Sunteți pe pagina 1din 35

59.

Cancerul testicular
epidemiologie istorie natural clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluie indicaie terapeutic principalele asocieri de chimioterapie Cancerul de testicul EPIDEMIOLOGIE Cancerul de testicul este cea mai frecvent malignitate a adultului tnr (n decadele III-IV de via la circa 2/3 dintre pacieni), avnd un profil distinctiv rasial i geografic: inciden crescut la populaia caucazian a nordului Europei. Este ns relativ rar comparativ cu alte cancere (1-1.5% din toate neoplaziile sexului masculin). Rata incidenei brute este de 4.8/100.000 brbai/an n Europa, iar mortalitatea de 0.35/100.000 brbai/an. Incidena TGT a crescut constant n secolul XX (15-20% la fiecare 5 ani). Motivaia creterii incidenei cancerului de testicul nu este cunoscut, dar frecvent se invoc ipoteza creterii nivelelor componentelor endogene sau exogene de estrogeni ce afecteaz testiculul embrionar [1]. Majoritatea cancerelor testiculare sunt derivate din celulele germinale (seminoame i nonseminoame). Tumorile germinale testiculare seminomatoase (TGS) (40%) survin n general la vrste de peste 40 ani, iar cele nonseminomatoase (TGNS) la vrste mai tinere de 35 ani [2]. Tumorile testiculare sunt foarte sensibile la radio- i chimioterapie, motiv pentru care au devenit un model de boal neoplazic curabil; prognosticul acestei neoplazii a fost profund transformat (supravieuire de la 10% n 1970 la peste 90% dup 1990) [3]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru cancerul testicular includ [4]: istoricul familial (fraii gemeni prezint un risc relativ (RR) de 6-10 ori mai mare) testiculul ectopic (criptorhidia) RR >3.8, n absena orhiopexiei/orhiectomiei cancerul n testiculul controlateral hernia infantil (RR = 1.9) greutatea mic la natere (RR = 2.6) sindromul Klinefelter (creterea riscului de tumori germinale mediastinale) infecia HIV/ SIDA

o regiune localizat pe cromozomul Xq27 a fost recent asociat cu riscul familial, n special cnd unul sau mai muli din brbaii afectai prezint cancer testicular bilateral.

HISTOLOGIE Tumorile testiculului pot proveni din mai multe tipuri celulare (cum ar fi celulele Sertoli sau Leydig) din structura tubului seminifer i a esutului interstiial, dar marea majoritate (> 95%) deriv din epiteliul germinal (spermatogenic) seminoame i non-seminoame (Tabel 13). Urmtoarea clasificare histologic a tumorilor germinale testiculare (TGT) maligne reflect recomandrile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS). Tipul celular al acestor tumori este important n aprecierea riscului de metastazare i recidiv dup chimioterapie. Raportul histologic va include informaii cu privire la dimensiunea tumorii i infiltraia rete testis.

Biopsia testiculului controlateral este necesar n special la pacienii cu atrofie testicular (volum testicular < 16 ml) (III,B) [5].
TABEL 13. Compararea clasificrilor histologice actuale ale TGT
OMS (modificat) TGT de un singur tip histologic Seminom Seminom spermatocitic Carcinom embrionar Tumor yolk sac Teratom Imatur Cu component sarcomatoas / carcinomatoas Choriocarcinom (pur) TGT mixte Carcinom embrionar i teratom matur i/sau imatur Tumor yolk sac i teratom matur i/sau imatur Seminom i teratom Seminom i carcinom embrionar Choriocarcinom i carcinom embrionar Choriocarcinom i teratom Choriocarcinom i seminom British Testicular Tumor Panel (BTTP) Seminom Seminom spermatocitic Teratom malign, nedifereniat (MTU) Tumor yolk sac (doar neoplazii pure) Teratom, difereniat (TD) TD Teratom malign, intermediar (MTI) Teratom malign, trofoblastic (MTT) MTI MTI Tumori combinate (seminom i TD) Tumori combinate (seminom i MTU) MTT MTT Tumori combinate (MTT i seminom)

DIAGNOSTIC Examen clinic Cancerul testicular se poate prezenta sub urmtoarele forme clinice [7]: nodul testicular asimptomatic sau tumefacie testicular mas testicular dur i/sau dureroas (Tabel 14) obstrucie urinar pierdere ponderal ginecomastie (creterea valorilor HCG) adenopatie supraclavicular, durere lombar / abdominal (adenopatii lomboaortice sau metastaze osoase), sindrom de ven cav superioar (adenopatii mediastinale), dispnee, hemoptizie (metastaze pulmonare), cefalee, ameeli, tulburri de echilibru (metastaze cerebrale).
TABEL 14. Diagnosticul diferenial al formaiunilor tumorale scrotale dureroase [7]
Orhita / epididimita acut Torsiunea cordonului spermatic Torsiunea epididimului sau apendixului testicular Hernia inghinal ncarcerat sau strangulat Tumefacii dup hemoragii sau traumatisme Hidrocel, varicocel, spermatocel, hernie Durerea scrotal (iradiat de la ureter sau prostat, prin neuropatie) Purpura Henoch-Schnlein cu localizare scrotal Leucemii acute, limfoame (infiltrarea testiculului sau cordonului spermatic) Necroza lipomatoas scrotal idiopatic Granulomul acut spermatic Celulita, erizipelul, gangrena pielii scrotale

Investigaii paraclinice

Recomandri ESMO 2005: Diagnosticul se va efectua pe baza prezenei tumorii testiculare, care va fi nlturat prin orhiectomie pe cale inghinal (IV,B). La pacienii cu testicul clinic normal care se prezint cu tumor mediastinal sau retroperitoneal se poate recomanda o biopsie testicular bilateral.

Toi pacienii vor fi evaluai biochimic prin: hemoleucogram, uree, creatinin, electrolii i biochimie hepatic. naintea orhiectomiei se vor preleva markerii tumorali: alfa-fetoproteina (AFP), beta-gonadotrofina corionic uman (HCG) i lactatdehidrogenaza (LDH), pentru a confirma existena sau nu a seminomului pur. Examenele imagistice vor include: - echografia abdominal (adenopatii retroperitoneale, metastaze hepatice) - radiografia toracic de fa i de profil (metastaze pulmonare) - CT/IRM (examen echografic echivoc / simptome sugestive de metastaze cerebrale) - tomografia cu emisie de pozitroni cu 18-fluoro-deoxiglucoz (18FDG-PET) (crete detecia tumorilor intratesticulare mici, dar nu este utilizat de rutin n stadializare) - scintigrafia osoas (numai n prezena valorilor crescute ale fosfatazei alcaline sau a simptomelor osoase) (IV,B) [8,9]

Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer testicular sunt: tumor testicular dur, cu senzaie de greutate scrotal, n general nedureroas prezena adenopatiilor retroperitoneale creterea valorilor markerilor tumorali serici: -fetoproteina, HCG i LDH [6]. STADIALIZARE American Joint Committee on Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer (UICC) au revizuit n 2002 clasificarea TNM, elabornd un sistem universal de ncadrare pentru toate stadiile bolii, ce include valorile markerilor serici tumorali [10].
TABEL 14. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a cancerului testicular
T (tumora primar) Cu excepia Tis i T4, n care orhiectomia radical nu este ntotdeauna necesar pentru clasificare, extensia tumoral se stabilete doar pe piesa de orhiectomie (vezi pT). n alte circumstane, dac nu s-a efectuat orhiectomia radical se folosete Tx. N (adenopatiile loco- regionale) Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate No fr adenopatii regionale metastatice N1 metastaze n unul / mai muli ganglioni cu dimensiuni 2 cm n diametrul maxim N2 adenopatii unice / multiple cu dimensiuni > 2 cm, dar nici una > 5 cm n diametrul maxim N3 metastaze cu ganglioni > 5 cm n diametrul maxim M (metastazele la distan) Mo fr prezena metastazelor la distan M1 cu prezena metastazelor la distan
M1a M1b

adenopatii extraregionale sau metastaze pulmonare metastaze la distan, altele dect M1a

pTNM Clasificarea patologic pT (tumora primar) pTx tumora primar nu este determinat (nu s-a practicat orhiectomia radical) pTo fr evidena tumorii primare pTis tumor germinal intratubular (ITGCN, carcinom in situ) pT1 tumor limitat la testicul i epididim, fr invazie vascular/limfatic; tumora poate invada tunica albuginee, dar fr afectarea tunicii vaginale pT2 tumor limitat la testicul i epididim, cu invazie vascular/limfatic, sau tumor cu extensie prin tunica albuginee, cu afectarea tunicii vaginale pT3 tumor cu invazia cordonului spermatic, cu sau fr invazie vascular/limfatic pT4 tumor ce invadeaz scrotul, cu sau fr invazie vascular/limfatic pN (adenopatiile loco-regionale) pNx adenopatiile regionale nu pot fi determinate pNo fr adenopatii regionale metastatice pN1 adenopatii < 2 cm n diametrul maxim, sau 5 ganglioni pozitivi, nici unul ns > 2 cm pN2 adenopatii 2-5 cm n diametrul maxim, sau > 5 ganglioni pozitivi, nici unul > 5 cm, sau existena extensiei tumorale extraganglionare pN3 adenopatii > 5 cm n diametrul maxim pM (metastazele la distan) Categoria pM corespunde categoriei M clinice. S (markerii tumorali serici)

Sx So S1 S2 S3

*N - indic valorile superioare ale limitei normalului pentru aprecierea LDH.

studiul markerilor tumorali serici nu este disponibil sau nu a fost efectuat studiul markerilor tumorali serici n limite normale LDH (mUI/ml) HCG (mUI/ml) AFP (ng/ml) < 1,5 x N* i < 5.000 i < 1000 1.5-10 x N sau 5.000-50.000 sau 1000-10.000 > 10 x N sau > 50.000 sau > 10.000

Gruparea pe stadii Stadiul 0 pTis No Stadiul I pT1-4 No Stadiul IA pT1 No Stadiul IB pT2-4 No Stadiul IS Orice pT/Tx No Stadiul II Orice pT/Tx N1-3 Stadiul IIA Orice pT/Tx N1 Stadiul IIB Orice pT/Tx N2 Stadiul IIC Orice pT/Tx N3 Stadiul III Orice pT/Tx Stadiul IIIA Orice pT/Tx Orice N Stadiul IIIB Orice pT/Tx N1-3 Orice pT/Tx Orice N Stadiul IIIC Orice pT/Tx N1-3 Orice pT/Tx Orice N Orice pT/Tx Orice N

Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Orice N M1a Mo M1a Mo M1a M1b

So, Sx Sx So So S1-3 Sx So-1 So-1 So-1 M1a So-1 S2 S2 S3 S3 Orice S

Sx

FACTORI PROGNOSTICI Tratamentul cancerelor testiculare determin astzi vindecri la aproape 100% dintre pacienii cu forme limitate (loco-regionale) de boal i la 80% dintre pacienii cu forme diseminate [11]. Existena mai multor modele de clasificare a factorilor prognostici a fost perceput la nceputul anilor 90 ca un dezavantaj, ceea ce a condus la dezvoltarea de ctre International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) a unei clasificri acceptate universal i utilizate actual n practica curent [13].
TABEL 15. Clasificarea prognostic dup Conferina de consens a IGCCCG (1995)
Seminoame Risc sczut (90%) orice HCG* orice AFP* orice LDH* metastaze viscerale non-pulmonare absente orice sediu tumoral primar Supravieuire fr boal la 5 ani: 82% Supravieuire general la 5 ani: 86% Risc intermediar (10%) orice HCG* orice AFP* orice LDH* metastaze viscerale non-pulmonare prezente orice sediu tumoral primar Supravieuire fr boal la 5 ani: 67% Supravieuire general la 5 ani: 72% Risc crescut (0%) nu exist Non-seminoame (56%) HCG < 5000 mU/ml AFP < 1000 ng/ml LDH < 1.5 x N metastaze viscerale pulmonare absente tumor primar gonadic / retroperitoneal Supravieuire fr boal la 5 ani: 89% Supravieuire general la 5 ani: 86% (28%) HCG = 5000-500.000 mU/ml AFP = 1000-10.000 ng/ml LDH = 1.5-10 x N metastaze viscerale non-pulmonare absente sediu primar gonadic / retroperitoneal Supravieuire fr boal la 5 ani: 75% Supravieuire general la 5 ani: 72% (16%) HCG > 50.000 mU/l AFP > 10.000 ng/ml LDH > 10 x N metastaze viscerale non-pulmonare prezente (osoase, hepatice, cerebrale) sediu primar mediastinal Supravieuire fr boal la 5 ani: 41% Supravieuire general la 5 ani: 48%

