Sunteți pe pagina 1din 49

15. Bazele teoretice ale chimioterapiei cancerului:

- Date generale

- Cinetica celulara

- Mecanismul de acţiune al citostaticelor

- Rezistenţa la citostatice

- Căi de administrare a citostaticelor

- Indicatiile şi contraindicatiile chimioterapiei

- Incidentele si complicaţiile chimioterapiei

- Tratamentul efectelor secundare ale citostaticelor

- Clasificarea citostaticelor

- Evaluarea răspunsului la chimioterapie

- Principii generale privind cercetarea si caracterizarea de noi medicamente antineoplazice

Bazele teoretice ale chimioterapiei cancerului

Date generale

Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe utilizarea unor substanţe care interferă metabolismul celular determinând moartea celulei. Termenul de chimioterapie a fost introdus de către Paul Erlich la începtul secolului XX, care observă că anumite coloraţii histologice se concentrau selectiv în microrganisme, proprietate ce ar putea fi utilizată terapeutic ca toxice pentru bacterii. Iniţial, chimioterapia a fost tratamentul de elecţie al metastazelor. Prima clasă de chimioterapice, agenţii alkilanţi s-a născut din observaţia că gazul toxic de luptă azot ipreriutilizat ca armă de luptă în primul război mondial dermină modificări ale ţesutului limfoid şi scăderea globulelor albe ca şi alte efecte. În 1942 Goodman şi Gilmandar, studiind la Universitatea Yale, au intodus nitrogen muştarul un derivat de azot iperită în tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene. Răspunsul spectaculos al limfoamelor avansate la tratamentul cu nitrogen muştar şi dezvoltarea antifolaţilor de către Sidney Faber în tratamentul leucemiei la copil la miljocul anilor 1940 au deschis era chimioterapei „ moderne”. Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice, agenţi hormonali, terapiile biologice cu agenţi moleculari ţintiţi, imunoterapie ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întregul organism. Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda.

Chimioterapia cancerului se bazează pe principiul toxicităţii selective, în care o substanţă anti- tumorală ucide selectiv celulele tumorale, fără a afecta celulele normale. Majoritatea citostaticelor îşi exercită efectele asupra proliferării celulare şi creşterii tumorale. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorităţii celulelor normale şi canceroase, citostaticele îşi exercită efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de diviziune, inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristcă esenţială este a chmioterapiei clasice este absenţa unei specificităţi absolute asupra celulei canceroase

(1).

Cinetica celulară - Principiile biologice ale chimioterapiei cancerului

Celulele aflate în diviziune parcurg mai multe faze, care se regăsesc atât la celulele normale cât şi la cele maligne. Agenţii chimioterapici citotoxici acţionează în special asupra celulelor aflate în fazele ciclului celulelor (G1, S, G0 şi M). Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datorează în

principal faptului că tumorile maligne tind să se dividă mai rapid decât celulele ţesuturilor normale şi prezintă o fracţie mai mare de celule aflate în ciclul celular. Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniţial definite de Skipper şi colab care utilizând celulele murine de leucemie L1210 ( o leucemie cu un procentaj crescut de celule care sintetizează ADN). Inţial, experimentele clasice au stabilit un set de de legi care privesc chimioterapia anticanceroasă numite „legile lui Skipper” :

Acest model, deşi valoros presupune anumite postulate care rareori sunt valabile în cazul tumorilor solide:

- toate celulele într-o populaţie tumorală sunt în ciclul celular şi sunt egal sensibile la citostaticul citotoxic; - accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea sunt independente de localizarea celulară la nivelul gazdei şi factorii locali ai gazdei, precum aportul sangvin şi fibroza micromediului; - sensibilitatea celulară nu se schimbǎ în cursul chimioterapiei. Aceste legi au contribuit la impunerea unor concepte importante ale chimioterapiei citotoxice actuale:

1. Acţiunea substanţelor citostatice citotoxice este dependentă de cinetica creşterii

tumorle, fiind mai eficace în tumorile cu fracţie de creştere crescută. Legea fundamentală a chimioterapei presupune existenţa unei corelaţii inverse între volumul tumoral şi curabilitatea prin chimioterapie. Tumorile solide sunt caracterizate printr-o creştere de tip gompertzian (aspectul grafic al curbei de creştere este sigmoid, unde faza iniţială de creştere exponenţială corespunde tumorilor de dimensiuni mici) şi nu logaritmică. Coeficientul de creştere variază cu volumul tumoral fiind maxim la un volum tumoral de 37% din valoarea maximă posibilă (situată în partea exponenţială a curbei) când eficacitatea chimioterapei este mai mare. Această situaţie apare în fazele iniţiale de dezvoltare a unei tumori, fazele subclinice, leziunile reziduale după chirurgie şi micrometastaze, justificând chimioterapia adjuvantă şi neoadjuvantă. Coeficientul de creştere diminuă pe măsură ce tumora creşte în volum şi chimioterapia devine mai puţin eficace. Fracţia de celule distruse („log kill”) va fi mai mare pentru tumorile de mici dimensiuni decât pentru tumorile mari.

2. Citostaticele acţionează printr-o „cinetică de ordinul I” (moarte celulară logaritmică,

log-cell kill). Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară de ordinul I (moarte celulară

logaritmică, „log-cell kill”). Aceasta presupune că o anumită doză de citostatice determină distrugerea aceluiaşi procent de celule tumorale la fiecare administrare şi nu a aceluiaşi număr de celule. Procentul de celule ucise la o anumită doză de citostatic administrat este

constant, independent de creşterea tumorală. Astfel, un citostatic care omoară 99% din celulele tumorale, omoară această fracţie de celule indiferent de mărimea tumorală. Astfel, dacă 99% din celule sunt distruse la fiecare ciclu de chimioterapie (ceea ce înseamnă uciderea unui număr cu logaritm 2-4), se poate aproxima câte celule tumorale sunt în tumoră (de exemplu 10 11 ) şi devine posibil a se calcula câte cure de chimioterapie sunt necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale.

3. Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul iniţial de celule

şi nu este niciodată de 100%. Un important corolar al creşterii tumorale este dezvoltarea rezistenţei la drog rezultată a urmare a mutaţiilor spontane care survine odată cu proliferarea celulară, independentă de rezistenţa datorată heterogenicităţii cineticii tumorale descrisă anterioar. Dacă o tumoră de 1g ( mărimea minimă diagnosticabilă) conţine 10 9 celule, şi dacă 10 -5 este rata de mutaţie per genă, atunci o asemenea tumoră conţine 10 4 clone rezistente la orice citostatic administrat ( ipoteza Goldie şi Coldman).

4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de celule

tumorale letal pentru gazda tumorii (1,3).

Mecanismul de acţiune al citostaticelor- Clasificarea citostaticelor

Agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi după următoarele criterii:

- poprietăţile chimice sau mecanismul de acţiune

- sursa ( ex. produse naturale)

- mecanismul de acţiune.

Clasificarea principalelor în raport cu mecanismul de acţiune

Agenţii chimioterapici sunt obişnuit împărţiţi în mai multe clase, în funcţie de mecanismul de acţiune şi structura biochimică. Se descriu clasele de: alkilanţi, antimetaboliţi, antibiotice antitumorale, inhibitorii de topoizomerază şi alcaloizi de origine vegetalǎ. I. Agenţii alkilanţi sunt compuşi organici care acţionează prin eliberarea de compuşi electrofilici care se leagă covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinând monoaducţi sau punţi ( „crosslinks”) între două catene de ADN sau puncte ale unei catene care blochează procesul de replicare ADN; reprezentanţii agenţilor alkilanţi includ:

mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan (derivaţi de nitrogen muştar), bususlfan (alchil sulfonaţi), lomustin, carmustin, streptozocin, fotemustin (nitrozuree), dacarbazina, temozolamid (triazene) şi săurile de platină (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) prezintă un mecanism de acţiune similar cu agenţii alkilanţi, acţionând şi asupra celulelor în G0. Alkilanţii acţionează în toate fazele ciclui celular II. Antimetaboliţii – sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN, cu mecanism de acţiune prin competiţie cu metabolţii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzime-chie sau prin substituirea unui metabolit şi încorporare în ADN sau ARN; acţiunea acestora se exercită în faza de sinteză ( S) a ciclului celular. Reprezentanţii includ: antifolaţi ( metotrexat, pemetrexed), analogi purinici ( 6-tioguanina, 6- mercaptopurina, fludarabina), analogi adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi pirimidinici ( 5-fluorouracil, capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree substituită (hidroxiuree).

III. Derivaţii naturali includ:

Antibioticele antitumorale şi intercalante; antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme acţionează prin: a) intercalarea între bazele ADN perechi, împiedicând replicarea şi/sau transcrierea ADN, b)formarea de radicali liberi de oxigen, peroxidarea lipidelor membranare, şi c) antitopoizomeraze ( enzime cu rol menţinerea configuraţiei spaţiale A ADN în cursul replicării cu care realizează un compex clivabil cu perturbarea replicării şi transcierii ADN). Reprezentanţii antibiotice: antracicline (doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, idarubicina) şi neantracicline (actinomicina D, bleomicina, mitomicina C) şi alţi intercalanţi (mitoxantron).

Antitopoizomerazele- reprezenntanţi: (i) antitopoizomerazele I ( camptotecine):

irinotecan (CPT11) şi topotecan care acţionează la nivelul unei singure catene de ADN şi

(ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine):

etoposid ( VP16) şi tenoposid (

VM26).

Agenşii anti- microtubuluii fusului de diviziube (antimitotice) care acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea e proteinele microtubulilor împiedicând diviziunea celulară ( acţiune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentanţii: (i) alcaloizii de Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Vindesina) ce determină polimerizarea tubulilor şi (ii) taxanii ( paclitaxel şi docetaxel) care determină depolimerizarea microtubulilor.

IV.

Enzime: L-asparaginaza, care degradează l-asparagina din sânge împiedicând astfel

proliferarea limfoblaştilor ( tabel 1).

Tabelul 1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie

1.

Agenţii alkilanţi

nitrogenmuştarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin

oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida

derivaţi de etile-amine: Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)

alkilsulfonaţi: Busulfan

triazenele: Dacarbazină (DTIC), Temozolamid

derivaţii de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin

sǎrurile de platină: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

2.

Antimetaboliţii:

antagoniştii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol

analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi adenozinici: Cladribină, Pentostatin

analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină

fluoropirimidinele:

Gemcitabină

uree substituită: hidroxiuree

3. Derivaţii naturali (cu origine vegetală)

5-Fluorouracil,

Uracil-ftorafur,

Floxuridină,

. A. Antibiotice antineoplazice:

antracicline şi analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron

antibiotice neantraciclinice:

- antibiotice ce interferă cu transcripţia:

-antibiotice cu acţiune parţial alkilantă:

- antibiotice radiomimetice: Bleomicina

Dactinomicina (Actinomycin D) Mitomicina C

B. Agenţi ce interacţionează cu topoizomerază:

inhibitorii de topoizomerză I:

inhibitorii de topoizomerză II: derivaţii din epipodofilotoxină : Etoposid, Teniposid antraciclinele (4,6)

C. Agenţii cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune:

inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristină, Vinblastină, Vindesină, Vinorelbină, Vinzolidină

stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel

epotilonele ( - promovează polimerizarea tubulinei

Camptotecine: Irinotecan, topotecan

4. Agenţi anti-tumorali diverşi: Hexametilmelamină, Hidroxiuree, L-Asparaginază, Mitotan (Op’-DDP), Procarbazină

Acţiunea citostaticelor în raport cu ciclul celular

Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor aflate în ciclul celular (nu în G0); dacă celulele sunt în ciclul celular, activitatea acestora este mai crescută în anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii, totuşi această clasificare poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor. Citostaticele se pot clasifica şi în funcţie de activitatea lor relativă în ciclul celular, în agenţi ciclo-nespecifici (ciclo-independenţi) şi ciclo-dependenţi (fazo-specifici sau fazo-nespecifici):

1. Fazo-nespecifici

Clasa I:

Citostatice ciclo-nespecifice - acţionează în toate fazele ciclului celular, inclusiv G0 (cisplatin, antracicline); aceste citostatice ucid celulele care nu sunt în diviziune ( ex. hormonii sexuali, antibioticele antitumorale, cu ecepţia bleomicinei).

Clasa II:

Ciclo specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai dacă celulele parcurg

fazele ciclului celular, acţionând într-o anumită fază a ciclului celular, şi induc celulare în orice punct al ciclului celular:

G1: L-Asparaginaza

S: antimetaboliţii (Metotrexat, 5-Fluorouracil, Gemcitabină) G2: Bleomicina M: alcaloizii de Vinca, taxanii. Farmacocinetică: Citostaticele ciclo-nespecifice şi ciclo-specifice, fazo-nespecifice prezintă un aspect liniar al curbei doză-răspuns adică cu cât este mai mare nivelul de drog administrat cu atât este mai crescută fracţia de celule ucisă.

2. Fazo-specifice

Clasa III:

ciclului celular, dar nu şi în faza G0, eficacitatea acestora depinde de starea proliferativă celulei (alkilanţi, 5-Fluorouracil). Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I şi III) există o curbă doză-răspuns liniară:

cu cât este mai mare cantitatea de citostatic administrată, cu atât este mai mare fracţia de celule distrusă. Pentru citostaticele fazo-specifice ( clasă II), creşterea dozei peste anumite limite nu va conduce la creşterea efectului antitumoral deoarece acţionează numai pe celulele aflate într-o anumită fază a ciclului celular dar expunerea prelungită poate creşte eficacitatea deoarece un număr

Ciclo-specifice sunt eficace numai dacă sunt prezente particular într-o fază a

mai mare de celule va intra în faza în care sunt sensibile la citostaticul respectiv.

În

tumorile

rapid

proliferative

este

justificată

utilizarea

chimioterapicelor

fazo-

şi

ciclodependente, în timp ce pentru tumorile lent proliferative este necesară utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).

Doza şi ritmul de administrare

Studiile experimentale au stabilit că şi curba doză-răspuns precum acţiunea log-kill este mai mare pentru regimurile cu o intensitate a dozei mai mare (ex. creşterea dozei administrate într-un interval standard de timp). Umărul curbei este adesa mai mare pentru tumorile cu fracţie de creştere mai mare. Această observaţie sublimiază unul din principiile fundamentale ale chimioterapiei: administrarea dozelor maxime posibile în intervale cât mai scurte posibil de timp. Pentru cancerele sensibile la chimioterapie în condiţiile cinetice favorabile (creştere rapidă), factorul ce limitează capacitatea de vindecare este intensitatea dozei. Un subiect controversat rămâne este dacă la majoritatea citostaticelor se poate aplica relaţia doză-răspuns. Se cunoaşte din practica clinică că o reducere chiar minimă a dozelor determină o reducere substanţială a distrugerii celulelor tumorale. Aceasta a condus la noţiunea de intensitate a dozei exprimată ca o medie a dozei saptămânale în cursul tratamentului. Deoarece citostaticele sunt foarte toxice există tendinţa de a reduce toxicitatea prin diminuarea dozelor sau creşterea intervalelor dintre ciclurile de tratament. Hryniuk şi colab. au fondat conceptul de intensitate a dozei (dose intensity). Aceştia au definit intensitatea dozei ca fiind nivelul de citostatic administrat în unitatea de timp, exprimat în mg/m 2 /săptămână, în funcţie de calea de administrare şi este o funcţie a mărimii nivelului dozei fiind influenţată atât de doza cât şi de intervalul de timp dintre administrări. Conceptul de intensitate a dozei stă la baza terapiilor cu doze foarte mari de chimioterapice („ high dose”) asociată cu transplantul de măduvă osoasă hematogenă.

