat. Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele
situaii:

cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat intravascular; cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite; cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus n terapie). se evalueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare.

c. Biodisponibilitatea optim

Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui consimmnt informat.

Factori care influeneaz biodisponibilitatea

factori dependeni de medicament:

factori dependeni de substana medicamentoas:

Gradul de dispersie a substanei medicamentoase; Solubilitatea substanelor ; Gradul de disociere; Mrimea moleculei; Doza;

factori dependeni de forma farmaceutic. factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare; i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc. Factori dependeni de asocierea medicament medicament; Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente

factori dependeni de organism:

factori dependeni de alte condiii:

biodisponibilitate absolut prin compararea concentraiei sanguine n funcie de timp.

Biodisponibilitatea se evalueaz ca

Valori mici ale biodisponibilitii arat de obicei o absorbie incomplete. Aceasta se poate datora proprietilor fizico-chimice intrinseci ale molecule, formei farmaceutice necorespunztoare, tranzitului intestinal prea rapid sau unor modificri patologice ale mucoasi digestive. De asemenea poate intervene biotransformarea medicamentului n intestine sau la prima trecere prin ficat.

Principiile farmacologiei
Farmacocinetic & Farmacodinamia

Dosaj

Concentr. Loc de plasmatic Aciune

Efecte

Farmacocinetic

Farmacodinamic

FARMACOCINETICA
(kinetikos=care se mic)

Farmacocinetica
Este o ramur fundamental a farmacologiei ce studiaz traseul medicamentului n organism de la ingerare pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate:

aspecte calitative i cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doz,

calea de administrare, i anume: absorbia,

distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism.

Subramurile farmacocineticii
Subramurile farmacocineticii sunt:

realizeaz concentraiile optime pentru obinerea efectului farmacodinamic i

INVAZIA (absorbia i distribuia medicamentelor, n urma crora se

EVAZIA (metabolizarea i eliminarea medicamentelor).

LOCUL DE ACIUNE AL RECEPTORILOR

RECEPTORI TISULARI

Legate

Libere

Libere

Legate

ABSORBIA

MEDICAMENT LIBER Medicament legat

CIRCULAIA SISTEMIC

EXCREIE

BIOTRANSFORMAREA

Etapele farmacocineticii

a. Absorbia - este procesul prin care are loc

transferul substanei medicamen- toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular.

b. Distribuia - este procesul prin care are

loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice.

Etapele farmacocineticii

c. Metabolizarea (biotransformarea) -

este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.

d. Eliminarea - este procesul prin care

substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase.

Etapele farmacocineticii unui medicament Etapele

PROCESELE DE BAZ PRIVIND CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM

Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n organism

n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume: transferul prin membrane; legarea de proteinele plasmatice; metabolizarea medicamentelor.

Organismele superioare sunt alctuite dintrun sistem multicompartimental care: Separ prin membrane compartimentele prin care circul medicamentul, Aici acioneaz i se transform medicamentul. Traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntreg ciclul farmacocinetic.

Structura biologic a membranei

Strat bimolecular de fosfolipide cu o grosime de aproximativ 100 A. ce acoper celulele i organitele intracelulare.

Moleculele de fosfolipide sunt aezate

perpendicular pe planul membranei, orientate cu captul polar spre cele dou suprafee i cu lanurile hidrocarburice spre interior.

Predominena compoziiei lipidice este determinant pentru proprietile fizico-chimice ale membranelor vii. Structurile proteice globulare, care o traverseaz
pot servi ca transportori, deschid sau nchid canalele apoase prin modificri conformaionale, pot exercita funcia de transductori, ntre aciunea exterioar a unor structuri receptoare de ctre medicamente i unele procese metabolice intracelulare.

Membranele celulare pot fi traversate de medicamente sau acinate de acestea.

Traversarea membranelor

1. 2.