*cel mai frecvent n limite normale N, limita superioar a normalului; AFP, -fetoproteina; HCG, gonadotropina chorionic uman; LDH, lactatdehidrogenaza

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Tratamentul chirurgical al leziunilor tumorale este orientat spre dou inte principale: tumora testicular necesit orhiectomie radical pe cale inghinal (ablaia n bloc a ntregului testicul, a vaginalei i a cordonului testicular) att n scop diagnostic (confirmarea histopatologic a naturii maligne a formaiunii) ct i terapeutic (nlturarea definitiv i complet a leziunii primare). metastazele ganglionare retroperitoneale pot fi obiectul unei limfadenectomii, cu acelai dublu scop: stadializare/terapie (controlul evoluiei tumorale retroperitoneale) Orhiectomia inghinal radical joac un rol esenial n diagnosticul i tratamentul TGT, este asociat cu o morbiditate minim i este practic lipsit de mortalitate. Ca prim gest terapeutic, intervenia este precedat i urmat ntotdeauna de evaluarea nivelelor markerilor tumorali (AFP, HCG i LDH). n faa oricrei formaiuni tumorale testiculare, care nu se remite dup 10-14 zile de tratament simptomatic i eventual antibiotic, orhiectomia radical pe cale inghinal (i nu biopsia transscrotal!) rmne gestul obligator ce asigur diagnosticul i n acelai timp controlul local la aproape 100% dintre pacienii cu cancer testicular, i chiar vindecarea pentru unii dintre acetia [14].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) a constituit singura modalitate terapeutic n formele avansate de cancere testiculare pn n anii 70. Astzi, rolul RT este uneori controversat i limitat datorit rezultatelor foarte bune obinute prin chimioterapia sistemic, dar i efectelor secundare tardive, dup iradierea pe cmpuri largi abdominale. Radiosensibilitatea TGT depinde de tipul histologic, fiind satisfctoare pentru seminoame i modest pentru tumorile nonseminomatoase. Radioterapia rmne tratamentul de elecie al seminoamelor pure, n stadiile I, IIA i IIB, att n scop profilactic, cnd tumora este limitat la testicul, ct i n scop terapeutic cnd exist probele imagistice ale unor metastaze ganglionare. n Europa se tinde a considera ca fiind optim doza de iradiere de 20 Gy n 10 fracii, n timp ce n SUA se administreaz 25-30 Gy n 15-17 fracii, pe ganglionii paraaortici cu excluderea celor iliaci homolaterali i a celor pelvini. Cmpul de iradiere a suferit modificri tip dogleg sau hockey-stick, cu limita superioar la vertebra D10 i extensie infero-lateral la pelvisul ipsilateral [15].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia tumorilor reziduale

Limfadenectomia postchimioterapie n seminoame Rezecia maselor tumorale reziduale post-chimioterapie este tehnic mai dificil la pacienii cu seminoame pure avansate, deoarece fibroza apare mai frecvent, teratomul rezidual nu este de obicei prezent (ratele de remisiune complet sunt foarte mari), iar tumorile active sunt foarte rare. Unele date susin c majoritatea pacienilor cu anomalii imagistice retroperitoneale nu prezint n realitate boal malign. Alte studii indic c pacienii cu mase tumorale reziduale > 3 cm recidiveaz sau prezint seminom rezidual, ceea ce face ca rezecia s fie preferabil observaiei, chiar riguroase, n cazul maselor reziduale > 3 cm diametru. Dac prezena seminomului restant este documentat histologic, este necesar terapia suplimentar.

Teratomul este un esut pluripotent care sufer diferenierea spre elemente endodermale, ectodermale i mezodermale ce se pot maligniza. Dintre acestea, cea mai frecvent este diferenierea mezodermal spre elemente sarcomatoase asociate cu teratom. Trasformarea malign a teratomului, prezent la o minoritate dintre pacienii cu teratoame retroperitoneale rezecate, are potenial de metastazare. Pe de alt parte, rata de disfuncii sexuale i sterilitate este crescut dup limfadenectomia retroperitoneal care urmeaz chimioterapiei primare. Riscurile asociate cu teratomul rezidual vor trebui contrapuse celor de morbiditate a limfadenectomie [28].

Limfadenectomia postchimioterapie n nonseminoame Masele retroperitoneale reziduale dup terapia TGNS pot conine celule germinale tumorale viabile (15-20%), teratom matur (33%, poate fi identificat n metastaze chiar n absena acestei variante histologice n tumora primar) i frecvent, necroz sau fibroz (45-50%). Dac sunt descoperite mase tumorale viabile, chimioterapia suplimentar crete ratele de vindecare, ntruct ceste elemente pot rspunde (pe durate scurte) la citostatice active asupra tipului de celul malign dominant. Rezecia tuturor maselor tumorale reziduale aparente la examenul CT, la pacienii cu markeri tumorali normali dup chimioterapie, este necesar pentru a preveni creterea teratomului (chimio- i radiorezistent), uneori rapid, fcnd imposibil o rezecie temporizat sau determinnd obstrucie ureteral.

Studiile actuale au confirmat c toate sediile cu boal rezidual trebuie, n general, rezecate, indiferent de aspectele histologice ale tumorii primare. Un studiu recent a evideniat eficacitatea rezeciei chirurgicale dup eecul chimioterapiei high-dose [29].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

TGT maligne reprezint un model de boal curabil prin chimioterapie (CHT), chiar i n stadiile avansate. Citostaticele cele mai active sunt: cisplatin, carboplatin, vinblastina, bleomicin, etoposid, ifosfamida, actinomicin D, ciclofosfamida, paclitaxel i gemcitabina. n monoterapie, acestea sunt capabile s produc remisiuni complete (RC) la 30-50% dintre pacieni. Doxorubicin, epirubicin i vincristina sunt mai puin active (rspunsurile obinute sunt mai reduse de 20%).
Polichimioterapia Monochimioterapia

Asociaiile citostatice sunt capabile s obin rate mai mari de rspuns. Cele mai active protocoale de chimioterapie utilizate n linia I sunt: BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin), PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), EP (etoposid, cisplatin), CEB (carboplatin, etoposid, bleomicin) i VABVI (vinblastin, actinomicin D, bleomicin, ciclofosfamid) [1,6].
TABEL 16. Protocoale de CHT utilizate n cancerul testicular
BEP Bleomicin 30 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15 Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-5 2 Cisplatin 20 mg/m I.V. zilele 1-5 Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri n formele de prognostic bun i 4 cicluri n cele de prognostic nefavorabil). PVB (Einhorn) Cisplatin 20 mg/m2 Vinblastin 6 mg/m2 Bleomicin 30 mg/m2 Se repet la fiecare 3 sptmni. I.V. (perfuzie 30) I.V. I.V. zilele 1-5 zilele 1-2 zilele 2,9,16,23 ... (12 sptmni)

TABEL 17. Protocoale de CHT "de salvare" la pacieni cu recidiv / refractari


VIP/ VeIP Cisplatin Ifosfamida* Vinblastin 20 mg/m2 1200 mg/m2 0.11 mg/kg I.V. I.V. I.V. zilele 1-5 zilele 1-5 zilele 1-2

sau

Etoposid 75 mg/m2 I.V. Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri). TIP Paclitaxel 250 mg/m2 Ifosfamida* 5 g/m2 Cisplatin 100 mg/m2 Se repet la fiecare 3 sptmni. I.V. (perfuzie continu 24h) I.V. I.V.

zilele 1-5

ziua 1 zilele 1-3 ziua 1

* se administreaz uromitexan (MESNA ) la 1, 4, i 8 ore dup ifosfamid pentru a preveni cistita hemoragic.

Paclitaxel 225 mg/m Se repet la fiecare 3 sptmni. Gemcitabin 1200 mg/m Se repet la fiecare 3 sptmni. Oxaliplatin 100 mg/m Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V. I.V. I.V.

ziua 1 zilele 1,8,15 ziua 1

Tratamentul sistemic: Terapia de salvare

n ciuda remarcabilelor succese ale chimioterapiei, n cancerele testiculare diseminate, 2030% din pacieni nu obin remisiuni complete cu tratamentele de prim linie (10% vor suferi o recidiv dup remisiunea complet, iar ceilali prezint boal evolutiv rezistent la tratamentul de prima linie).
Spre deosebire de alte tumori solide, n neoplaziile germinale testiculare, terapiile de salvare ofer anse de vindecare, dar succesul terapeutic rmne clar dependent de prima linie de tratament.

ntr-un studiu retrospectiv au fost identificate patru variabile prognostice pentru rspuns i supravieuirea fr recidiv n boala refractar sau recidivat:
boala absolut refractar valori foarte crescute ale HCG (> 10.000 UI/l) localizarea primar mediastinal a TG boala progresiv nainte de terapia cu doze foarte crescute

Opiunile terapeutice de linia a II-a au fost limitate iniial la dou citostatice: etoposid i ifosfamida (rate de rspuns > 25% la pacienii rezisteni la cisplatin sau cu boal recidivat). n boala recidivat, asociaiile vinblastin, ifosfamid, cisplatin (protocolul VIP), sau etoposid, ifosfamid, cisplatin (protocolul VeIP), determin n 25-35% din cazuri remisiuni complete (RC) durabile, dar numai 15% dintre pacieni supravieuiesc perioade mai lungi de timp. Paclitaxel (Taxol) este singurul agent care a manifestat activitate n monoterapie la pacienii cu TGT refractare. n asociaie, se utilizeaz 4 cicluri de paclitaxel (250 mg/m2 perfuzie continu 24h), ifosfamid (5 g/m2) i cisplatin (100 mg/m2), administrate la fiecare 3 sptmni (protocolul TIP, considerat actual ca opiune terapeutic standard de salvare la pacienii cu TGT).
Scderea dozelor de paclitaxel la 175 mg/m2, i a duratei perfuziei la 3h, determin scderea ratelor de RC (doza de paclitaxel pare un factor important de eficacitate).

Rate de rspuns de 30% (10 din 33 de pacieni) au fost comunicate cu asociaia paclitaxel i gemcitabin, incluznd mai muli pacieni cu RC. Asocierea gemcitabinei cu oxaliplatin a condus la rate de rspuns de 44% la pacienii refractari la cisplatin. Chimioterapia cu doze foarte mari Chimioterapia cu doze foarte mari (CHT high-dose) cu transplant medular de celule stem periferice a fost n curs de studiu ca terapie de salvare timp de peste 10 ani, i totui nici pn

n prezent nu au fost trase concluzii definitive. Mai multe studii au comparat dozele foarte mari de chimioterapie cu 4 cicluri de chimioterapie tip BEP; nici unul dintre acestea nu a indicat c vreun alt tratament ar fi mai avantajos dect patru cicluri BEP n termenii supravieuirii i ratelor de rspuns. n schimb, CHT high-dose se asociaz cu o frecven mai mare a efectelor secundare, dei acestea sunt n general tratabile i nu se asociaz cu o mortalitate crescut [21,28]. Indicaiile chimioterapiei de salvare n TGNS recidivate sau boala progresiv sunt: recidiva dup remisiune complet boala n progresie dup o remisiune parial cu normalizarea markerilor tumorali (BP m ) dup dou determinri ntr-un interval de 3-4 sptmni creterea valorilor HCG i/sau AFP dup dou determinri independente la interval de 3-4 sptmni, cu excluderea unei reactiviti ncruciate cu a altor hormoni sau ageni medicamentoi din serul pacienilor excluderea prezenei bolii n sediile tip sanctuar (SNC, testicul controlateral) pacienii cu boal refractar, cu progresie / creterea markerilor tumorali n cursul primelor 4 sptmni dup terminarea CHT de inducie excluderea prezenei unui sindrom de teratom difereniat, reprezentat de evoluia metastazelor n absena valorilor serice crescute ale markerilor tumorali sub CHT, posibil i la interval de luni sau chiar ani dup prima linie de tratament. Nu exist indicaii pentru terapia de salvare n urmtoarele situaii: rspunsul incomplet dup prima linie de tratament, cu descreterea valorilor markerilor tumorali de tip curb-platou (scdere, apoi stabilitate a valorilor markerilor tumorali timp de sptmni sau chiar luni) declinul inadecvat al valorilor markerilor tumorali sau diminuarea nesatisfctoare a formaiunilor tumorale.
n afara acestor studii, decizia de a administra terapia de salvare trebuie luat n funcie de factorii prognostici menionai, ntre care statusul de performan fizic este foarte important [22].