În contrast, densitatea dozei se referă la nivelul total de drog primit pe o perioadă variabilă

dată de timp. Practic, densitatea dozei se obţine în regimurilor chimioterapice în care intensitatea dozei este obţinută prin reducerea intervalului dintre doze. Densitatea dozei poate inhiba reluarea creşterii tumorale între cicluri şi limitează apariţia populaţiilor celulare

rezistente la

de creştere hematopoietici care au permis reducerea intervalului dintre doze fără o creştere a toxicităţii. Regimurile doză-dense au fost testate cu un beneficiu poteţial în chimioterapia

adjuvantă a cancerelor mamare. Strategia de densitate a dozei este derivata logică a ipotezei Norton-Simon şi răspunsului la drog. Studiile preclinice au demonstrat că administrare frecventă in vivo de doze mici de chimioterapie, aşa–zisa terapie metronomică determină afectarea endoteliului vaselor tumorale şi inhibarea angogenezei, rezultând un index terapeutic mai bun şi o reducere semnificativă a efectelor secundare ( ex. administrarea săptămânală de paclitaxel în cancerul

mamar)(4).

Densitatea dozei a devenit posibilă prin disponibilitatea factorilor

Rezistenţa la citostatice

Rezistenţa la chimioterapice reprezintă obstacolul major al succesului teraputic. Acesta reprezintă unul din motivele majore ale discordanţei observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale şi rezistenţa constatată clinic. Chimiorezistenţa poate fi:

a) - Rezistenţa temporară (conjuncturală) în care celulele nu posedă mecanismele proprii de rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară (8).

b) - Chimiorezistenţa permanentă a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenţă (condiţionare genetică). Aceasta poate fi:

la

renale,

melanomul malign) secundară (câştigată) - cel mai adesea prin mutaţii, în urma expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes.

chimiorezistenţa

intrinsecă

(„de

novo”,

constituţională,

iniţială

a

primară,

unei

naturală)

(ex.

se

referă

-

(neresponsivitatea)

tumori

cancerele

Mecanismele rezistenţei la citostatice

Mecanismele generale ale chimiorezistenţei sunt prezentate în Tabelul 4. Sunt trei categorii de bază de rezistenţă la chimioterapie: cinetică, biochimică şi farmacologică.

Tabel 5. Mecanismele generale ale rezistenţei la citostatice

Mecanismele celulare şi biochimice Descreşterea acumulării de citostatic:

- descreşterea influxului de citostatic

- creşterea efluxului de citostatic

- perturbarea circulaţiei intra-celulare a citostaticului Scăderea activării metabolice

Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari Creşterea reparării leziunilor ADN, proteinelor şi membranelor induse de citostatice Alterarea ţintelor citostaticelor (cantitativă şi calitativă) Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliţi Alterarea expresiei genelor:

- mutaţii ADN, amplificări sau deleţii

- alterarea transcripţiei, translaţiei, a procesării post-transcripţie

- alterarea stabilităţii macromoleculelor

Mecanisme relevate numai in vivo:

Existenţa barierelor farmacologice şi anatomice (sanctuarele tumorale) Interacţiuni gazdă-citostatic:

- creşterea inactivării citostaticului în ţesuturile normale

- scăderea activării citostaticului de către ţesuturile normale

- creşterea relativă a sensibilităţii la citostatice a ţesuturilor normale (toxicitate) Interacţiuni gazdă-tumoră

1. Rezistenţa temporară ( conjuncturală)

Sanctuarele farmacologice ( SNC, testicul) Bariera hemato-encefalică (BHE) este considerată un sanctuar farmacologic, fiind constituită de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de joncţiuni intercelulare foarte strânse. BHE prezintă o permeabilitate selectivă, dependentă de energie, în timp ce capilarele sistemice permit difuzarea oricărei molecule cu greutatea moleculară <30.000. Pgp-170 este exprimată în celulele endoteliale din bariera hemato-encefalică, ceea ce poate explica existenţa sanctuarului SNC. Pentru a difuza pasiv prin BHE citostaticele trebuie să aibă GM <200 kDa, să fie neionizabile şi liposolubile. De exmplu, VP-16 este lipofil dar cu molecula prea voluminoasă şi legată de proteinele plasmatice; nitrozureele,

Busulfanul, Ciclofosfamida, Cisplatinul difuzează mai uşor. Doxorubicina nu difuzează întrucât are GM crescută, este hidrosolubilă şi legată de proteinele plasmatice în proporţie de

50-90%.

BHE este reală în cazul metastazelor cerebrale microscopice, chimioterapia sistemică nefiind eficace pentru reducerea metastazelor cerebrale; aceasta justifică iradierile craniene profilactice. BHE nu este eficientă decât în mică măsură în cazul metastazelor cerebrale macroscopice (sau a tumorilor cerebrale primitive). S-a demonstrat că atunci când metastazele cerebrale sunt sincrone cu boala sistemică, rata de răspuns este aceeaşi pentru metastazele SNC şi sediile extracerebrale. Excepţia o reprezintă metastazele cerebrale ale sarcoamelor de părţi moi în care citostaticul de elecţie, Doxorubicina, este reputată pentru accesul cerebral redus (7,8). Rezistenţa datorată fenomenului de cinetică celulară-modificarea cineticii celulare Tumorile voluminoase sunt în general refractare la chimioterapie datorită scăderii fracţiei de proliferare, cu creşterea celulelor în faza G0, scăderea vascularizaţei.

b. Rezistenţa permanentă

Acesta poate fi primară de la prima expunere la citostatice sau secundară ( celulele maligne sunt sensibile iniţial la chimioterapie, şi, ulterior se instalează chimiorezistenţa.

I. Heterogeneitatea celulelor tumorale- mutaţii spontane pot apare în subpopulaţiile de

celule tumorale înaintea expunerii la chimioterapie. Unele din aceste subpopulaţii sunt sunt rezistente nativ la drog iar creşterea acestora poate deveni predominantă după ce chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile. Ipoteza Goldie-Coldman presupune că dezvoltarea rezistenţei la drog apare invariabil ca urmare a mutaţiilor spontane care apar odată cu proliferarea celulară, independent de rezistenţa moştenită nativă datorită heterogenicităţii celulare. Baza fundamentală a teoriei Goldie şi Coldman este aceea că mutaţiile care conferă rezistenţă la chimioterapie apar la 10 3 la 10 6 celule, substanţial mai scăzută decât limita detectabilităţii clinice care este de 10 9 celule sau o tumoră de 1 cm 3 . Probabilitatea unei populaţii tumorale de a conţine subpopulaţii iniţial rezistente creşte odată cu numărului total de celule. Astfel, dacă o tumoră se dezvoltă dintr-o singură celulă care este chimiosensibilă va avea 90% şanse de a fi curabilă la o populaţie de 10 5 celule, dar aproape nici o şansă de vindecare când numărul este de 10 7 celule. Deci, tumorile de 1cm 3 ar trebui să fie întotdeauna incurabile cu orice citostatic în monochimioterapie. Modelul Goldie- Coldman presupune că celulele tumorale îşi pot dobândi spomtan rezistenţa la drog înaintea expunerii la citostatice pe baza mutaţiilor spontane care este intrinseccă datorită instabilităţii genice a unei tumori anumite. Probabilitatea ca o tumoră să conţină celule chimiorezistente este în funcţie de dimensiunea tumorii şi de rata de mutaţii genetice inerente. Modelul Goldie-Coldman sugerează că şansele maxime de vindecare pot apare când toate citostaticele disponibile sunt administrate simultan (practic imposibil!). Consecinţa logică a acesteii teorii este aceea că cea mai bună strategie de tratament a cancerului este tratamentul tumorilor în stadii cât mai mici, înainte ca celulele să-şi dobândească fenomenul de chimiorezistenţă (,8,9).

Rezistenţa specifică

I. Rezistenţa la monoterapie a. Enzimele catabolice- expunerea la drog poate induce producţia enzimelor catabolice care determină rezistenţa la drog. Drogul este catabolizat mai rapid în celulă prin mecanismul de amplificare genică a ADN pentru enzimele catabolice specifice. Exemplele includ:

dihidrofolatreductaza (DHFR), care metabolizează metotrexatul; deaminaza care dezactivează citarabina; glutationul (GSH) care inactivează agenţii alkilanţi.

b. Rezistenţa multidrog asociată modificării enzimelor de detoxifiere intracelulară

Activitatea crescută a unor enzime implicate în mod normal în metabolismul compuşilor intermediari sau al xenobioticelor poate fi responsabilă de apariţia rezistenţei la unele citostatice. Glutation (GSH) este esenţial pentru sinteza precursorilor ADN. Creşterea nivelelor enzimelor GSH au fost identificate în variate cancere şi nu în ţesuturile normale înconjurătoare. GSH şi enzimele inactivează radicalii liberi şi pr să joace în inctivarea agenţilor alkilanţi prin legarea directă crescând metabolismul, detoxifierea sau reapararea mutaţiilor ADN. Glutationul (GSH) poate forma un complex (inactiv) cu alkilanţii bifuncţionali (melfalan, clorambucil). Glutation-transferazele (GST) catalizează conjugarea compuşilor electrofilici hidrofobi la GSH, iar glutation-peroxidaza catalizează detoxifierea hidroxiperoxidazelor. Următoarele citostatice sunt metabolizate de către GST: alkilanţi (melfalan, clorambucil, Ciclofosfamidă, BCNU, Cisplatin), antracendione (Mitoxantron), iar peroxidaza suprimă toxicitatea Doxorubicinei produsă prin mecanismul radicalilor liberi. Este cunoscut că adesea o singură mutaţie determină instalarea rezistenţei la un singur citostatic. În unele cazuri poate exista mai mult de o mutaţie care să conducă la instalarea chimiorezistenţei (în cazul 5- Fluorouracilului). Uneori, rezistenţa genetică implică un mecanism ce poate determina rezistenţa la mai mult de un citostatic după o singură mutaţie. De exemplu, rezistenţa la toţi agenţii alkilanţi poate apare ca urmare a supraexpunerii la glutation sau metalotionine, substanţe ce interferă cu radicalii liberi ai alkilanţilor (8).

c. Rezistenţa la inhibitorii de topoizomerază se poate dezvolta prin scăderea acesului

citostaticului la enzima, alterarea structurii enzimatice sau activităţii sale şi creşterea ratelor de eparare a ADN şi, ca rezultat acţiunea proteinei implicate în rezistenţa multidrog ( MDR). Sistemul topoizomerazei II generează un model de rezistenţă multidrog numită impropriu şi rezistenţa pleiotropică atipică sau MDR atipic, ceea ce crează confuzii cu sistemul Pgp-170 în care mutaţiile pot afecta rezistenţa la MDR. Rezistenţa tip AT-II (antitopoizomerază II) interesează agenţii intercalanţi: antraciclinele, antracendiona (Mitoxantron), acridine (mAMSA), Dactinomicina, Elipticina şi neintercalanţi (VP-16, VM-26). Remarcă: unii dintre aceşti agenţi fac parte şi din sistemul MDR1. Pe de altă parte, alcaloizii de Vinca nu sunt incluşi în tipul de rezistenţă MDRTopo II. d. Proteinele de transport expunerea la drog poate induce producţia proteinelor de transport care pot conduce la rezistenţa la drog. Ca urmare a acestui mecanism, cantităţi mai reduse de drog vor intra în celulă sau cantităţi crescute sunt transportate înafara celulei datorită modificărilor adaptative în transportul membranar. Exemplele includ transportul metotrexatului şi gena rezistenţei multidrog.

II. Mecanismele rezistenţei polichimioterapice Rezistenţa la numeroşi agenţi, particular la antimetaboliţi poate determina modificări mutaţionale unice la acel agent. În alte situaţii, o singură modificae mutaţională după expuneea la un singur drog poate conduce la rezistenţa aparent fără relaţie cu expuneea la acel agent. 1. P-170 şi gena mdr-1. Prcesul rezistenţei multidrog apare ca rezultat al inducţei sau amplificării genei mdr-1. Produsul acestei gene este o glicoproteină membranară cu greutatea de 170-daltoni ( p-170) care funcţionează ca o pompă şi exportă rapid substanţele chimice hidrofobe înafara celulei. P-170 este un produs normal celular ca urmare achimiorezistenei moştenite la chimioterapie, incluzând cancerul renal, de colon şi celulele adrenale.

Glicoproteina membranară poate fi indusă şi mediază efluxul membranar al citostaticelor precum: alcaloizii de Vinca, antraciclinele, dactinomicina, epipodofilotoxine şi colchicina. Când snt expuse la unul dintre caeşti agenţi, celulele devin rezistente la latele dar rămân

sensibile la alte clase ( ex. agenţii alkilanţi sau antimetaboliţi). Blocantele canalelor de calciu ( ex. verapamil), amiodaronă, qhinidină, ciclosporină, fenotiazine şi alţi agenţi au fost studiaţi pentru acţiunea lor de a bloca efectele P-170.

2 Pierderea apoptozei ca mecanism al rezistenţei la drog. Toate celulele, inclusiv celulele canceroase prezintă un mecanism intact de diviziune ( replicare) şi reparare pentru conservarea informaţei necesare pentru supravieţuire. Pierderea apoptozei se manifestă prin creşterea aneuploidei adesea survenită în cancerele care devin mai agresive şi care prezintă o frecvenţă mi mare a mutaţiilor genei supresoare p53. a. Proteina p53 sintetizată de gena suprsoare p53 şi este un inductor puternic a apoptozei în celula care prezintă mutaţii severe ale ADN care nu pot fi reparate. Agenţii citostatici care determinăleziuni ale ADN determinăcreşterea nivelelor p3 în celulele normale. Mutaţiile la nivelul genei p53 sunt prezente la >50% din toate tumorile. Tipul nativ (wilde-type) p53 inhibă promoter-ul genei mdr-1, iar proteina mutantă p53

poae stimula promoter-ul. Tumorile diverse exprimă p53 mutant sau deletat sunt rezistente

la o varietate la o largă varietate de agenţi anticanceroşi. Dereglarea căii p53 reprezintă un

mecanism important a rezistenţei la drog datorată supraexpresei produselor genelor responsabile pentru intrarea celulelor în fazaS de creştere celulraă rapidă. Totuşi, pierderea

funcţei p53 nu este întodeauna asociată cu chimiorezistenţa.

b. Bcl-2 este un supresor puternic a morţii celulare apoptotice. Mutaţia genei Bcl-2 (sau

a genelor înrudite) poate determina inhibarea sau promoţia apoptozei declaşate de

radioterapia cu radiaţii γ sau de agenţii chimioterapici. Bcl-xL, un omolog structural al Bcl- 2 este de asemenea capabilă să confere protecţie împotriva apoptozei indusă de radioterapie

ca şi de alţi agenţi anticanceroşi, inclusiv bleomicina, cisplatin, etoposid şi vincristina.

c. NF-κB ( factorul kppa-B nuclear) reprezintă, determină prin activare o supresie puternică a numeroşi stimuli externi proapoptotici inclusiv citokine diverse, factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) şi radioterapia. Activarea expresiei NF-κB ca răspuns la chimioterapie reprezentând un mecanism important de inducere a chimiorezistenţei. d. Relaţia dintre statusul p53, NF-κB, Bcl-2, cascada caspazelor, sensibilitatea şi rezistenţa la chimioterapie este evident foarte complexă. În concluzie:

- Rezistenţa la drog este o problemă majoră în oncologie şi mecanismul de acţiune este multifactorial.