Transport pasiv
Difuziune simpl. Difuziune facilitat

Transport activ

Difuziune simpl.

n acest caz trecerea are caracter pasiv, fiind proportional cu gradientul de concentraie. Moleculele liposolubile difuzeaz liber prin structura lipidic, n funcie de coeficientul de repartiie grsime-ap. Moleculele hidrosolubile de dimensiuni mici pot traversa canalele apoase, dar cele de dimensiuni medii sau mari nu trec prin membrane, deoaree nu pot difuza prin stratul lipidic i au un diametru prea mare pentru a trece prin porii apoi care au diametru de cca. 10A.

Multe medicamente sunt acizi i baze slabe i pot exista att n form ionizat ct i n form neionizat formnd un echilibru. Forma ionizat este hidrosolubil i lipofob ceea ce mpiedic difuzarea prin mediul lipidic membranar. Forma neionizat are de obicei un coeficient de repartiie lipide-ap mare i trece prin membrane.

Capacitatea moleculelor medicamentoase de a traversa membrana

Deoarece proporia formelor ionizat i neionizat depinde de valorile pKa (pH-ul la care molecula este 50% ionizat i 50% neionizat) i de pH-ul mediului de dizolvare, aceti parametrii determin capacitatea de a traversa membrana. Majoritatea medicamentelor au valori ale pKa cuprinse ntre 3 i 11, fiind la pH-ul fiziologic, n parte ionizate, n parte neionizate sunt capabile s traveseze, n msur mai mare sau mai mic membranele.

Transport activ

Unele medicamente nu pot travesa membrana prin difuziune pot fi transportate prin intervenia unor mecanisme specifice active transport specializat. Acest tip de transport se datoreaz formrii unor complexe difuzabile ntre medicament i un sistem transportor. Molecula medicamentoas este preluat de o parte a membranei i cedat de cealalt parte, transportorul circulnd n forma legat dintr-o direcie i liber n cealalt, n cadrul unui proces ciclic.

Transport activ
Sistemul, activ, poate funciona mpotriva gradienilor de concentraie sau de potenial electric, necesitnd energie, ceea ce expic efectul blocant al unor toxice metabolice. Cnd transportul se face n sensul gradienilor, el nu necesit consum de energie purtnd numele de difuziune facilitat.

Transport activ
Mecanismul transportor este caracterizat printr-o nalt specificitate fixnd numai anumite molecule i poate fi inhibat competitiv de ctre produi analogi cu moleculele transportate obinuit. Capacitatea de transportare este limitat de molecule transportoare, existnd un maxim de transport.

Transport activ
O alt modalitate de transport activ, mai rar ntlnit n cazul medicamentelor este pinocitoza, care const n nglobarea de ctre celul a picturii ce conine substan dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran, formnd o vezicul, care apoi se detaeaz n citoplasm.

Medicamentele circul n plasm parial legate de proteinele plasmatice, mai ales de albumin. Legarea se face la nivelul gruprilor polare ale aminoacizilor. Fixarea este reversibil i are un caracter dinamic. Forma legat este permanent n echilibru cu forma nelegat.

Legarea de proteinele plasmatice

Numai medicamentul nelegat (liber) se poate distribui la locul de aciune farmacologic, Rspunsul terapeutic trebuie asociat mai ales cu concentraia medicamentului liber din plasm, i mai puin cu concentraia plasmatic total a medicamentului circulant.

In cele mai multe cazuri, gradul de legare este aproximativ constant i n raport cu concentraia terapeutic, astfel nct nivelurile plasmatice totale ale medicamentului pot fi baza ajustrii dozajului, fr a rezulta erori semnificative.

Totusi, anumite stri patologice cum ar fi bolile hepatice i bolile renale pot s scad proporia de legare a medicamentelor, n mod particular a medicamentelor acide i neutre, n aa fel nct, la orice nivel plasmatic total, exist o concentraie mai mare de medicament liber i, astfel, un rspuns crescut i un risc toxic mai mare. Anumite situaii clinice, de exemplu, infarctul miocardic, interventii chirurgicale, boli neoplazice, artrita reumatoid i arsuri, mresc legarea medicamentelor bazice cu consecine inverse.