STRATEGIE TERAPEUTIC
TUMORILE GERMINALE TESTICULARE SEMINOMATOASE Stadiul I

ncadrarea n acest stadiu se va face doar dac pacientul prezint un examen CT normal al toracelui i abdomenului i nivele normale de AFP, HCG i LDH. Pacienii n stadiul I prezint o supravieuire specific la 5 ani de peste 99%. Timp de mai multe decade, istoria natural (risc de recidiv 15-20%) a seminoamelor n stadiu I nu a fost cunoscut datorit utilizrii sistematice a RT. Actual, doi parametri histologici par s aib semnificaie prognostic independent n seminoamele stadiu I: dimensiunea tumorii > 4 cm (RR 2.0) i invazia rete testis (RR 1.7). Ratele de recidiv la 5 ani sunt de 12%, 16% i 31% la pacienii cu 0, 1 i respectiv 2 factori prezeni. Datele curente actuale nu permit o recomandare definitiv de tratament. Pacientul trebuie informat asupra rezultatelor tratamentului, precum i asupra efectelor sale secundare, astfel nct s poat participa la decizia terapeutic [1]. Exist 3 opiuni terapeutice cu rezultate echivalente, dei toxicitatea pe termen lung a radioterapiei este ngrijortoare, iar cea a carboplatin este necunoscut: supravegherea atent, fr tratament adjuvant chimioterapia (CHT), 1-2 cicluri cu carboplatin (400 mg/m2 sau AUC 7) radioterapia (RT), cu rate de supravieuire de 96.3% i supravieuire specific de 99.8% (DT 20 Gy/10 fracii, 25 Gy standard actual! sau 30 Gy/15 fracii)

Supravegherea postorhiectomie Urmrirea periodic presupune radiografie toracic i examinare clinic la 1 lun, apoi la 3 luni timp de 2 ani, ulterior la 6 luni pn la 5 ani [16]. Avantaje: 80% din pacieni nu vor prezenta recidiv i vor fi scutii de riscurile toxicitii pe termen lung asociate RT, iar 98-99% dintre pacienii cu recidive vor putea fi tratai cu succes dac va fi cazul. Dezavantaje: supravegherea poate fi costisitoare i trebuie extins pe 10 ani, necesit complian, se va adresa unor pacieni cu contien mai avansat a bolii (cauzeaz anxietate), protocolul i perioada de supraveghere nu sunt bine precizate, markerii tumorali nu sunt utili n seminoamele pure n stadiul I [17]. Radioterapia (RT) pe ariile ganglionare paraortice iliace RT profilactic reprezint cea mai veche metod de tratament a TGS. Ratele de recidiv sunt de aproximativ 3-4% la 3 ani dup iradierea retroperitoneal; aceste recidive survin n afara cmpului de iradiere, n alte grupe ganglionare. Cmpul de iradiere trebuie totui extins i la ganglionii controlaterali (DT 30 Gy/15 fracii) cnd a fost practicat n prealabil orhiectomia pe cale scrotal (risc de 4% de recidive la distan); scrotul trebuie inclus n cmpul de iradiere dac exist un risc crescut de contaminare. Avantaje: RT profilactic prezint rezultate pe termen lung bine cunoscute i mature, tehnicile actuale permit limitarea efectelor secundare, iradierea pe cmpuri antero-posterioare nu presupune echipamente sofisticate; rata de recidiv este redus (<5%) i ratele de vindecare sunt foarte mari (98-99%). Dezavantaje: 80-85% de pacieni cu TGS n stadiul I sunt vindecai prin orhiectomie i nu necesit RT, ale crei efecte secundare sunt semnificative: emez, diaree, astenie, ulcer peptic, morbiditate cardio-vascular, infertilitate, apariia unei a doua neoplazii. Chimioterapia adjuvant cu carboplatin n Europa se admite c un singur ciclu de chimioterapie cu carboplatin n adjuvan este suficient pentru un bun control a TGS (supravieuire la 4 ani 94,8%). Riscul de recidiv dup chimioterapia cu carboplatin este de mai puin de 5% i virtual toi pacienii vor putea fi tratai cu tratamente de salvare [6]. Avantaje: toxicitatea imediat este sczut i se compar pozitiv cu RT, rezultatele sunt verificate n studiile prospective de faz III. Dezavantaje: 80-85% dintre pacienii cu TGS n stadiu I sunt vindecai prin orhiectomie i nu necesit carboplatin (toxicitate suplimentar), numrul optim de cicluri n adjuvan nu a fost definit, consecinele pe termen lung (>20 ani) nu se cunosc, carboplatin este inferior ca rezultate n TGNS stadiile IIA/B, nu sunt disponibile date despre riscul de toxicitate cardiovascular i/sau apariia celui de-al doilea cancer [18].
Recomandri ESMO 2007: Tumora de dimensiuni <4 cm i absena invaziei rete testis identific un grup de pacieni cu risc sczut de recidiv (12%); pacienii cu un singur factor de risc prezint un risc de recidiv de 15%, iar cei cu ambii factori un risc de 32%. Radioterapia adjuvant pe cmpuri paraaortice i pelvisul renal ipsilateral (DT 20 Gy/ 10 fracii) sau carboplatin AUC 7 (I,A) determin aceleai riscuri de recidiv i supravieuiri pe termen lung, iar RT expune la riscul de a doua malignitate (III,C) [31].

Stadiul II

Pentru planificarea tratamentului i n scop prognostic, seminoamele n stadiul II sunt submprite n boal voluminoas (bulky disease, definit ca mas tumoral > 5 cm pe tomografia computerizat) i nevoluminoas.

Tumora nevoluminoas

orhiectomia inghinal radical urmat de iradierea (RT) ganglionilor limfatici retroperitoneali i pelvini homolaterali. Dovezile favorizeaz omisiunea RT profilactice a mediastinului i gtului; tratamentul ganglionilor limfatici iliaci homolaterali nu este necesar. orhiectomia inghinal radical urmat de chimioterapie (cu un regim pe baz de cisplatin: 3 BEP sau 4 EP) sau iradierea ganglionilor limfatici abdominali i pelvini (DT 25 Gy pe cmpuri cu configuraie dog-leg boost de 5-7.5 Gy) [8]. Procentul de recidive este mai mare dect n cazul tumorilor nevoluminoase, determinnd unii autori s recomande chimioterapie (CHT) primar pentru pacienii cu boal voluminoas (> 5-10 centimetri). Radioterapia profilactic a mediastinului nu este necesar, deoarece recidivele la acest nivel sunt rare. n stadiul IIB se nregistreaz rate de recidiv de 12% dup iradiere i acest grup de pacieni a fost intensiv tratat sistemic, totui, radioterapia trebuie s rmn tratamentul standard n stadiile IIB de TGS. La pacienii n stadiul IIC de boal, ca i la cei n stadii IIA-B cu contraindicaii la RT (rinichi n potcoav, rinichi unic funcional) se recomand asocierea CHT. Supravieuirea general la 5 ani n stadiul IIC dup chimioterapie este de 85% iar supravieuirea fr boal la 5 ani este de 75% [1,6,10].
Recomandri ESMO 2007: Stadiile IIA-B RT (dog-leg, DT 30-36 Gy/15-18 fracii) se va administra pe cmpul aortic afectat (III,A). CHT, efectuat ca n stadiul IIC, este o alternativ activ (II-III,B). Stadiile IIC-III CHT va consta n 3-4 cicluri cu regimul BEP (I,A). Se poate omite bleomicina, n special la pacienii vrstnici, la cei cu tulburri ale funciei respiratorii sau cu risc crescut de pneumonit (IV,B) [31].

Tumora voluminoas

Stadiile III i IV

orhiectomia inghinal radical urmat de polichimioterapie pe baz de cisplatin (superior regimurilor cu carboplatin) standard de tratament. Se recomand administrarea a 3 cicluri BEP, sau 4 cicluri EP la pacienii cu prognostic bun; regimuri cum ar fi PVB sau VIP produc supravieuiri similare, dar sunt rar utilizate n practic) [20,21]. limfadenectomia retroperitoneal nu este la fel de frecvent luat n discuie n tratamentul tumorilor reziduale dup chimioterapie, precum n cazul TGNS, deoarece la pacienii cu seminom, acestea sunt deseori fibrotice, dei persistente (Tabel 17). Masele restante >3 cm pot conine seminom rezidual i necesit terapie suplimentar, dar mrimea tumorii nu se coreleaz bine cu boala activ rezidual i majoritatea nu cresc; evaluarea frecvent (markeri tumorali, examen CT) este o opiune viabil. La pacienii care recidiveaz dup radioterapia pe cmpuri tip dog-leg se recomand CHT (3 cicluri BEP cu doze reduse de etoposid 360 mg/m2/ciclu) (V,D).
TABEL 17. Probabilitatea de existen a bolii reziduale dup CHT n TGS
Mrime tumor > 3 cm < 3 cm % rezecie complet 78 40 % cancer 30 15

Seminoamele n stadiul III i chiar IV sunt de obicei curabile.