- La oricare pacient nu este clar care tip din mecanismele expuse contribuie predominent.

- Beneficiul clinic al depăşirii chimiorezistenţei ar fi enorm.

- Alte mecanisme potenţiale de chimiorezistenţă sunt de presupus a fi identificate pe măsura acumulării cunoştiinţelor despre reglarea ciclului celular, viaţa şi moartea celulară (8,9).

Principiile asocierii agenţilor citostatici

Pentru o eficacitate crescută a chimioterapiei este necesar ca: a) mai mulţi agenţi activi să fie administraţi într-o perioadă cât scurtă de timp posibilă şi cât mai rapid, la începutul creşterii tumorale şi b) agenţi multipli care sunt administraţi simultan vor fi mai eficienţi decât administrarea secvenţială, în doze crescute individual. Combinarea agenţilor citostatice s-a efectuat atât empiric cât şi raţional prun aplicarea principiilor cineticii celulare şi rezistenţa la drog (modelul Goldie Coldman într-un set de principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice:

1.

Se utilizează numai agenţii cu eficacitate probată în monoterapie

2. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună ( sumeze) toxicitatea şi a evita toxicitatea critică pe anumite organe

3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de acţiune diferite sau sinergice. Aceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-ţintă sau la nivelul căilor biologice diferite; prin aceasta se ajută la diminuarea posibilităţii de instalare a chimiorezistenţei.

4. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă. Chimiorezistenţa poate apare prin mecanisme diferite atât spontan cât şi prin prin presiunea de selecţie exercitată de citostatica supra celulelor tumorale. Utilizând citostatice cu mecanisme de instalare a rezistenţei diferite prmite ca celulele canceroase să dezvolte chimiorezistenţa la un singură moleculă dar să poată fi atăcată de alte citostatice pentru care pentru care chimiorezistenţa nu s-a instalat.

5. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme în manieră ciclică, cu intervalele între cicluri cât mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea dozei şi a permite refacerea ţesuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracţii mari de citostatic cu o singură doză administrată şi împiedică eşecul apariţiei eşecului „ cinetic” şi chimiorzistenţei.

6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei şi trebuie individualizată, calculată pentru fiecare pacient ţinând cont de toxicitatea de organ (măduva hematopoietică, gastro-intestinală, cutanată, SNC, etc). Toxicitatea aproape universală a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrări să fie suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicităţii dar şi administrarea dozelor maxim tolerate în schema de chimioterapie planificată. Administrarea citostaticelor trebuie efectuată la intervale dintre cure cât mai scurte pentru a permite refacerea ţesuturilor normale (1,2, 3).

Căi de administrare a chimioterapiei

a. Chimioterapia în perfuzie continuă

Se administrează timp de 48 până la 120 ore, cu sisteme de pompă programabilă care permit menţinerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenţii citotoxici şi totodată o ameliorare a toleranţei pacientului la efectele secundare imediate ale chimioterapicelor (mai ales la toxicitatea hematologică). Această modalitate este indicată în tumorile cu o cinetică lentă şi puţin chimiosensibile. Citostaticele frecvent utilizate în perfuzie continuă sunt: 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.

b. Chimioterapia intraperitoneală

Chimioterapia intraperitoneală reprezintă modalitatea de a obţine o concentraţie crescută de substanţe citotoxice în contact direct cu seroasa peritoneală ce posedă un clearance scăzut faţă de circulaţia sistemică. Substanţele cu greutate moleculară crescută şi lipofilie scăzută prezintă un avantaj farmacologic. Cancerele ovariene şi unele cancere digestive cu diseminare peritoneală fac obiectul de studiu al CHT intraperitoneale, a cărei utilizare rămâne încă experimentală. Citostaticele utilizate sunt Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel (25-200mg/m 2 la 3-4 săptămâni), Thiotepa, Mitoxantron. Eficacitatea lor este crescută cand metastazele peritoneale au dimensiuni reduse (diametru sub 1cm).

c. Chimioterapia intra-arterială Constă in administrarea chimioterapicelor direct în artera nutritivă a tumorii, după introducerea unui cateter intra-arterial. Această modalitate permite creşterea concentraţiei intratumorale a produselor citotoxice şi expunerea minimă sistemică la efectele secundare. Cele mai mai frcvente localizări neoplazice în care se foloseşte chimioterapia intra-arterială sunt :

- metastazele hepatice (cancere de colon): perfuziile intra-arteriale cu 5-FU sau fluoruridina (FUDR) în perfuzie continuă.

- tumorile hepatice primitive (chemoembolizarea cu Doxorubicin şi Lipiodol)

- sarcoamele extremităţilor, osteosarcoamele

- tumorile cerebrale recidivate (CHT intracarotidiană cu BCNU şi CDDP)

- tumori pelvine (cancere de col uterin şi vezică urinară)

Studiile clinice privind chimioterapia intra-arterială demonstrează procente semnificativ

crescute

citostaticelor, dar nu au relevat încă avantaje substanţiale în ceea ce priveşte supravieţuirea

generală. Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescută.

tumorii, comparativ cu administrarea sistemică a

ale

răspunsului

local

al

d. Chimioterapia orală Scopul acestei modalităţi terapeutice este de a obţine o durată de expunere mai lungă la medicament şi reprezintă o modalitate comodă de administrare în condiţii de ambulator la cei cu status biologic depreciat. Chimioterapia orală poate juca un rol în tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de sân, cancerelor de ovar şi a celor bronho-pulmonare cu celule mici. Toleranţa digestivă este strict legată de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolamid, VP-16, hexametilmelamina, lomustina (CCNU, Nipalkin), idarubicina, procarbazina.

e. Chimioterapia intensivă (high dose) Chimioterapia cu doze foarte mari ( high dose) se bazează pe conceptul de creştere a intensităţii dozei relative, adică a cantităţii de citostatic administrate în unitatea de timp (săptămâna), pentru a permite ameliorarea nivelelor de răspuns şi prelungirea supravieţuirii. Creşterea intensităţii dozei se poate realiza fie prin creşterea dozelor unitare de medicament, fie prin scurtarea intervalului dintre adminstrări, fie asociind cele două modalităţi. Administrarea factorilor de creştere hematopoietici (G-CSF, GM-CSF) şi a celulelor stem hematopoietice periferice CD34+ (recoltate după citafereză) a permis creşterea dozelor unor agenţi citostatici (din clasa alkilanţilor) până la doze ce pot atinge de 5-20 de ori dozele convenţionale. Aceste tratamente sunt astăzi preconizate în hemopatii maligne ( limfoame de malignitate crescută). Toxicitatea chimioindusă după chimioterapia high dose este foarte importantă şi necesită măsuri energice de îngrijire, condiţii şi echipamente costisitoare.

Asociaţia chimio-radioterapie Chimio- şi radioterapia sunt complementare; integrarea celor două modalităţi terapeutice conduce la rezultate de succes într-un număr de tumori. Chimioterapia reduce evoluţia bolii

locale şi eradică micrometastazele, dar controlul eficace a bolii loco-regionale în unele situaţii reclamă radioterapia ( „ cooperare spaţială”). De peste un sfert de secol, cele două modalităţi au fost frecvent asociate în variate secvenţe terapeutice, în speranţa ameliorării controlului local cât şi prevenirii apariţiei metastazelor după tratamentul tumorii primitive. Chimioterapia poate creşte eficacitatea radioterapiei prin:

- efectul de radiopotenţializare - împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de

radioterapie (RT)

- efectul de radiosensibilizare - creşterea radiosensibilităţii celulelor hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente

- efectul de cooperare spaţială - eliminarea celulor tumorale aflate în afara volumului iradiat.

Practic există două modalităţi de asociere CHT-RT: secvenţială şi concomitentă.

a. Administrarea secvenţială este atunci când RT şi CHT se succed în timp, dar sunt

administrate apropiat, în scopul aplicării celor două tratamente la maximul dozei tolerate, fără a creşte toxicitatea secundară (în special cea hematologică). Este utilizată în tumorile puţin sensibile la RT, când riscul de diseminare este crescut, precum în cancerele pulmonare non- microcelulare şi boala Hodgkin. În administrarea secvenţială, CHT de obicei precede RT doarece găseşte un pat vascular tumoral şi o chimiosensibilitate nealterate de RT.

b. Administrarea concomitentăcând asocierea chimioterapei cu radioterapia se bazează pe

efectul de radiosensibilizare al unor citostatice (Cisplatin, Hidroxiuree, taxani), dar dozele acestora sunt diminuate datorită riscului crescut al efectelor secundare sumate. Capecitabina este o fluoropirimidină orală care imită farmacocinetica perfuzei continuui de 5-FU şi este convertită activ în metabolitul 5-FU de către enzima timidiltat fosforilază crescută în ţesutul tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei în ţesutul normal. Asocierea RT preoperatorii cu capecitabina determină efecte antitumorale crescute comparativ cu RT sau chimioterapia singură Alte citostatice cu rol radiosensibilizant sunt: 5-FU, Mitomicina C, Gemcitabina. Localizările neoplazice în care asociaţiile CHT-RT au relevat rezultate promiţătoare sunt obţinute în: cancerul de col uterin (asocierea concomitentă a RT cu Cisplatin+5-FU a determinat rezultate superioare faţă de RT singură), cancerul anal, cancerul gastric, pancreatic, esofagian, rectal, vezică urnară, bronho-pulmonare microcelulare ( stadii limitate la torace) şi non-microcelulare local-avansate. Există deja premisele raţionale ale asocierii RT-CHT pentru o serie de cancere dar studiile clinice care să demonstreze un avantaj clar asupra supravieţuirii globale sunt în curs. Tratamentele chimioterapice prezintă aspecte multiple din ce în ce mai complexe a căror cunoaştere trebuie să ţină pasul cu ritmul rapid de dezvoltare a terapiilor sistemice în cancer.

f. Cronoterapia pare să fie una din modalităţile de ameliorare a indexului terapeutic (reducerea toxicităţii şi posibil creşterea eficacităţii) pentru cel puţin 20 de citostatice. Explicaţia ar consta în existenţa unor bioritmuri ale sistemelor enzimatice hepatice de metabolizare (glucuronidare, sulfatare, conjugarea GSH) bioritmuri ale susceptibilităţii la citostatice (concentraţia receptorilor, apărarea contra leziunilor provocate de radicalii liberi, sistemul GSH, bioritmul diviziunilor celulare medulare şi gastro-intestinale). Cronoterapia se bazează pe posibilitatea de a exploata un asincronism citokinetic între tumoră şi ţesutul gazdă. Alegerea momentului administrării chimioterapiei se bazează pe determinarea momentului în care există cel mai mare procent de celule în faza S, pentru antimetaboliţi de exemplu .

Indicatiile şi contraindicaţiile chimioterapiei

Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe:

1. pentru a vindeca anumite neoplazii

2. pentru a palea simptome la pacienţii cu cancer diseminat când beneficiile potenţiale ale tratamentului depăşesc efectele secundare ale tratamentului.

3. pentru a trata pacientul asimptomatic în următoarele circumstanţe:

a. când cancerul este agresiv şi tratabil (ex. leucemia acută, cancerul pulmonar small cell, leucemia acută, limfoamele)

b. când tratamentul este dovedit că scade rata de recidivă şi creşte intervalul liber de boală sau creşte supravieţuirea absolută (cancerele de colon stadiu III, carcinoamele mamare în stadiile I şi II, sarcoamele osteogene).

c. pentru a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie, mai puţin mutilantă, tratând mai întâi cu chimioterapie singură sau în combinaţie cu radioterapia (ex. cancerele de laringe, esofag, carcinoamele anale, osteosarcoamele, sân). Utilizarea chimioterapiei în tratamentul neoplaziilor trebuie să ţină cont de contraindicaţii (absolute sau relative). Contraindicaţiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate în următoarele situaţii:

a. Contraindicaţii absolute:

- bolile neoplazice în stadiul terminal

- administrarea la gravide (se iniţiază tratamentul numai după întreruperea sarcinii sau

după primul trimestru de sarcină)

- bolnavii denutriţi, caşectici, comatoşi sau cu funcţie hematologică deprimată

- pacienţii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenţie chirurgicală cu intenţie de radicalitate sau radioterapie curativă

- insuficienţa medulară recentă

b. Contraindicaţii relative

- în situaţii în care boala neoplazică este asociată cu comorbidităţi severe precum:

insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă (dozele de citostatic se administrează in funcţie de valoarea constantelor biologice)

- asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecţii severe sau tulburări psihice

- chimiorezistenţa tumorii

- în caz de asociere cu boala neoplazică a unor afecţiuni care pot fi agravate de

administrarea citostaticelor (de exemplu, fibroza pulmonară ce poate fi agravată de administrarea Bleomicinei)

- copii de vârste sub 3 luni

- persoanele vârstnice, debilitate

- pacienţii necooperanţi.

- când nu există condiţiile pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a urmări şi trata efctele toxice secundare

- când speranţa de viaţă a pacientului este suficient de redusă pentru a nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei

- când speranţa de supravieţuire nu este lungă pentru a permite beneficiile după

chimioterapie ( pacienţi cu debilităţi severe)

- când pacientul este asimptomatic, tumoăi cu creştere lentă, incurbilă, caz în care

chimioterapia ar trebui amânată până ce se opţine paliaţia simptomelor. Aceste contraindicaţii impun adaptarea dozelor sau înlocuirea unor citostatice cu altele în caz de:

- depresie psihică sau lipsă de cooperare

- vârstă mai mare de 75 de ani

- indicele de performanţă 3-4 (IK <70%)

- anemie <8 g%, hiponatremie (5).

Aplicaţiile clinice ale chimioterapei

În prezent, chimioterapia este utilizată în patru domenii clinice:

(i) chimioterapia primară sau de inducţie- în cancerele avansate sau pentru cancerele în care nu există un alt tratament eficace

(iii)

tratament adjuvant, fie concomitent sau după metodele locale de tratament incluzând chirurgia, radioterapia sau ambele

(iv) instilarea directă în sanctuare sau ca perfuzie directă ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie loco-regională).

