Glomeruloscleroza focal segmentala

Centrul de Medicina Interna Nefrologie Fundeni

Prof. Dr. M. Voiculescu

Clasificarea clinica a glomerulonefritelor

Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara insuficienta renala, edeme sau hipertensiune

Clasificarea clinica a glomerulonefritelor

Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara insuficienta renala, edeme sau hipertensiune

Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala, retentie de sare si apa hipertensiune

Clasificarea clinica a glomerulonefritelor

Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara insuficienta renala, edeme sau hipertensiune

Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala, retentie de sare si apa hipertensiune

Glomerulonefrita rapid progresiva

- progresiunea catre insuficienta renala in zile-saptamani, de cele mai multe ori cu debut de tip nefritic, asociate tipic cu prezenta semilunelor la biopsia renala

Clasificarea clinica a glomerulonefritelor

Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara insuficienta renala, edeme sau hipertensiune

Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala, retentie de sare si apa hipertensiune

Glomerulonefrita rapid progresiva

- progresiunea catre insuficienta renala in zile-saptamani, de cele mai multe ori cu debut de tip nefritic, asociate tipic cu prezenta semilunelor la biopsia renala

Sindrom nefrotic
- proteinurie de rang nefrotic, hipoalbuminemie, hiperlipidemie, edeme, predispozitie catre accidente trombotice si infectii

Clasificarea clinica a glomerulonefritelor

Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara insuficienta renala, edeme sau hipertensiune

Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala, retentie de sare si apa hipertensiune

Glomerulonefrita rapid progresiva

- progresiunea catre insuficienta renala in zile-saptamani, de cele mai multe ori cu debut de tip nefritic, asociate tipic cu prezenta semilunelor la biopsia renala

Sindrom nefrotic
- proteinurie de rang nefrotic, hipoalbuminemie, hiperlipidemie, edeme, predispozitie catre accidente trombotice si infectii

Glomerulonefrita cronica
- proteinurie persistenta cu sau fara hematurie cu afectare progresiva a functiei renale

Clasificarea patogenica a glomerulonefritelor

Interesare glomerulara
- toti glomerulii (difuza) - unii glomeruli (focala) - extensia bolii pe glomerulii interesati: localizata (segmentala) sau generala

Interesare celulara
- cresterea numarului de celule (proliferativa) - acumulare de neutrofile (exudativa)

Leziuni celulare
- necroza celulara vizibila in microscopie optica (necrotizante) - leziuni ultrastructurale vizibile la microscopie electronica (ingrosare a membranei)

Modificari ale componenteleor glomerulare non-celulare

- acumulare de matrice (hialinoza) sau depozite imune - locul depunerii (mesangial, subendotelial, subepitelial)

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula endoteliala

Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Afectarea celulelor mezangiale
Nefropatia IgA Nefropatia IgM GN mezangioproliferativa Nefrita lupica clasa II OMS Nefropatia diabetica Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Leziuni de celule epiteliale

Nefropatia membranoasa GN cu leziuni minime GSFS Nefrita lupica clasa V OMS Nefropatia diabetica

Leziuni de celule endoteliale

GN asociata infectiilor GN mezangiocapilara GN cu Atc. anti MBG Nefrita lupica clasa III si IV OMS Vasculite Crioglobulinemii Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Leziuni de celule endoteliale

GN asociata infectiilor GN mezangiocapilara GN cu Atc. anti MBG Nefrita lupica clasa III si IV OMS Vasculite Crioglobulinemii Sindromul hemolitic uremic

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Afectarea celulelor mezangiale
Nefropatia IgA Nefropatia IgM GN mezangioproliferativa Nefrita lupica clasa II OMS Nefropatia diabetica Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Leziuni de celule epiteliale

Nefropatia membranoasa GN cu leziuni minime GSFS Nefrita lupica clasa V OMS Nefropatia diabetica

Glomerloscleroza focal segmentala

Glomeruloscleroza focala segmentala

- focal = numai unii glomeruli - segmental = numai unele parti ale glomerulului

Glomerloscleroza focal segmentala

Definitie (1):
- GMP caracterizata prin:
- leziuni scleroase asociate cu incluziuni hialine - care inlocuiesc unul sau mai multe segmente dintr-un glomerul - restul glomerulilor sunt normali sau cu moderata hiperplazie mesangiala

- exprimata clinic prin: proteinurie / s. nefrotic cu raspuns nefavorabil sau rezistenta la cortizon

Glomerloscleroza focal segmentala

Definitie (2):
- Comentariu la definitie:
- GSFS este un tip de raspuns al rinichiului la diverse agresiuni si nu o boala renala specifica. - coexista cu alte boli glomerulare - este considerata un subtip al GMP cu leziuni minimale