TUMORILE GERMINALE TESTICULARE NON-SEMINOMATOASE Stadiul I

Circa 50% din pacienii cu TGNS se prezint n stadiul I de boal (neoplasm testicular diagnosticat histologic postorhiectomie, cu valori ale markerilor tumorali i explorri imagistice normale); la 20-30% dintre acetia vor fi prezente ns metastaze ganglionare retroperitoneale la momentul explorrii chirurgicale. Cei mai important factor predictiv independent pentru recidiv n TGNS stadiu I este invazia n vasele venoase i limfatice testiculare, care discrimineaz ntre grupa de risc sczut (recidive 15-20%) i cea de risc crescut (recidive 40-50%). Ali factori predictivi, cum ar fi prezena elementelor de carcinom embrionar (neconfirmat n analize multivariate), absena celor tumor yolk sac, sau parametrii imunohistochimici (MIB-1, p53, bcl-2, catepsina D, caderina E) nu sunt capabili s substituie importana prognostic a invaziei vasculo-limfatice [22]. Stadiul clinic I de TGNS are un prognostic excelent (supravieuiri la 5 ani de 98-99%) cu oricare din urmtoarele trei opiuni terapeutice post-orhiectomie disponibile: disecia ganglionilor retroperitoneali prin tehnicile de nerve-sparing chimioterapia adjuvant supravegherea periodic riguroas [1,6,22] Limfadenectomia retroperitoneal Limfadenectomia retroperitoneal (LRP) reprezint cea mai precis tehnic de difereniere ntre stadiile patologice I i II de boal. Aceast procedur nu are numai un rol prognostic, ci i unul terapeutic, determinnd vindecarea la 50% dintre pacienii cu TGNS cu afectare retroperitoneal. Efectele secundare majore ale limfadenectomiei retropeeritoneale erau ejacularea retrograd i infertilitatea funcional, prin sacrificarea filetelor nervoase simpatice postganglionare la pacienii tineri, acestea fiind eliminate practic n anii 80 prin dezvoltarea tehnicilor chirurgicale de nerve-sparing. Avaantaje: clasificarea patologic stadial exact, tratamentul definitiv pentru 2/3 din pacienii cu stadiul patologic II de boal (i singurul care obine eradicarea teratomului matur), reducerea necesitii chimioterapiei sistemice i a toxicitii secundare. Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienii n stadiul I i a 50% dintre cei clasificai n grupa cu risc nalt de recidiv (L1V1), riscul de disfuncie ejaculatorie, dependena rezultatelor de experiena echipei operatorii, necesitatea supravegherii atente i ulterior a chimioterapiei pentru boala metastatic (mai ales pulmonar) la 10% dintre pacienii cu LRP [22]. Supravegherea periodic riguroas Studii pe serii mari de pacieni cu supraveghere au artat c 1/3 dintre acetia vor recidiva (95% n primii 2 ani i 99% n primii 3-4 ani). Timpul mediu pn la recidiv este de 5-6 luni, dar recidiva tardiv (la 2 ani dup orhiectomie) survine la 10% dintre pacieni; 50% dintre acetia recidiveaz numai la nivelul retroperitoneului, iar metastazele pulmonare apar n 25% din cazuri. Creterea valorilor markerilor tumorali serici survine n circa 2/3 din cazuri i poate reprezenta singura eviden a recidivei la 20% dintre pacieni. Chimioterapia poate obine rate importante de vindecare la pacienii cu recidiv. Pacienii cu TGNS stadii I pot fi mprii n trei grupe prognostice: cu risc sczut (pacienii cu teratom matur, dar fr invazie vascular) cu risc intermediar (pacienii cu teratom matur i invazie vascular) cu risc crescut (pacienii cu invazie vascular, dar fr teratom matur). Ratele de recidiv n aceste trei grupe sunt de: 0%, 29% i 69%. Acest model identific un subgrup cu risc foarte redus de recidiv (1/3 din pacienii cu TGNS n stadiul I), ce poate fi

tratat numai prin supraveghere strict n loc de limfadenectomie sau chimioterapie adjuvant. Pe de alt parte, la pacieni cu factori de prognostic favorabili, supui numai supravegherii periodice, riscul de recidiv este de 15-20%, iar LRP scade acest risc la 5%. Avantaje: evitarea tratamentelor inutile, agresive, n stadiile T1,No,Mo,So. Dezavantaje: acces la spitalizare, costuri semnificative, dependen de compliana pacientului i de experiena oncologului, necesitate frecvent a CHT i chirurgiei [23]. Chimioterapia adjuvant Odat cu extinderea tehnicilor operatorii de conservare a nervilor simpatici, avantajele chimioterapiei asupra primelor dou opiuni au devenit mai puin clare. La pacienii cu TGNS stadiul I, cu risc crescut, LRP determin reducerea riscului de recidiv cu 23%, n timp ce la un grup comparabil la care s-au administrat i dou cure tip BEP riscul este de 3-4%. Dei aceast modalitate elimin riscurile LRP i durata terapiei este scurt, pacienii rmn expui la toxicitatea imediat i tardiv a CHT. Dup CHT adjuvant, riscul de recidiv scade de la 16 la 8%. Acest rezultat nu este mult diferit de procentul raportat de seriile iniiale tratate numai cu LRP (5%).

Avantaje: reducerea riscului de metastaze ganglionare i recidiv la distan. Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienii cu TGNS n stadiul I i a 50% dintre cei cu T2-4NoMoSo, indisponibilitatea datelor asupra rezultatelor pe termen lung dup chimioterapie (nu poate fi considerat un tratament definitiv), riscul crescut de efecte secundare tardive (creterea incidenei bolilor cardio-vasculare, sindromului metabolic i a unui al doilea cancer) [22].

La pacienii cu stadii I de TGNS, cu factori de risc nefavorabili, administrarea a 2 cicluri de CHT tip BEP reprezint conduita standard actual.

Recomandri ESMO 2007: Pacienii cu carcinom in situ trebuie tratai prin orhiectomie, radioterapie testicular (20 Gy/10 fracii) sau prin supraveghere armat, n funcie de preferina pacientului i intenia de conservare a fertilitii (III,B). n stadiul I low risk (20% risc de recidiv) se recomand un protocol de supraveghere, sau, excepional, limfadenectomie retroperitoneal cu proceduri nerve sparing (III,A). n stadiul I high risk (40-50% risc de recidiv) se recomand chimioterapie adjuvant (2 cicluri BEP) sau un protocol de supraveghere, i n mod excepional limfadenectomie retroperitoneal cu proceduri de nerve sparing (III,B) [31].

Stadiul II

Tratamentul acestor pacieni a fost pn recent numai chirurgical: ablaia bilateral a ganglionilor lomboaortici. Dup acest tip de intervenie s-a observat c 50% din pacieni prezentau ulterior metastaze, iar 30% nregistrau anejaculare. Introducerea CHT eficace a determinat adoptarea unei atitudini difereniate n acest stadiu. Se recomand ca la pacienii cu adenopatii retroperitoneale cu dimensiuni > 3 cm s se administreze CHT iniial (4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP) urmat de limfadenectomie retroperitoneal, dac persist imagistic boala rezidual. Pacienii cu adenopatii cu dimensiuni < 5 cm sunt tratai iniial chirurgical (LRP). Pacienii n stadiul II care nu pot beneficia de o rezecie complet a ganglionilor retroperitoneali sau care prezint valori crescute ale markerilor tumorali dup limfadenectomie vor fi tratai n acelai mod ca n stadiul III de boal [24].
Recomandri ESMO 2007: n TGNS stadiile II-III, good prognosis, se va administra CHT cu un protocol de tip BEP (3 cicluri), sau EP (4 cicluri) dac bleomicina este contraindicat (II,A) [31].

Stadiile III i IV

Peste 1/3 din pacienii cu TGNS se prezint n stadii diseminate de boal, cele mai frecvente sedii de metastazare fiind plmnii, ficatul, osul i creierul. Aceti pacieni constituie un grup heterogen, fiind mprii n 2 categorii: cu factori de risc favorabili (boal minim i moderat) i cu factori prognostici nefavorabili (boal avansat) [26].
Boala de prognostic favorabil

La acest grup de pacieni, ratele de vindecare predictibile dup chimioterapie i rezecia chirurgical a unor eventuale mase reziduale sunt de peste 90%.
Tratamentul standard actual n TGNS avansate de prognostic favorabil const din 3-4 cure de chimioterapie cu protocol BEP [25].

Un singur studiu a comparat pn n prezent administrarea a 3 vs. 4 cicluri BEP la pacienii cu prognostic favorabil, obinnd rezultate similare. Datele disponibile actual indic echivalena a 3 cicluri BEP (etoposid 500 mg/m2/ciclu, cisplatin 100 mg/m2/ciclu i bleomicin 30.000 UI/sptmn x 9) cu 4 cicluri EP, la pacienii cu TGNS stadiile III-IV cu prognostic favorabil. Carboplatin nu a nregistrat aceleai rezultate i nu se utilizeaz n aceste cazuri [27]. Cisplatin determin efecte secundare precoce i tardive importante, incluznd insuficiena renal, ototoxicitatea i neuropatia. Etoposid prezint un riscul tardiv de a induce leucemie mieloid acut. Asociaiile cu bleomicin posed un potenial redus de a determina sindrom Raynaud, fibroz pulmonar i decese subite. Doza maxim de bleomicin nu trebuie obinuit s depeasc 270 mg/m2. Circa 25% din pacieni se prezint cu metastaze viscerale non-pulmonare i/sau cu nivele foarte crescute de markeri serici sau cu tumori primare mediastinale; aceste trsturi de prognostic nefavorabil sunt asociate cu o probabilitate redus a rspunsului complet la chimioterapie. Chimioterapia standard actual pentru grupele de pacieni cu prognostic intermediar i nefavorabil const din 4 cure de chimioterapie tip BEP (II,A). Alte asociaii (ex. BEP + PVB alternant, BOPVIP + G-CSF) nu au demonstrat nici un avantaj. Concluzii Regimurile EP x 4 sau BEP x 3 reprezint standardul de chimioterapie pentru TGT cu risc sczut (good risk) i pot vindeca circa 90% dintre pacieni. Protocolul BEP x 4 este standardul de tratament la pacienii cu risc intermediar sau nefavorabil (poor risk), care determin RR durabile la 75% dintre pacienii cu risc intermediar i la 45% dintre cei poor risk. n linia II-a de tratament se vor administra asociaii de tipul VIP, VeIP sau TIP. Chimioterapia cu doze foarte mari (high-dose) este nc n curs de studiu. Chirurgia tumorilor reziduale, dup CHT, este esenial n managementul TGNS. Experiena n tratamentul TGT a centrului oncologic este foarte important. URMRIRE Scopurile principale ale monitorizrii pacienilor cu cancer testicular sunt urmtoarele: depistarea cancerului de testicul controlateral sau a recidivei ntr-un stadiu cnd terapiile de salvare confer ansa cea mai ridicat de vindecare
Boala de prognostic intermediar i nefavorabil

tratarea i monitorizarea toxicitii n relaie cu tratamentul oferirea de ajutor i consiliere psihologic cu privire la continuarea activitii profesionale, fertilitate etc.
Seminoame (stadii iniiale):

riscul de infertilitate crete cnd s-au administrat > 4 cicluri de chimioterapie cu cisplatin (mai mare dect la carboplatin sau alkilani).

radiografia toracic i examenul clinic la o lun, apoi la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni pn la 5 ani dup terminarea tratamentului un examen CT abdomino-pelvin la 1, 2 i 5 ani, poate fi indicat la pacienii tratai cu radioterapie pe cmpurile para-aortice (V,D). dac evoluia dup tratament (examen CT) este normal, urmrirea se va face ca n stadiul I (IV,D) dac evoluia posttratament nregistreaz anomalii ale markerilor/aspecte imagistice anormale, examenul CT va fi practicat la fiecare 6 luni, pn la normalizarea acestora Examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni (PET-CT) poate ajuta la identificarea pacienilor cu cancere reziduale active (III,B) [8,31]. evaluarea lunar a markerilor tumorali, radiografia toracic la 2 luni timp de 1 an, apoi la interval de 2 luni n anul al doilea, la 4 luni n anul al treilea i la fiecare 6 luni n anii 4 i 5 examenul computer tomografic va fi efectuat dup 3, 6, 9 i 12 luni de la terminarea tratamentului, ulterior numai n prezena simptomelor clinice. La pacienii cu TGS/TGNS n stadiul I pare rezonabil ntreruperea urmririi la 5 ani dup terminarea tratamentului, dar formele metastatice de TGNS pstreaz un risc de recidiv anual de 1-2% chiar i dup 10 ani, sugernd c ar fi necesar o perioad mai lung de urmrire. Dei recidiva este rar, riscurile tardive ale chimioterapiei (cum ar fi riscul crescut de leucemie dup administrarea de etoposid i posibile efecte secundare cardio-vasculare la supravieuitorii pe termen lung) sunt de asemenea importante i trebuie avute n vedere n urmrirea pe termen lung a pacienilor cu cancer testicular [9].
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997:1397-1425. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1269-1295. Woodward PJ, Heidenreich A, Looijenga LHJ, et al. Germ cell tumours. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC Press, 2004:221-49. Houldsworth J, Korkola JE, Bosl JG, et al. Biology and genetics of adult male germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35):5512-5518. Ulbright TM. Testicular and paratesticular tumors. In: Mills SE, ed. Sternbergs Diagnostic surgical pathology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 2169-2197. Gilligan T, Kantoff PW- Testis cancer. In: Chang AE, eds. Oncology an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 844873. Ernstoff N, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170. Huddart RA, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular seminoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i40-i42. Huddart RA, Purkalne G. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular nonseminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i370-i39. American Joint Committee on Cancer. Testis. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:317-322. Retter SA, Kramer SB. Testicular carcinoma. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 257-226. Einhorn LH. Testicular cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005: 286-294. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15(2):594-603. Gospodarwicz MK, Sturgeon JF, Jewett MA. Early stage and advanced seminoma: role of radiation therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1988; 25(2):160-73. Stutzman RE, McLeod DG. Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin North Am 1980;7(3):757-764.