După locul pe care-l ocupă în secvenţa terapeutică, chimioterapia poate fi:

a) primară ( de inducţie) b.) adjuvantă, c.) neoadjuvantă şi d) loco-regională.

Chimioterapia primară (de inducţie)

Chimioterapia primară, de inducţie se referă la terapia cu medicaţii administrate ca tratament iniţial la pacienţii care se prezintă cu boală avansată pentru care nu există alternative terapeutice. Această modalitate se aplică la pacienţii cu în boala avansată, metastatică. Practic se administrază ca tratament principal în acele tumori avansate reputate ca fiind chimiosensibile, indiferent de stadiu, în timp ce celelalte modalităţi terapeutice loco-

regionale (chirurgia şi

radioterapia) joacă un rol ocazional. Se utilizează asociaţii de

chimioterapice cunoscute ca active, administrate în doze optime, perioade variabile de timp.

Principalele indicaţii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii care sunt curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie singură.

este principala

modalitate terapeutică:

Chimioterapia

primară- Neoplasmele pentru

care chimioterapia

- Leucemii acute

- Limfoamele non-hodgkin

- Limfoamele Hodgkin

- Limfomul cerebral primar

- Mielomul

- Tumorile germinale ( ex. cancerele de testicul)

- Coriocarcinomul placentar

- Cancerul ovarian

- Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell).

- Tumorile Wilms

- Rabdomiosarcomul embrionar

Chimioterapia primară sistemică este utilizată în tratamentul cancerelor metastatice pentru marea majoritate a tumorilor, chiar şi a celor considerate moderat chimiosensibile. Cancerele renale, melanoamele maligne şi cancerele digestive sunt considerate puţin chimiosensibile (

1,5).

Chimioterapia neoadjuvantă Chimioterapia neoadjuvantă se referă la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament primar la pacienţii care se prezintă cu cancer localizat pentru care terapiile locale precum chirurgia, radioterapia sau ambele deşi există sunt mai puţin sau incomplet eficace. Chimioterapia neoadjuvantă precede tratamentul loco-regional şi este recomandată tumorilor local-avansate, unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut. Chmioterapia neoadjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvantă este indicată în boala local-avansată:

Cancerul anal Cancerul de vezică urinară Cancerul mamar Cancerul de col uterin Cancerele gastro-esofagiene

Cancere bronho-pulmonare Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian) Cancerul ovarian Sarcomul osteogenetic Cancerul rectal Sarcoamele de părţi moi

Beneficiile clinice sunt optimizate uzual când chimioterapia este administrată în asociaţie cu radioterapia, concomitent sau secvenţial. Avantajele CHT neoadjuvante sunt:

- reduce potenţialul de diseminare micrometastatică prin acţiunea asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului - creşte şansa chirurgului de a practica o rezecţie completă, permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea chirurgicală) - permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi obiectivat prin examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (în cazul osteosarcoamelor) Inconvenientele acestei opţiuni, în cazul unui răspuns terapeutic nesatisfăcător sau incomplet (datorită volumului crescut tumoral), constă în faptul că nu aduce nici un beneficiu pacientului, în schimb prin amânarea tratamentelor locale favorizează diseminarea malignă.

Chimioterapia adjuvantă Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant după un tratament local precum chirurgia sau radioterapia, modalitate numită chimioterapie adjuvantă.Scopul terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenţa recidivei locale şi sistemice şi ameliorarea supravieţuirii generale ale pacienţilor, asumându-şi un potenţial curativ după rezecţia chirurgicală a tumorii primare, când este administrată în doze şi scheme optime. Chimioterapia adjuvantă presupune administrarea citostaticelor sistemice după ce tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică radicală (ex. chirurgie şi/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezintă o opţiune pentru acele cancere la care s-au obţinut răspunsuri terapeutice în formele avansate sau metastatice de boală (chimiosensibile). Deoarece răspunsul local a fost obţinut deja printr-o altă metodă terapeutică, scopul principal al terapiei adjuvante îl reprezintă supravieţuirea fără recidivă. Chimioterapia adjuvantă este indicată în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezintă un risc crescut de metastazare, pentru care există o chimioterapie eficace precum:

cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin, tumora Wilms, osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrată ca fiind eficace. Condiţiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante:

disponibilitatea chimioterapii eficace într-o anumită localizare

tumorile cunoscute trebuie să fie exizate chirurgical

chimioterapia trebuie începută cât mai rapid posibil postoperator

chimoterapia trebuie administrată în dozele maxme tolerate

chimioterapia va fi continuată o perioadă de timp limitată

chimioterapia trebuie să fie intermitentă când este posibil spre a minimaliza imunosupresia

Chimioterapia adjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvantă este indicată după chirurgie cu scop curativ:

- cancer mamar

- cancer colo-rectal stadiu III

- osteosarcom

- tumoră Wilms

- cancer gastric stadiul II-III

- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III

- melanom stadiu III ?

- cancer pncreatic

- astrocitom anaplazic Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părţi moi cu grade crescute de malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte cancere digestive, beneficiile CHT adjuvante urmează a fi demonstrate de studiile comparative. În absenţa unor studii clinice evidente, chimioterapia adjuvantă pentru aceste cancere nu se recomandă ca tratament de rutină. Scopurile chimioterapiei sunt:

- curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singură sau în asociaţie cu alte modalităţi terapeutice. - control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizată pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calităţii vieţii (prevenirea unor noi probleme şi simptome). - paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignităţii nu este posibil, CHT poate fi utilizată pentru reducerea dezvoltării tumorii şi a simptomelor secundare şi, posibil de creştere a calităţii vieţii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanţă, diminuarea durerilor, creştere ponderală)(11).

Toxicitatea chimioterapiei

Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr mare şi o varietate de efecte secundare asupra organismului, toxicitate inerentă datorită insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza cât şi ritmul de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor. Efectele secundare ale CHT pot fi divizate în trei categorii în funcţie de tipul de debut:

efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea CHT

efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei

efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, şi care survin după 7 zile. Toxicitatea acută a. Toxicitatea hematologică

Mielosupresia asociată CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat toleranţa terapiei anticanceroase. Consecinţele mielosupresiei (sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la creşterea intervalelor de amânare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calităţii vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariţia leucopeniei cu neutropenie, urmată de trombopenie şi anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt mielosupresive, excepţie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comportă un risc vital în cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febrilă şi şoc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic).

Neutropenia Neutropenia este definită ca o valoare absolută a neutrofilelor (VAN) <1500/mm 3 . VAN este determinată prin înmulţirea valorilor globulelor albe cu procentajul polimorfonuclearelor. Când acest număr este < 1500 celule/mm 3 , pacientul prezintă risc de a dezvolta infecţii. Severitatea infecţiei este în relaţie cu gradul şi durata granulocitopeniei. Riscul crescut apare când valorile granulocitelor scad <500 celule/mm 3 . În aceste circumstanţe, pot surveni infecţiile cu germeni oportunişti, frecvent microorganisme endogene. Factorii de creştere hematopoietici granulocitari (G-CSF) şi macrofagici (GM- CSF) sunt larg utilizaţi în tratamentul chimioterapic al tumorilor solide şi leucemiilor, pentru a accelera producerea de neutrofile şi a scădea riscul de infecţii bacteriene. Prognosticul

apalaziilor medulare poate fi ameliorat prin: (i) utilizarea precoce empirică a antibioticelor cu spectru larg în caz de neutropenie febrilă, (ii) utilizarea factorilor de creştere hematopietici ( G-CSF) filgrastim şi pegfilgrastim) şi (iii) administrarea de derivate sangvine ( masă trombocitară, masă eritrocitară). b. Toxitatea digestivă Greţurile şi vărsăturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca să creeze disconfort, mergând până la refuzul chimioterapiei CHT. Măiestria oncologului medical presupune şi adoptarea unui protocol antiemetic care să controleze greţurile şi vărsăturile, care să asigure o bună toleranţă protocolului polichimioterapic. Scopul tratamentului antiemetic este să prevină cele 3 tipuri de vărsături provocate de

CHT:

- greţuri şi vărsături cu debut la 24 ore după chimioterapie (acute)

- greţuri şi vărsături cu debut după 24 ore de la chimioterapie (tardive)

- greţuri şi vărsături cu debut cu ore şi zile înainte de chimioterapie (anticipative) Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenţialul emetogen al citostaticelor din protocol.Clasificare citostaticelor în funcţie de potenţialul emetogen include: a) grupa cu risc emetogen crescut ce determină emeza la >75% din pacienţi ( cisplatin, ifosfamida, carmustina, ciclofosfamida în doza >1.500 mg/m², b) grupa cu risc emetogen moderat, cu emeza la >50-75% din pacienţi (citarabina, carboplatin, oxaliplatin, ifosfamida, doxorubicina, ciclofosfamid în doza de <1500 mg/m²) şi c) grupa cu potenţial emetogen redus ~25-50% din pacienţi ( topotecan, irinotecan,

procarbazina, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat) şi fără porenţial emetogen ( bleomicin, busulfan, vincristina, hidroxiuree).

Dacarbazina, . Această încadrare este utilă pentru a stabili un regim antiemetic la pacienţii care primesc chimioterapie prima oară sau în tratamente subsecvente (6,7).

Diareea postchimioterapie şi constipaţia; Diareea este definită prin creşterea frecvenţei actelor de defecaţie şi/sau a fluidităţii materiilor fecale. În cazuri foarte severe se poate manifesta ca o incontinenţă fecală.

Principalele cauze de diaree în cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozină, doxorubicina, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în pericol rezultatele terapiei. c. Toxicitatea mucoasă manifestată mai frecvent ca stomatită ( după metotrexat, fluorouracil etc.), şi mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagită. Stomatita este un termen în general folosit pentru afecţiunile inflamatorii, erozive şi ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic

d. Toxicitatea cutanată Reacţiile de hipersensibilizare şi anafilactice

Anumite citostatice prezintă un potenţial de hipersensibilizare cu/fără răspuns anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat în permanent contact cu oncologul medical, de preferinţă în timpul zilei. Anamneza este importantă, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (deşi acestea nu sunt obligator predictive pentru o reacţie alergică la CHT). Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reacţii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel (Taxol, Sindaxel), asparaginaza şi unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan). Citostaticele cu risc scăzut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin, Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizaţi (Trastuzumab, Rituximab MabThera ® ).

Alopecia - este cunoscut că în special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care îl presupune pierderea părului. Alopecia rămâne un motiv de suferinţă nu numai fizică, cât mai curând psihologi

Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantară (EPP) a fost semnalată în trecut după perfuzia continuă cu 5-FU, dar este apare frecvent şi după noile citostatice. EPP

este o reacţie toxică medicamentoasă care debutează ca o erupţie cutanată şi descuamativă a palmelor şi suprafeţei plantare a tălpilor. Agenţii chimioterapici cu potenţial cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5-Fluorouracil (perfuzie continuă), capecitabina, doxorubicina şi doxorubicina liposomală (Caelix)

e. Complicaţii vasculare - tromboembolismul asociat chimioterapiei - Tromboembolismul este o complicaţie frecventă la pacienţii cu cancer. De la cea mai frecventă manifestare - tromboza venoasă acută (TVA) la cele mai severe precum: tromboza venoasă profundă (TVP) şi embolia pulmonară (EP), boala tromboembolică reprezintă o problemă, serioasă uneori, asociată administrării CHT. Riscul crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu efect procoagulant responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă. Alţi factori particular favorizanţi la pacientul oncologic sunt: repausul prelungit la pat, utilizarea cateterelor centrale I.V. sau intra-arteriale, intervenţiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), chimioterapia (TVP 2-30%), hormonoterapia. Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea CHT dar sunt asociate cu risc crescut de tromboză venoasă. Tratamentul empiric cu warfarină (1mg/ zi) scade riscul de tromboză fără a induce un risc de hemoragie. Nu este necesară

monitorizarea timpului de protrombină (TP) în timpul administrării dozelor reduse de warfarină. Numeroşi agenţi chimioterapici determină frecvent flebită chimică şi TVA:

Mecloretamina (nitrogen muştar), antraciclinele, nitrozureele, mitomicin C, 5-FU, dacarbazina şi epipodofilotoxinele. L-asparaginaza inhibă sinteza proteică inclusiv a factorilor de coagulare, determinând fie hemoragie fie tromboză. Pacienţii cu tulburări ale hemostazei prezintă un risc particular crescut de tromboză după tratamentul cu L-asparaginază deoarece aceasta scade activitatea antitrombinei III (AT-III). Toxicitatea specifică pentru diferiţi agenţi determinată de calea de detoxifiere şi eliminare ( hepatică, renală) sau o afinitate particulară penru un anumit ţesut determină, în general o toxicitate cronică cronică dependentă de doza-cumulativă ( totală) de citostatic:

- hepatică ( metotrexat în doze mari);

- renală ( cisplatin, metotrexat în doze mari);

- cardiacă ( antracicline: cardiomiopatie; 5-Fluorouracil: spasm coronarian)

- pulmonară ( bleomicin);

- neurologică ( vincristina, cisplatin, oxaliplatin, taxani)

- ototoxicitate ( cisplatn)

Toxicitatea tardivă

-Riscul de apariţie al celui de-al doilea cancer sau riscul de carcinogeneză - Leucemia mieloidă acută poate apare după chimio-radioterapie, sau ca urmare a chimioterapei cu agenţi alkilanţi (ex. mielomul multiplu). În general, această formă de leucemie acută survine în contextul sindromului mielodisplazic şi este refractară chiar şi la tratamentul intensiv. Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu apariţia leucemiei acute nonlimfocitare. Incidenţa maximă a leucemiei acute la pacienţii cu boală Hodgkin apare la 5-7 ani după tratament, cu un risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani. Prezenţa unui sindrom anemic cronic la pacienţii supravieţuitori cu boală Hodgkin trebuie să atragă atenţia clinicianului asupra posibilităţii evoluţiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii. - Toxicitatea cardiacă- Toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi mai rar, acută. Unele citostatice determină injurii directe asupra fibrei cardiace sub forma leziunilor acute (disritmii), sau alterări cronice asociate cu insuficienţă cardiacă congestivă. Cele mai

cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, daunorubicin şi epirubicin). Patogeneza cardiotoxicităţii determinată de antracicline este parţial mediată de radicalii liberi, prin perturbarea funcţiilor mitocondriale. Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncţie cardiacă acută, particular supraventriculară, sau tahiaritmii (la administrarea în bolus), inclusiv la pacienţi asimptomatici. Aritmiile pot fi asociate cu modificări ECG, inclusiv modificări ale segmentului ST, microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventriculară şi atrială. Aceste efecte acute pot surveni la peste 40% din pacienţii ce primesc doxorubicin în bolus şi frecvent sunt tranzitorii. Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este în relaţie cu doza totală cumulativă de antracicline, astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie semnificativă este de 7% la doze de 550 mg/m 2 , de 15% la 600 mg/m 2 şi de 30-40% la 700 mg/m 2 de doxorubicin. Alţi factori de risc includ iradierea mediastinală şi vârsta avansată. Astfel, când radioterapia mediastinală este asociată cu aceste citostatice cardiotoxice, toxicitatea cardiacă poate surveni la doze mai reduse. Iradierea mediastinală poate, de asemenea, accelera procesul de aterogeneză şi poate conduce prematur la cardiopatie ischemică cronică dureroasă. Dozele foarte mari de ciclofosfamidă şi ifosfamid utilizate în protocoalele de transplant pot contribui la cardiomiopatia dilatativă. 5-Fluorouracil este asociat cu apariţia durerilor precordiale şi se discută un mecanism coronarotoxic (7,8). - Disfuncţia gonadică- unele citostatice determină alterarea funcţiilor de reproducere mai ales la bărbaţi. Alkilanţii sunt cel mai frecvent implicaţi în azoospermie şi amenoree secundară. La femei, amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. Cu alchilanţi ( mecloretamina, ciclofosfamida) determină sterilitate la pacienţii trataţi pentru boală Hodgkin cu protocolul MOPP. Azoospermia este frecventă, dar reversibilă după terminarea terapiei. Recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care tratamentul citostatic a fost început. La femeia tânără, reversibilitatea este de peste 50% din cazuri. Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii născuţi din părinţii cu neoplasme vindecate cu CHT. La bărbaţi, sterilitatea poate atinge 100% din cazuri (boala Hodgkin) şi impune prelevarea de spermă înaintea CHT şi conservarea sa la pacienţii tineri.