Transformarea biochimic a medicamentelor

Medicamentele, considerate de organism ca substane nespecifice, sunt supuse, n consecin, unor procese de epurare ce duc la modificarea proprietilor fizico-chimice i proprietilor biologice ale medicamentelor. Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili care, trecnd prin membrane pot ajunge la enzimele metabolizante. Metaboliii rezultai sunt, de regul mai polari, deci au o solubilitate mai mic n grsimi. Reaciile chimice constau n oxidri, reduceri, hidrolize i conjugri catalizate enzimatic.

Majoritatea proceselor de biotransformare au loc n ficat i implic participarea unor enzime localizate n reticulul endoplasmatic neted. Biotransformarea decurge, de cele mai multe ori dup o cinetic exponenial dependent de cantitatea de medicament. Concentraiile realizate de dozele uzuale sunt mult inferioare celor necesare saturrii enzimelor, ceea ce face ca reaciile biochimice sa nu fie limitate.

Absorbia medicamentelor

Reprezint procesul prin care acestea prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i Este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a medicamentelor. Cu excepia situaiilor n care medicamentele se administreaz direct n torentul sanguin (intravenos sau, mai rar, intraarterial), cnd nu putem vorbi despre absorbie, absorbia presupune traversarea unor membrane biologice.

1. Absorbia medicamentelor
Reprezint procesul prin care acestea prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici se absorb bine indiferent de calea de administrare , cu condiia s nu fieinactivate la locul administrri. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie fiind astfel mai mare i vascularizaia mai bogat.

Cile de administrare a medicamentelor:

Administrare pe cale oral

Cea mai convenabil cale de administrare; Absorbia dup poate fi influenat de o serie de factori locali;

Administrarea prin injectare parenteral

cale de administrare altenativ; Intravenoas; Intramuscular; Pe mucoase.

Cele 2 ci majore de administrare sunt:

enteral

parenteral

Absorbia medicamentelor

Ci principale de administrare:

Oral (per os, p.o.) Inhalaii

vapori, gaze, intranazal sublingual rectal supozitoare intravenos (IV) intramuscular (IM) subcutanat (SC)

Transmucoas

Injectabil (parenteral)

Transdermic

Calea sublingual- permite difuzia medicamentelor n reeaua capilar, deci ptrunderea n circulaia sistemic

Calea rectal - calea de administrare pentru copii. Ocolete/unteaz circulaia portal, la copii-medicamente antiemetice (metoclopramid)

Factorii care influieneaz absorbia:

factori care in de medicament:

Proprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase (ex: solubilitate, mrimea moleculelor); Dimensiunile particulelor solide; Concentratia; Forma farmaceutic administrat.

2.

factori care tin de organism:

calea de administrare; factori fiziologici (vrsta); factori patologici.

Majoritatea medicamentelor se absorb n duoden. Cele mai multe medicamente, dup absorbie ptrund n circulaia portal (a ficatului) i trec prin ficat nainte de a fi distribuite n circulaia general. Primul pasaj metabolic n intestin/n ficat limiteaz eficacitatea multor medicamente. Ingestia medicamentelor concomitant cu alimentele poate influena absoria. Prezena alimetelor n stomac ntrzie evacuarea gastric, astfel nct medicamentele care sunt degradate de (acidul gastric) devin non disponibile pentru absorbie.

Distribuia medicamentelor
Dup ajungerea lor n snge, medicamentele sunt vehiculate de acesta ctre diverse aparate i sisteme distribuindu-le n ntreg organismul. Rareori medicamentele se distribuie uniform n organism. Cel mai adesea ele se concentraz preferenial n diverse compartimente ale acestuia i nu reuesc s ptrund n altele.