Seminoame (boal metastatic):

Non-seminoame:

16. Francis R, Bower M, Brunstrm G, et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 2000;36(15):1925-32. 17. Choo R, Thomas G, Woo T, et al. Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3):736-40. 18. Duchesne GM, Horwich A, Dearnaley DP, et al. Orchidectomy alone for stage I seminoma of the testis. Cancer 1990:65(5):1115-1118. 19. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;366(9482):293-300. 20. De Wit R, Fizazi K. Controversis in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24(35):5482-5492. 21. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma: A Diminishing Role. Eur J Cancer 1997; 33(6):829-835 22. Kondagunta VG, Motzer RJ. Chemotherapy for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35): 5493-5502. 23. Foster RS. Testis cancer update 2003 - Management options for clinical stage I non-seminoma and post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. In: Perry MC, ed. American Cancer Society of Clinical Oncology Educational Book, ASCO 2003:136-142. 24. Kollmansberger C, Honeker F, Bokemeyer C. Treatment of germ cell tumors update 2006. Ann Oncol 17(suppl.10):x31-x 35. 25. Huddart RA, Deanaley DP, Horwich A. Management of testicular germ cell tumours. Am J Cancer 2003,2(5):327-334 26. Loehrer PJ, Ahlering TE, Pollack A. Testicular cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004:351-370 27. Miron L. Cancerul de testicul. Iai: Editura Polirom, 1999. 28. Small EJ, Garcia JA, Torti F. Testicular cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2175-2217. 29. Oldenburg J, Martin JM, Fossa SD. Late relapse of germ cell malignancies: incidence, management, and prognosis. J Clin Oncol 2006;24(35):5503-5512. 30. National Comprehensive Cancer Network. Testis cancer. In: Clinical Practice Guidelines in Oncology 2007. Available at www.nccn.org 31. Huddart RA Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii40-ii41.

Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Recomandrile clinice ESMO privind diagnosticul, tratamentul i urmrirea
H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany 2 Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland
1

Annals of Oncology iv88;doi:10.1093/annoc/mdp138 Incidena

2009;

29

(Supplement

4):iv83-

Incidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani. Incidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Aproximativ 40% dintre aceste cancere testiculare sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvolt din carcinomul in situ (CIS)/ neoplasmul testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit n esuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au

identificat c 2-5% dintre pacienii cu cancer testicular prezint CIS n testiculul controlateral. Aceasta este n concordan cu rata de 2-3% de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic Diagnosticul se bazeaz pe histologia masei testiculare nlturat prin orhiectomie inghinal sau prin chirurgie conservatoare[IV, B]. Biopsia sau valori crescute ale gonadotrofinei umane corionice beta (-HCG) fr biopsie la pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal (pacienii cu HCG>200 trebuie considerai ca non-seminoame) [IV, B]. n cazul tumorile avansate i cu boal rapid progresiv ce necesit administrarea urgent a chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat pe tabloul clinic tipic i prin evaluarea markerilor. Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal n retroperitoneu i mediastin ntr-un numr limitat de cazuri. La o treime dintre aceti pacieni exist CIS n testicul i o treime prezint esut cicatriceal (tumor burned out), rmnnd o treime dintre pacieni care prezint boal germinal primar extragonadal, fr afectare testicular. Aceti pacieni se prezint cu (adeno)carcinom nedifereniat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu markeri crescui tipic i/sau cu numr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific n celulele tumorilor germinale. Stadializarea i evaluarea riscului Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii tumorali [-fetoproteina (AFP), HCG i lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru confirmare seminomului pur i pentru stabilirea riscului conform stadializrii UICC/IGCCCG i indicelui prognostic. Markerii sunt recoltai nainte de orhiectomie i repetai la minim 7 zile dup orhiectomie. Seminomul pur, clasic, nu secret AFP; totui, n unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale HCG. Pacienii cu valori crescute ale AFP trebuie tratai ca non-seminoame, chiar dac histologia este de seminom pur. Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, notnd dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic (nu este necesar pentru seminom n stadiul I), abdominal i pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai n stadiile avansate sau n cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist indicatori indireci de afectare osoas (ex. simptome). Examenul PET-ul nu are o contribuie n stadiile iniiale ale seminomului [I, B], dar este o opiune n stadiile II/III, n particular pentru a defini strategia terapeutic n cazul tumorilor reziduale.

Dac fertilitatea reprezint o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) i a hormonului stimulator foliculinic (FSH) (determinri preoperatorii), analiza spermei i prelevarea spermei pentru conservare (nainte de operaie i chimioterapie). n cazurile ganglioni retroperitoneali cu dimensiuni imagistic la limitcu (normal <1cm), examenul CT-ul trebuie repetat la 6 sptmni mai trziu, nainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la normalizare pentru a difernia stadiul I i boala diseminat. Definirea stadiului i stabilirea riscului trebuie efectuate conform UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) i clasificrii IGCCCG (Tabel 1). Tabel 1. IGCCCG
Stadiu clinic 0 T pTis

Stadializarea seminomului conform UICC/AJCC i clasificrii


Markeri tumorali serici (S) -HCG AFP LDHa (mUI/ml)b (ng-ml) Grup prognostic IGCCCGc NA

categorie TNM (UICC/AJC) Tumor germinal intraepitelial Limitat la testicul i epididim, fr invazie vascular/limfatic; tumora poate invada tunica albuginee dar nu i tunica vaginal Limitat la testicul i epididim, cu invazie vascular/limfatic sau tumor extins prin tunica albuginee cu implicarea tunicii vaginale Invazia cordonului spermatic invazia scrotului N1 (2 cm) N2 (>2-5 cm) N3 (>5 cm) M0 M0 M0 M1a (ganglioni limfatici nonregionali i/sau metastaze pulmonare) M1b (metastaze hepatice, osoase, SNC sau alte metastaze viscerale, ex. Intestinale sau cutanate;metastaze S oricare S oricare S oricare N N0 M M0 S -

IA

pT1

N0

M0

S oricare

Orice nivel

Orice nivel

Normal

NA

IB

pT2 pT3 pT4

N0

M0

S oricare

Orice nivel

Orice nivel

Normal

NA

IIA IIB IIC

T oricare T oricare T oricare

Orice nivel Orice nivel Orice nivel

Orice nivel Orice nivel Orice nivel

Normal Normal Normal

NA NA Bun

IIIA/B/C

T oricare

N oricare

S oricare

Orice nivel

Orice nivel

Normal

Bun

IIIC

T oricare

N oricare

S oricare

Orice nivel

Orice nivel

Normal

Intermediar

pulmonare) Tumor primar mediastinal Orice nivel Orice nivel

N indic limita superioar a normalului pentru dozarea LDH b Cave: nivelul -HCG este redat n mUI/ml; pentru a converti n ng/ml, divizai prin 5 c Prognosticul negativ nu se aplic n seminom LDH, lactat dehidrogeanaz; HCG, gonadotropin corionic uman; SNC, sistem nervos central; NA, nu poate fi aplicat.

IIIC

N oricare

M oricare

S oricare

Normal

Intermediar

Pentru ncadrarea histologic se va utiliza clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) i buletinul histologic trebuie s specifice localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. n rete testis sau alte esuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (OMS) i prezena sinciiotrofoblastului. n tumorile pluriforme, trebuie descrise fiecare component individual, cu prezena procentual sau absena invaiei vasculare (venoas sau limfatic) i prezena TIN. Tratamentul tumorii primare Orhiectomia reprezint standardul de ngrijire i orhiectomia parial poate fi efectuat n situaii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuat naintea oricrui tratament ulterior, cu excepia bolii metastatice ce amenin viaa pacientului i a diagnosticului clinic evident de tumor germinal prin creterea markerilor ce necesit chimioterapie imediat. Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuat nainte de chirurgie i, dac valorile sunt crescute, la 7 zile dup chirurgie pentru a determina timpul de njumtire. Markerii tumorali ar trebui monitorizai pn la normalizare. Markerii ar trebui dozai dup chirurgie, chiar dac sunt normali. Orhiectomia radical Orhiectomia radical este efectuat printr-o incizie inghinal [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschis trebuie cu hotrre evitat. Testiculul afectat este rezecat alturi de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal. Un examen extemporaneu la ghea este recomandat n cazurile cu dubiu (tumori mici) nainte de chirurgia definitiv [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parial Orhiectomia radical poate fi evitat i nlocuit de chirurgia de prezervare a organului; totui, numai n centrele cu experien mare i, n particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metancrone controlaterale testiculare

(secundare), tumorile pe testicul unic i funcie endocrin suficient i testicul controlateral atrofic. Dup rezecia local, esutul testicular restant conine, ntotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvant. Radioterapia poati fi i ar trebui amnat la pacienii care doresc copii, dar pe o perioad ct se poate de scurt. Biopsia controlateral pentru diagnosticul TINI Aproximativ 3-5% dintre pacienii cu cancerele testiculare prezint TIN n testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidiv (34%) cu atrofie testicular (volum <12 ml), vrst <40 ani i tumor germinal extragonadic nainte de chimioterapie (33%), dar numai la 10% post-chimioterapie. Dac nu este tratat, se dezvolt tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu TINpozitiv n decurs de 7 ani de la diagnostic. Sensibilitatea i specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescut. Prin urmare, pacienii trebuie informai de riscul potenial al TIN i se ar trebui propus o biopsie n testicolul controlateral. Totui, pacienilor trebuie s li se ofere oportunitatea de a decide dac trebuie efectuat o biopsie sau numai efectuat supravegherea periodic,- presupunnd aceeai rat de supravieuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleas. Dac pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuat mai devreme de 2 ani de la tratament. Tratamentul TIN Dac pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleas de ctre pacient n funcie de necesitile individuale, n special dac fertilitatea reprezint o problem. Totui, potenialul de fertilitate este, adesea, foarte sczut la acest grup de pacieni. Dac fertilitatea trebuie meninut, tratamentul definitiv ar trebui termporizat i substituit cu supraveghere activ pn la concepie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodic ulterioar. Dac fertilitatea nu este relevant, se va efectua iradierea cu 16-20Gy (2 Gy pe fracie, 5x/sptmn) [III] (ce mai puternic dovad este pentru 20 Gy). La pacienii cu TIN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie. Pentru TIN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TIN la dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dac se ia n considerae re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie. n loc de tratamentul definitiv al TIN,

este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul stadiului I Aproximativ 75% dintre pacieni cu seminom prezint boala n stadiul I, cu o supravieuire >99%, independent de strategia aleas. Cel mai important, este minimalizarea efectelor secundare ale tratamentului, n msura posibilitilor. Tratamentul activ (adjuvant) ar trebui evitat i substituit cu supravegherea activ independent de riscul de recidiv (Tabel 2). Rata recidivei la 5 ani este de 12%, 16% i 32% la pacienii fr factori de risc, cu un factor de risc i cu doi factori de risc (tumori 4 cm; invazia rete testis), respectiv [II, B]. La 97%, recidiva apare la nivel retroperitoneal sau la nivelul ganglionilor limfatici iliaci proximali. Recidiva tardiv este posibil chiar i dup 10 ani, n cazuri foarte rare. O strategie adaptat riscului, cu selecatarea tratamentului adjuvant n funcie de riscul individual este, actual n curs de studiu i, nc, experimental. Cu strategia de supraveghere singur ca abordare standard, pn la 88% dintre pacienii din populaia standard, nu necesit tratament dup ablaia tumorii locale. Numai dac supravegherea nu este posibil, alternativele precum: adjuvana cu carboplatin (un ciclu, AUC 7) [I, A] sau radioterapia adjuvant (20 Gy cu 2 Gy pe fracie; cmpuri para-aortice) (pentru descrierea cmpurilor vezi Tabelul 3) sunt echivalente ca eficacitate. Ambele opiuni ofer toxicitatea secundar a unui tratament activ local sau sistemic la 100% dintre pacieni i, asociaz i toxicitatea chimioterapiei complete cu BEP la cei 3-5% dintre pacienii cu recidiv dup tratamentul adjuvant. Prin urmare, supravegherea ofer cea mai redus toxicitate dintre toate tratamentele. Tratamentul stadiilor IIA (ganglioni limfatici 1-2 cm)/ borderline IIB (ganglioni limfatici 2-2,5 cm) Stadiul clinic IIA ar trebui verificat, nu numai prin imagistica standard, ex.: biopsie cu ac, nainte de nceperea chimioterapiei sistemice. Tratamentul standard este radioterapia pe ganglionii para-aortici i iliaci ipsilaterali pn la 30 Gy cu 2 Gy pe fracie (Tabel 3). Chimioterapia (3 cicluri BEP sau EP 4 cicluri, dac exist argumente mpotriva bleomicinei) este o opiune echivalent cu toxicitatea diferit i mai acut, dar, probabil, cu risc mai redus de apariie a neoplaziilor secundare. Tratamentul stadiului IIB (ganglioni limfatici 2,5-5 cm)