- Toxicitatea pulmonară- Agenţii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare. Toxicitatea pulmonară este datorată atât leziunilor endoteliale cât şi celor epiteliale (pneumocitare). Prezentarea clinică a toxicităţii pulmonare asociate CHT se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de hipersensibilizare şi edemul pulmonar non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii exclusive şi mulţi pacienţi prezintă simptome şi aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecventă toxicitate clinică întâlnită este pneumonita şi fibroza pulmonară care poate survine după citostaice precum: bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaţii de nitrozuree. - Toxicitatea neurologică -neurotoxicitatea neurologică se manifestă prin alterări ale conştienţei, disfuncţii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferică datorată inflamaţiei, leziunilor sau degenerării fibrelor neurale. Cauza cea mai frecventă lde neorotoxicitate la pacienţii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazină, doze mari de metotrexat, ifosfamidă, citarabină, agenţi biologici (interferoni, interleukină-2, thalidomidă). Toxicitatea neurologică periferică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca, ce pot determina manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaţii de platină sunt responsabili de neurotoxicitatea de tip cumulativ. Manifestările neurologice de tip central (manifestări convulsive) observate după vincristină sunt rare. Administrarea de 5-FU şi citarabină în doze crescute poate fi responsabilă de sindroame cerebeloase uneori ireversibile. Administrarea intratecală de metotrexat poate fi responsabilă (după administrări

repetate) de arahnoidită. Neurotoxicitatea centrală este observată şi după administrarea de metotrexat simultan cu radioterapia. Aceasta constă în atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă. Ulterior, se poate instala un tablou de atrofie corticală.

Toxicitatea dermatologică tardivă Administrată în doze terapeutice, medicaţia antineoplazică determină în mod excepţional efecte toxice la nivelul pielii. Toxicităţi mai rar observate după administrarea de doxorubicină liposomală (Caelix ® , Doxil ® ) includ: rash cutanat, ulceraţii ale pielii, dermatită, depigmentare cutanată, eritem multiform, psoriazis, urticarie şi necroză cutanată. Necroza la locul administrării determină extravazarea citostaticului, mai ales după doxorubicină, actinomicin D, melfalan, paclitaxel. Severitatea necrozei depinde de cantitatea chimioterapicului extravazat. Necroza atonă instalată necesită de cele mai multe ori grefă cutanată. Reacţiile de hipersensibilizare şi alergice sunt frecvente după taxoizi.

Fotosensibilizarea Reacţiile de fotosensibilizare reprezintă aspectul unor injurii chimice a tegumentelor şi se manifestă prin eritem, vezicule, hiperpigmentare şi descuamare. Pot surveni după administrarea de dacarbazină, 5-FU, metotrexat, vinorelbină, procarbazină; bleomicina poate fi asociată cu hiperpigmentare cutanată, ca şi busulfan.

Disfuncţii endocrine

După tratamentul cancerului pot surveni probleme endocrine. Menopauza precoce poate apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar şi poate fi considerată un semn de eficacitate a CHT. Riscul este în relaţie cu vârsta, la femeile cu vârste > 30 ani la momentul tratamentului. Tabel 2. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei

- Durerea la locul perfuziei

- Durerea venoasă

- Senzaţia de rece de-a lungul venei

- Eritem cutanat de-a lungul şi adiacent venei

- Eritem facial

- Eritem generalizat

- Hipotensiune

- Reacţii de hipersensibilizare

- Anafilaxia

- Gust şi miros anormal

Tabel 3. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei

- Anorexia

- Greaţa şi vărsăturile

- Stomatita, mucozita

- Posibila recidivă a reacţiilor cutanate la radioterapie

- Durere la nivelul tumorii sau a articulaţiilor vecine

- Senzaţie de rău

- Sindrom gripal incluzând febra

- Cistita chimică

- Hematuria

- Urina roşi/ urina verde

- Constipaţia

- Diareea

Tabel 4. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei

- Supresia măduvei osoase hematogene

- Alopecia

- Reacţiile cutanate: rash, inflamaţie, pigmentare, fotosensibilitate

- Modificări ale unghiilor

- Fibroza pulmonară

- Tromboflebita

- Insuficienţa cardiacă congestivă

- Disfuncţia hepatică

- Toxicitatea renală

- Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale

- Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară, diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare

- Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, în general, diminuate prin limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicităţii tardive este cunoscut.

Principii generale privind cercetarea si caracterizarea de noi medicamente antineoplazice

Studiile clinice în oncologie

Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determină valoare unui tratament. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un număr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala. Din acest motiv, un trial clinic trebuie să obţină rezultate credibile capabile sa convingă de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o acţiune majoră care reclama un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activităţi. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă. Primul rezultat al procesului de planificare este un protocol scris. Studiile chimioterapicelor- definirea termenilor utilizaţi pentru a descrie cercetării medicaţiei antineoplazice Introducerea oricărei medicaţii antineoplazice necesită testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective, în următoarele etape (8). 1. Studii de fază I, în care se urmăreşte determinarea dozei optime, schema de administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:

- stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II

- identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament

- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament

- demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer

Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate :

a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata histologic

b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani

c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu

d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte perturbari majore :

hepatice, renale, cardiace

e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare completă prealabilă

Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat. Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10) exprimate în mg/m2, doza demonstrată ca nu este toxica pe animale

(obisnuit pe sobolan). Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci:

prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandată de plecare pentru trialul de faza I

si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33…) peste nivelul precedent. In general, în studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creşteri ale doza. Se defineste doza la care se obtine “toxicitatea semnificativa” dar curabilă şi încă

reversibilă.

2. Studii de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament particular, activitatea biologică a tratamentului în diferite localizări şi tipuri tumorale.

Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte:

- studiile cu un singur agent (monoterapie)

- cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie).

Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite şi studii de fezabilitate).

3. Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace în

studiile de fază II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat „standard”, cu eficacitate demonstrată. În trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :

-

a

determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria naturala a

bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau utilizeaza un brat tratat cu “placebo”

-

a

stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard

 

existenta

-

stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă).

a

Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacităţii unei terapii in termenii “stării de bine “ a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea (controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul simptomelor sau calitatea vieţii pacienţilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorită dificultaţii măsurării obiective si pentru că pot fi influenţaţi de existenţa altor boli

concomitente.

Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si

moderate) si nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple care să compare două modalitati terapeutice cat mai diferite

posibil.

Trialurile asemanatoare trebuie, în general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior, sunt aproape niciodată valide în studiile de cancer (9).

Definirea obiectivelor studiilor de fază III

În trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precişi. Timpul pănă la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data randomizarii.

Data începerii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) în acelasi timp. Dacă evenimentul ales nu s-a produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu. Sunt definite urmatoarele intervale de timp:

a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regulă generală, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si raspuns partial (RP)

b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate impreuna) este intervalul

c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si data instalari bolii progrsive ( BP)

d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii.

Pentru ultimele 3 obiective, în cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data ultimei examinari.

e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre

data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici

o activitate a bolii).

Pentru pacienţii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă)

urmărirea lor este întrerupta la momentul decesului.

Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat în calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a fost constatată.

f. durata de supravietuire fara semne de boala ( în trialurile adjuvante) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul).

Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul este cenzurat la data ultimei examinari

g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp între data randomizarii si data decesului. Pacientii ce sunt încă în viaţă la momentul evaluarii sunt cenzurati la data ultimului examen de urmarire

h. orice alt “timp pana la eveniment” trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III

si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor considerate a fi expresia eşecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a pacientului. In definitiile utilizate prin termenul de “progresie” a bolii se include: progresia, recidiva, recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie între progresie si recidiva când sunt utilizate intervalele de timp menţionate.Obiectivele studiilor de faza III variază în functie de tipurile de studiu (10)

4. Studiile de faza IV urmăresc să studieze efectele tardive ale tratamentului, după

înregistrarea medicamentului, studiază dacă un protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. Un trial de fază IV este desemnat să studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. În general, studiile de fază IV sunt considerate ca partea de marketing ( piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi dezvoltarea propriu-zisă.

Metanaliza- este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple

sunt cumulate şi analizate

individuale şi cumulul rezultatelor din studii multiple. Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii nerandomizaţi din analiză şi analiza eficacităţii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.

Obiectivul primar al metaanalizei este creşterea puteriii de analiză staistică şi ameliorarea evaluării efectului observat. Meta-analiza este foarte utilă în a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un număr redus de pacienţi şi identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostică) a pacienţilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament. Metaanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament, în general când studiile clinice diverse raportează rezultate în parte sau aparent contradictorii (6). Termeni utilizaţi pentru descrierea design-ului unui studiu clinic:

Se deosebeşte de simpla trecere în revistă ( review) a studiilor

1. Spaţiu ( space sample) reprezintă numărul de pacienţi utilizaţi pentru testarea tratamentului

sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta întreg “univrsul” pentru toţi pacienţi şi

alte rezultate.

2. Stratificarea pacienţilor se face în funcţie de factorii de prognostic cunoscuţi ( precum

vârsta, sexul, etnia, status de performanţă şi extensia bolii); stratificare este esenţială dacă un

studiu clinic este este utilizat de către clinician pentru decizia terapeutică. Randomizarea pacienţilor între un grup tratat şi unul netratat este o tehnică utilizată când nu se cunosc factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corectă ajută clinicianul pentru a determina dacă un pacient particular este reprezentat în populaţia unui studiu publicat şi dacă terapia are o şansă rezonabilă de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice

utilizează caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in studiu pentru a determina “profilul“ terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu. Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesară pentru toţi factorii posibili existenţi.

In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este în general recomandat ca procedurile de randomizare sa rămână cât mai simple prin stratificarea unei singure sau doua dintre variabilele prognostice

3. Randomizarea reprezintă distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin şansa

aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectuează atunci câ nd se compară fie un

tratament cu altul sau fără alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este

numit braţ” de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace

mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza că alegerea tratamentelor nu a fost

bazată pe factorii prognostici ai pacienţilor. Beneficiile randomizării sunt bine cunoscute. Î n

urma randomizării, diferenţele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic şi nu

variabilităţii î ntâ mplatoare. Randomizarea nu garanteaza însă validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si necunoscuti in grupele de tratament.

Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica (prin calculator) sau prin telefon.

Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuţia randomizată a pacientilor unei terapii sau alteia este susceptibilă sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru fiecare grup (braţ) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia pacientilor în functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti. 4. Studiile oarbe ( blinded studies) sunt studiile în care pacienţiii nu cunosc în ce tip de tratament ( braţ de studiu) au fost distribuiţi. În studiile dublu-orb, nici pacienţii nici investigatorii nu cunosc în ce braţ de studiu au fost distribuiţi pacienţii. Datele sunt codificate; studiul poate fi oprit ( “broken”) dacă unl din braţele de tratament determină rezultate foarte bune sau nefavorabile faţă de celălalt braţ de studiu.

Evaluarea răspunsului la tratament.

Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii terapiei, dar numai în

cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de exemplu, este posibilă evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante). Pacienţii pot înţelege şi accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de probabilitate de vindecare. Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). Criteriile OMS de evaluare a răspunsului la tratament sunt:

a. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani .

b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de

cel putin 4 saptamani.

c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor

tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.

d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni

neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile.

Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:

o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar

mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, în

diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum:

- leziuni metastatice osoase osteolitice

- infiltratele difuze pulmonare

- leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate. Leziunile neevaluabile includ :

- metastazele osteoblatice osoase

- ascita, pleurezia, pericardita

- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie

- limfangita carcinomatoasa.

În 1999 a fost introdusă o nouă metodă de evaluare a răspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare în metodologia măsurătorilor şi a preveni supraestimarea ratei de răspuns prin metodologia de măsurare bidimensională a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesitǎ ca pacienţii să prezinte cel puţin o leziune măsurabilă, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru radiologia convenţională (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirală); toate celelalte leziuni sunt considerate nemăsurabile; dacǎ leziunea este unicǎ trebuie confirmatǎ natura malignă prin biopsie. Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor ţintă sunt:

Rǎspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor-ţintǎ;

Rǎspuns parţal (RP) scǎderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor ţintǎ faţǎ de examinarea precedentă;

Boala în evoluţie (BE) = creştere cu cel puţin 20% a sumei DL a leziunilor ţintǎ, luând ca referinţǎ suma cea mai micǎ a DL la debutul tratamentului sau apariţia de noi leziuni;

Boala staţionară ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;

Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-ţintă:

Răspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor non –ţintă şi normalizarea valorilor markerilor tumorali; Boală staţionară (BS) = persistenţa a cel puţin unei leziuni non-ţintă sau menţinerea unei valori crescute a markerului tumoral; Boală în evoluţie ( BE) = apariţia de leziuni noi (5).

Tabel 4. Comparaţie între criteriile OMS şi RECIST de evaluare a răspunsului la tratament

RECIST

OMS

Răspuns obiectiv (D max )

Leziuni -ţintă: D max măsurabil, nr.

Boală măsurabilă: D max măsurabil, fără a

≤5 pentru un organ, ≤10 în total

se specifica nr. maxim de leziuni

 

Răspuns complet

Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă

Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă

 

(RC)

Răspuns

parţial

Scăderea cu 30% a sumei D max ale tuturor leziunilor-ţintă Creşterea cu 20% a sumei D max ale tuturor leziunilor-ţintă, sau Apariţia de noi leziuni

Scăderea

cu 50%

a

sumei

D max

ale

(RP)

tuturor leziunilor-ţintă

 

Boală progresivă

Creşterea cu 25% a D max a uneia/ mai

(BP)

multor leziuni, Apariţia de noi leziuni

 

sau

Boală

staţionară

Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativă

(BS)

Evaluarea răspunsului obiectiv.