Glomerloscleroza focal segmentala

Etiologie
Primara (idiopatica)
- superimpusa s. nefrotic cu leziuni minime - superimpusa glomerulopatiei cu hipercelularitate mesangiala - superimpusa LES, PAN, DZ

Secundara
- nefropatiei de reflux - consum heroina si alte substante - nefrectomie partiala, agenezie unilaterala - obezitate masiva - s. Alport - sarcoidoza - HIV - neoplasme - preeclampsie si eclampsie - rejet cronic de grefa

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (1):

Initial leziunile pot fi ingnorate Mai afectati sunt glomerulii juxtamedulari In glomerul lobii lezati sunt localizati:
- adiacent hilului glomerular - adiacent jonctiunii cu tubul contort proximal
-33

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (2):

-33

Leziunea bine constituita:

- ocupa un lobul dintr-un glomerul - colaps cu ingrosarea peretelui vascular si al matricei mesangiale incarcata cu colagen IV si laminin - lumenul capilar este obstruat - depozite eozinofilice (hialin) - celule spumoase in lumenul tubular si in interstitiu - celule epiteliale parietale din capsula Bowman sunt marite si vacuolate

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (3):

Leziunea bine constituita:
- lobul sclerozat adera la capsula - celulele mesangiale sunt moderat hipertrofiate si gradul hipertrofiei coreleaza cu evolutia defavorabila a bolnavului - atrofia tubulara este constanta si reprezinta un semn major - fibroza interstitiala este discontinua

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica:

Glomerloscleroza focal segmentala

B. Microscopie imunofluorescenta:
prezenta de IgM si C3:

Glomerloscleroza focal segmentala

B. Microscopie imunofluorescenta:
prezenta de IgM si C3:

Glomerloscleroza focal segmentala

C. Microscopie electronica:
colapsul peretelui capilar ingrosarea MBG depozite dense hialine subendoteliale ingrosarea spatiului subendotelial ingrosarea mesangiului celulele epiteliale parienterale vacuolizate si desprinse de MBG celulele epiteliale viscerale (podocitele) au piciorusele pierdute

Glomerloscleroza focal segmentala

C. Microscopie electronica:

Glomerloscleroza focal segmentala

Patogenie
etiologia este necunoscuta mai multi factori sunt incriminati mai multe mecanisme patogenice sunt implicate un mod de raspuns a glomerulului la diverse agresiuni

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori patogenici incriminati

imunologici coagularea procesul de imbatranire proteinuria persistenta afectarea primara a epiteliului visceral sistemici hemodinamici genetici

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori imunologici
A. Raspuns umoral
- IgM si C3 prezente in segmentele sclerozate

B. Raspuns celular
- sunt prezente limfocite T4 si T8 - tratamentul cu Interferon produce scleroza glomerulara - monocite / macrofage activate limfokine

Glomerloscleroza focal segmentala

Coagularea
trombocite, polimeri fibrina, f. Willebrand
- prezenti in leziunile scleroase - consum crescut - antiagregantele trombocitare: raspuns terapeutic (+) - anticoagulantele: raspuns terapeutic (+) - cauza sau efect (?)

Procesul de imbatranire
proces natural de imbatranire al nefronului accelerat de
- captarea de catre glomerul a unor macromolecule - disfunctii ale mesangiumului

Glomerloscleroza focal segmentala

Proteinuria persistenta
proteinuria precede modificarile celulare epiteliale detectabile microscopic electronic. leziunile epiteliale preced alterarile sclerogene. leziunile sunt independente de factori hemodinamici Intraglomerulari. cresterea captarii proteinelor de catre celulele mesangiale provoaca scleroza

Glomerloscleroza focal segmentala

Afectarea primara a epiteliului parietal

initial leziunile constau in hipercelularitate in spatiul Bowman modificari epiteliale scleroza segmentala in modelul experimental si uman al glomerulosclerozei segmentale celulare epiteliale au vacuolizari, leziuni degenerative si detasari colaps vascular sinechii detasari de MBG pierderi de proteine

Glomerloscleroza focal segmentala

Progresia leziunilor renale

Cauze de podocitopenie

ANG II
TGF-

Podocite
31

p21, p22, p57

Apoptoza

R.O.S p21, p27

Nevoie de proliferare

Detasare Podocitopenie Glomeruloscleroza

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori sistemici
factor umoral care creste permeabilitatea MBG si rata eliminarii proteinelor sugerat de rapida recurenta dupa transplant

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori hemodinamici: HTA

Dislipidemia
dieta hipercolesterolemica leziunile medicatia hipercolesterolemianta leziunile
- scleroza focala glomerulara si ateroscleroza sunt procese patogenic similare (?)