Trei cicluri de BEP reprezint standardul (schem de 3 sau 5 zile). Dac exist argumente mpotriva bleomicinei [reducerea capacitii pulmonare, emfizem, mari (ex)fumtori, etc.], atunci se recomand patru cicluri de EP (Tabel 2). Pentru pacienii care refuz sau nu sunt candidai la chimioterapie, radioterapia pe cmpurile para-aortic i iliac ipsilateral pn la 36 Gy cu 2 Gy pe fracie este standard (Tabel 3). Tratamentul seminomului avansat, stadiile IIC/III Chimioterapia cu BEP este tratamentul standard (Tabel 2): trei cicluri pentru pacienii din categoria cu prognostic favorabil (schem de 3 sau 5 zile) i patru cicluri pentru cei din categoria cu prognostic intermediar (schem de 5 zile) (vezi mai jos). Tabel 2. Algoritm de tratament pentru seminoame
Stadiu clinic I Tratament standard Supraveghere Doar dac tratamentul standard nu poate fi aplicat Tratament adjuvant Carboplatin AUC 7, un ciclu Radioterapiea Chimioterapie BEP x 3 cicluri Argumente mpotriva bleomicinei EP x 4 cicluri Radioterapie Tumor rezidual RC Urmrire Urmrire Status tratament Fr tumor dup Management ulterior Urmrire Managementul recidivei/progresiei Chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III Dac a efectuat radioterapie: chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III

IIA (1-2 cm) IIB borderline (2-2,5cm) IIB (2,5 5 cm)

Radioterapie

RC

Urmrire

Chimioterapie BEP x 3 cicluri Argumente mpotriva bleomicinei BE x 4 cicluri Chimioterapie Prognostic bun (IGCCCG): BEP x 3 cicluri (3 sau 5 zile)

Dac a efectuat chimioterapie: chimioterapie de salvare; considerai radioterapia pentru recidiva local

IIC/III

Chimioterapie EP x 4 cicluri

RC Tumor rezidual: < 3cm: opional PET

Urmrire Fr PET: urmrire PET negative: urmrire PET pozitiv: Rezecie sau alernativ Urmrire

Recdere RC/NED

dup

Chimioterapie standard de salvare Recidiv mic localizat: consider radioterapie Progresie sub urmrire, boal rezidual, nerezecabil Chimioterapie de salvare Excepional: (re)iradiere local

Prognostic intermediar (IGCCCG): BEP x 4 cicluri

>3 cm: recomandat

PET

Fr PET: urmrire sau rezecie PET negative: urmrire PET pozitiv: consider rezecia

Vezi Tabel 3 radioterapie AUC, area under the curve

n cazul unui risc crescut de toxicitate pulmonar indus de bleomicin, trei cicluri de BEP, la pacienii cu prognostic bun, pot fi substituite cu patru cicluri EP. La pacienii cu prognostic intermediar, substituirea bleomicinei cu ifosfamida, fr a crete numrul de cicluri, pare a fi o opiune adecvat [I, B]. Chimioterapia const n BEP administrat ca o schem de 5 sau 3 zile pentru pacienii cu prognostic bun i ca o schem de 5 zile pentru pacienii cu prognostic intermediar [I,B]. Shema de 5 zile este: cisplatin 20 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5; etoposid 100 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5; bleomicin 30 mg (absolut) bolus, zilele 1,8 i 15. Protocolul de 3 zile este: cisplatin 50 mg/m2 (3060 min), zilele 1-2; etoposid 165 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-3; bleomicin 30 mg (absolut) bolus, zilele 1, 8 i 15. Tabel 3. Dozele de iradiere i cmpurile pentru seminomul n stadiu iniial
Stadiu clinic I Cmpul de iradiere Doz/fracie/timp Cmp para-aortic 20Gy/10 fracii/2 sptmni Limita superioar a T11 Limita inferioar L5 Extensie lateral: hilul renal ipsilateral Contolateral: procesul transvers al vertebrelor lombare 30 Gy/15 fracii/3 Para-aortic + cmp iliac ipsilateral sptmni Limita superioar a T11 Limita inferioar a acetabulumului ipsilateral Extensie lateral ca la stadiul I 30 Gy/18 fracii/3,5 Para-aortic + cmp iliac ipsilateral sptmni Limita superioar a T11 Limita inferioar a acetabulumului ipsilateral Extensie lateral: modificat individual conform extensiei ganglionilor limfatici + margin adiional de siguran de 1-1,5 cm

IIA/'B borderline'

IIB

Tabel 4. Urmrirea n seminom


Stadiu clinic I Strategie Supraveghere Carboplatin Radioterapie IIA/B Radioterapie

Investigaii (anul) Examen fizic/merkeri Radiografie torace CT abdominal Examen fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal Examen fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal/pelvis Examen fizic/merkerib Radiografie torace
b

1 4x 2x 2x 4x 2x 2x 4x 2x 2x 4x 3x

2a 4x 2x 2x 3x 2x 2x 3x 2x 2x 3x 1x

3 3x 1x 1x 2x 2x 1x 2x 2x 1x 2x 1x

4 2x 1x 1x 2x 1x 2x 1x 2x 1x

5a 2x 1x 1x 2x 1x 1x 2x 1x 1x 2x 1x

6-10a 1x (1x)? (1x)? (1x)? -

IIC/III bun IIC/III intermediar

Chimioterapie CT abdominal/pelvis Chimioterapie Examen fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal/pelvis

2x 1x 6x 3x 2x 2x 3x 3x 1x 1x CT 1-4x pn la RC chirurgie, ulterior n radigrafiile toracice

1x 2x 1x cu sau fr funcie de

n cazul rspunsului complet, numai supravegherea periodic este necesar. n cazul tumorilor reziduale >3 cm, PET-ul (la minim 6 sptmni dup chimioterapie) este recomandat i este opional n leziunile reziduale <3 cm (n leziunile <3 cm, valoarea predictiv este mai puin demonstrat). Dac PET-ul este pozitiv, aceasta reprezint o dovad important pentru tumor activ rezidual i rezecia trebuie luat n considerare. Dac PET-ul este negativ, doar urmrirea, fr tratament activ este necesar. Dac nu se efectueaz PET, leziunile >3 cm pot fi rezecate sau urmrite pn la rezoluie sau progresie. Tratamentul de salvare Recderea dup radioterapia stadiilor iniiale de seminom Chimioterapia este tratamentul ales (chimioterapie standard ca n stadiile IIC/III). n cazurile cu recidiv local cu volum redus, (re-) iradierea poate fi considerat n loc de chimioterapie, n particular dac intervalul a fost lung i recidiva nu este diseminat. Recidiva dup chimioterapia primar Chimioterapia de salvare. Recderea dup o perioad mai lung de timp (>3 luni) dup un rspuns iniial favorabil nu reprezint ntotdeauna o situaie de chimiorezisten la srurile de platin. Cisplatinul reprezint o component a protoalelor de salvare, preferabil mpreun cu ali ageni care nu au fost utilizai n prima linie de tratament. Dup a doua linie de tratament i, n anumite situaii, chiar i dup a treia linie de tratament, chimiosensibilitatea poate fi nc prezent. Chimioterapia standard de salvare de prim linie este reprezentat de doze standard de VIP, TIP sau VeIP. Nu exist nici un beneficiu demonstrat al chimioterapiei high dose n prima sau a doua linie de tratament de salvare. La pacienii refractari, ex. acei care nu ajung niciodat la un rspuns complet al markerilor dup prima linie de tratament sau nu au rspuns favorabil dup terapia de salvare, nu poate fi recomandat niciun tratament standard. Gemcitabin/paclitaxel poate fi considerat o opiune. Chimioterapia high dose n aceast situaie este experimental i trebuie efectuat n cadrul studiilor clinice. Chirurgia trebuie s fie o component a strategiei, n special la pacienii cu boal localizat sau recidiv tardiv cu rspuns nesatisfctor la

chimioterapie. Pacienii ar trebui inclui n trialuri clinice i direcionai ctre centre specializate, oricnd este posibil. Evaluarea rspunsului n boala metastatic Efectul tratamentului trebuie monitorizat prin msurtori (radiografie torace, CT i markeri) la o lun dup terminarea tratamentului [IV, B]. n cazul existenei unei mase de esut rezidual, examenul PET este recomandat [II]. Urmrire Programele de urmrire recomandate sunt foarte pragmatice i nu au fost niciodat validate. Tabelul 4 reprezint un exemplu pentru un astfel de program Not Nivelul de eviden [I-IV] i gradele de recomandare [A-D] aa cum sunt folosite de American Society of Cinical Oncology sunt indicate n paranteze ptrate. Afirmaiile fr cotaie au fost considerate ca aplicabile unui standard de practica clinic oncologic de ctre experi i conferinele de consens. Bibliografie

1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:55975602. 2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702706. 3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594603. 4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:13771399. 5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478496. 6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497513. 7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the followup of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:18941902. 8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182197. 9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992; 10:17621768.

10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:11061113. 11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol (2001) 19:16291640. 12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:12871293. 13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol (2007) 25:13101315. 14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol (2006) 24:54825492. 15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2008) 19(Suppl 2):ii52ii54. 16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol (2005) 16:11521159.