Modelul farmacocinetic monocompartimental

medicamentele se distribuie n mod uniform, organismul poate fi considerat un singur compartiment ;

Model e bi-sau tricompartimentale

medicamentele se distribuie n dou sau mai multe compartimente.

ntre aceste compartimente medicamentele trec cu o anume vitez ntr-un sens i cu alt vitez n cellalt pn cnd se instaleaz echilibre dinamice care fac ca medicamentul s se concentreze preferenial n anumite zone realiznd uneori adevrate depozite.

Unul din aceste compartimente conine locul de aciune farmacodinamic (receptorii farmacologici asupra crora acioneaz medicamentul) i poart numele de compartiment central, fiind compartimentul esenial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinic este compartimentul care conine sngele.

Dac sngele se gsete n compartimentul central exist un paralelism ntre evoluia concentraiei plasmatice i intensitatea efectului farmacodinamic. Dac sngele nu este n compartimentul central se realizeaz depozite n diverse zone ale organismului din care se elibereaz lent ceea ce duce la persistena ndelungat a efectului.

Depozite se constituie n funcie de

particularitile medicamentului.

Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita n esutul adipos. Fiind slab vascularizat esutul adipos realizeaz depozite care se satureaz lent. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula n lichidul de edem, atunci cnd acesta exist.

Este necesar s se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, cnd bolnavul este edemaiat, doze care, eventual, pot s devin toxice cnd a disprut edemul

Eliminarea medicamentelor

Majoritatea medicamentelor se elimin din organism prin excreie urinar sau metabolizare hepatic. Alte ci de eliminare sunt posibile, dar reprezint excepii:

metabolizarea sub influena unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizeaz suxametoniul), eliminarea prin fanere (pr, unghii, cu importan toxicological n cazul arsenicului, sau cu importan terapeutic n cazul antimicoticelor), eliminarea prin saliv (important pentru tratamentul unor afeciuni stomatologice, sau pentru dozarea medicamentului), eliminarea prin laptele matern (cu implicaii pentru sugar n cazul tratrii femeilor care alapteaz), eliminarea prin respiraie (important n cazul substanelor volatile sau pentru determinarea indirect a alcoolemiei) etc.

Eliminarea medicamentelor
Cu ct un medicament se leag mai puin de proteinele plasmatice cu att va fi filtrat mai mult glomerular, cel mai adesea medicamentele avnd molecule de dimensiuni mici, filtrabile, dac nu sunt legate de proteinele plasmatice. Dac medicamentul este liposolubil va suferi procese intense de reabsorbie tubular, elirninarea sa urinar fiind limitat, sau invers, dac este hidrosolubil, reabsorbia tubular va fi minim, ajungnd s se elimine poate chiar toat cantitatea filtrate glomerular. n principiu se apreciaz c excreia urinar este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism.

Eliminarea medicamentelor
Aceasta face ca n caz de insufucien renal s creasc riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitnd adaptarea dozelor i a intervalului ntre administrri, n funcie de gradul insuficienei renale. Medicamentele liposolubile se elimin, de obicei, prin metabolizare hepatic. Trebuie avut ns n vedere c nici medicamentele care se elimin prin metabolizare hepatic nu sunt total lipsite de risc n caz de insuficien renal.

Biotransformare medicamentelor
Biotransformarea medicamentelor se desfoar dup un anumit model n una sau dou faze. ntr-o prim faz au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliz. ntr-o a doua faz, compuii activ chimic rezultai din prima faz sunt supui unui proces de sintez, care const, de regul n reacii de conjugare (sulfonoconjugare, glicuronoconjugare). n urma acestui proces rezult, de regul produi inactiv biologic.