1. Mărimea tumorii: trebuie evaluată, cu prilejul fiecărui examen clinic, prin:

- măsurarea scăderii mărimii tumorii sau a mărimii metastazelor (scăderea produsului a două diametre perpendiculare măsurate în centimetri)

- îmbunătăţire clinică nemăsurabilă: recalcifierea leziunilor osoase osteolitice, scăderea dimensiunilor remarcată la nivelul unor formaţiuni dificil de măsurat cum ar fi cele intraabdominale

2. Durata remisiunii: reprezintă intervalul de timp măsurat de la începerea tratamentului până

la evidenţierea unei creşteri tumorăle mai mari de 25% din valoarea produsului diametrelor perpendiculare tumorale, măsurate în cadrul a două examene fizice succesive. Remisiunea este exprimată în zile, săptămâni sau luni.

3. Supravieţuirea din momentul începerii tratamentului:

- estimarea curbei cumulative de supravieţuire, la grupul de pacienţi trataţi, în comparaţie cu alt grup tratat sau cu un grup de control ce conţine pacienţi netrataţi.

- supravieţuirea

medie

supravieţuirilor.

este

egală

cu

50%

din

valoarea

cumulată

a

tuturor

Reluarea de evoluţie constă în evoluţia bolii după o fază staţionară sau de RP. Recidiva este reapariţia bolii într-o zonă iniţial interesată, se specifică caracterul local, regional sau loco-regional. Reşuta reprezintă reapariţia bolii după o perioada de remisiune completă, fiind obligatorie definirea localizării leziunilor nou apărute (6).

Markerii tumorali Modificările tumorale obiective sunt adesea dificil, dacă nu imposibil, de documentat. Pentru unele neoplazii, dozările de produşi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de a evalua răspunsul tumoral sau de a monitoriza apariţia recidivei; exemple (aproape) ideale sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) şi gonadotrofina chorionică umană (β-HCG) (choriocarcinoame), în timp ce alţi markeri (antigen specific prostatic, PSA; α-fetoproteina, AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt în general mai puţin fideli şi utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determină singur progresia bolii după linia I de tratament în cancerul ovarian avansat.

Modificările subiective şi calitatea vieţii

Noţiunea de beneficiu clinic reuneşte trei parametri obiectivi uşor de evaluat: statusul de performanţă (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea şi scăderea ponderală. Ameliorarea unuia singur din aceşti trei factori (fără deprecierea celorlalţi), pe o durată de cel puţin 4 săptămâni, semnifică obţinerea beneficiului clinic, care este o modalitate obiectivă de evaluare a eficacităţii unui protocol terapeutic. Clinicianul utilizează adesea o evaluare subiectivă a stării generale ca parametru de orientare

şi decizie (prezenţa unei ameliorări după tratament sau o evoluţie nefavorabilă, sub forma

percepţiei asupra calităţii vieţii). Parametrii de evaluare a calităţii vieţii s-au dovedit a fi un factor independent de predicţie a răspunsului tumoral şi supravieţuirii în anumite cancere, şi

sunt componente importante ale răspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea calităţii vieţii este cel mai fidel indicator al supravieţuirii.

O modificare subiectivă este percepută de pacient, dar nu neapărat şi de către clinician sau

alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorările subiective şi o calitate acceptabilă a vieţii prin tratament paliativ sunt de mai mare importanţă decât un răspuns obiectiv după un tratament oncologic activ. Mai mult, dacă acest răspuns nu se asociază şi cu o ameliorare subiectivă, pacientul nu va fi convins că tratamentul este util. Totuşi, pacientul

va trebui informat că după o deteriorare pasageră a stării de bine, datorată agresivităţii terapiei, poate surveni o ameliorare substanţială pe termen lung (7).

Supravieţuirea

Supravieţuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a răspunsului teraputic. Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului să supravieţuiască mai mult, cu aceeaşi calitate a vieţii ca şi indivizii fără cancer. Ca parametru de evaluare a eficacităţii unui tratament, supravieţuirea, deşi cel mai important, este dificil de evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil să se aştepte perioade lungi de timp pentru aprecierea supravieţuirii. Modalităţile de de evaluare a supravieţuirii pacienţilor cu cancer:

Supravieţuirea globală ce este calcualtă prin includerea tuturor cauzelor de deces oncologice şi neoncologice ce interesează grupul luat în studiu;

Supravieţuirea corectată ce include cauzele de deces datorate altor patologii decât cancerul;

Supravieţuiea fără semne de boală ce este utilizată pentru evaluarea mai obiectivă a eficienţei terapeutice şi calităţii vieţii pacientului;

Supravieţuirea mediană ce permite comparareaa două metode terapeutice diferite prin măsurarea intervalului de timp în care supravieţuirea grupului de pacienţi atinge 50%

(2).

Incidentele si complicaţiile chimioterapiei

Utilizarea agenţilor chimioterapice este asociată cu riscul toxicităţii acute şi cronice şi alte complicaţii potenţiale.

Extravazarea Extravazarea este definită ca revărsarea paravenoasă sau infiltrarea în ţesutul subcutanat a citostaticului. Morbiditatea depinde de particularitatea citostaticului, cantitatea de extravazat, concentraţia sa şi timpul până la diagnostic şi tratament. Citostaticele vezicante sunt capabile să determine necroză sau induraţii subcutanate, iar cele iritante determină inflamaţie sau durere la locul extravazării.

Extravazarea vezicantă Extravazarea substanţelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalată în 1-6% din cazuri pentru chimioterapia administrată pe cale periferică. Extravazarea poate apare, dar mai rar, şi la cateterele centrale, plasate prin metode chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din venă; defecte tehnice)(11,12).

Factorii de risc pentru extravazare includ:

venele mici, fragile

tehnica de venopunctură

locul puncţiei venoase

tehnica administrării citostaticului

prezenţa sindromului compresiune de cavă superioară

neuropatia periferică

utilizarea concomitentă a unei medicaţii care determină somnolenţă

alterarea statusului mental

agitaţia pacientului

vomismentele

tusea care determină schimbarea bruscă a poziţiei membrului perfuzat

În cursul extravazării accidentale, unele citostatice determină distrucţia severă a ţesuturilor, motiv pentru care continuarea administrării intravenoase (I.V.) trebuie să se desfăşoare cu prudenţă. Injectarea intradermică a citostaticelor este contraindicată, utilizarea vechilor tipuri de canule lăsate à demeure trebuie descurajată. Siguranţa maximă este oferită de liniile de cateterism central sau sistemele port implantabile; pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza în paralel catetere „fluturaş” cu debit rapid (13).

Simptomatologie

Debutul simptomelor poate apare imediat (senzaţie de disconfort, arsură şi eritem) sau după câteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraţie, ulceraţie şi necroză). Incapacitatea de a obţine returul venos la aspiraţie şi modificarea ritmului perfuziei trebuie considerate ca simptom de extravazare până la proba contrarie. Perfuziile cu citostatice de risc în vecinătatea unei articulaţii (ex. vena cubitală) trebuie evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucţia articulaţiei.

Tratament Sunt necesare condiţii de calm, linişte şi luciditate. Ca regulă generală, în caz că se suspectează o extravazare accidentală, poziţia canulei/ cateterului trebuie controlată prin aspiraţie în cursul administrării. La pacienţii cu durere, cu eritem şi tumefacţie paravenoasă în cursul perfuziei/injecţiei, administrarea va fi oprită imediat, chiar dacă canula pare poziţionată corect. În caz de dubiu, se montează o nouă linie de perfuzie!

Următoarele măsuri profilactice privind venopunctura şi perfuzia sunt menite să scadă riscul de extravazare:

se recurge la ace cât mai fine (ex.: diametru 21), flexule, ace de oţel sau catetere de polietilen

sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraţului; nu se recomandă puncţia venelor care au fost uşor perforate anterior

se începe o nouă perfuzie pentru administrarea citostaticelor

dacă nu se reuşeşte venopunctura, aceasta se va repeta la braţul opus, iar dacă trebuie utilizat acelaşi braţ, atunci se va alege o zonă proximală faţă de locul primei puncţii şi se va asigura că nu este aceeaşi venă

se începe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa permeabilitatea venoasă

se va instrui pacientul să raporteze imediat orice senzaţie particulară: durere, arsură, prurit

se va supraveghea pacientul, ca să nu mişte braţul cu perfuzia

la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune în Y a liniei de perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificând continuu permeabilitatea venei spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruată de cheaguri de sânge. Se vor supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraţie; nu se va pensa tubul de perfuzie I.V. (!) deoarece presiunea poate creşte, mai ales în venele mici, şi poate favoriza extravazarea.

la pacienţii cu sindrom de compresiune de cavă superioară (SCCS) se vor evita perfuziile la braţul drept (presiunea venoasă crescută)

după administrarea citostaticului se vor perfuza cel puţin 20 ml de ser fiziologic (spălare)

Dacă se suspectează extravazarea se vor întreprinde urgent următoarele măsuri generale:

se întrerupe imediat injecţia/perfuzia agentului citostatic

se lasă acul/cateterul pe loc şi se imobilizează extremitatea

se încearcă aspirarea paravazatului prin acul/canula lăsată pe loc

se alertează medicul

în general se aplică local rece (gheaţă, comprese reci) pentru majoritatea citostaticelor, cu excepţia alcaloizilor de Vinca şi epipodofilotoxinelor, în cazul cărora se aplică căldură locală şi hialuronidază

se administrează antidotul conform tabelului de mai jos

la pacienţii cu flictene sau paravazate mari se recomandă aspirarea acestora cu un ac hipodermic de calibru 16, din mai multe sedii

se ridică imediat membrul perfuzat, se menţine astfel până la 48 ore şi se continuă administrarea antidotului

se discută necesitatea altor intervenţii ulterioare cu chirurgi (se poate impune excizia chirurgicală a unei leziuni necrotice) sau cu medici de alte specialităţi

se monitorizează atent regiunea extravazată cel puţin 2 săptămâni de la incident şi se face apel la ghidul de măsuri specifice fiecărui medicament; documentarea exactă a incidentului şi fotografierea zonei lezate pot fi utile în monitorizarea la interval de 24h, 1 săptămână şi 2 săptămâni (14,15).

C.

Tabel 4. Antidoturi specifice medicaţiei citostatice extravazate

Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicină C numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lăsat pe loc (atenţie: numai cantităţi mici!)

aplicare locală de dimetiltiosulfat (DMSO) în piele în întreaga arie paravazată la fiecare 3-4 ore, de cel puţin 3 ori pe zi

aplicare locală intermitentă (1h x 3/zi) de cuburi de gheaţă

injectare de dexrazoxonă 1000 g/m² la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline

Vincristină, vinblastină, vindesină, vinorelbină

infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidază (Hyalase ® ) 150-300 UI S.C., în 3.5-7 ml NaCl 0.9%

aplicarea locală, blândă, de căldură uscată

nu se aplică corticosteroizi!

Etoposid, teniposid

o singură aplicare de căldură uscată local, blândă

posibil, infiltrare în ţesuturile înconjurătoare cu hialuronidază 150-1500 UI S.C., în 3 ml NaCl 0.9%

Paclitaxel, docetaxel

aplicaţii reci, cu bucăţi de gheaţă

aplicare topică de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)

nu se aplică hialuronidază!

Irinotecan, topotecan:

aplicaţii reci timp de 15-20’ la fiecare 4-6h timp de 3 zile

imobilizarea membrului afectat

Metotexatul induce disfuncţia renală

Nefrotoxicitatea asociată cu administtrarea dozelor foarte mari ( high dose) metotrexat poate fi considerată o adevărată urgenţă onciologică. Administrarea în siguranţă a metotrexatului high dose presupune: strategii de hidratare, alcalinizare şi administrarea de acid folinic (leucovorin) „de salvare” , monitorizarea atentă a concentraţiilor de metotrexat şi a valorilor creatininei serice.

Î n ciuda acestor măsuri, nefrotoxicitatea poate apare la unii pacienţi.Insuficienţa renală poate

apae la la 1,8% din pacienţi, trataţi pentru osteosarcom cu metotrexat high dose.

Disfuncţia renală se manifestă prin creşterea valorilor metotrexat asociată cu apariţia

efectelor toxice precum supresia medulară şi mucozita. La pacientul cu disfuncţie renală

indusă de metotrexat Intervenţia-cheie este creşterea dozei de leucovorin î n funcţie de

valorile plasmatice ale metotrexatului. Alte medode precum hemodializa, hemoperfuzia şi

dializa peritoneală nu determină rezultate consistente î n această situaţie (1).

Clasificarea citostaticelor

I. Agenţii alkilanţi

Agenţii alkilanţi sunt printre cei mai vechi agenţi anticanceroşi utilizaţi în clinică. Aceşti agenţi îşi exercită efectul antiproliferativ prin legarea covalentă a grupărilor alkil de sediile nucleofilice celulare şi le perturbă funcţia. Alkilarea apare prin formarea radicalilor reactivi intermediari care atacă sediile nucleofilice ale ADN. Majoritatea utitilizării clinice a agenţilor alkilanţi determină formarea unor legături încrucişate între lanţurile ADN cu inhibarea sintezei ADN şi moartea celulei. Unii agenţi alkilanţi determină rupturi ale lanţurilor de ADN mai curând decât legăturile intercatenare încrucişate.

Cele mai susceptibile sedii pentru alkilare sunt oxigenul din poziţia 6 a guaninei (O 6 ), azotul din poziţia 7 a guaninei (N 7 ) („alkilare O 6 sau N 7 ”). Alte sedii de atac sunt azotul din poziţia 3 a citozinei şi poziţiile 1, 3 şi 7 ale adeninei. Alkilarea bazelor din structura ADN comportǎ formarea de punţi între lanţurile de ADN (ADN cross-link). Efectul citotoxic al agenţilor alkilanţi apare ca reacţie a interacţiunii dintre porţiunile electrofile şi ADN. Reacţiile ultime determină formarea de legături covalente prin alkilare a unui spectru larg de sedii nucleofilice inclusiv bazele ADN şi acestea, se crede sunt responsabile pentru citotoxicitatea finală şi efectul terapeutic. Modalitatea primară de acţiune a unui alkilant este prin formarea legăturilor încrucişate între lanţurile de ADN. Citotoxicitatea este probabil rezultatul lezării structurii ADN mai curând decât prin inactivarea ADN polimerazei şi altor enzime responsabile pentru sinteza de ADN.