Factori genetici
GSFS agregheaza in familii si la gemeni univitelini mai frecvent la populatia de culoare HLA-A28 mai frecvent la caucazieni HLA-DR8, -DR7 si -DR4

Glomerloscleroza focal segmentala

Modificari primare mesangiale

alterarea functiei cel. mesangiale acumularea de macromolecule leziuni proliferare scleroza. factori hemodinamici joaca un rol mai important in captarea si localizarea macromoleculelor captate. controlul cresterii cel. mesangiale
- factori care stimuleaza cresterea celulelor mesangiale - inhiba cresterea
- EGF - PDGF - ILGF - TGF- - IL-1, IL-6 - trombina - endotelina - heparina - heparan sulfat - factor atrial netriuretic

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori de crestere relevanti n fibroz si apoptoz
SHH Gremlin BMP7 HGF VEGF

BMP7R Trombospondin
P
P

C-met

VEGFR
P P

Smad 1

LAP

AMSH
Smad 6/7 P13K FAK

TGF-R
P P P P

AKT

supravietuitor

Smad 4
Smad 4

Fibroz Apoptoz

Anti-apoptoz

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori de crestere relevanti n fibroz si apoptoz
BMP7

BMP7R
P
P

Smad 1

AMSH
Smad 6/7

TGF-R
P P P P

Smad 4
Smad 4

Fibroz Apoptoz

Glomerloscleroza focal segmentala

INSULTA INITIALA
ANTC, Imunocomplexe, HTA, DZ, medicamente, mas renal redus Factori hemodinamici ANG II Hipertensiune glomerular Proteinurie
Producere de mediatori inflmatori Celule mesangiale Podocite Celule tubulare

Proces inflamator
Activare / proliferare infiltrare

Macrofage

Limfocite

Factori de crestere
Alte evenimente intermediate

ANG II

Citokine

PG

Citokine fibrinogenice IL-1, TNF-,PDGF, FGF, Fibroblasti Miofibroblasti TGF-

productia de colagen, fibronectin, proteoglicani

Fibroz
Insuficient renal n stadiu final

ECM

Glomerloscleroza focal segmentala

Clinic
debut insidios proteinurie s. nefrotic edeme hematurie (25-75%) HTA (la copii = 33%; adulti = 50%) IR (copii = 20%; adulti = 30%) IRCr IR si s. nefrotic nu raspund sau recad dupa oprirea cortizonului sau pe rinichiul transplantat plasmafereza reduce recurenta bolii

Glomerloscleroza focal segmentala

Modificari de laborator
poliglobulie CIC (30%) C1 si C3 = normal hipercolesterolemia (43%) insuficienta tubulara
glicozurie aminoacidurie fosfaturie acidoza tubulara proximala sau distala scaderea capacitatii de concentrare

Glomerloscleroza focal segmentala

Evolutie
rezistenta la corticosteroizi = 50 - 90% raspund la corticosteroizi = 10 - 50%, dar o mare parte devin mai tarziu rezistenti la adult supravietuirea la
5 ani = 70% 10 ani = 40%

la copii se descriu 3 tipuri de raspunsuri:

raspuns complet cazuri rezistente sau care nu mai raspund ajung la IRC (25 - 40%) sau raman cu proteinurie sau cu s. nefrotic

Glomerloscleroza focal segmentala

Indicatori de prognostic defavorabil

Histologici:
fibroza interstitiala hipercelularitate mesangiala

Clinici:
varsta (adulti) severitatea proteinuriei HTA s. nefrotic persistent

Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Tratamentul s. nefrotic
malnutritia proteica edemele hiperlipidemia hipercoagulabilitatea infectiile carentele de Fe, Ca, vit. D

Tratament etiologic
antihipertensiv: IEC sau blocanti receptor AT1 (ibersartan) hipocolesterolemiant: statine (simvastatin, pravastatin)

Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Tratamentul patogenic
corticosteroizi:
- 60 80mg/M2/zi, oral 4 sapt. urmate de 40mg/M2/zi, oral, alte 4 sapt.

raspund: copii = 30%; adulti = 20% imunosupresive

- pentru cei care recad, nu raspund sau raman dependenti: ciclofosfamida clorambucil ciclosporina

Glomerloscleroza focal segmentala

Strategii terapeutice
Tip GN cu leziuni minime Prognostic
-> 90% responsiva la

Strategii terapeutice
- Prednison oral 0,5-1 mg/zi/kgc

corticoterapie la copii - Rezistenta la corticoterapie/ recaderi la adulti Scaderea RFG, proteinurie de rang nefrotic, sindromul nefrotic sever = indicatii de imunosuporesie

X 6 saptamani apoi reducerea treptata a dozelor - Ciclofosfamida/ciclosporina la nonresponderii la corticoterapie/recaderi - Prednison oral 0,5-1 mg/zi/kgc X 6 luni posibila reducerea treptata a dozelor dupa trei luni - Ciclofosfamida la nonresponderii la corticoterapie (50% rata de succes) - Raspunsul conduce la o reducere a progresiunii catre ESDR cu 50%

GSFS