Etapele biotransformarii medicamentelor

M
ABSORBTIA

metaboliti mai polari si hidrosolubili

BIOTRANSFORMAREA ELIMINAREA

m. cu activitate farmacologica modificata

M
m. inactiv

M = substrat medicamentos (medicament) m = metabolit A, B, C = metabolii conjugai

Metabolizarea

Procesele de metabolizare acioneaz pe moleculele liposolubile care trec uor membranele celulare spre locurile enzimelor mai ales din ficat, apoi din rinichi. O consecin a metabolizrii este modificarea structurii chimice a moleculei substanei medicamentoase n compui cu alte efecte farmacodinamice. Substanele medicamentoase sunt modificate n organism:

inactivare total sau parial (morfina n acid glucuronic); activare (pro-drug) gruparea ester a enalaprilului este hidrolizat enzimatic - enalaprilat forma activ care inhib activitatea enzimatic a dipeptidil-carboxi-peptidazei, ce reprezint enzima de conversie a angiotensinei; cresterea efectului terapeutic datorita unui metabolit (demetilarea codeinei morfina; hidroliza fenacetinei paracetamol; hidroliza acidului nalidixic acid hidroxinalidixic de 16 ori mai activ; obinerea de metabolii toxici (petidina); compui toxici (parationul) sau cu alt efect terapeutic (fenilbutazona).

Parametrii farmacocinetici

Procesele (absorbtie, distributie, metabolizare, eliminare) prin care trece o SM dupa administrarea medicamentului sunt caracterizate printr-o serie de parametrii specifici care asigura stabilirea dozelor n terapie, biodisponibilitatea substantei medicamentoase dintr-o forma farmaceutica, reducerea efectelor toxice.

Paramaetrii farmacocinetici sunt reprezentai de:

Concentraia plasmatic, Viteza de absorbie, Volum aparant de distribuie, Clearence-ul, Timpul de njumatatire, Biodisponibilitatea substantei medicamentose.

Concentraia plasmatic

Obiectivele determinrii biodisponibilitii unei substane medicamentoase dintr-o form farmaceutic: coninutul de substan medicamentoas i viteza cu care ajunge n snge. Evoluia substanei medicamentoase n organism se poate urmri prin msurarea concentraiei n unele compartimente uor accesibile (snge, plasm), la perioade de timp diferite, dup administrarea medicamentului pe diverse ci. Doza de medicament, forma farmaceutic, calea de administrare i comportarea farmacocinetic a substanei medicamentoase influeneaz concentraia plasmatic (C) care va determina efectul terapeutic i reaciile secundare.

Volumul aparent de distribuie

Volumul aparent de distribuie ( Vd ) - parametru farmacocinetic prin care se apreciaz distribuia SM n organism dup administrarea medicamentului. Prin cunoaterea Vd se stabilete: afinitatea SM pentru componentele organismului fa de snge; relaia ntre doza prescris i concentraia plasmatic necesar efectului terapeutic Vd = volumul total de se poate calcula doza de atac. lichid n care s-a
Vd se obine din raportul ntre doza administrat pe cale i.v. i concentraia plasmatic, conform relaiei:

dizolvat medicamentul D = doza administrat i.v. (mg) Co = concentraia plasmatic (mg/l)

Clearance-ul substanei medicamentoase

Clearance-ul (Cl) - parametru farmacocinetic care exprim viteza de epurare (V) raportat la concentraia substanei medicamentoase (C) n lichidele biologice. Eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a ficatului (Clh) i a rinichiului (Clr), intervenind n clearance-ul sistemic total. Clearance-ul renal al SM intervine n ritmul diminurii renale stabilind pentru constanta de eliminare (Ke) conform relaiei: Funcia normal a rinichiului prin evaluarea indicelui clearance-ului creatininei este 120 140 ml/min fa de valoarea de 10 - 20 ml/min n cazul insufucienei renale.

Timpul de njumtire

Timpul de njumtire (T1/2) - timpul n care cantitatea de substan medicamentoas din organsim scade la jumtate. T1/2 se deduce din relaia n care Ke este constanta de eliminare:

T1/2 este o caracteristic a substanei medicamentoase i nu depinde de doza administrat fiind necesar n stabilirea:

dozei pariale (durata aciunii unei doze este n relaie logaritmic cu doza) intervalului dintre doze timpului de administrare pe o anumit cale de administrare

V MULUMRSC PENTRU ATENIE