Agenţii alkilnţi sunt citotoxici, mutageni şi carcinogenetici; sunt agenţi ciclo-specifici dar nu şi fazo-specifici. Rezistenţa la alkilanţi apare ca urmare a capacităţii celulei de a repara leziunile acizilor nucleici şi de a inactiva substanţa prin conjugarea cu glutation. Agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă pe celula stem hematopoieticǎ a mǎduvei osoase. Agenţii alkilanţi pot determina sterilitate mai accentuată la sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeni, determinând neoplazii secundare. Citostaticele alkilante sunt clasificate în funcţie de structurile lor chimice şi mecanismele legării covalente. Agenţii alkilanţi cuprind subclasele:

derivaţii de azot muştar: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin

oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida

derivaţi de etilen-amină: Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)

alkilsulfonaţii: Busulfan

triazenele: Dacarbazină (DTIC), Temozolamid

derivaţii de nitrozuree: Carmustine, Lomustine, Streptozotocin

sǎrurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin

a. Nitrogen muştarii: Aceste componente determină ioni carboniu care reacţionează cu punctele electrotronofobe ale moleculelor susceptibile. Nitrogen muştarul (Mecloretamina, Azot muştarul, H3N) este unul dintre primele citostatice utilizate, derivat din gazul toxic de luptǎ cu efect vezicant din clasa agenţilor alkilanţi cu efecte puternice. Metaboliţii acestui

component sunt înalt reactivi în soluţie apoasă, formă sub care sunt rapid încorporaţi în sistemul hematopoietic, care este în primul rând lezat. Astăzi, rolul H3N este limitat numai la tratamentul bolii Hodgkin (doză de 0,4 mg/kg greutate ideală, în protocolul MOPP). Greaţa şi vărsăturile severe limitează doza de administrat. Clorambucilul (Leukeran) este un derivat aromatic de Mecloretamină, utilizat în tratamentul leucemiei limfatice cronice (LLC), în boala Hodgkin, limfoamele limfocitare, mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenström şi alte gamapatii monoclonale. Melfalan (Alkeran, L-PAM) este un derivat muştar dezvoltat din L-fenilalanil muştar. Melfalan un agent alkilant bifuncţional ce determină legături inter- şi intracatenare ADN şi legături încrucişate ADN-proteine. Melfalanul este activ în mielomul multiplu, cancerul ovarian şi mamar (tratament adjuvant), sarcoame de părţi moi şi în terapiile cu doze înalte asociate cu transplant de măduvă (BMT) în neoplasmele refractare.

b. Subclasa oxazofosfarine: Ciclofosfamida (Cytoxan, Endoxan, CTX) este unul din cele

mai utilizate citostatice din toate timpurile, ce aparţine clasei alkilanţilor, constituind un model de citostatic. Este un ester fosfamidic ciclic al Mecloretaminei, stabil şi inactiv. CTX este metabolizată în ficat (hidroxilare hepatică de către citocromul P-450) în două componente active: 4-hidroxi-ciclofosfamida şi aldofosfamida; 4-hidroxi-ciclofosfamida este metabolizată în ficat în compuşi netoxici, excretaţi de rinichi, iar aldofosfamida este convertită neenzimatic în ţesuturi la alkilanţii fosforamid muştar şi acroleină. Fosforamid muştarul este alkilantul bifuncţional considerat componentul activ în timp ce acroleina poate determina urotoxicitate. CTX poate fi utilizată ca mono- sau polichimioterapie. Se administrează fie intravenos (I.V.), fie per os (P.O.), într-o varietate de doze şi protocoale, dependente de neoplazie, răspunsul la tratament şi alte terapii. Ifosfamida (Holoxan, IFM) este un analog structural al CTX care necesită de asemenea activare hepatică. Spectrul de acţiune al IFM este similar cu CTX, la care se adaugă sarcoame de părţi moi, tumori germinale non-seminomatoase (tratamente de linia a II-a), limfoame non- Hodgkin şi tratamentele high dose asociate cu transplantul medular. În scopul prevenirii toxicitatăţii vezicale, se va administra hidratare energică (2 l/zi), la care se asociază sodium-2- mercaptoetansulfonat (Mesna), un compus sulfhidril ce se leagă activ de acroleină şi asigură

uroprotecţie. Toxicitatea uzuală la Ifosfamidă este similară cu a Ciclofosfamidei. Dozele crescute de Ifosfamidă determină somnolenţă, letargie şi confuzie (encefalopatia la Ifosfamidă). Toxicitatea neurologică la Ifosfamidă este favorizată de disfuncţiile hepatice şi renale.

c. Subclasa aziridine cuprinde Thiotepa, un alkilant activ într-o varietate de tumori

precum cancerul mamar, ovarian, boala Hodgkin şi leucemii. Thiotepa este de asemenea eficace ca tratament intracavitar în cancerele ovariene şi în tumorile superficiale de vezică

urinară. Dozele convenţionale de Thiotepa sunt de 12 mg/m 2 . Dozele înalte (900-1125 mg/m 2 în 3 zile) sunt utilizate, în asociaţie cu celule hematopoietice, în tratamentul cancerelor mamare. În administrarea intra-vezicală se folosesc doze de 30-60 mg (1 mg/ml soluţie),

odată pe săptămână, 4 săptămâni consecutiv, cu control hematologic. d. Alkil-sulfonaţii sunt substanţe cu acţiune selectivă pe linia hematopoietică granulocitară. Busulfanul (Myleran) este un alkilant din subgrupa alcalansulfonaţi, cu o citotoxicitate selectivă pentru precursorii granulocitari, utilizat pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC).

e. Nitrozureele sunt un grup de alkilanţi ce se disting de ceilalţi prin solubilitatea lor

lipidică şi instabilitatea chimică. Reprezentanţi ai nitrozureelor sunt cloroetilnitrozureele:

Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU), Semustina (metil-Lomustina, metil-CCNU). Natura înalt lipofilică le conferă proprietatea singulară de traversare a barierei hematoencefalice, permiţând concentraţii crescute la nivelul SNC. În consecinţă, aceşti agenţi sunt utilizaţi în tratamentul tumorilor cerebrale. Mielotoxicitatea este importantă şi intervalul lor de administrare este de 6 săptămâni. Carmustina (BCNU) este prima nitrozuree introdusă în clinică, care se administrează în doză de 200 mg/m 2 în perfuzie I.V. de 2 ore la fiecare 6 sǎptǎmâni, activǎ în tumorile cerebrale, limfoame şi carcinomul de colon. Nu este comercializată în România. Lomustina (CCNU) este un analog stuctural al BCNU, care se administrează în monoterapie în doză de 130 mg/m 2 la fiecare 6-8 sǎptǎmâni; se recomandǎ în diverse tumori solide şi în boala Hodgkin.

g. Triazenele cu Dacarbazina (DTIC) este unicul reprezentant pseudoalkilant ce necesită

activare hepatică prin sistemul citocromului P450. Se administrează I.V. în perfuzii scurte, în doze de 250-850mg/m 2 . Indicaţiile actuale ale DTIC sunt boala Hodgkin (ABVD: 375mg/m 2 I.V., ziua 1, 14), melanoamele şi sarcoamele de părţi moi.

Temozolamid (Temodal) este un derivat imidazoltetrazinic, prodrog activat prin hidroliză spontană la pH fiziologic la metiltriazeneinidazol carboxamid, metabolitul activ al

Dacarbazinei, care traverseazǎ bariera hematoencefalică şi este excretat particular prin urinǎ. Toxicitatea principalǎ este cea gastro-intestinalǎ prin greţuri şi vǎrsǎturi în 42% din cazuri. Toxicitatea hematologicǎ principală este trombocitopenia, ce survine la 3 sǎptamâni de la tratament. Indicaţia principalǎ este tratamentul glioblastoamelor multiforme (astrocitoame de grad IV) recidivate. Schema de tratament recomandatǎ este de 200 mg/m 2 /zi timp de 5 zile consecutiv (la pacienţii netrataţi anterior) sau de 150mg/m 2 /zi x 5 zile (la pacienţii cu chimioterapie prealabilă). Terapia se repetǎ la fiecare 4 sǎptǎmâni. Tumorile cerebrale cu pierderea expresei genei MGMT *metil/guanidin/ADN/transferaza( prezintă un răspuns crescut la alkilanţi. Procarbazina (Natulan) este o substanţă ce se administrează oral (100 mg/m 2 /zi x 14 zile consecutiv, 1 cp = 50 mg) în boala Hodgkin (protocolul MOPP - Mecloretamină, Oncovin,

Procarbazină şi Prednison)

Alte indicaţii ale Procarbazinei sunt limfoamele non-Hodgkin,

mielomul multiplu, melanoamele, tumorile cerebrale, cancerele bronho-pulmonare şi

policitemia vera ( 1,4).

Cisplatin şi derivaţii

Cisplatin este unul dintre cele mai active citostatice în uz clinic cu un spectru foarte larg de activitate antitumorală. Introducerea sa în 1975 a modificat semnificativ spectrul neoplaziilor care sunt chimiosensibile: cancerele bronho-pulmonare, ovariene, tumori germinale, etc. Cisplatin este un citostatic foarte activ în majoritatea tumorilor solide care, după introducerea sa în clinică în 1975, a revoluţionat chimoterapia cancerelor de testicul, ovar, vezică urinară, ORL, bronho-pulmonare non-microcelulare etc În lumina profilului toxic al Ciscplatin au fost dezvoltate analogi cu toxicitate mai redusă şi eicacitate mai crescută, sau amele.

e. Sǎrurile de platină :Cisplatinul (Sindplatin, Platinol, Platinex, C-DDP) este un complex anorganic de metal greu (platină) ce acţionează în modalitatea unui agent alkilant fazo-nespe- cific. Această sare de platină eliberează ionul de metal greu platina ce determină legături inter- şi intracatenare ADN, inhibând sinteza ADN pin modifcarea configuraţiei spaţiale şi în final inhibă sinteza ADN, ARN şi a proteinelor. Cisplatinul a demonstrat o activitate radiosensibilizantă, ameliorând răspunsul la radioterapie. Toxicitatea sa renală impune condiţii speciale de hidratare şi diureză (a se vedea la mai jos). Este înalt emetogen, neuro- şi nefrotoxic. Carboplatinul (Paraplatin, CBDCA) este un analog de C-DDP dezvoltat pentru a diminua efectele toxice renale ale acestuia. Prezintă efectele puternic citotoxice ale C-DDP dar cu descreşterea toxicităţii renale şi a emezei. CBDCA este mielotoxic, determinând trombocitopenie. Carboplatinul determină rezultate notabile şi în cancerele pulmonare non- microcelulare, ovariene, cancerele ORL, seminoamele metastatice, cancerele endometriale şi leucemia acută refractară sau recidivată. O metodă uzuală pentru calcularea dozei de Carboplatin este formula Calvert care este bazată pe rata de filtrare glomerulară (RFG) a pacientului şi relaţia existentă între aria de concentraţie în timp sub curbă (AUC) a citostaticului şi gradul de toxicitate hematologică. AUC reprezintă expunerea totală la citostatic integrată în timp şi este un important parametru atât farmacocinetic cât şi farmacodinamic. Această formulă este următoarea:

Doza totală (mg) = AUC (mg/ml/min) x [RFG (ml/min) + 25],

unde:

AUC = aria de concentraţie în timp sub curbă (expunerea la drog) şi RFG = rata de filtrare glomerulară.

Oxaliplatin (Eloxatin ® ) este un complex de generaţia a III-a de legare a ionului de platină care comportǎ o activare metabolicǎ în două trepte cu formarea de punţi pe lanţurile de ADN, ce induc leziuni urmate de apoptoză. Prin procesul de transformare neenzimaticǎ, Oxaliplatinul dă naştere la 10 componente dotate cu citotoxicitate. Se recomandǎ în tratamentul adenocarcinoamelor colo-rectale avansate, în asociaţie cu 5-Fluorouracil şi Acid folinic (Leucovorin) şi în tratamentul carcinoamelor ovariene pretratate cu alţi derivaţi de platinǎ. În monoterapie se recomandǎ doze de 130 mg/m 2 , perfuzie I.V. timp de 2 ore la 3 sǎptǎmâni interval, fǎrǎ prehidratare prealabilǎ. În asociaţie cu 5-FU şi Leucovorin, dozele sunt de 85mg/m 2 , I.V. timp de 2 ore în ziua 1. Toxicitatea principală este neurologică

(neuropatia senzitivǎ cu risc de 10% de dezvoltare la doze totale de 850 mg/m 2 , sindromul de disestezie acutǎ faringo-laringiană la 2% din pacienţi), gastro-intestinalǎ, rash cutanat. Alţi componenţi de platină sunt: satraplatin, picoplatin în curs de studiu, între altele şi în tratamentul cancerelor bromho-pulmonare. Efectele secundare principale ale agenţilor alkilanţi:

- mielosupresia

- greţuri vărsături ( dozadependentă)

- cistita hemoragică

- alopecia

- pneumonita sau fibroza pulmonară

- sindromul de liză tumorală

- imunosupresia

- sinromul secreţiei inadecvat de hormon anti diuetic ( SIADH)

- sterilitatea

- a doua malignitate

- cariotoxicitatea

- rash cutanat ( rară)

- sindromul Stevan-Jonson- necroza toxică epidermală. (rar)(1,2,4).

II. Antimetaboliţii Antimetaboliţii au fost printre primele citostatice introduse în clinică. Componenţii acestei clase sunt omologi structural cu metaboliţii implicaţi în sinteza ADN şi ARN. Aceştia exercită efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii normali, precursorii ADN şi ARN, fie cu enzimele catalitice-cheie ale căilor metabolice ce conduc la sinteza ARN şi ADN. Datorită mecanismului lor de acţiune, antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo- specifici) şi mai puţin activi în faza G o . Ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace în tumorile care au o rată înaltă de creştere. Antimetaboliţii prezintă o curbă doză-răspuns de aspect neliniar, adică după o anumită doză nu sunt distruse mai multe celule, în ciuda creşterii dozelor (5-FU este o excepţie!). Spre deosebire de alkilanţi, antimetaboliţii determină rar mielosupresie severă prelungită şi nu cresc riscul de malignitate secundară. Antimetaboliţii cuprind subclasele:

antagoniştii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,

analogii purinici: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin, Fludarabina, Allopurinol, Cladribina

analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină.

fluoropirimidine: 5-Fluorouracil (5-FU), Uracil-ftorafur (UFT), Capecitabina, analogii adenozinici: Cladribina, pentostatin

analogi nucleotidici: Gemcitabina

A. Antagoniştii acidului folic Metotrexatul (MTX) primul, şi cel mai cunoscut antimetabolit, determină formarea unui compus reversibil cu enzima dihidrofolat-reductază, ceea ce face să se prevină reducerea acidului folic la componenta sa activă – acidul tetrahidrofolic. Sinteza „de novo” a precursorilor purinici şi pirimidinelor este blocată şi ADN nu poate fi sintetizat. În mod obişnuit MTX prezintă o largă gamă de utilizare clinică şi frecvent este utilizat în asociaţii de citostatice. MTX poate fi administrat oral, intravenos, intratecal, intraarterial sau intramuscular. Protocoalele de CHT după doze sunt foarte variate. Deoarece MTX manifestă o mai mare afinitate pentru enzima dihidrofolat-reductază decât acidul folinic, prezintă un efect antifolinic care poate fi reversat administrându-se Acid folinic (Leucovorin) chiar şi în doze crescute. În felul acesta se pot administra doze foarte mari (high) de MTX.