Tumorile germinale testiculare non-seminomatoase: Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland
2 1

Annals of Oncology 2009; 20(Supplement 4): iv89- iv96 ( doi:10.1093/annonc/mdp139)

Incidena Incidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani. Incidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Dintre tumorile testiculare, 40% sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvolt din carcinomul in situ (CIS)/ neoplazia testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit n esuturile testiculare non-maligne reziduale. Prin biopsiere randomizat, 2-5% dintre pacienii cu cancer testicular prezint CIS n testiculul controlateral. Aceast rat este n concordan cu rata de 2-3% de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic

Diagnosticul este bazat pe histologia masei testiculare prelevat prin orhiectomie inghinal sau prin chirurgia conservatoare [IV, B]. Biopsia sau n locul acesteia, valorile crescute de -fetoprotein (AFP) i/sau gonadotropina corionic uman (HCG) fr biopsie la pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal [IV,B]. n cazul tumorilor avansate cu progresie rapid care necesit administrarea urgent a chimioterapiei, diagnosticul poate fi realizat numai pe baza tabloului clinic tipic i creterea markerilor singur. Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal retroperitoneal sau mediastinal ntr-un numr limitat de cazuri. Stadializare i stabilirea prognosticului Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii tumorali (FP, HCG i LDH) sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializrii UICC/IGCCCG i indicelui prognostic. Markerii sunt determinai nainte de orhiectomie i repetai la minim 7 zile dup orhiectomie (pentru diferenierea stadiilor i a grupului prognostic IGCCCG). HCG trebui monitorizat pn la normalizare. Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, de asemenea consemnnd i dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic, abdominal i pelvin trebuie efectuat [III,B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar doar n stadiile avansate sau n cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist indicatori indireci ai afectrii osoase (ex. simptome). Examenul PET nu este necesar i utilizarea sa de rutin nu este recomandat [I, B]. Dac fertilitate este o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) i a hormonului stimulator folicular (FSH) preoperator, spermograma i prelevarea de sperm pentru conservare (nainte de chimioterapie). n cazurile cu dimensiuni borderline n imagistic ale ganglionilor limfatici (normal <1cm), examenul CT trebuie repetat la 6 sptmni nainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la normalizare pentru a diferenia stadiul I i boala diseminat. Consultarea precoce a unui oncolog este obligatorie. Definirea stadiului de boal i a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializrii UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) i clasificrii IGCCCG (Tabel 1). Pentru histologie, se va utiliza clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) utilizat i raportul histologic trebuie s specifice: localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. invazia n rete testis sau alte esuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (WHO) i prezena sinciiotrofoblastului. n tumorile pluriforme, fiecare component individual ar trebui descris, cu raportarea procentului sau absena invaziei vasculare (venoas sau limfatic) i prezena TIN.

Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificrii UICC/AJCC i IGCCCG


St ad iu cli ni c 0 TNM (UICC/AJCC) Markeri tumorali serici (S) determinai dup orhiectomie HCGb Normal AFP (ng/ml) Normal Clasificarea clinic a prognosticul ui NA

T pTis

Neoplazie germinal intratubular

N N0

M M0

S S0c /S Xd

LDHa Norm al

IA

T1

IB

T2 T3 T4 T orica
re

Limitat la testicul i epididim, fr Invazie vascular/limfatic ; tumora poate invada tunica albuginee dar nu i vaginala Limitat la testicul i epididim, cu invazie vascular/limfatic sau tumor extins prin albuginee cu implicarea tunicii vaginale Invazia cordonului spermatic Invazia scrotului

N0

M0

S0

Norm al

Normal

Normal

Risc redus (20%)

N0

M0

S0

Norm al

Normal

Normal

Risc crescut (50%)

IS

N0

M0

S1 S2 S3

<1,5 x N 1,5-10 xN >10 x N Norm al <1,5 x N Norm al <1,5 x N Norm al <1,5 x N Norm al <1,5 x N 1,5-10 xN

i sa u sa u

<5000 500050 000 >50 000 Normal <5000 Normal <5000 Normal <5000

i s a u s a u i

<1000 100010 000 >10 000 Normal <1000 Normal <1000 Normal <1000

Bun Intermediar Negativ NA

II A II B II C

T orica
re

N1 (2cm) N2 (>25cm) N3 (>5cm)

M0

S0 S1

T orica
re

M0

S0 S1

Bun

T orica
re

M0 M1a (ganglioni non-regionali i/sau metastaze pulmonare)

S0 S1

Bun

III A

T orica
re

N oricare

S0 S1

i sa u

Normal <5000 500050 000

i s a u a s u s a u

Normal <1000 100010 000

Bun

III B

T orica
re

N1-3 N Oricare

M0 M1a M0 M1a M1b (ficat, os, CNS sau alte metastaze viscerale, ex. intestin, piele pulmonare) M Oricare

S2

Intermediar

III C

T orica
re

N1-3 N oricare

S3 S3

>10 x N >10 x N

sa u sa u

>50 000 >50 000

>10 000 >10 000

Negativ Negativ

T orica III C
re

Tumor mediastinal

primar

N oricare

S ori
care

Orice nivel Orice nivel

Orice nivel Orice nivel

Orice nivel Orice nivel

Negativ Negativ

Tratamentul tumorii primare

Orhiectomia reprezint standardul de ngrijire i orhiectomia parial poate fi efectuat n situaii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuat naintea oricrui tratament ulterior, cu excepia bolii metastatice ce amenin viaa pacientului i a diagnosticului clinic evident de tumor germinal prin creterea markerilor ce necesit chimioterapie imediat. Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuat nainte de chirurgie i, dac valorile sunt crescute, la 7 zile dup chirurgie pentru a determina timpul de njumtire. Markerii tumorali ar trebui monitorizai pn la normalizare. Markerii ar trebui dozai dup chirurgie, chiar dac sunt normali. Orhiectomia radical Orhiectomia radical este efectuat printr-o incizie inghinal [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschis trebuie cu hotrre evitat. Testiculul afectat este rezecat alturi de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal. Un examen extemporaneu la ghea este recomandat n cazurile cu dubiu (tumori mici) nainte de chirurgia definitiv [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parial Orhiectomia radical poate fi evitat i nlocuit de chirurgia de prezervare a organului; totui, numai n centrele cu experien mare i, n particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metacrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic i funcie endocrin suficient i testicul controlateral atrofic. Dup rezecia local, esutul testicular restant conine, ntotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvant. Radioterapia poate fi i ar trebui amnat la pacienii care doresc copii, dar pe o perioad ct se poate de scurt. Biopsia controlateral pentru diagnosticul TINI Aproximativ 3-5% dintre pacienii cu cancerele testiculare prezint TIN n testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidiv (34%) cu atrofie testicular (volum <12 ml), vrst <40 ani i tumor germinal extragonadic nainte de chimioterapie (33%), dar numai la 10% post-chimioterapie. Dac nu este tratat, se dezvolt tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu TIN- pozitiv n decurs de 7 ani de la diagnostic. Sensibilitatea i specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescut. Prin urmare, pacienii trebuie informai de riscul potenial al TIN i se ar trebui propus o biopsie n testiculul controlateral. Totui, pacienilor trebuie s li se ofere oportunitatea de a decide dac trebuie efectuat o biopsie sau numai efectuat supravegherea periodic, presupunnd aceeai rat de supravieuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleas. Dac pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuat mai devreme de 2 ani de la tratament. Tratamentul TIN Dac pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleas de ctre pacient n funcie de necesitile individuale, n special dac fertilitatea reprezint o problem. Totui, potenialul de fertilitate este, adesea, foarte sczut la acest grup de pacieni. Dac fertilitatea trebuie meninut, tratamentul definitiv ar trebui temporizat i substituit cu supraveghere activ pn la concepie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere

periodic ulterioar. Dac fertilitatea nu este relevant, se va efectua iradierea cu 16-20 Gy (2 Gy pe fracie, 5x/sptmn) [III] (cea mai puternic dovad este pentru 20 Gy). La pacienii cu TIN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie. Pentru TIN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TIN la dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dac se ia n considerare re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie. n loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul postoperator Pacienii trebuie tratai de ctre un oncolog cu experien n managementul cancerului testicular. n stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos sunt mai multe opiuni terapeutice cu diferite inconveniente i toxiciti. Pacientul trebuie s fie ine informat despre modalitile terapeutice diferite, toxicitile acute i tardive i rezultatele generale. Dac tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienilor cu tumori nonseminomatoase n stadiul I este de~99%, stadiul IIA/B 98% i n stadiile avansate u prognostic favorabil de 90%, intermediar de 80% i nefavorabil de 60%. Tratamentul tumorilor non-seminomatoase n stadiul I Pacienii n stadiul I sunt mprii n categoria de risc sczut (rat de recidiv de 20%) sau de risc crescut (cu rat de recidiv de 40-50%) n funcie de prezena sau absena invaziei vasculare (limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), cu oricare din opiunile de tratament alese. Alegerea trebuie efectuat n funcie de toxicitile acute i tardive, inconvenientul general al tratamentului i preferinele personale, incluznd preocuprile pentru fertilitate asociate cu planurile familiale. Conservarea spermei ar putea fi oferit dac este ales tratamentul activ. Totui, dou sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu fertilitate rezidual dup refacerea leziunilor asociate chimioterapiei. Numrul ciclurilor de chimioterapie adjuvant este un subiect actual de cercetare. Opiunea administrrii unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparat prospectiv cu standardul actual de dou cicluri BEP, datele preliminare indicnd c un singur ciclu ar fi suficient [II A]. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiul I cu risc sczut Opiunea standard pentru categoria de risc sczut fr invazie vascular este supravegherea periodic (tabel 2). Dac supravegherea nu este aplicabil (ex. fr posibilitate de urmrire a markerilor tumorali i imagistic) chimioterapia adjuvant cu dou cicluri BEP este recomandat. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiu I cu risc crescut Exist dou opiuni terapeutice: supravegherea i chimioterapia adjuvant (dou cicluri BEP). Riscuri i beneficii. Ambele opiuni trebuie discutate, incluznd informaii detaliate despre riscuri i beneficii. Supravieuirea este aceeai (99%) indiferent de opiunea aleas. - supraveghere: Rat de recidiv ~40-50%; astfel, chimioterapia (trei cicluri de BEP) este eventual necesar pentru numai 50% dintre pacieni. - chimioterapia adjuvant. Rata de recidiv ~3-4%, dar chimioterapia (dou cicluri BEP) este folosit la 100% dintre pacieni.

Rolul limfadenectomiei retroperitoneale n stadiul I la pacienii cu risc redus-/nalt Doar pentru anumite cazuri, numai cnd supravegherea sau chimioterapia adjuvant sunt refuzate de ctre pacient datorit unor motive foarte specifice, limfadenectomia retroperitoneal (RPLND) utiliznd o tehnic de prezervare a nervilor (nerve-sparing RPLND) poate fi luat n considerare. Acest tratament determin cel mai mare inconvenient cu cea mai redus eficacitate i trebuie efectuat numai de ctre chirurgi specializai, pentru a minimaliza complicaiile, incluznd pierderea funciei ejaculatorii. Riscul de recidiv este sczut dar nu eliminat (ex. metastaze pulmonare). Tratamentul non-seminoamelor n stadiile IIA/B Aceste stadii aparin categoriei de prognostic favorabil n clasificarea IGCCCG. Stadiul IIA, markeri negativi Exist dou strategii echivalente. - strategia 1. Doar urmrire la fiecare 6 sptmni pn la regresia/normalizarea sau progresia bolii i tratament n consecin (Tabel 3) - strategia 2. Tratament activ cu, fie biopsie, fie limfadenectomie retroperitoneal (RPLND) cu procedur de conservare a nervilor. Ambele opiuni determin aceleai rezultate generale. Managementul ulterior depinde de rezultatele supravegherii periodice sau a limfadenectomiei retroperitoneale (Tabel 4).