Ralitrexed (Tomudex ® ) este un analog de acid folic cu nucleu quinazolinic care interacţionează specific cu enzima timidilat-sintetazǎ (TS), importantǎ în sinteza ADN. Inhibarea TS determină ruptura ADN şi moartea celularǎ. Ralitrexed este utilizată în tratamentul pacienţilor pacienţilor cu carcinom colo-rectal avansat la care nu este indicat tratamentul cu 5-FU/Leucovorin, rate de răspuns de circa 26%. Dozele recomandate sunt de 3 mg/m 2 perfuzie de 15 minute la fiecare 3 săptămâni. Actual, sunt în studiu asociaţii cu 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin. Pemetrexed (Alimta ® , MTA) este un nou antifolic în curs de studiu în tratamentul mezoteliomului malign şi al cancerelor pulmonare non-microcelulare. Pemetrexed prezintǎ o acţiune de inhibiţie multiplǎ a TS, dihidrofolat-reductazei (DHDR) şi glinamid-ribonucleotid-tranformilazei. Una din schemele propuse poate fi de 600 mg/m 2 x 5 zile consecutiv, la fiecare 3 săptămâni. Toxicitatea doză-limitantă este mielosupresia, în particular neutropenia.

B. Analogii pirimidinici 5-Fluorouracilul (5-FU) este o pirimidină fluorinată care este un antimetabolit al precursorului normal al ADN: uracilul. 5-FU este activat de către o enzimă de conversie la un nucleozid (Fd-UMP), după care acţionează ca un „fals metabolit”. 5-FU întrerupe sinteza ADN prin inhibiţia TS şi încorporare frauduloasă în structura ADN şi ARN, având efect citostatic maxim în faza S a ciclului celular. 5-FU este eficace în numeroase tumori solide:

cancere mamare, digestive şi ORL. Protocoalele ce includ 5-FU utilizează o varietate de doze, ritmuri şi modalităţi de administrare. Dozarea 5-FU trebuie făcută în funcţie de greutatea corporală (15mg/kg/săptămână). Administrarea în bolus cu doze de 300-500 mg/m 2 (maxim 800 mg) I.V. x 5 zile consecutiv sau continuu. Perfuzia continuă cu 5-FU, în doze de 1-2 g/zi, 5 zile consecutiv, este utilizată cu efecte hematologice acceptabile. În tratamentul adjuvant al cancerelor de colon, 5-FU se asociază cu Acidul folinic (potenţator al 5-FU), cu un beneficiu

de supravieţuire faţă de 5-FU singur. Toxicitatea gastro-intestinală (stomatite, ulcer, esofagită,

Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente

după perfuzia continuă de 5-FU, iar mielosupresia este mai frecventă după injectarea I.V. în bolus. Administrarea 5-FU produce ocazional dureri precordiale şi unele semne de neurotoxicitate (somnolenţǎ). Floxuridina (FUdR) este un derivat fluorinat al dezoxiribozei, metabolit al 5-FU, care atunci când este convertit la forma sa activă inhibă TS. FUdR a fost iniţial utilizată sub forma chimioterapiei locoregionale în cancerele de colon cu metastaze hepatice. Avantajul său asupra 5-FU constă în extracţia semnificativ mai crescută pe care o realizează la primul pasaj hepatic. Doza frecvent utilizatǎ este de 0,2-0,3µg/kg/zi timp de 7-15 zile. UFT (Tegafur ® ) este o asociaţie (4:1) de Uracil şi Ftorafur. Fiind un procitostatic cu administrare orală, este metabolizat la 5-FU. UFT se administrează oral în doză de 300 mg/m 2 /zi de Ftorafur şi de 672 mg/m 2 de Uracil asociat cu o dozǎ zilnicǎ de 90 mg de Leucovorin (subdivizat în 3 prize zilnice la 28 de zile). Se recomandă în tratamentul cancerului colo-rectal avansat (doză de 1200 mg/zi) în 3 reprize. Monoterapia cu UFT în cancerele colo-rectale avansate obţine rezultate similare cu asociaţia 5-FU/Leucovorin (protocolul Mayo). Prezintă un profil toxic favorabil, cu diminuare marcată a neutropeniei şi mucozitei. Capecitabina (Xeloda) este o fluoropiridină-carbamat orală, ce este convertită în celulă la 5-FU. Capecitabina este o fluoropirimidină orală care imită farmacocinetica perfuzei continuui de 5-FU şi este convertită activ în metabolitul 5-FU de către enzima timidiltat fosforilază crescută în ţesutul tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei în ţesutul normal. Asocierea RT preoperatorii cu capecitabina determină efecte antitumorale crescute comparativ cu RT sau chimioterapia singură Este studiată ca tratament în cancerele de colon (rate de răspuns de 24%) şi în cancerele mamare dupǎ tratamentul cu taxani. Dozele recomandate de Capecitabină în monoterapie sunt de 2500mg/m 2 /zi în 2 prize zilnice, timp de 14 zile; dozele recomandate în asociaţie cu alte citostatice mielosupresive (ex. Docetaxel) de 1650mg/m 2 /zi, în 2 administrări zilnice timp de 14 zile. Toxicitatea principalǎ este hematologică (mielosupresie uşoară), sindrom mână-picior, stomatită şi diaree. Citarabina (Citozar, Ara-C) este un analog de deoxicitidină care este fosforilat la un metabolit activ numit Ara-CTP, ce inhibă ADN-polimeraza şi încorporarea sa în ADN determinând rupturi catenare. Este foarte activ în hemopatiile maligne, în asociaţii cu alte citostatice fiind indicat în inducerea remisiunii şi consolidarea LAM (protocolul 7+3), LAL, LMC, limfoamele maligne non-Hodgkin. Dozele uzuale variază între 1-3 g/m 2 /zi timp de 4-6 zile. Ara-C determină somnolenţă, confuzie, cefalee la injectarea rapidă. Peste 30% din pacienţi pot prezenta toxicitate cerebeloasă manifestată prin ataxie, disartrie, nistagmus, tremor, confuzie. Administrarea Ara-C împreună cu Metotrexatul creşte toxicitatea SNC, motiv pentru care trebuie făcută cu prudenţă.

diaree) este frecventă şi doză-dependentă

Gemcitabina (Gemzar, Gemcitabina-Sindan ® ) este un analog nucleozidic pirimidinic, fazo-S specific care inhibă ribonucleotid-reductaza şi realizează o competiţie cu deoxicitidin-trifosfatul pentru încorporarea în ADN; citostaticul realizează o interacţiune cu procesele ce regleză ciclul celular şi inhibă clearance-ul celular

(autopotenţare), acţiuni ce servesc la amplificarea inhibiţiei proliferării celulare. Rezultatul este inhibiţia sintezei ADN. Citostaticul prezintă toxicitate remarcabil de redusă în monoterapia cancerelor bronho-pulmonare non-

small cell, cu RR = 21% şi toleranţă foarte bună în asociaţii

pacienţi, cu toxicitate hematologică modestă, de scurtǎ duratǎ, rash cutanat, fibroză pulmonară.

Hidroxiureea (Hydreea), este un compus simplu structural ce blochează sinteza ADN prin inhibiţia ribonucleotid-reductazei. Hidroxiureea este utilizată în tratamentul leucemiei mieloide cronice, policitemiei vera, trombocitozei esenţiale şi în leucemia acută pentru a reduce numărul blaştilor periferici. Se administreazã în doze de 500 mg până la 3 g/zi; metaboliţii sunt excretaţi prin urină.

Gemcitabina este în general bine toleratǎ de

C. Analogii purinici Fludarabina (Fludara ® ) este un analog de nucleotid fluorinat ce interferă cu sinteza ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei. Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cronice (la pacienţii care au primit iniţial un tratament alkilant) şi al limfoamelor non-hodgkiniene de malignitate joasă. Doza folosită este de 25mg/m 2 zi I.V. timp de 30 minute x 5 zile consecutiv, repetat la 28 de zile. Toxicitatea principală doză-dependentǎ este mielosupresia cumulativǎ la 60% din cei trataţi, cu un timp de recuperare de 4 săptămâni, alături de imunosupresia marcată şi riscul de infecţii herpetice şi fungice. Mercaptopurina (6-MP, Purinetol) este un analog chimic al bazei purinice hipoxantina. Acumularea activă a precursorului determină un fals feedback negativ de inhibiţie a sintezei purinice. 6-MP este utilizat în tratamentul LAL la copii şi adulţi. Dozele utilizate sunt 1,5-2,5 mg/kg P.O. (100-200 mg), până la observarea efectelor toxice. Mielosupresia este toxicitatea limitativă principală, alături de greţuri, vărsături şi colestază. Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG) se utilizează în asociaţie cu Ara-C în LAM. Dozele utilizate sunt de 100 mg/m 2 P.O. x 2/zi, 5 zile consecutiv. Mielosupresia este principala toxicitate limitativă. Se excretă renal, dozele trebuind reduse în caz de insuficienţă renală şi hepatică.

D. Analogii de adenosină 2-Deoxicoformicina (dCF, Pentostatin) este un produs natural izolat din cultura de Streptomyces antibioticus, similar structural cu adenozina; este un inhibitor activ şi ireversibil al adenozin-deaminazei, rezultând o acumulare a metaboliţilor de adenozină ce inhibă sinteza ADN. Studiile iniţiale au demonstrat ca Pentostatinul prezintă efecte limfocitotoxice. Leucemia cu tricoleucocite a demonstrat un răspuns crescut la Pentostatin, la peste 90% din pacienţi. Pentostatinul este administrat în doze de 4 mg/m 2 /săptămână I.V., 3 săptămâni consecutiv, la fiecare 2 săptămâni. Pacientul va fi prehidratat cu cel puţin 2 l/dl flux urinar şi tratat cu Allopurinol. Pentostatinul este nefrotoxic, în caz de insuficienţă renală dozele trebuind reduse. Toxicitatea principalǎ este leucopenia cu neutropenie şi limfopenie, frecvent asociatǎ cu infecţii oportuniste (mai ales respiratorii); alte efecte colaterale frecvente sunt vărsǎturile (60%), somnolenţa de origine centrală (42%), rash cutanat (40%), febrǎ (17%). 2-Clorodeoxiadenozina (2-Cda, Cladribina, Leustatin) este un antimetabolit de adenosină, rezistent la inactivarea metabolică de către enzima adenosin-dezaminază. Citostaticul se acumulează în ADN determinând rupturi ale lanţurilor de ADN. Este foarte eficace în hemopatiile limfoide, precum leucemiile cu tricoleucocite, macroglobulinemia Waldenström, leucemia limfaticã cronică, limfoamele non-hodgkiniene de joasă malignitate, limfoamele cutanate cu celule T şi leucemia mieloidǎ acutǎ infantilă. Dozele recomandate pentru administrarea endovenoasǎ sunt de 0,01 mg/kg/zi, în perfuzie continuă, 7 zile consecutiv. Toxicitatea este asemănătoare cu a dCF.

Efecte adverse ale antimetaboliţilor:

-

mielosupresia

-

mucozita

-

greţuri vărsături, diareea

-

nefrotoxicitatea

-

hepatotoxicitatea

-

encefalopatia ( cu doze foarte mari)

-

mielopatia

-

pneumonita interstiţială

-

fibroza pulmonară

-

teratogeneza

-

perturbarea fertilităţii

-

alopecia

-

toxicitatea dermatologică

-

toxicitatea oculară

-

sinromul de liză tumorală (1,4,6).

.

III. Derivaţii naturali

A. Antibioticele antitumorale Antibioticele antitumorale O largă varietate de componente ce posedă activitate antitumorală au fost izolate din substanţe naturale (plante, fungi şi bacterii). Componentele active sunt astăzi sintetice sau semisintetice în funcţie de modul de obţinere şi au efecte citotoxice puternice.

Antibiotice antineoplazice sunt subâpărţite în:

antibiotice ce interferă cu transcripţia: Dactinomicina (Actinomycin D)

antracicline şi analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Valrubicin, Mitoxantron

antibiotice cu acţiune parţial alkilantă:

Mitomicina C

antibiotice radiomimetice: Bleomicina

A. Antraciclinele Antraciclinele prezintă mai multe mecanisme dar modul specific de acţiune rămâne neclar. Acestea acţionează prin:

formează comlexe cu ADN prin intercalarea între bazele perech, ceea ce interferă cu elongarea lanţurilor rezultând inhibiţia sintezei ADN şi ARN.(„antibiotice interclante”).

efect direct asupra suprafeţei celulare şi asupra transducţei semnalului, activând specific căile de semnal biologic mediate prin tirozin kinaza C; acest mecanism de citotoxicitate rămâne neclar. capacitatea de a induce reducţia componentelor active şi generarea de radicali liberi cu implicaţii clinice importante. Peroxidarea lipidelor din membranele celulare sunt responsbilă de cardiotoxicitatea antraciclinelor; generarea de radicali liberi la nivelul cordului, acolo unde sistemele de apărare sunt mai puţin active. Structura quinonei din antraciclină catalizează reacţiilor de oxidare-reducere promovând generarea de radicali liberi de oxigen care sunt implicaţi în efectele antitumorale ca şi în toxicitatea asociată. Generarea de oxigen peroxid şi peroxidarea lipidelor miocardice contribuie la lezarea miocardului.

ţinta majoră a antraciclinelor este enzima topoizomerză II. În cursul diviziunii celulare topoizomerza II se leagă de ADN formând „un complex clivabil” care determină „niks” tranzitorii la nivel ADN permiţând torsonarea lanţului de ADN după care lanţurile se recuplează. Antraciclinele se leagă de complexul clivabil, perturbând acest proces ceea ce conducând la ruptura lanţului de ADN şi la moartea celulei. Antraciclinele inhibă alfa II topoizomeraza, enzima respondabilă pentru conformaţia spaţială helicoidală şi stabilitatea ADN. Deşi antraciclinele sunt asociate cu toate aceste reacţii (formarea de radicali liberi de fier, legături covalente între lanţurile de ADN, interacţiune membranară), cel mai important mecanism de acţiune rǎmâne interacţiunea cu topoizomeraza II. Antraciclinele sunt antibiotice citotoxice sintetizate descoperite prin hazard în speciile de fungi Streptomyces peucetius var.caesius. Structura acestora este aproape similară: posedă un inel antraciclinic de bază ce conţine un nucleu glicozidic legat de zaharul daunosamină. Antraciclinele s-au dovedit eficace împotriva a numeroase tumori solide şi hemopatii maligne. Primele antracicline descoperite au fost Daunorubicina şi Doxorubicina (Adriamicin, ADR) în anii 1960 şi 1970 şi ţintesc topoizomeraza II (Topo-2). Antraciclinele induc formarea legăturilor covalente între complexul Topo-2 şi ADN şi previne legarea enzimei de porţiunea ligand-religand. Aceşti agenţi determinǎ, de asemenea, interacţuni care constǎ din inserţia unei părţi din structura lor planarǎ între douǎ baze-perechi de ADN, determinând rupturi simple sau duble. Expresia topoizomerazei II-alfa este un factor predictv al răspunsului la tratamentul adjuvant cu antracicline la pacientele cu cancer mamar Her