Tabel 2. Algoritm de tratament n non-seminom stadiul I


Stadi u clinic IA IB Clasificarea clinic a prognosticului Risc redus (fr invazie vascular) Risc crescut (invazie vascular) Tratament Prima opiune Supraveghere Dou opiuni comparabile cu aceleai rezultate (>98%supravieuire) cu toxicitate diferit: chimioterapia adjuvant (BEP x 2 cicluri) sau supraveghere A doua opiune Chimioterapie adjuvant (BEP x 2 cicluri) Supraveghere sau chimioterapie adjuvant (BEP x 2 cicluri) A treia opiune Doar n anumite situaii (ex. Dac chimioterapia sau supravegherea au fost refuzate de pacient): RPLND cu cruarea nervilor

Tabel 3. Algoritm de tratament n non-seminom stadiile IIA/B


Stadiu clinic IIA markeri + IIB markeri IIA markeri Tratament Rezultate Chimioterapie standard BEP x 3 cicluri opional: EP x 4 cicluri RC Tumor rezidual (>1cm) BP i markeri + BP i markeri RP Regresie Stadiu patologic I Stadiu patologic IIA/B

Management ulterior Urmrire Rezecie i urmrire BEP x 3 cicluri (EP x 4 cicluri, n caz de tumor rezidual (>1 cm): rezecie BEP x 3 cicluri (sau EP x 4 cicluri) saua

Strategia 1a urmrire doar la 6 sptmni Strategia 2a tratament activ: biopsie sau RPLND cu cruarea nervilor

RPLND cu cruarea nervilor RPLND cu cruarea nervilor Urmrire Supraveghere (independent de invazia vascular) Urmrire saua BEP x 2 cicluri saua EP x 2 cicluri

RC-rspuns complet, RP-rspuns parial, BP-boal progresiv

Opiuni echivalente

Tabel 4. Algoritm de tratament pentru non-seminomul avansat, stadiile CS IICIII


Grupul IGCCG Bun -Testicul /primar retroperitoneal i Fr metastaze heppatice/osoase/SNC i -Markeri buni: -LDH <1,5 Na i --HCG <5000 mUI/mlb i -AFP <1000 ng/ml Intermediar -Testicul/primar retroperitoneal i Metastaze ganglionare non-regionale i/sau pulmonare -Markeri intermediari: -LDH >1,5-10 x N i/sau --HCG >5000-50 000 mUI/mlb i/sau -AFP >1000-10 000 ng/ml Negativ -Primar i/sau mediastinal prognostic Sup ravi eui re 90 % Tratament Rezultate Rezultatele urmtorului pas Urmrire recdere Rezecie R fr Management ulterior Urmrire Chimioterapi e de salvare Urmrire Urmrire Urmrire Chimioterapi e de consolidare (ex. VIP x 2 cicluri)

BEP x 3 ciluri (schem de 3 sau 5 zile) Dac exist argumente mpotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 3 cicluri

Dac markerii s-au normalizat i nu exist tumor rezidual Dac markerii s-au normalizat i exist tumor rezidual dar rezecabil

80 %

BEP x 4 cicluri Argumente mpotriva bleomicinei: PEI/~VIP x cicluri

R0, fr tumor viabil R0, tumor viabil prezent<10% R0, teratom R0, tumor viabil prezent >10%, sau R? margini de rezecie neclare

60 %

Dac markerii nu s-au normalizat i exist tumor rezidual, potenial rezecabil

-Metastaze hepatice/osoase/SNC sau alte metastaze viscerale pulmonare i/sau -Markeri crescui oricare dintre: -LDH >10 x N i/sau --HCG >50 000 mUI/mlb i/sau -AFP >10 000 ng/ml
a b

Dac markerii s-au normalizat dar tumora este nerezecabil i/sau multiple tumori rezidualec

Urmrire la 4-12 sptmni markeri normalizai sau platou markeri crescui Urmrire n caz de progresie: la 8 sptmni >12 sptmni <12 sptmni

Rezecie

Chimioterapi e de salvared Chimioterapi e de salvaree Experimental (chimioterapi e high-dose)

N indic limita superioar a valorii LDH Cave: nivelul -HCG este dat n mUI/ml, pentru a converti n ng/ml divide prin 5 c Consider PET pentru pacieni n vederea planificrii prognosticului i a managementului d Consider chimioterapia experimental pentru pacienii refractari (ex. noi medicamente)

Considera, deasemenea, radioterapia local, dac este adecvat/aplicabil

Stadiile IIA, markeri pozitivi sau IIB, markeri pozitivi sau negativi Tratamentul standard este chimioterapia cu BEP trei cicluri (Tabel 3). EP patru cicluri poate fi folosit dac exist argumente mpotriva bleomicinei. n cazurile cu rspuns complet niciun alt tratament ulterior nu mai este necesar. n cazul prezenei unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm n diametru) rezecia acestei leziuni reziduale ar trebui efectuat, urmat de monitorizarea de rutin (independent de rezultatele rezeciei). Tratamentul formelor non-seminomatoase n stadiul IS/IIC/ III Opiunile terapeutice n formele avansate non-seminomatoase din grupa de risc favorabil, intermediar i nefavorabil este prezentat n tabelul 4. Acest tabel indic, de asemenea, etapele individuale pentru managementul ulterior n funcie de rezultatele chimioterapiei primare incluznd chirurgia secundar dup chimioterapie i tratamentul de salvare. La pacienii din grupa de prognostic favorabil, se recomand 3 cicluri de chimioterapie BEP. BEP poate fi administrat n protocolul clasic, n 5- sau -3 zile [I, B]. Dac sunt argumente contra utilizrii bleomicinei, ex. factori care predispun la toxicitatea acut sau cumulativ indus de bleomicin (pneumonit/fibroz), BEP poate fi substituit prin PEI (~VIP), 4 cicluri. Ciclurile de chimioterapie trebuie repetate la fiecare 3 sptmni, independent de valorile leucocitelor dar cnd valorile trombocitelor s fie mai mari de 100 000/mm3 (n ziua 22); numai n caz de trombocitopenie i infecie n ziua 22, ciclul urmtor va fi administrat n momentul refacerii hematologice. Se recomand tratament suportiv cu utilizarea G-CSF sau antibiotice i terapia antiemetic (antagonist 5HT3 + corticosteroid + antagonist NK-1). Managementul dup chimioterapia primar Dac la momentul bilanului, la 4 sptmni dup ultimul ciclu de chimioterapie persist valori crescute ale markerilor i/sau tumor rezidual, pasul urmtor depinde de situaia individual a pacientului. n principiu, orice tumor rezidual trebuie rezecat dac nu exist nici o cretere a valorii unui marker n cursul primelor sptmn dup terminarea chimioterapiei. n cazul aspectului de platou a valorilor unui marker, rezecia trebuie amnat ct vreme exist o ans ca aceasta s reprezinte un pseudomarker n platou rezultat prin necroza tumoral nc n resorbie i eliberarea markerilor n snge dup chimioterapie. Aceti pacieni trebuie urmrii, perioade scurte de timp pn ce valorile markerilor se normalizeaz sau decizia final vai n favoarea rezeciei retroperitoneale. Managementul ulterior depinde de rezultatul tratamentului iniial i a chirurgiei secundare. n cazul rspunsului complet sau rezeciei - R0 numai cu esut cicatricial sau teratom difereniat sau n >10% celule viabile n specimenul de rezecie se va administra chimioterapia de consolidare cu, de exemplu, 2 cicluri de chimioterapie cu regimul VIP [III]. n cazul rezeciei incomplete a tumorii viabile i/sau a tumorii reziduale, se va administra chimioterapia de salvare ca i n cazul recidivei dup remisiunea complet (RC) sau a progresiei dup normalizarea markerilor n cazul leziunilor reziduale nerezecabile. Monitorizarea n timpul i dup tratament

Markerii tumorali trebuie determinai naintea fiecrui ciclu de chimioterapie. La patru sptmni dup ultimul ciclu se vor determina markerii tumorali ca i imagistica (radiografia toracic, examenul CT sau IRM pe sediul iniial de boal) Examenul PET scan este considerat ca experimental (nu se intreprinde n afara studiilor clinice). Chimioterapia de salvare Recidiva dup o perioad mai lung (> 3 luni) dup rspunsul iniial favorabil nu semnific ntotdeauna o situaie de chimiorezisten la cisplatin. Cisplatin face parte din protocoalele de salvare, de preferat mpreun cu ali ageni care nu au fost utilizai n prima linie de tratament. Dup tratamentul de linia II-a i, n unele cazuri, chiar dup linia III-a, chimiosensibilitatea poate fi nc prezent. Chimioterapia de salvare standard de prim linie este regimul VIP, TIP sau VeIP n doze standard. Nu exist nici un beneficiu demonstrat dup tratamentul de salvare cu doze foarte mari (high dose) de chimioterapie fie n linia I-a, fie n linia II-a, la nici un subgrup de pacieni. La pacienii refractari, ex. pacieni la care nu s-a obinut niciodat un rspuns complet prin negativarea complet a markerilor dup prima linie de tratament sau la cei fr rspuns favorabil dup tratamentul de salvare nu se poate recomanda un tratament standard. Gemcitabina/paclitaxel poate fi considerat o opiune. Chimioterapia high dose la acest subgrup este experimental i trebuie utilizat n studiile clinice. Chirurgia trebuie s fac parte din strategia de tratament, particular la acei pacieni cu recidiva localizat sau tardiv i la cei cu rspuns redus la chimioterapie. Pacienii trebuie inclui n studiile clinice i tratai n centre cu experien ori de cte ori este posibil. Recidiva tardiv Dac este tehnic fezabil, se va ntreprinde rezecia chirurgical a tuturor leziunilor tumorale indiferent de valorile markerilor tumorali, particular la acei pacieni care sunt puin responsivi la chimioterapie. Dac leziunile nu sunt complet rezecate, se va efectua cel puin o biopsie pentru evaluarea histologic. Chimioterapia de salvare ar trebui nceput. Recidivele tardive (cnd chimioterapia a fost utilizat n management) vor rspunde mai puin satisfctor la o nou chimioterapie (adesea tumorile yolk sac, AFP pozitive, teratoamele cu cretere lent). Dac pacientul rspunde la chimioterapia de salvare, se va preconiza chirurgia secundar ori de cte ori este posibil. Toxicitatea tardiv Exist un risc de 3% de apariie a tumorii n testiculul controlateral n cursul primilor 15 ani (dac TIN nu a fost diagnosticat sau diagnosticat i tratat prin radioterapie profilactic). Exist un risc de cancere secundare incluznd leucemii, carcinomul gastro-intestinal, cancerul genitourinar, cancerul bronho-pulmonar i sarcoamele particular la nivelul zonelor prealabil iradiate. Toxicitatea tardiv asociat chimioterapiei inclde boala cardiovascular i sindromul metabolic (hipercolesteronemie, hipertensiunea i diabetul), hipogonadismul, neurotoxicitatea persistent, sindromul Raynaud i ototoxicitatea. Tabel 5. Urmrirea non-seminomului
Stadiu clinic Strategie Rata recderilor An

1 I Supraveghere Risc 20% redus: Examen/markerib Radiografie torace CT abdominal Examen/markerib Radiografie torace CT abdominal IIA/B, IIC + III Bun: 10% Chimioterapi e Intermediar: 20% Negativ: 40% Examen/markeri
b

2a 4x 4x 1x 3x 1x 3x 3x

3 3x 3x 2x 1x 2x 1x

4 2x 2x 2x 1x 2x 1x

5a 2x 2x 2x 1x 2x 1x

12x 7x 2x 5x 3x 1x 6x 3x

610a ? ? ? ? ? ? -

Chimioterapi e

Risc crescut: 50% 3%

Radiografie torace CT abdominal/pelvin

CT 1-4x pn la RC cu sau fr chirurgie, ulterior conform planului de radiografii toracice a Efecte tardive> uree i electrolii, colesterol a-jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie a-jeun, FSH, LH, testosteron. b AFP, -HCG, LDH.

Urmrirea Recidivele sunt cel mai frecvent diagnosticate prin creterea valorilor markerilor tumorali. Un numr redus de examinri CT n cursul urmririi periodice este la fel de eficace ca cele cu frecven mai mare [I, B] ( nivel de eviden numai pentru stadiul I). Toate alte recomandri nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca o baz pentru practica clinic (tabel 5). Urmrirea periodic o perioad mai lung de 5 ani este probabil relevant pentru a detecta toxicitatea tardiv sau cancerul secundar ct mai precoce.

Not Nivelele de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D] conform utilizrii de ctre Societatea American de Oncologie Clinic sunt menionate ntre parantezele ptrate. Recomandrile fr cotaie sunt considerate ca aplicabile unui standard al practicii clinice de ctre experi i conferinele de consens.
Bibliografie
1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:55975602. 2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702706. 3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594603. 4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:13771399. 5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478496.

6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497513. 7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:18941902. 8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182197 9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol (1992) 10:17621768. 10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:11061113. 11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001; 19:16291640. 12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:12871293. 13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25:13101315. 14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24:54825492. 15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 2) :ii52ii54. 16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16:1152 1159.